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VIII Congresso Brasileiro de Engenharia Qumica em Iniciao Cientfica

27 a 30 de julho de 2009
Uberlndia, Minas Gerais, Brasil
MODELAGEM E SIMULAO DA INTERAO GLICOSE-INSULINA EM INDIVDUOS
COM DIABETES MELLITUS TIPO I


1
Letcia Leandro Rade,
2
Lus Cludio Oliveira-Lopes

1
Discente do curso de Engenharia Qumica da UFU
2
Professor da Faculdade de Engenharia Qumica da UFU

1,2
Endereo dos autores: Faculdade de Engenharia Qumica da Universidade Federal de Uberlndia. Av Joo Naves
de vila, 2121, Bloco 1K, Campus Santa Mnica, Uberlndia - MG, CEP 38408-10

e-mail: lcol@ufu.br

RESUMO - O Diabetes Mellitus (DM) tipo I em geral ocasionado pela destruio da clula beta do
pncreas, por decorrncia de doena auto-imune, levando a deficincia na produo/ao da insulina que
leva a sintomas agudos e pode resultar em complicaes crnicas importantes. O problema do DM envolve
o metabolismo da glicose, das gorduras e das protenas. O intuito deste trabalho o de avaliar
representaes conceituais da DM existentes e desenvolver um estudo de simulao da interao glicose-
insulina em um corpo humano saudvel e em um corpo humano com DM tipo I, tomando como dados de
entrada: a quantidade de carboidratos ingeridos, horrio de refeies, o peso corporal do indivduo e no
caso da modelagem desta interao em um corpo que possua DM, as entradas adicionais: horrios de
injeo de insulina, o tipo e a dose desta injeo. Neste estudo so utilizados modelos matemticos
baseados em diagramas farmacocinticos da glicose e da insulina e modelos clnicos da literatura. Os
modelos so avaliados e comparados com representaes clnicas existentes na literatura para avaliao
das dinmicas de glicose e insulina em indivduos saudveis e com DM tipo I nos cenrios com e sem
administrao de insulina e com e sem ingesto de alimentos.

Palavras-Chave: modelagem e simulao, interao glicose-insulina, diabetes mellitus tipo I.


INTRODUO

O Diabetes Mellitus um problema de
sade pblica mundial. Aproximadamente quatro
milhes de pessoas morrem no mundo a cada
ano por complicaes causadas por diabetes,
segundo dados estatsticos da IDF (International
Diabetes Federation) (ROY, 2008). O Diabetes
Mellitus tipo I decorrente de doena auto-imune,
resultando na destruio das clulas beta do
pncreas, que so responsveis pela produo
da insulina no organismo. O hormnio insulina
tem a funo de reduzir a glicemia no sangue ao
promover o ingresso da glicose nas clulas.
Desta forma, um indivduo diabtico possui um
acmulo de glicose no sangue e na urina,
levando a sintomas agudos e graves
complicaes crnicas.
Alm do DM tipo I, existem outras formas
clnicas: DM tipo II, desordens genticas,
infeces, doenas pancreticas ou outras
doenas endcrinas, alm do diabetes
gestacional. Enquanto no DM tipo I a causa
bsica uma doena que lesa irreversivelmente
as clulas pancreticas produtoras de insulina
(clulas beta), no DM tipo II ocorrem diversos
mecanismos de resistncia a ao da insulina,
sendo o principal deles a obesidade.
A representao conceitual da interao
da glicose-insulina atende a vrios objetivos,
desde a compreenso dessa interao at o
desenvolvimento de estruturas automticas para
a liberao de insulina em pacientes
hospitalizados com Diabetes Mellitus tipo I.
Este trabalho tem como objetivo fazer um
estudo das representaes existentes e comparar
vrios modelos de diferentes graus de
complexidade e formalismo da interao glicose-
insulina, alm de comparar a modelagem e
simulao desta interao em um corpo humano
saudvel e em um corpo humano com Diabetes
Mellitus tipo I.

