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La enfermedad de Alzheimer (EA), tambin denominada mal de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer (DSTA) o 1 simplementealzhimer, es una enfermedad

neurodegenerativa que se manifiesta como deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Se caracteriza en su forma tpica por una prdida inmediata de la memoria y de otras capacidades mentales, a medida que las clulas nerviosas (neuronas) mueren y diferentes zonas del cerebro se atrofian. La enfermedad suele tener una duracin media aproximada despus del diagnstico de 10 aos,2 aunque esto puede variar en proporcin directa con la severidad de la enfermedad al momento del diagnstico. La enfermedad de Alzheimer es la forma ms comn de demencia, es incurable y terminal, que aparece con mayor frecuencia en personas mayores de 65 aos de edad.3 Los sntomas de la enfermedad como una entidad nosolgica definida fue identificada por Emil Kraepelin,4 mientras que la neuropatologa caracterstica fue observada por primera vez por Alois Alzheimer en 1906.5 6 7 As pues, el descubrimiento de la enfermedad fue obra de ambos psiquiatras, que trabajaban en el mismo laboratorio. Sin embargo, dada la gran importancia que Kraepelin daba a encontrar la base neuropatolgica de los desrdenes psiquitricos, decidi nombrar la enfermedad alzhimer en honor a su compaero. Las causas del alzhimer no han sido completamente descubiertas. Existen tres principales hiptesis para explicar el fenmeno: el dficit de la acetilcolina, la acumulacin de amiloide o tau y los trastornos metablicos. La ms antigua de ellas, y en la que se basan la mayora de los tratamientos disponibles en el presente, es la hiptesiscolinrgica, la cual sugiere que el alzhimer se debe a una reduccin en la sntesis del neurotransmisor acetilcolina. Esta hiptesis no ha mantenido apoyo global por razn de que los medicamentos que tratan una deficiencia colinrgica tienen reducida efectividad en la prevencin o cura del alzhimer, aunque se ha propuesto que los efectos de la acetilcolina dan inicio a una acumulacin a tan grandes escalas que conlleva a la neuroinflamacin generalizada que deja de ser tratable simplemente promoviendo la sntesis del neurotransmisor.37 38 Otra hiptesis propuesta en 1991,39 se ha relacionado con el acmulo anmalo de las protenas beta-amiloide (tambin llamada amiloide A) y tau en el cerebro de los pacientes con alzhimer.40 En una minora de pacientes, la enfermedad se produce por la aparicin de mutaciones en los genesPSEN1, PSEN2 y en el gen de la APP, localizado en el cromosoma 21. En este ltimo caso la enfermedad aparece clsicamente en personas con elsndrome de Down (trisoma en el cromosoma 21), casi universalmente en los 40 aos de vida y se transmite de padres a hijos (por lo que existen, habitualmente, antecedentes familiares de alzhimer en los pacientes que desarrollan la enfermedad en edades precoces). Esa relacin con el cromosoma 21, y la tan elevada frecuencia de aparicin de la enfermedad en las trisomas de ese cromosoma, hacen que la teora sea muy evidente.4142

