Caso Caso 20 20

Anestsicos Anestsicos locales locales

Introduccin Introduccin
En 5MM7 dos mdicos# *igmund Nreid y Gart Goller# !ueron los descubridores del primer anestsico local# la cocana. Vsta empez" a ser utilizada como anestsico local en o!talmologa y odontologa. 'a pregunta es Wqu son los anestsicos localesX. 'os anestsicos locales son aquellos elementos gracias a los cuales no sentimos nada una vez son inyectados# debido a que son compuestos que cuando son aplicados en concentraciones su!icientes bloquean la conducci"n nerviosa por las membranas del nervio y del m,sculo de !orma reversible en aquella regi"n en la cual han sido aplicados# produciendo una prdida de sensibilidad# por lo que no percibimos la sensaci"n nociceptiva# es decir# no sentimos el dolor. PO !"CIAL !" R!PO#O

!nri(ue )lanco Rodr*gue+ Liuva ,ni+ ,ni+ &arta "atividad &u-ica #antana &ar*a !lena Pre+ .idalgo Irene Po+a Ca'ac/o Claudia Ra'os #osa Potenciales Potenciales bioelctricos bioelctricos

ABSTRACT
'os anestsicos locales son !$rmacos utilizados por m,ltiples pro!esionales de la salud# cuya !unci"n consiste en el bloqueo reversible de la conducci"n de los nervios peri!ricos# impidiendo la propagaci"n del impulso nervioso# disminuyendo la permeabilidad de sodio# bloqueando de esta manera la !ase inicial del potencial de acci"n. 'os canales de sodio son protenas transmembrana que act,an permitiendo el paso de iones a travs de la membrana celular. En las clulas e citables# como son las neuronas o !ibras nerviosas# estos canales son los responsables de la !ase ascendente del potencial de acci"n# denominada despolarizaci"n. 'os anestsicos locales actuaran disminuyendo la velocidad de esta despolarizaci"n# bloqueando la conductividad de dichas !ibras.

PO !"CIAL ,! ACCIF" El lquido e tracelular es rico en iones de (a) y de Cl8. En el citosol# sin embargo# el cati"n principal es el G). 'a membrana tiene muchos m$s canales de G) que de (a)# esto se traduce en que la membrana en reposo es m$s permeable para el G). El potencial de membrana est$ cerca al potencial de equilibrio para el G). Este se di!unde siguiendo su gradiente de concentraci"n . ? medida que los iones de potasio abandona la clula# el interior de la membrana se vuelve m$s electronegativo y el e terior de la membrana se vuelve m$s positivo. *in embargo# el (a) se di!unde lentamente hacia dentro de la clula a !avor de gradiente de concentraci"n. *i el ingreso de (a) y la salida de G) no se limitan# podra eliminarse el potencial de membrana en reposo. Cuando el cuerpo recibe un estmulo# la se4al nerviosa se transmite mediante un impulso nervioso o potencial de acci"n. Cada potencial de acci"n comienza con un cambio brusco desde el potencial negativo de reposo normal a un potencial de membrana positivo y !inaliza con un cambio casi igual de r$pido que restablece el potencial negativo. Durante un potencial de acci"n# se abren y luego se cierran dos tipos de canales dependientes del voltaje. Estos canales est$n presentes sobre todo en la membrana plasm$tica del a "n. El primer canal que se abre# el canal de (a)# permite el ingreso r$pido de (a) hacia el interior de la clula# lo cual produce la !ase despolarizante. 'uego se abren los canales de G) y permiten el !lujo hacia !uera de G) que genera la !ase de repolarizaci"n. En conjunto# las !ases de despolarizaci"n y de repolarizaci"n duran alrededor de 5ms (:#::5 s) en una neurona tpica (9#M#5=).

Cuando e iste un gradiente i"nico a travs de la membrana habr$ una separaci"n de cargas positivas y negativas. Esta separaci"n de cargas elctricas implica una di!erencia de potencial# denominada potencial de membrana en reposo. En las clulas elctricamente e citables este potencial es generalmente negativo (89:m;). El signo menos indica que el interior de la clula es negativo en relaci"n con el e terior. Cuanto mayor sea la di!erencia de cargas a travs de la membrana# mayor ser$ el potencial de membrana. -na clula que tiene un potencial de membrana est$ polarizada (<#5=).