Modelos estudados

I- MODELO MNIMO: O modelo mnimo,
proposto por Bergman em 2002, um dos
modelos mais comuns apresentados na literatura,
uma vez que contm um nmero mnimo de
parmetros. Ele utilizado na estimativa da
efetividade da glicose e na sensibilidade da
insulina em testes de tolerncia a glicose (IVGTT-
intravenous glucose tolerance test). Segundo Roy
(2008), o modelo supe que toda a insulina
necessria injetada, modelando dessa forma
um paciente diabtico insulino-dependente. Este
modelo direcionado ao metabolismo da glicose
em um curto perodo de tempo, iniciando aps a
infuso de glicose no instante inicial.


O modelo mnimo IVGTT composto
pelas seguintes equaes diferenciais:

du
dt
=
1
()
4
X()() +
1

b
+
u
2
(t)
v
G
(1)

dX
dt
=
2
X() +
3
|I() + I
b
] (2)

dI
dt
= nI() +
5

1
() (3)

em que G(0) =G
b
, X(0) = 0, I(0) = I
b
=
P
4
n

1b
. G(t)
e I(t) representam a concentrao de glicose e de
insulina no sangue e X(t) uma funo auxiliar
que representa a insulina em um compartimento
remoto.
O modelo baseia-se no diagrama da
Figura 1, em que u
1
(t) representa a insulina
injetada, u
2
(t) a ingesto da glicose, V
G
a
distribuio de glicose e G
b
e I
b
so os valores
basais da glicose e da insulina, respectivamente.
Os parmetros p
1
, p
2
, p
3
, p
4
e p
5
so definidos
conforme descrito a seguir: p
1
representa a taxa
na qual a glicose removida do plasma para o
fgado (principalmente para armazenamento) ou
para a periferia (principalmente por oxidao),
independente da influncia da insulina; p
2
e p
3

representam as taxas de aparecimento de
insulina e de desaparecimento da insulina no
compartimento de insulina remoto X,
respectivamente; p
4
regula a captao de glicose
sob a influncia da insulina e p
5
o inverso da
distribuio de insulina.

Figura 1 Diagrama do modelo mnimo -
adaptado de Roy (2008).

II- MODELO MNIMO ESTENDIDO:
Inicialmente pensava-se que a insulina era o
nico regulador da concentrao de glicose no
sangue. Entretanto, hoje sabe-se que FFA (free
faty acid) possui uma importante funo na
interao glicose-insulina (Roy, 2008).
FFA no plasma humano composto
principalmente por compostos com grandes
cadeias de carbono com vrios nmeros de
ligaes insaturadas. Os principais componentes
dessa mistura so o palmitato (16:0), estearato
(18:0), oleato (18:1), linolato (18:2), palmitolato
(16:1) e miristato (14:0), em que (A:B) refere-se
ao comprimento da cadeia carbnica A e B o
nmero de ligaes insaturadas.
Roy (2008) props uma extenso do
modelo mnimo de Bergman ao incorporar no
modelo a descrio do FFA e sua dinmica na
interao com a glicose e insulina. Segundo o
autor, vrios compartimentos foram adicionados,
como pode ser observado na Figura 2.
Os compartimentos adicionados so: F(t),
que representa a concentrao de FFA no
plasma; Z(t) que representa a concentrao de
FFA que afeta a dinmica de absoro da glicose
e Y(t) que representa a concentrao de insulina
que inibe a liberao do FFA para o sistema
circulatrio. O modelo desses novos
compartimentos descrito por:

()

= p
7
() p
8
()() +
+p
9
()()() + p
7

b
p
9
()
b

b
+
u
3
(t)
v
]
(4)

em que F
b
descreve a concentrao basal de
FFA, V
f
representa a distribuio de FFA, p
7

descreve a taxa de utilizao de FFA do tecido
adiposo e da periferia, p
8
representa a taxa de
sada de FFA do plasma, sob a influncia da
insulina e p
9
(G(t)) = ae
bG(t)
.

