HIPERTENSIN ARTERIAL Las presiones sanguneas tisulares sistmicas y locales deben mantenerse dentro de un intervalo estrecho para evitar

la aparicin de consecuencias perjudiciales. Las presiones altas (hipertensin) pueden daar los vasos y los rganos de destino. Lo mismo que la estatura y el peso, la presin sangunea es una variable que sigue una distribucin continua y sus efectos nocivos aumentan de manera continua a medida que estos valores se elevan; no hay ningn lmite rgido que sirva como umbral para marcar el nivel que distinga una situacin peligrosa de otra segura. No obstante, segn el National Heart, Lung, and Blood Institute de EE. UU., una presin diastlica mantenida por encima de 89 mmHg o una cifra sistlica superior a 139 mmHg, conllevan un mayor riesgo cuantificable de ateroesclerosis, y por tanto se cree que representan una hipertensin apreciable desde el punto de vista clnico. El 25% de las personas pertenecientes a la poblacin general son hipertensas. Sin embargo, hay que subrayar que estos niveles de corte son un tanto arbitrarios y en los pacientes que presenten otros factores de riesgo para contraer una vasculopata, como la diabetes, se aplican unos umbrales ms bajos. Aunque en la actualidad se entienden mejor las vas moleculares que regulan la presin sangunea normal los mecanismos que producen una hipertensin permanecen bsicamente desconocidos en la mayora de las personas. En concreto, para aquellos que padecen una hipertensin esencial, slo se puede afirmar que se trata de un trastorno multifactorial. La prevalencia y la vulnerabilidad frente a las complicaciones de la hipertensin aumentan con la edad; tambin son ms altas en raza negra, este fenmeno es uno de los principales factores de riesgo para la ateroesclerosis y tambin sirve de base a otras muchas enfermedades. Puede provocar, entre otras cosas: Hipertrofia e insuficiencia cardaca Demencia por mltiples infartos Diseccin de la aorta Insuficiencia renal

Por desgracia, lo normal es que la hipertensin permanezca asintomtica hasta un momento tardo de su evolucin, e incluso unas presiones acusadamente elevadas pueden pasar desapercibidas durante aos. Sin tratamiento, en torno a la mitad de los hipertensos fallece por una cardiopata isqumica (CI) o una insuficiencia cardaca

congestiva, y una tercera parte ms por un ictus. El descenso preventivo de la presin sangunea reduce drsticamente la incidencia y la mortalidad por todas las formas patolgicas relacionadas con la hipertensin.

Patologa vascular en la hipertensin La hipertensin no slo acelera la aterogenia, sino que tambin provoca cambios degenerativos en las paredes de las arterias grandes y medianas, que pueden dar lugar a una diseccin de la aorta y a una hemorragia cerebrovascular. Morfologa La hipertensin est relacionada con dos formas de enfermedad de los pequeos vasos sanguneos: la arterioloesclerosis hialina y la arterioloesclerosis hiperplsica. A. Arterioloesclerosis hialina. Las arteriolas muestran un engrosamiento hialino homogneo de color rosa, con un estrechamiento asociado de la luz. Estos cambios se producen por la salida de protenas plasmticas a travs de las clulas endoteliales alteradas y por un aumento en la sntesis de matriz por las clulas musculares lisas secundario a la sobrecarga hemodinmica prolongada. En la nefroesclerosis debida a una hipertensin crnica, el estrechamiento

arteriolar correspondiente a la arterioloesclerosis hialina produce un deterioro difuso del riego sanguneo renal y origina las cicatrices glomerulares. B. Arterioloesclerosis hiperplsica. Esta lesin aparece en la hipertensin grave (maligna); los vasos exhiben lesiones en capas de cebolla, caracterizadas por un engrosamiento de las paredes en lminas concntricas y un estrechamiento de la luz