Fig. $0 Ad'inistracin de un anestsico local

*e utilizan# normalmente# para poder realizar una actividad quir,rgica sin que el paciente sienta dolor y se emplea un tipo de anestsico u otro# dependiendo del tiempo que queramos tener al paciente sedado# es decir hay que analizar el tipo de enlace que tiene# ya que eso es lo que condiciona la duraci"n del mismo. ? continuaci"n procederemos a e plicar la acci"n de estos !$rmaco y estructura qumica.

Fig. $0 ,istribucin de0 1a2 cargas 3 1b2 aniones (ue %roducen el %otencial de 'e'brana en re%oso.

Fig. 70 ,isfusin de iones de "aA 3 >A a travs de la 'e'brana a favor de gradiente de concentracin.

Fig. 50 Fases del %otencial de accin.

Fibras Fibras nerviosas nerviosas

El sistema nervioso presenta dos subdivisiones principales el sistema nervioso central (*(C)# !ormado por el enc!alo y la mdula espinal. y el sistema nervioso peri!rico (*(+)# !ormado por el conjunto de nervios y ganglios nerviosos que parten del *(C y se van rami!icando. De este modo# se consigue abarcar todos los tejidos nerviosos situados !uera del sistema nervioso central# hacia los miembros y los "rganos. 'as neuronas son las clulas del sistema nervioso cuya !unci"n principal es la e citabilidad elctrica de su membrana plasm$tica. est$n especializadas en la recepci"n de estmulos y conducci"n del impulso nervioso entre ellas o con otros tipos celulares# como por ejemplo las !ibras musculares de la placa motora. 'as neuronas presentan unas caractersticas mor!ol"gicas tpicas que sustentan sus !unciones/ 0 0 0 -n cuerpo celular llamado soma o 1pericarion2 -na o varias prolongaciones cortas que generalmente transmiten impulsos hacia el soma celular# denominadas dentritas. -na prolongaci"n larga# denominada a "n# que conduce los impulsos nerviosos desde el soma hacia otra neurona u "rgano diana. Cuando una membrana se despolariza se genera un potencial consituido por un cambio en el potencial de membrana. Estos cambios se deben a la apertura y cierre de dos tipos de canales de voltaje (sodio y potasio). Dichos canales dependientes de voltaje son protenas transmembrana que permiten el paso de iones a travs de la membrana celular. Dicho transporte de iones es pasivo y solo depende del potencial electroqumico del ion. En las clulas e citables (!ibra nerviosa) los canales de sodio son responsables de la !ase ascendente del potencial de acci"n# denominada despolarizaci"n. Dichos canales i"nicos est$n localizados en la membrana del a "n# concretamente en las interrupciones peri"dicas de la vaina de mielina que son los n"dulos de %anvier. Como los canales de sodio juegan un papel !undamental en el potencial de acci"n# debemos entender su estructura molecular. (Fig. 5) &

Canales Canales de de sodio sodio

Estos dominios se encuentran alrededor del poro y est$n interconectados entre s por unos puentes intracelulares de tal manera que cruzan la membrana celular !ormando las paredes del iono!oro propiamente dicho. El segmento *7 es el sensor de voltaje propiamente dicho# mientras que el puente que e iste entre el segmento *B y el segmento *< con!igura el revestimiento del poro e terior# a su vez el puente que e iste entre el dominio HHH y el H; es la llamada puerta de inactivaci"n. 'os canales i"nicos se abren y se cierran por la presencia de compuertas. -na compuerta es una parte de la protena canal que puede cerrar el poro o hacerse a un lado para abrirlo. 'a apertura de estos canales est$ determinada por la presencia de varios amino$cidos cargados positivamente# denominados argininas en el segmento *7# los cuales cumplen la !unci"n de censar los cambios en el potencial de membrana. 'os cambios en el potencial de membrana producen el movimiento de estos amino$cidos los cuales transmiten este movimiento al resto de la protena permitiendo la apertura del canal. +ara que se produzca la apertura del canal# los 7 segmentos *7 presentes en los dominios de la protena deben estar en la posici"n activada al mismo tiempo. El poro de conducci"n del canal se !orma entre los segmentos *B y *< de cada uno de los dominios de la protena. En la regi"n cercana a la porci"n e tracelular se encuentra el !iltro de selectividad# en esta zona el ion es deshidratado y seleccionado para atravesar la membrana plasm$tica. En la regi"n de uni"n entre los dominios HHH y H; se encuentra la Ipartcula de inactivaci"nJ la cual es un amino$cido que inactiva r$pidamente el canal .
Fig. 60 #e 'uestra un es(ue'a del canal de sodio con sus 7 do'inios. Cada do'inio contiene 4 /lices (ue atraviesan la 'e'brana celular. La co'%uerta de inactivacin del canal de sodio est8 se9alada %or la flec/a a+ul entre el do'inio : 3 7; sitio donde act<an los anestsicos locales.