dz(t)
dt
=
2
|Z() Z
b
] +
1
|()
b
] (5)

em que Z
b
representa a concentrao basal
remota de FFA. As taxas de sada e entrada da
concentrao de FFA no compartimento Z(t) so
descritas pelos parmetros k
2
e k
1,
respectivamente.

d(t)
dt
= p
P2
() + p
P3
|I() + I
b
] (6)

em que a taxa de sada da insulina do
compartimento remoto de insulina descrita pelo
parmetro p
F2
e a taxa de insulina plasmtica que
entra no compartimento remoto da insulina
descrita pelo parmetro p
F3
.
O modelo que descreve a concentrao
da glicose plasmtica descrito por:

= p
1
() p
4
X()() + p
6
()Z() +
+p
1

b
p
6

b
Z
b
+
u
2
(t)
v
G
(7)
em que o novo parmetro p
6
representa a ao
prejudicial do FFA na absoro da glicose. Os
parmetros p
1
, p
4
, G
b,

2
() e V
G
so os mesmos
da Equao (1).
Desta forma, o modelo mnimo estendido
descrito pelas equaes (2)-(3) do modelo
mnimo de Bergman, adicionado das equaes


(4)-(7). Da mesma forma que no modelo mnimo,
este modelo tambm considera que toda a
insulina necessria injetada.


Figura 2 Diagrama do modelo estendido -
adaptado de Roy (2008).

III.GLUCOSIM: Segundo Erzen et al.
(2003), para o modelo GLUCOSIM, dois modelos
matemticos da interao glicose-insulina j
existentes (Puckett, 1992) foram estudados e
expandidos. Estes modelos so baseados em
balanos de massa para a glicose e para a
insulina ao redor de cada rgo, utilizando os
diagramas farmacocinticos das Figuras (3) e (4).


Figura 3 Diagrama Farmacocintico de
Glicose.

Nos diagramas das Figuras (3)-(4), os
termos HGU, NSGU, LGU, KGU e ATGU
representam a utilizao da glicose pelo corao,
pelo sistema nervoso, pelo fgado, pelo rim e pela
periferia, respectivamente. Os termos LGP, GE e
GA representam, respectivamente, a produo de
glicose no fgado, a excreo de glicose e a
absoro de glicose. Os termos LIR, KIR e MIR
representam a remoo de insulina no fgado, no
rim e na periferia e IA representa a absoro de
insulina do tecido subcutneo.

Figura 4 Diagrama Farmacocintico de
Insulina.

Desta forma, as equaes diferenciais
ordinrias resultantes do balano de massa para
a glicose so dadas por:

=

H
(
H

B
) +
K
(
K

B
)

b
+
+

NS
(
NS

B
) +
PR
(
PR

B
)

b
+
+

L
.u
L
-u
B
(
HA
+
PN
+
GT
)
v
b
(8)

du
K
dt
=

K
(u
B
-u
K
)-Ku0-uL
v
K
(9)

du
NS
dt
=

NS
(u
B
-u
NS
)-Nu0
v
NS
(10)


du
PR
dt
=

PR
(u
B
-u
PR
)-PRu0
v
PR
(11)

du
PN
dt
=

PN
(u
B
-u
PN
)
v
PN
(12)

du
GT
dt
=

GT
(u
B
-u
GT
)-uA
v
GT
(13)

du
H
dt
=

H
(u
B
-u
H
)-Hu0
v
H
(14)

=

HA
.
B
+
u1
.
u1
+
PN
.
PN

L
+
-
L
.u
L
-Lu0+LuP
v
L
(15)

Adicionalmente, o modelo considera que
o pncreas tem ausncia total de insulina e
somente o diagrama farmacocintico da insulina
leva em considerao o tecido subcutneo, no
qual avaliada a injeo da insulina. Segundo o
autor, este modelo trs a vantagem de ser


baseado no entendimento da fisiologia e dos
processos metablicos, embora tenha a
desvantagem de no levar em considerao a
variao dos parmetros fisiolgicos pessoais,
obtendo assim valores mdios como dados de
sada.
As equaes diferenciais ordinrias
resultantes do balano de massa para a insulina
so:

I
b

=

PR
(I
PR
I
B
) +
K
(I
K
I
B
)

b
+
+

SC
(I
SC
I
B
) +
PR
(
PR

B
)

b
+
+

L
.I
L
-I
B
(
HA
+
PN
+
GT
)
v
b
(16)

dI
K
dt
=

K
(I
B
-I
K
)+I
A
-KIR
v
K
(17)

dI
SC
dt
=

SC
(I
B
-I
SC
)+IA
v
SC
(18)

dI
PR
dt
=

PR
(I
B
-I
PR
)-PRIR
v
PR
(19)

dI
PN
dt
=

PN
(I
B
-I
PN
)
v
PN
(20)

dI
GT
dt
=

GT
(I
B
-I
GT
)+Iu1
v
GT
(21)

dI
L
dt
=

HA
.I
B
+
PN
.I
PN
+
GT
.I
GT-

L
.I
L
-LIR
v
L
(22)

A modelagem da interao glicose-
insulina em um paciente saudvel praticamente
a mesma. A diferena est na ausncia da
injeo da insulina no tecido subcutneo, que foi
substituda pela produo de insulina no
pncreas.

IV- AIDA: O modelo AIDA, de Lehmann e
Deutsch (1992), um dos mais conhecidos. Ele
consiste em um modelo clnico, que utiliza uma
grande quantidade de dados experimentais e que
pode ser compreendido em termos fisiolgicos.
Segundo os autores, eles seguiram os princpios
utilizados no modelo mnimo, afim de desenvolver
o modelo com uma formulao matemtica
concisa e com o menor nmero de parmetros
possvel. Alm disso, a simulao do modelo no
suficientemente refinada, podendo ser somente
aplicada como uma ferramenta educativa. Seu
principal foco ajustar a dosagem de insulina e a
dieta dos pacientes com Diabetes Mellitus tipo I.
O modelo consiste em um conjunto de
equaes diferenciais, entre elas destacam-se o
modelo de glicose e o modelo da insulina. O
modelo da glicose contm uma equao
diferencial para a descrio da evoluo temporal
da concentrao de glicose no sangue. A glicose
entra na corrente sangunea via absoro
intestinal e pela produo no fgado. O stress
tambm pode ser um fator que eleva o nvel de
glicose na corrente sangunea. A glicose
removida do espao extracelular pela utilizao
em vrios rgos e tecidos (fgado e periferia) e
pela excreo renal acima do threshold renal.
Exerccios tambm podem ser considerados
como responsveis pela remoo de glicose da
corrente sangunea para os msculos.
A descrio do nvel de insulina
composta por duas equaes diferenciais que
representam o nvel de insulina no plasma e em
um bolso de insulina que foi introduzido no
modelo para descrever o atraso na ao da
insulina. Nos pacientes com Diabetes Mellitus tipo
I, somente insulina exgena entra na corrente
sangunea. A absoro de insulina descrita pelo
modelo de Berger e Rodbard (1989) usando
modelos especficos (ajustados por parmetros)
para a insulina.
A simulao da interao glicose-insulina
do modelo AIDA leva em considerao o peso do
indivduo, o perfil de funcionamento renal e do
fgado, a sensibilidade insulina, sua dieta de
carboidratos, os tipos de insulina utilizados
(regular, de ao rpida ou NPH, uma insulina de
ao mais lenta) e o padro de injeo da
insulina. As equaes que representam o modelo
AIDA podem ser encontradas na literatura
(LEHMANN, 1998) e no sero apresentadas
nesse artigo.