DIABETES MELLITUS La diabetes mellitus no es una enfermedad nica sino un grupo de trastornos metablicos que comparten la caracterstica comn de la hiperglucemia. La hiperglucemia en la diabetes se debe a defectos en la secrecin de la insulina, accin de la insulina o ambas. La hiperglucemia crnica y la alteracin metablica asociada pueden asociarse a dao secundario en mltiples sistemas de rganos como: Riones Ojos Nervios Vasos sanguneos Segn la American Diabetes Association, la diabetes afecta a ms de 20 millones de nios y adultos estadounidenses, casi un tercio no saben que tienen hiperglucemia. Cada ao se diagnostican aproximadamente 1,5 millones de casos nuevos, la diabetes es la causa principal de insuficiencia renal crnica, ceguera del adulto y amputacin no

traumtica de la extremidad inferior. Casi 54 millones de adultos de este pas tienen prediabetes, definida como una elevacin de la glucemia que no alcanza el criterio aceptado para un diagnstico definitivo de diabetes. Las personas con prediabetes tienen riesgo elevado de desarrollar una diabetes establecida. Los americanos nativos, afroamericanos y los hispanos tienen 1,5 a 2 veces ms probabilidad de sufrir diabetes a lo largo de su vida. El nmero total de personas con diabetes en todo el mundo era de 151 millones a 171 millones al cambiar de siglo y es previsible que aumente a 366 millones hacia 2030. La prevalencia de diabetes est aumentando bruscamente en el mundo industrializado conforme las personas adoptan un estilo de vida sedentaria e India y China son los principales responsables de la carga mundial de diabetes. DIAGNSTICO La glucemia se mantiene normalmente en un rango muy estrecho, por lo general entre 70 y 120 mg/dl. El diagnstico de diabetes se basa en una elevacin de la glucemia con alguno de estos tres criterios: 1. Una glucemia al azar > 200 mg/dl con signos y sntomas clsicos (explicado ms adelante) 2. Una glucemia en ayunas > 126 mg/dl en ms de una ocasin 3. Una prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) anormal con una glucemia > 200 mg/dl 2 h despus de administrar una cantidad fija de hidratos de carbono. La glucemia evoluciona de modo continuo. Las personas con una glucemia en ayunas < 100 mg/dl o < 140 mg/dl tras una PTGO son euglucmicas. Sin embargo, aquellas con una glucemia en ayunas > 100 mg/dl pero < 126 mg/dl o > 140 mg/dl pero < 200 mg/dl en la PTGO tienen intolerancia a la glucosa o prediabetes. Las personas prediabticas tienen un riesgo considerable de diabetes establecida con el paso del tiempo ya que entre un 5 y un 10% evolucionan a diabetes mellitus por ao. Adems, los prediabticos tienen riesgo de enfermedad cardiovascular por el metabolismo anormal de los hidratos de carbono, as como por la coexistencia de otros factores de riesgo como una concentracin baja de lipoprotena de baja densidad, hipertrigliceridemia y aumento del inhibidor del activador tisular del plasmingeno-1 (PAI-1) CLASIFICACIN Aunque todas las formas de diabetes mellitus comparten la hiperglucemia como caracterstica comn, las anomalas implicadas en la aparicin de la hiperglucemia son diversas. Los esquemas previos de clasificacin de la enfermedad estaban basados en la edad de inicio o en el tipo de tratamiento. Por el contrario, la clasificacin etiolgica refleja los avances en el conocimiento de la patogenia de cada variante. La gran mayora de los casos de diabetes corresponden a dos clases principales:

La diabetes de tipo 1 es una enfermedad auto inmunitaria caracterizada por destruccin de la clula pancretica y por una deficiencia absoluta de insulina. Supone alrededor del 5-10% de todos los casos y es el subtipo ms frecuente en los pacientes menores de 20 aos. La diabetes de tipo 2 est causada por una combinacin de resistencia perifrica a la accin de la insulina y de respuesta secretora inadecuada por las clulas pancreticas (deficiencia relativa de insulina). Aproximadamente del 90 al 95% de los pacientes diabticos sufren una diabetes de tipo 2 y la inmensa mayora de estas personas tienen sobrepeso. Aunque clsicamente se considera de inicio en el adulto, la prevalencia de diabetes de tipo 2 en nios y adolescentes est aumentando a un ritmo alarmante. 29 Existen diversas causas monognicas y secundarias para los casos restantes que explicamos ms adelante. Conviene destacar que los tipos principales de diabetes tienen mecanismos fisiopatolgicos diferentes aunque las complicaciones a largo plazo en riones, ojos, nervios y vasos sanguneos son similares igual que las causas principales de morbilidad y mortalidad. Exponemos por separado la patogenia de los dos tipos principales, aunque antes revisaremos brevemente la secrecin normal de insulina y el mecanismo de sealizacin de la insulina porque son esenciales para comprender la patogenia de la diabetes. HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA La homeostasis normal de la glucosa est regulada de modo intensivo por tres procesos interrelacionados: produccin heptica de glucosa, captacin y utilizacin de glucosa por los tejidos perifricos sobre todo por el msculo estriado, y acciones de la insulina y de las hormonas antagonistas como glucagn en la captacin y el metabolismo de la glucosa. La insulina y el glucagn tienen efectos reguladores opuestos en la homeostasis de la glucosa. Durante el ayuno una concentracin baja de insulina y alta de glucagn facilitan la gluconeogenia y la glucogenlisis (degradacin del glucgeno) hepticas y disminuyen la sntesis de glucgeno evitando as la hipoglucemia. Por tanto, la glucosa plasmtica en ayunas est determinada principalmente por la secrecin heptica de glucosa. Despus de comer, la concentracin de insulina sube y la de glucagn baja en respuesta a la carga de glucosa. La insulina promueve la captacin y utilizacin de la glucosa por los tejidos (explicado ms adelante). El msculo estriado es el rgano principal sensible a la insulina para el uso posprandial de la glucosa y es esencial para evitar la hiperglucemia y mantener la homeostasis de la glucosa. Regulacin de la liberacin de insulina El gen de insulina est expresado en las clulas de los islotes pancreticos. La preproinsulina es sintetizada en el retculo endoplsmico rugoso a partir del ARNm de insulina y liberada en al aparato de Golgi. All una serie de pasos de descomposicin

proteoltica generan insulina madura y un pptido de separacin, pptido C. Tanto la insulina como el pptido C se almacenan en grnulos secretores y son secretados en cantidades equimolares tras un estmulo fisiolgico. Por tanto, la concentracin de pptido C sirve como marcador indirecto de la funcin de la clula, disminuyendo con la prdida de masa de clula en la diabetes de tipo 1 o aumentando en la hiperinsulinemia asociada a resistencia a la insulina. El estmulo principal para la sntesis y liberacin de insulina es la propia glucosa. Un incremento de la glucemia provoca la captacin de glucosa por las clulas pancreticas facilitada por un transportador de glucosa independiente de insulina, GLUT-2. Las clulas expresan en la membrana un canal K + sensible al ATP con dos subunidades: un canal K + de rectificacin interna (Kir6.2) y el receptor de sulfonilurea (SUR1) que es el sitio de unin de los antidiabticos orales (sulfonilureas). El metabolismo de la glucosa por gluclisis genera ATP con elevacin del ndice ATP/ADP citoplsmico en la clula. Esto inhibe la actividad del canal K + sensible al ATP con despolarizacin de la membrana y entrada de Ca 2+ a travs de canales Ca 2+ dependientes de voltaje. El aumento resultante del Ca 2+ intracelular estimula la secrecin de insulina, probablemente de la hormona almacenada en el interior de los grnulos en la clula. Esta es la fase de liberacin inmediata de insulina. Si se mantiene el estmulo secretor sigue una respuesta diferida y prolongada con sntesis activa de insulina. Otros factores, como las hormonas intestinales y ciertos aminocidos (leucina y arginina), estimulan tambin la liberacin de insulina, pero no su sntesis.

Sntesis y secrecin de insulina. El transporte intracelular de glucosa est mediado por GLUT-2, un transportador de glucosa independiente de insulina en las clulas. La glucosa sufre metabolismo oxidativo en la clula _ para generar ATP. El ATP inhibe un receptor del canal K + rectificador de entrada en la superficie de la clula. El propio receptor es un complejo dimrico del receptor de sulfonilurea (SUR1) y de una protena del canal K + (Kir6.2). La inhibicin de este receptor provoca despolarizacin de la membrana, entrada de iones Ca 2+ y liberacin de insulina almacenada por las clulas. Las sulfonilureas son frmacos antidiabticos orales que se unen a la protena receptor SUR1.