Para poder hablar de las presenilinas, debemos recordar que el alzhimer est caracterizada por depsitos amiloideos en el cerebro (como apoya la segunda teora de este artculo).43 Su componente principal es el pptido beta amiloide de 42 aminocidos (A42), en cuyo proceso de produccin, es fundamental la participacin de la -secretasa, la cual depende a su vez de las presenilinas (PSEN).44 De esta manera se instituye un nuevo grupo de molculas implicadas en la gnesis de la enfermedad del Alzheimer y fundamental para su comprensin. Adems son de notable actualidad debido a su relativo reciente descubrimiento y a las posibilidades que ofrecen como dianas teraputicas.45 Para comprender qu son estas molculas, debemos sealar que se tratan de un grupo de sustancias peptdicas producidas principalmente en el cerebro. 46 45 Hay dos tipos, PSEN 1 y PSEN 2, con una estructura similar. La funcin principal que desempean ambas PSEN consiste en el procesamiento proteoltico de numerosas protenas de membrana de tipo 1, entre ellas la APP, formando parte de la secretasa; de ah la importancia de las PSEN en la Enfermedad de Alzheimer, ya que a travs de la regulacin de la secretasa determinan la forma de A que se genera y por tanto su acumulacin en el tejido cerebral.47 44 48 El alzhimer de inicio temprano se ha relacionado con mutaciones en el cromosoma 21, que contiene el gen de la PPA, y los cromosomas 14 y 1, que codifican para PSEN1 y PSEN2 respectivamente; estas mutaciones tienen como resultado, entre otros efectos, el aumento de la concentracin de A. Mientras que el alzhimer de inicio tarda se relaciona con mutaciones en el gen de la apolipoproteina E. 43 49 El gen que codifica la PSEN1, del que se conocen 177 mutaciones distintas, es el responsable de la aparicin del alzhimer de inicio tan temprano como a los 23 aos. La mutacin de la PSEN2 es el causante de menos del 1% de los casos de alzhimer autosmicos dominantes, influyendo ms en estos portadores los factores ambientales. 50 51 52 53 La revisin de diferentes artculos nos ha conducido a la conclusin de que existe una relacin entre las PSEN y el alzhimer. Actualmente el avance en las tcnicas de secuenciacin del genoma ha aportado gran cantidad de informacin sobre las PSEN, su funcin, su localizacin en nuestros genes, la implicacin de estas en la formacin de A, etc. No obstante hoy da, aun se plantean lagunas sobre los mecanismos moleculares en los que estn implicadas las PSEN. Otro gran factor de riesgo gentico es la presencia del gen de la APOE4, el cual tiende a producir una acumulacin amiloide en el cerebro antes de la aparicin de los primeros sntomas del alzhimer. Por ende, la deposicin del amiloide A tiende a preceder la clnica del alzhimer.54 Otras evidencias parten de los hallazgos en ratones genticamente modificados, los cuales slo expresan un gen humano mutado, el de la APP, el cual invariablemente les causa el desarrollo de placas amiloides fibrilares.55 Se descubri una vacuna experimental que causaba la eliminacin de estas placas pero no tena efecto sobre la demencia. 56 Los depsitos de las placas no tienen correlacin con la prdida neuronal.57 Esta observacin apoya la hiptesis tau, la cual defiende que es esta protena la que da

inicio a la cascada de trastornos de la enfermedad de Alzheimer.40 De acuerdo a este modelo, las tau hiperfosforiladas adoptan formas anmalas distribuyndose en largas hileras. Eventualmente forman ovillos de neurofibrillas dentro de los cuerpos de las clulas nerviosas.58 Cuando esto ocurre, los microtbulos se desintegran colapsando el sistema de transporte de la neurona. Ello puede dar inicio a las primeras disfunciones en la comunicacin bioqumica entre una neurona y la otra y conllevar a la muerte de estas clulas.59 Un nmero de investigaciones recientes ha relacionado la demencia,60 incluyendo la enfermedad de Alzheimer,61 con desrdenes metablicos,62 particularmente con la hiperglicemia y la resistencia a la insulina. La expresin de receptores de la insulina ha sido demostrada en las neuronas del sistema nervioso central, preferentemente en las del hipocampo. En estas neuronas, cuando la insulina se une a su receptor celular, se promueve la activacin de cascadas de sealizacin intracelular que conducen al cambio de la expresin de los genes relacionados con los procesos de plasticidad sinptica y de las enzimas relacionadas con el despeje de la misma insulina y del beta-amiloide. Estas enzimas degradantes de insulina promueven la disminucin de la toxicidad debida al amiloide en modelos animales. Algunos estudios han sugerido una hiptesis sobre la relacin de esta enfermedad con el aluminio. Dicha hiptesis sugiere que los utensilios de aluminio contaminan con trazas de iones alminaen los alimentos. Estos iones se focalizan en los receptores produciendo degradacin y formacin de plaquetas amiloide, este hecho est siendo propuesto en los centros de investigacin de la enfermedad. 63 A pesar de la polmica existente en torno al papel que tiene el aluminio como factor de riesgo del alzhimer, en los ltimos aos los estudios cientficos han mostrado que este metal podra estar relacionado con el desarrollo de la enfermedad. Los resultados muestran que el aluminio se asocia a varios procesos neurofisiolgicos que provocan la caracterstica degeneracin del alzhimer.64 Patogenia

Imagen histopatolgica de placas seniles vista en la corteza cerebral de un paciente con la enfermedad de Alzheimer. Impregnacin con plata.