Resultados e discusses

Devido a existncia de nveis de
descrio diferentes para os modelos
investigados, optou-se por investigar diferentes
cenrios, sem a ambio de comparao das
representaes de cada um, uma vez que no se
possui a ambio de comparar as previses dos
modelos com dados experimentais. O objetivo
aqui o de se avaliar qualitativamente os
modelos.
MODELO MNIMO: A Figura 5 apresenta
o comportamento da glicose, da insulina e da
insulina no compartimento remoto utilizando o
modelo mnimo e estendido, de uma pessoa com
Diabetes Mellitus tipo I e com os seguintes dados:
glicose basal de 98 mg/dL, insulina basal de 0
U/mL, insulina no compartimento remoto de 0
U/mL e taxa de injeo da insulina u = 3 U/min.
Os parmetros do modelo so dados de acordo
com a Tabela 1:
No modelo mnimo, o comportamento da
glicose, representado pela curva superior
(vermelha) da Figura 5, dado pela equao
D(t)= 3exp(-0,05t), que representa a perturbao
de glicose, atravs das refeies, conforme


afirma o modelo de Fisher (1991). J o
comportamento da insulina, representado pela
curva intermediria (azul), igual a
Figura 5 Comportamento da glicose e insulina e insulina em comparti
mnimo (pontilhado) e estendido (linha cheia).
Figura 6 - Comportamento de insulina por lipogn
remoto (FFA

Tabela 1 - Parmetros do modelo mnimo
mnimo estendido
Parmetro Valor Unidade
p
1

p
2

p
3

p
4

p
5

n
G
b

V
G

0,068
0,037
0,000012
1,0
0,000568
0,142
98,0
117,0
min
min
min
mL/(min
min
min
mg/dL
mnimo estendido (continuao)
p
6

p
7

p
8

a
b
k
1
k
2
p
f2

p
f3
F
b

V
f

0,00006
0,03
4,5
0,21.10
-3

0,0055
0,02
0,03
0,17
0,00001
380
11,7
L/(min
min
mL/(min
dL/(min
dL/mg
min
min
min
min
mol/L
sher (1991). J o
omportamento da insulina, representado pela
, igual a 3 mU/min,
uma vez que a injeo de insulina
foi considerada constante durante a simulao.
Comportamento da glicose e insulina e insulina em compartimento remoto para modelo
mnimo (pontilhado) e estendido (linha cheia).
Comportamento de insulina por lipognise (insulina_L), FFA e FFA em compartimento
remoto (FFA-r) para o modelo estendido
modelo mnimo e
Unidade
min
-1

min
-1

min
-1

mL/(min U)
min
-1

min
-1

mg/dL
dL
mnimo estendido (continuao)
L/(min mol)
min
-1

mL/(min U)
L/(min mg)
dL/mg
min
-1

min
-1

min
-1

min
-1

mol/L
L
MODELO MNIMO ESTENDIDO:
um caso padro do modelo mnimo estendido,
proposto por Roy (2008), dada
e 6, para uma taxa de infuso de insulina de 3
micro-U/min, com taxa de
300 mg/min, nenhuma infuso ex
glicose basal de 98 mg/dL e utilizando os
parmetros de acordo com a
A Figura 6 apres
do modelo mnimo estendido, no que se refere ao
comportamento de insulina por lipognse
(insulina_L), FFA e FFA em compartimento
remoto (FFA-r).

MODELO GLUCOSIM: A simulao de um caso
com DM tipo 1 (DM1) em confronto com um
indivduo normal apresentada nas Figuras
A simulao da interao da glicose
insulina para o modelo foi feita para um paciente
e pelas caracteristicas do modelo ser o mesmo
perfil usado para o modelo AIDA: uma criana de
45 kg, com Diabetes Mellitus
de rins normais e com sensibilida
insulina. A criana est em uma dieta de 22g de
injeo de insulina U no modelo
foi considerada constante durante a simulao.