'os canales de sodio dependientes de potencial poseen al menos tres estados/ 0 Desactivado (cerrado) 0 ?ctivado (abierto) 0 Hnactivado (cerrado) En estado normal los canales se encuentran en estado desactivado# en este estado el canal se encuentra cerrado a la conducci"n de iones. Cuando ocurre un cambio en el potencial de membrana# los sensores de potencial en el segmento *7 comienzan a moverse en el campo elctrico de la membrana plasm$tica# una vez que los 7 segmentos *7 de cada uno de los dominios se encuentran en la posici"n activada# el canal se abre. 'a apertura del canal es de corta duraci"n (apro imadamente =8B milisegundos) y una vez abierto el canal comienza el proceso de inactivaci"n el cual consiste en la oclusi"n del poro en la cara intracelular producido por la partcula de inactivaci"n (el segmento aminoacdico de uni"n entre los dominios HHH y H;). En este estado# el canal permanece abierto pero se encuentra en un estado de no conducci"n i"nica por lo tanto en trminos pr$cticos est$ cerrado. 'a remoci"n de la inactivaci"n ocurre una vez que la membrana se repolariza y la partcula de inactivaci"n vuelve a su posici"n original. Este proceso permite que el canal vuelva a estar disponible para la conducci"n i"nica !rente a un cambio del potencial de membrana. El poro del canal de sodio contiene un !iltro de selectividad entre los segmentos *B y *<# en esta zona se encuentran una serie de amino$cidos cargados negativamente que cumplen la !unci"n de atraer los iones positivos y repeler los iones negativos# a su vez el poro se vuelve m$s estrecho (:.= 8 :.6 nm) hacia el interior# en esta zona se encuentra un $cido glut$mico el cual censa el tama4o del ion sodio y permite el paso de este por sobre otros iones positivos# tambin en esta zona ocurre la deshidrataci"n del ion. -na vez dentro de esta regi"n# el ion sodio pasa a travs del poro y luego a la salida este se vuelve a hidratarse y ocurre la movimiento del ion a travs de la clula.

'a !ibra nerviosa es la prolongaci"n del a "n y sus proyecciones peri!ricas de las neuronas sensitivas y sus membranas. 'as !ibras nerviosas del sistema nervioso peri!rico se identi!ican por presentar una cubierta de mielina que act,a de aislante rodeando al a "n# denominadas !ibras mielnicas. Dicha vaina de mielina est$ !ormada por unas clulas denominadas clulas de *ch3ann# las cu$les rodean toda la !ibra a e cepci"n de los ("dulos de %anvier# unas interrupciones que ocurren a intervalos regulares a lo largo de la longitud del a "n en la vaina de mielina que lo envuelve. *on peque4os espacios# de un micr"metro de longitud# que e ponen a la membrana del a "n al lquido e tracelular y cumple la !unci"n de acelerar el impulse nervioso de manera saltatoria a lo largo del a "n. El potencial de acci"n de la neurona logra saltar de un n"dulo a otro debido a que stos est$n dotados de canales de sodio y potasio (5#6#7).

Figura 40 &e'brana del a5n con canales de sodio 3 %otasio 122.

!structura 'olecular
? nivel molecular los canales de sodio est$n compuestos por una gran subunidad proteica al!a# la que puede asociarse con otras protenas# subunidades beta 5 y beta =. 'a parte central de un canal de sodio es la subunidad al!a# la e presi"n de esta en una clula es su!iciente y necesaria para conducir sodio a travs de la membrana. 'a subunidad beta cumple roles de modulaci"n tanto en la activaci"n como en la conducci"n de iones. 'a subunidad al!a# a su vez consta de una estructura peptdica con!ormada por cuatro subregiones hidro!"bicas o dominios (dominios de H a H;). Dichos dominios est$n compuestos de < segmentos que atraviesan la membrana plasm$tica (llamados de *5 a *<).