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la prdida de neuronas y sinapsis en la corteza cerebral y en ciertas regiones subcorticales. Esta prdida resulta en una atrofia de las regiones afectadas, incluyendo una degeneracin en el lbulo temporal y parietal y partes de la corteza frontal y lacircunvolucin cingulada.38 Neuropatologa Las placas son depsitos densos, insolubles, de la protena beta-amiloide y de material celular que se localizan fuera y alrededor de las neuronas. Estas continan creciendo hasta formar fibras entretejidas dentro de la clula nerviosa, los llamados ovillos. Es probable que muchos individuos, en su vejez, desarrollen estas placas y ovillos como parte del proceso normal de envejecimiento, sin embargo, los pacientes con Alzheimer tienen un mayor nmero en lugares especficos del cerebro como el lbulo temporal.65 Bioqumica La enfermedad de Alzheimer se ha definido como una enfermedad que desdobla protenas o proteopata, debido a la acumulacin de protenas A y tau, anormalmente dobladas, en el cerebro.66 Las placas neurticas estn constituidas por pequeos pptidos de 3943 aminocidos de longitud, llamados betaamiloides (abreviados A-beta o A). El beta-amiloide es un fragmento que proviene de una protena de mayor tamao conocida como Protena Precursora de Amiloide (APP, por sus siglas en ingls). Esta protena es indispensable para el crecimiento de las neuronas, para su supervivencia y su reparacin postdao.67 68 En la enfermedad de Alzheimer, un proceso an desconocido es el responsable de que la APP sea dividida en varios fragmentos de menor tamao por enzimas que catalizan un proceso deproteolisis.69 Uno de estos fragmentos es la fibra del beta-amiloide, el cual se agrupa y deposita fuera de las neuronas en formaciones microscpicamente densas conocidas como placas seniles.14 70 La enfermedad de Alzheimer se considera tambin una tauopata, debido a la agregacin anormal de la protena tau. Las neuronas sanas estn compuestas por citoesqueleto, una estructura intracelular de soporte, parcialmente hechas de microtbulos. Estos microtbulos actan como rieles que guan los nutrientes y otras molculas desde el cuerpo hasta los extremos de losaxones y viceversa. Cada protena tau estabiliza los microtbulos cuando es fosforilado y por esa asociacin se le denomina protena asociada al microtbulo. En el alzhimer, la tau procede por cambios qumicos que resultan en su hiperfosforilacin, se une con otras hebras tau creando ovillos de neurofibrillas y, de esta manera, desintegra el sistema de transporte de la neurona.71

Patologa

En la enfermedad de Alzheimer, los cambios en la protena tau producen la desintegracin de los microtbulos en las clulas cerebrales. No se ha explicado por completo cmo la produccin y agregacin de los pptidos A juegan un rol en el alzheimer.72La frmula tradicional de la hiptesis amiloide apunta a la acumulacin de los pptidos A como el evento principal que conlleva la degeneracin neuronal. La acumulacin de las fibras amiloides, que parece ser la forma anmala de la protena responsable de la perturbacin de la homeostasis del ion calcio intracelular, induce la muerte celular programada, llamada apoptosis.73 Se sabe tambin, que la A se acumula selectivamente en las mitocondrias de las clulas cerebrales afectadas en el Alzheimer y que es capaz de inhibir ciertas funciones enzimticas, as como alterar la utilizacin de la glucosa por las neuronas.74 Varios mecanismos inflamatorios y la intervencin de las citoquinas pueden tambin jugar un papel en la patologa de la enfermedad de Alzheimer. La inflamacin es el marcador general de dao en los tejidos en cualquier enfermedad y puede ser secundario al dao producido por el alzhimer, o bien, la expresin de una respuesta inmunolgica.75 Gentica La gran mayora de los pacientes de esta enfermedad tienen o han tenido algn familiar con dicha enfermedad. Tambin hay que decir que una pequea representacin de los pacientes de Alzheimer es debido a una generacin autosomal dominante, haciendo que la enfermedad aparezca de forma temprana. En menos de un 10% de los casos, el alzhimer aparece antes de los 60 aos de edad como consecuencia de mutaciones autosmicas dominantes, representando, apenas, un 0,01% de todos los casos.76 77 78 Estas mutaciones se han descubierto en tres genes distintos: el gen de la protena precursora de amiloide (APP) y los genes de las presenilinas 1 y 2.76 Si bien la forma de aparicin temprana de la