mento remoto para modelo

se (insulina_L), FFA e FFA em compartimento
MODELO MNIMO ESTENDIDO: A simulao de
um caso padro do modelo mnimo estendido,
, dada pelas Figuras 5
, para uma taxa de infuso de insulina de 3
taxa de ingesto de glicose de
300 mg/min, nenhuma infuso externa de lipdios,
glicose basal de 98 mg/dL e utilizando os
parmetros de acordo com a Tabela 1.
apresenta o comportamento
tendido, no que se refere ao
insulina por lipognse
(insulina_L), FFA e FFA em compartimento
: A simulao de um caso
em confronto com um
indivduo normal apresentada nas Figuras 7-10.
A simulao da interao da glicose-
insulina para o modelo foi feita para um paciente
isticas do modelo ser o mesmo
perfil usado para o modelo AIDA: uma criana de
ellitus tipo I, com funes
de rins normais e com sensibilidade normal a
A criana est em uma dieta de 22g de


carboidratos ingeridos s 7h, 10h, 18h e 21h e
uma dieta de 60g de carboidratos ingeridos s
13h, com um padro de injeo de insulina dado
por 04h30min com 6U, 08h30min com 8U, 13h
com 10U e 20h com 7U e foram utilizados os
dados e parmetros de acordo com a Tabela 2. O
cenrio simulado para o modelo GLUCOSIM no
prev diferenciao dos tipos de insulina.

Tabela 2 - Parmetros do modelo GLUCOSIM.




As Figuras 7 e 8 representam o
comportamento comparativo da glicose e da
insulina, respectivamente, entre uma pessoa com
diabetes mellitus tipo I e uma pessoa normal.
Figura 7 Comportamento da glicose para
cenrio da Tabela 2.

Figura 8 Comportamento da insulina para
cenrio da Tabela 2.
As curvas azuis das Figuras 7-8
representam o comportamento da glicose e da
insulina de pessoas normais, j as curvas
vermelhas representam uma pessoa com
Diabetes Mellitus tipo I. As curvas da Figura 8
representam os picos de insulina, depois das
aplicaes feitas durante o intervalo de 24h.
Ao considerar o intervalo da glicose
desejado como 72 mg/dL a 126mg/dL, a Figura 8
prev um comportamento hipoglicmico para este
modelo.
Para ilustrao, apresenta-se na Figura 9
o comportamento da produo de glicose no
fgado (LPG).

Figura 9 Comparativo do comportamento
produo de glicose no fgado (LPG) para um
indivduo normal e com DM1.

MODELO AIDA: A simulao da interao
glicose-insulina para uma criana de 45 kg, com
DM tipo I, com funes de rins normais e com
sensibilidade normal a insulina apresentada na
Figura 10. Analogamente ao modelo GLUCOSIM,
a criana est em uma dieta de 22g de
carboidratos ingeridos s 7h, 10h, 18h e 21h e
uma dieta de 60g de carboidratos ingeridos s
13h, com um padro de injeo de dois tipos de
insulina: insulina regular com ao rpida e NPH
com ao lenta, aplicadas s 04h30min com
3U/3U, 08h30min com 3U/5U, 13h com 3U/7U e
20h com 3U/4U, como indicadas no grfico
inferior da Figura 6.
O perfil de ao dos dois tipos de insulina
simulados dado conforme segue: a insulina
regular possui incio de ao em 0,5-1h, durao
de at 8h e pico 1-3h. J a insulina NPH possui
incio de ao em 0,5-3,0h, durao de at 24h e
pico 2-16h. No grfico superior da Figura 6
possvel notar a diferena no comportamento da
glicose com a presena da insulina e na sua
ausncia. A curva cheia azul indica este
comportamento com a dosagem da insulina; a
glicose, desta forma, est bem prxima da faixa
ideal (entre 72 mg/dL e 126mg/dL). Na curva
vermelha, que representa o no uso da insulina, a
concentrao de glicose no sangue permanece
extremamente alta, muito acima desta faixa ideal.



Figura 10 Comparativo do comportamento
da glicose com a dosagem da insulina e sem a
dosagem de insulina. Curvas superiores:
comportamento da glicose em cenrio com e
sem insulina; Curva inferior: Perfil de
carboidrato (em gramas) ingerido.