Accin de la insulina y vas de sealizacin de la insulina La insulina es la hormona anablica ms potente conocida, con mltiples efectos sintticos y promotores del crecimiento. Su funcin metablica principal es aumentar la velocidad de transporte de glucosa en ciertas clulas para aumentar la provisin de energa. Estas clulas son las clulas del msculo estriado (incluso las clulas miocrdicas) y en menor medida los adipocitos que en conjunto representan dos tercios del peso corporal total. La captacin de glucosa en otros tejidos perifricos depende de la insulina, sobre todo en el encfalo. En las clulas musculares se almacena la glucosa como glucgeno o se oxida para obtener ATP. En el tejido adiposo la glucosa se almacena principalmente como lpidos. Adems de promover la sntesis de lpidos, la insulina inhibe su degradacin en los adipocitos. De modo similar, la insulina promueve la captacin de aminocidos y la sntesis de protenas adems de inhibir la degradacin de estas ltimas. De este modo, los efectos anablicos de la insulina son atribuibles al aumento de la sntesis y la reduccin de la degradacin de glucgeno, lpidos y protenas. Adems, la insulina tiene diversas funciones mitgenas, como el inicio de la sntesis de ADN en ciertas clulas y la estimulacin de su crecimiento y diferenciacin. Descubrir la va de sealizacin de la insulina ha sido esencial para conocer la patogenia de la diabetes. Una descripcin completa de esta red intrincada sobrepasa el alcance de este captulo y slo resumiremos algunos de los mediadores ms pertinentes oportunos. El receptor de la insulina es una protena tetramrica con dos subunidades y dos . El dominio citoslico de la subunidad posee actividad tirosinacinasa. La unin de la insulina al dominio extracelular de la subunidad activa la subunidad de la tirosinacinasa con autofosforilacin del receptor y fosforilacin (activacin) de varias protenas de sustrato intracelular, como la familia de las protenas del substrato del receptor de insulina (IRS) que comprende IRS1-IRS4 y GAB1. Las protenas sustrato de hecho activan mltiples cascadas de sealizacin antergrada, como las vas MAP cinasa y PI-3K, que intervienen en las actividades metablicas y mitgenas de la insulina en la clula. La sealizacin de insulina facilita la traficacin y el almacenamiento de las vesculas que contienen la protena transportadora de glucosa GLUT-4 a la membrana plasmtica, que promueve la captacin de glucosa. Este proceso est mediado por AKT, el efector principal de la

va PI-3K, aunque tambin de modo independiente por la protena citoplasma CBL que es una diana de fosforilacin directa del receptor de insulina. La sealizacin de insulina disminuye in vivo por varios inhibidores endgenos que actan sobre componentes de la va. Por ejemplo, la fosfatasa de tirosina de protena 1B (PTPN1B) defosforila el receptor de insulina e inhibe la sealizacin de insulina. La fosfatasa PTEN puede disminuir la sealizacin de insulina mediante bloqueo de la activacin AKT por la va PI-3K.

Diabetes mellitus tipo 1 Clnica: Inicio: habitualmente infancia y adolescencia. Peso normal o prdida de peso previa al diagnstico. Descenso progresivo de la concentracin de insulina. Autoanticuerpos circulantes contra los islotes (antiinsulina, anti-GAD, anti-ICA512) Cetoacidosis diabtica en ausencia de insulina Gentica: Asociacin principal a genes del CPH clase I y II; tambin vinculada a polimorfismos en CTLA4 y PTPN22, y VNTR en gen de insulina. Patogenia: Disfuncin de linfocitos T reguladores (Treg) con prdida de la autotolerancia a los autoantgenos de los islotes.

Patologa: Insulinitis (infiltrado inflamatorio de clulas T y macrfagos). Deplecin clulas , atrofia de islotes. Diabetes mellitus tipo 2 Clnica: Inicio: habitualmente adulto; aumento de incidencia en infancia y adolescencia Inmensa mayora de obesos (80%). Aumento de insulina en sangre (principio); descenso moderado o insulina normal (tardo). No autoanticuerpos antiislotes. Coma hiperosmolar no cetsico ms frecuente. Gentica: No asociacin con HLA; vinculado a presuntos genes diabetgenos y relacionados con la obesidad (TCF7L2, PPARG, FTO) Patogenia: Resistencia a insulina en tejidos perifricos, fallo de compensacin por clulas. Mltiples factores asociados a obesidad (cidos grasos no esterificados, mediadores inflamatorios y adipocinas circulantes) ligados a la patogenia de la resistencia a la insulina Patologa: Sin insulinitis; acumulacin de amiloide en islotes. Deplecin ligera clulas . BIBLIOGRAFA Patologa estructural y funcional 8Ba edicin Robbins y Contran