!structura !structura anestsicos anestsicos locales locales

Fig 2 a20 !structura b8sica de una neurona. Fig 2 b20 I'agen /istolgica de una neurona. Fig 2 c20 Corte transversal de una fibra nerviosa %erifrica.

&ecanis'o &ecanis'o de de accin accin

'os anestsicos locales son !$rmacos que bloquean los canales de sodio impidiendo el transporte de (a) a travs de la membrana del a "n. Dado dicho bloqueo del canal# la propagaci"n del potencial de acci"n en las !ibras nerviosas no se produce. 'os anestsicos locales presentan una !orma ionizada y una !orma no ionizada. *"lo la !orma ionizada se une a la boca interna del canal de sodio. +ara ello# necesita a la !orma no ionizada del anestsico# ya que no puede por s misma atravesar la membrana. Es por ello que la !orma no ionizada act,a como vehculo transportador. 'a !orma no ionizada est$ en equilibrio. -na vez que la molcula de anestsico se halla en el medio intracelular# la !orma ionizada es la responsable de la interacci"n con el receptor y# por lo tanto# de la actividad !armacol"gica. es decir bloquear el canal de sodio e impedir la propagaci"n del impulso nervioso y con ello a su vez# la sensaci"n nociceptiva.

!%idural !%idural
'a anestesia epidural es la introducci"n de anestsico local en el espacio epidural# bloqueando as las terminaciones nerviosas en su salida de la mdula.& 'a tcnica de punci"n epidural se realiza con el paciente sentado o en posici"n de dec,bito lateral y se punciona el espacio entre las dos ap"!isis posteriores de la vrtebra. El nivel de punci"n est$ en !unci"n de la zona que se desea anestesiar. 'a punci"n lumbar# que es la m$s !recuente# se realiza en los espacios vertebrales entre dos vrtebras lumbares y se anestesia la zona abdominal.& 'a anestesia peridural se realiza mediante diversas tcnicas. Eodas ellas consisten en la b,squeda del espacio epidural. Este es un espacio virtual que se encuentra por !uera de la duramadre. Fediante anestesia de la piel en el lugar de punci"n# se introduce una aguja conectada a una jeringa con poca resistencia llena de aire o agua. *e va introduciendo la aguja y se va apretando el mbolo de la jeringa. Fientras se atraviesa m,sculo o ligamentos se produce una resistencia al apretar el mbolo. ?l llegar al espacio epidural esta resistencia desaparece y permite vaciar el aire o agua. Esto es el signo de que se ha llegado al espacio epidural. En este lugar se introduce el !$rmaco a administrar y el catter si procede. & 'a anestesia epidural est$ indicada para realizar aquellas intervenciones en abdomen sobre todo a nivel in!raumbilical# como son hernias inguinales# intervenciones en testculos# vejiga o partos (55).
Fig $00 Puncin e%idural con el %aciente en %osicin dec<bito.

'os anestsicos locales se de!inen como !$rmacos que al ser aplicados en la cercana de una estructura neural (nervios peri!ricos) producen un bloqueo de conducci"n reversible# que se traduce como prdida de la sensibilidad# sensaci"n nociceptiva. 'a molcula tpica de los anestsicos locales es una amina terciaria separada por una distancia de < a C ? (angstroms) de un anillo no saturado (arom$tico) habitualmente un anillo bencnico# por una cadena intermediaria. 'a amina terciaria es una base aceptora de protones. 'a cadena siempre contiene un enlace ster o amida# por lo que los anestsicos locales pueden ser clasi!icados como compuestos aminosteres o aminoamidas. El enlace amidaoester contribuye a la potencia analgsica# puesto que su e clusi"n da como resultados una disminuci"n de actividad. El anillo arom$tico le da un car$cter lipo!lico a su porci"n de la molcula# mientras que la terminaci"n amina terciaria es relativamente hidro!lica# en especial porque est$ parcialmente ionizada y posee alguna carga positiva cuando se encuentra dentro del rango de pD !isiol"gico. 'os m$s grandes y m$s lipo!licos penetran la membrana neural con mayor !acilidad y se unen a los canales de sodio con mas a!inidad (C85:).