Figura 11 Comparativo do comportamento
da insulina no plasma com a dosagem/tipo de
insulina administrado.

Aps cada injeo de insulina feita
durante o intervalo de 24h, possvel perceber o
seu pico, como representado na Figura 11.

Concluses

Neste trabalho foram apresentados e
avaliados, atravs de simulaes computacionais,
vrios modelos que estudam a dinmica da
interao da glicose-insulina, nos quais todos os
parmetros cinticos necessitam de determinao
experimental.
Cada modelo existente representa
quantativamente a interao glicose-insulina no
corpo humano com comportamento normal e com
Diabetes Mellitus tipo I, considerando a ingesto
de carboidratos, o perfil de insulina, o perfil de
funcionamento renal e do fgado. Alguns incluem
FFA e o efeito do exerccio fsico. Entretanto,
observa-se discrepncias significativas entre os
valores previstos nos modelos, podendo
compar-los, desta forma, somente
qualitativamente.
A representao conceitual da interao
glicose-insulina serve a vrios objetivos, desde a
compreenso dessa interao, a viabilizao do
estudo dos efeitos dos alimentos e insulina, at o
desenvolvimento de estruturas para liberao
automtica de insulina em pacientes com DM tipo
I. Entretanto, a utilizao desses resultados para
pacientes necessita obrigatoriamente de maior
detalhamento dos mecanismos glicose/insulina
e/ou validao de cada modelo para cenrio
individual de cada paciente.
Em geral, precisa-se incorporar nos
modelos ainda a componente decorrente do
cosumo de glicose resultante de atividades
fsicas, e da calibrao gerao/consumo de
glicose para cada organismo.
Uma perspectiva futura baseada neste
trabalho o desenvolvimento de estruturas
automticas para liberao de insulina em
pacientes com DM1 acamados. Podendo,
inclusive, avanar para uma posterior
miniaturizao do dispositivo visando
portabilidade. Evidentemente, nesse caso existe
a necessidade de desenvolvimento de
dispositivos de medida da concentrao de
glicose que possam ser implantados com uma
bomba de administrao de insulina que receber
informaes de um sistema de controle baseado
em modelo interno validado para cada paciente.


REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

BERGER, M.; RODBARD, D., 1989.
Computer Simulation of Plasma Insulin and
Glucose Dynamics after Subcutaneous Insulin
Injection, Diabetes Care, vol. 12, no. 10, pp. 725-
736.
ERZEN, F. C., BIROL, G. , TATARA, E.,
INAR, A., 2003. GlucoSim: A Web-Based
Educational Simulation Package for Glucose-
Insulin Levels.
LEHMANN E. D, DEUTSCH T., 1992. A
physiological model of glucose-insulin interaction
in type I diabetes mellitus. Journal of Biomedical
Engineering; 14: 235-242.
LEHMANN E. D., 1998. Preliminary
experience with the Internet release of AIDA - an
interactive educational diabetes simulator.
Computer Methods and Programs in Biomedicine;
56: 109-132.
MAKROGLOU, A., LI, J. e KUAN, Y., 2006.
Mathematical models and software tools for the
glucose-insulin regulatory system and diabetes:
an overview. Applied Numerical Mathematics, 56,
559-573.
PUCKETT, W. R., 1992. Dynamic
Modeling of Diabetes Mellitus, Ph.D. Thesis,
University of Wisconsin-Madison, Department of
Chemical Engineering.
ROY, A., 2008. Dynamic Modeling of Free
Fatty Acid, Glucose, and Insulin During Rest and
Exercise in Insulin Dependent Diabetes Mellitus
Patients, Ph. D. Thesis, Swanson School of
Engineering, University of Pittsburgh, USA.
ROY, A., PARKER, R.S., 2006. Dynamic
Modeling of Free Fatty Acids, Glucose, and
Insulin: An Extended Minimal Model, Diabetes
Technology and Therapeutics 8(6), 617-626.