enfermedad de Alzheimer ocurre por mutaciones en tres genes bsicos, la forma ms comn no se ha podido explicar con un modelo puramente gentico. La presencia del gen de laapolipoprotena E es el factor de riesgo gentico ms importante para padecer Alzheimer, pero no permite explicar todos los casos de la enfermedad.76 En 1987, se descubri la relacin de la enfermedad de Alzheimer con el cromosoma 21. Esto fue importante porque la mayora de los afectados por el "sndrome de Down" o trisoma del cromosoma 21, padecen lesiones neuropatolgicas similares a las del Alzheimer. Dentro del cromosoma 21 encontramos el gen PPA, John Hardy y sus colaboradores en 1991 afirmaron este gen causa la Enfermedad de Alzheimer en un reducido nmero de familias. Sin embargo, se considera que de entre 5-10% de los familiares con la enfermedad precoz es debido a una mutacin de este gen. Las investigaciones dentro de este gen se han centrado en el pptido Ab (todas las mutaciones se encuentran alrededor de este pptido). Las mutaciones producan un aumento de las concentraciones del pptido Ab. Esto llev a la formacin de la hiptesis de "cascada amiloide" en los aos 90. La "cascada ameloide" consiste en que la gran produccin de Ab llevara a la formacin de depsitos en formas de placas seniles. Estas placas seniles seran nocivas para las clulas que produciran ovillos neurofibrilares, la muerte celular y la demencia. Ms tarde se vio en un grupo amplio de familias el ligamiento de la enfermedad del Alzheimer con el cromosoma 14. Pero esto llev a una cadena de errores y con ello unas conclusiones errneas. Rudy Tanzi y Peter St George-Hyslop en 1995, mediante las tcnicas de clonaje descubrieron otro gen S182 o Presenilin-1 (PS1). Este gen se encuentra entre los dominio 9 y 8 de transmembrana (con dos regiones hidroflicas). A este gen se le atribuy ms de 30 mutaciones. Este gen interviene en procesos de apoptosis y es fundamental durante el desarrollo. La mayora de las mutaciones del gen Presenilin-1 (PS1) provocan un cambio en la estructura primaria. La PS1 y la enfermedad del Alzheimer no tienen una clara relacin, pero hay que destacar los pacientes que tuvieron mutaciones que aumentan Ab en el plasma. Poco ms tarde se descubri un nuevo gen que se denomina presenilina-2 (PS2) y tambin provoca el ascenso en la concentracin de Ab, aunque las mutaciones observadas son de menor cantidad que los otros genes (PPA y PS1). La PS2 est formada por 8-9 dominios transmembrana. La mayora de las mutaciones en el gen de la APP y en los de las presenilinas, aumentan la produccin de una pequea protena llamada beta-amiloide (Abeta 2), la cual es el principal componente de las placas seniles.79 Aunque la mayora de los casos de Alzheimer no se deben a una herencia familiar, ciertos genes actan como factores de riesgo. Un ejemplo es la transmisin familiar del alelo e4 del gen de la apolipoprotena E. Este gen se considera un factor de riesgo para la aparicin de Alzheimer espordico en fases tardas produciendo un 50% de los casos Alzheimer.80 Adems de ste, alrededor de 400 genes han sido tambin investigados por su relacin con el Alzheimer espordico

en fase tarda.81 As pues, los genetistas coinciden en que hay ms genes que actan como factores de riesgo, aunque tambin afirman que existen otros que tienen ciertos efectos protectores que conllevan a retrasar la edad de la aparicin del Alzheimer.76 Un ejemplo es la alteracin en el gen de la reelina, que contribuye a aumentar el riesgo de aparicin del alzhimer en mujeres.82 Sin embargo, un gen asociado a las formas tardas es de Apolipoprotena E, cuya funcin es el transporte de colesterol

Tau (protena) Las tau son protenas microtubulares que abundan en las neuronas, siendo mucho menos frecuentes fuera del sistema nervioso central. Su principal funcin es la estabilizacin de los microtbulos axonales a travs de la interaccin con la tubulina. Sin embargo, cuando la cinesina se adhiere a las tiras de la protena tau, el motor tiende a desprenderse completamente del microtbulo. De esta forma, la protena tau ayuda a regular el equilibrio del trfico de clulas nerviosas, lo que puede explicar que las alteraciones de tau se asocien con las patologas neurodegenerativas. La modulacin diferencial de la motilidad de la dinena y de la cinesina sugieren que las protenas asociadas al microtbulo pueden regular espacialmente el equilibrio del transporte axonal dependiente del microtbulo. Dixit ha indicado que el objetivo de estudio ha sido analizar cmo la protena tau controla el balance del transporte neuronal. Las tau fueron descubiertas en 1975 en la Universidad de Princeton en el laboratorio de Marc Kirschner.