+or otro lado# la mielina acelera la propagaci"n de los impulsos nerviosos por el a "n. (o obstante# en las !ibras que no presentan dicha cubierta de mielina# denominadas !ibras amielnicas# la velocidad de su conducci"n ser$ mucho menor. +or ello podemos clasi!icar las !ibras nerviosas en mielnicas o amielnicas seg,n la clasi!icaci"n de Erlanger y >asser/ $. Fibras de ti%o A/ con vaina de mielina y que se subdividen en los siguiente tipos/ & 0 ?l!a/ cuya velocidad de conducci"n es de 9:85=: m@s# con di$metro de 5=8=: micras# responsables de la propiocepci"n y la contracci"n musculoesqueltica. 0 Aeta/ cuya velocidad de conducci"n es de 6:89: m@s# di$metro de B8 5= micras# responsables del tacto y la presi"n. 0 >amma/ cuya velocidad de conducci"n es de 5B86: m@s# di$metro de 68< micras# responsables de la transmisi"n motriz a los husos musculares.& 0 Delta/ cuya velocidad de conducci"n es de 5=86: m@s# di$metro de =8B micras# responsables de la transmisi"n del dolor# el !ro y parte del tacto. 2. Fibras C/ no mielinizadas (sin vaina de mielina)# responsables de la transmisi"n del dolor# la temperatura# ol!ato y aut"nomas posganglionares# in!ormaci"n de algunos mecanorreceptores y de las respuestas de los arcos re!lejos. Con velocidad de conducci"n de :#B8= m@s y di$metro de :#785#= micras.

Fig. D0 !structura (u*'ica de un anestsico

Fig. E0 )oca interna del canal %ara la unin con la for'a ioni+ada del anestsico local. 1$:2

Ktra caracterstica de estas molculas es la e istencia de un carbono asimtrico# lo que provoca la presencia de dos esterois"meros L*L o L%L# que pueden tener propiedades !armacol"gicas di!erentes en cuanto a capacidad de bloqueo nervioso# to icidad o de ambos. En general las !ormas L*L son menos t" icas. 'os anestsicos locales en soluci"n se encuentran en equilibrio qumico entre la !orma b$sica no cargada (A) y la !orma cati"nica cargada (AD)). ? una cierta concentraci"n de hidrogeniones espec!ica para cada !$rmaco# la concentraci"n de anestsico local en !orma b$sica es igual a la concentraci"n de la !orma cati"nica cargada. Esta concentraci"n de hidrogeniones se conoce como pGa. 'a relaci"n puede e presarse de la manera siguiente/ %.= %>a ?log1@).AB C @)B2 Cuando recibimos un estmulo# las !ibras nerviosas transmiten ondas de naturaleza elctrica (potencial de acci"n) a lo largo de la super!icie de la membrana plasm$tica de la neurona. originadas como consecuencia de un cambio transitorio de la permeabilidad en la membrana plasm$tica. *u propagaci"n se debe a la e istencia de una di!erencia de potencial de membrana que surge gracias a las concentraciones di!erentes de iones a ambos lados de la membrana. 'a tendencia a protonizarse depende de !actores ambientales tales como la temperatura y la !uerza i"nica# y del medio que rodea al !$rmaco. En el medio relativamente apolar de una membrana# el pGa de los anestsicos locales es alrededor de una unidad de pD menos que en soluci"n. Esta relaci"n equivale qumicamente a decir que la membrana concentra a la !orma b$sica del anestsico local diez veces m$s que a los cationes protonados.

? nivel electro!isiol"gico# los anestsicos locales no modi!ican el potencial de reposo# disminuyen la velocidad de despolarizaci"n y# por lo tanto# la velocidad de conducci"n. al bloquear el canal en su !orma inactiva# alargan el perodo re!ractario. Como consecuencia# el n,mero de potenciales de acci"n que el nervio puede transmitir por unidad de tiempo va disminuyendo a medida que aumenta la concentraci"n de anestsico hasta que el bloqueo es completo y el nervio es incapaz de despolarizarse. 'a interacci"n del anestsico local con el canal es reversible y termina cuando su concentraci"n cae por debajo de un nivel crtico (concentraci"n bloqueante mnima). 'os anestsicos locales a concentraciones superiores a las necesarias para bloquear espec!icamente los canales de sodio dependientes del voltaje# pueden interactuar de !orma inespec!ica con los !os!olpidos de la membrana de !orma similar a los anestsicos generales# originando alteraciones con!ormacionales que inter!ieren en el !uncionamiento de canales i"nicos# llegando a reducir la permeabilidad del nervio para los iones (a) y G) en la !ase de reposo (B).

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Fig. $00 )lo(ueo del canal de sodio %or el AL. 1$72