Apolipoprotena E La apolipoprotena E (APOE), es una molcula de la familia de apoprotenas y el principal componente de las apoprotenas en los quilomicrones. Tiene afinidad por un receptor especfico que se encuentra en los hepatocitos y otras clulas del organismo. El defecto en la produccin de APOE causa un trastorno lipdico llamado disbetalipoproteinemia, en la que la se eleva considerablemente concentracin de colesterol y triglicridos en sangre. La APOE es sintetizada por un gen que se encuentra en el cromosoma 19.1

ste descubrimiento lo hicieron el Dr. David Snowdon en 1991, profesor de neurologia de la Universidad de Kentucky, el descubri que unas monjas despus de muertas al revisar sus cerebros tenan alzheimer, aunque nunca presentaron sntomas de la enfermedad.

Dr.Patrick Mc.Geer Neurologo de la Univ.de la Columbia Britnica, descubri microglias en el tejido cerebral de pacientes con alzheimer, las cuales solo aparecen cuando el cerebro esta inflamado, por lo que es sugiri el uso de anti inflamatorios como ibruprofeno En 2008, un estudio de neurologos ciertas reas del cerebro ms son y que dichas reas seran las cual explicara porqu los msicos enfermedad. Sin embargo no puede las monjas o el ajedrecista ingls Suizos, inform que los msicos tenan desarrolladas, que quienes no lo ms afectadas por la demencia senil, lo parecieran retrasar la aparicin de la reponder al porqu no hay sntomas en

Entonces, un equipo de investigadores alemanes de la Universidad de Gttingen, decidi ir un paso adelante, modificando genticamente ratones con genes humanos de personas afectadas, por un tipo severo del mal, genticamente hereditario. Un reconocido y valiente neurlogo, cree haberlo conseguido, se trata de Patrick McGeer de la Universidad de la Columbia Britnica, l tambin se separ de la corriente habitual de cientficos obsesiona dos con las placas y se pregunt si podra haber alguna relacin con algn tipo de problema vrico, principalmente el virus del herpes, recuerda nuestro post sobre el hombre con 7 segundos de memoria. Toda vez, que muchos inmunologos, llevaban aos solicitando se buscara dicho marcador del sistema inmune, no se encontr herpes, pero s el marcador HRLDR y el dr. encontr dichas clulas, nunca nadie antes las haba visto, y como suele suceder ahi estaba la respuesta, esperando a su descubridor. El dr. McGeer encontr, no las famosas placas, sino unas clulas llamadas microglas, las cuales slo se concentran en determinado nmero si el cerebro est INFLAMADO. El siguiente paso, fu determinar si algn otro estudio haba encontrando lo mismo. Lo hall en un estudio de 1919, que hablaba de las clulas microglas en los cerebros con alzheimer. Increblemente hace ms de 90 aos, se haba estado en el camino correcto para evitar tanto sufrimiento. Entonces el dr. intent buscar algn grupo que tomase agentes anti-inflamatorios y lo encontr en aquellos aquejados por artritis reumatoide, una patologa que suele aparecer mucho antes que el alzheimer; su equipo entrevist a reumatolog os de todo el mundo quienes le informarn que slo una minora presentaba ambos cuadros y aquellos que lo presentaban, haban experimenta do una lenta evolucin del alzheimer. Entonces, algo tan sencillo como el ibuprofeno el diclofenaco podran evitar y atenuar el avance del mal de alzheimer.

La noticia, caus gran revuelo y otros grupos se apresurararn a experimentar aplicar ibuprofeno a sus ratones con alzheimer, los cuales experimentaban mejora con el mencionado producto. Degraciadamente ningn estudio en humanos se ha hecho hasta hoy, para determinar qu antiinflamatorio y en que cantidad, debe ser administrado. La razn, es el autntico desintres de la industria farmacutica por un tratamiento que obviamente no les redituara ganancias; toda sta informacin no tiene ms de 5 aos, por lo que se abrigan esperanzas de que algn otro grupo logre financiar un estudio al respecto.

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