Universidad Veracruzana

Instituto de Salud Pblica

Factores Asociados al Desarrollo de Cncer Gstrico en Pacientes del CECan

Tesis Que para obtener el grado de: Maestra en Salud Pblica

rea disciplinar: Epidemiologa

Presenta: Monserrat Verdalet Olmedo

Directora de tesis: Dra. Clara Luz Sampieri Ramrez

Xalapa de Enrquez, Veracruz a 25 de septiembre del 2009.

Dr. Ral Arias Lovillo RECTOR DE LA UNIVERSIDAD VERACRUZANA

Dr. Porfirio Carrillo Castilla SECRETARIO ACADMICO

Dr. Jess Samuel Cruz Snchez DIRECTOR GENERAL DE INVESTIGACIONES

Mtra. Margarita Vela Ruz DIRECTORA GENERAL DEL REA ACADMICA DE CIENCIAS DE LA SALUD

Dr. Mario Miguel Ojeda Ramrez DIRECTOR GENERAL DE LA UNIDAD DE ESTUDIOS DE POSGRADO

Mtra. Mara Cristina Ortiz Len ENCARGADA DE LA DIRECCIN DEL INSTITUTO DE SALUD PBLICA

JURADO Dra. Hilda Montero Ladrn de Guevara PRESITENTA Dr. Kenneth Len Crdoba SECRETARIO

Dr. Jaime Morales Romero VOCAL

Mtra. Mara Cristina Ortiz Len SECRETARIA SUPLENTE

Dr. Enrique Jurez Aguilar VOCAL SUPLENTE

Dra. Clara Luz Sampieri Ramrez DIRECTORA DE TESIS

A mis padres, por su amor, sus valiosas enseanzas y su apoyo incondicional para alcanzar mis metas.

AGRADECIMIENTOS

Dra. Clara Luz Sampieri Ramrez investigadora del Instituto de Salud Pblica de la Universidad Veracruzana y directora de tesis, por su tiempo, paciencia, dedicacin y comentarios; por la oportunidad que me brind para acercarme a campos nuevos para m y por ensearme siempre hacer las cosas bien, apoyndome en cada momento. Dr. Jaime Morales Romero investigador del Instituto de Salud Pblica de la Universidad Veracruzana y miembro del jurado, por sus enseanzas, sus consejos y su disposicin en todo momento, que me permitieron encontrar respuesta a cualquier duda que se me presentara. Dr. Kenneth Len Crdoba, Cirujano, Gastroenterlogo y Endoscopista adscrito al CECan y miembro del jurado, por sus enseanzas y porque sin su apoyo incondicional no hubiera sido posible llevar a cabo este proyecto. Dra. Hilda Montero Ladrn de Guevara investigadora del Instituto de Salud Pblica de la Universidad Veracruzana y miembro del jurado, por sus valiosos comentarios, que fortalecieron este trabajo. Mtra. Mara Cristina Ortiz Len Directora del Instituto de Salud Pblica de la Universidad Veracruzana y miembro del jurado, por su tiempo y apoyo.

Dr. Enrique Jurez Aguilar investigador del Instituto de Ciencias de la Salud y miembro del jurado, por su tiempo y disposicin. Dr. Roberto Zenteno Cuevas y Dra. Mara del Roco Coutio Rodrguez investigadores del Instituto en Salud Pblica, por abrirme las puertas del Laboratorio de Ecologa y Salud, brindndome las facilidades necesarias para la elaboracin de este trabajo. M.S.P. Gustavo Vargas Merino, responsable del Laboratorio de Medios, del Instituto de Salud Pblica, por su apoyo en el diseo y elaboracin de material informativo, durante el desarrollo de la investigacin. Dr. Pedro Guillermo Coronel Brizio Director del CECan, Dra. Edna Andrade Pinos Jefa de Enseanza del CECan y Dra. Mara Andrea Valverde Daz Coordinadora del Investigacin del CECan, por abrirnos las puertas y brindarnos todas las facilidades para el desarrollo de la investigacin. Dr. lvaro Manuel Machorro Castao Jefe del Banco de Sangre del CECan y dems personal del turno vespertino del Banco de Sangre del CECan, por sus atenciones y facilidades prestadas para la realizacin de este trabajo. Enfermeras Raquel Hernndez y Sara Rodrguez, as como al personal del turno matutino del consultorio de endoscopa y piso de ciruga del CECan, por sus atenciones y facilidades prestadas para la realizacin de este trabajo.

Q.F.B. Mariana Ochoa Lara, Biol. Carmen Sol De la Pea Cruz, Paloma De la Pea Cruz y Sra. Guadalupe Saldaa, por su compaa, paciencia y apoyo. A todos mis maestros, porque de cada uno de ellos aprend mucho. A mi familia, a Daro y a mis amigos, porque me acompaaron, aconsejaron y motivaron en todo momento. Finalmente agradezco el patrocinio de PROMEP (apoyo 319 a C.L. Sampieri Ramrez como nuevo Profesor de Tiempo Completo), al Fondo Sectorial de Investigacin en Salud y Seguridad Social CONACyT (proyecto 86575 a C.L. Sampieri Ramrez) y al Fondo Sectorial de Investigacin para la Educacin SEP-CONACyT (proyecto 79828 a C.L. Sampieri Ramrez) e Instituto de Salud Pblica, de la Universidad Veracruzana.

NDICE
Pgina

LISTA DE ABREVIATURAS

VIII

RESUMEN.

INTRODUCCIN..

1. MARCO REFERENCIAL

1.1 Paradigma de la investigacin.. 1.2 Argumentacin terica 1.3 Argumentacin emprica 2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA.

4 4 26 31

2.1 Planteamiento del problema. 2.2 Justificacin del problema............. 2.3 Pregunta de investigacin............. 2.4 Hiptesis... 3. PLANTEAMIENTO DEL OBJETIVO.

31 32 35 36 36

3.1 Objetivo general..

36

Pgina

3.2 Objetivos especficos.. 4. ABORDAJE METODOLGICO

36 37

4.1 Diseo metodolgico.............

37

4.2 Universo y muestra.............

37

4.3 Definiciones operacionales de las variables.

42

5. PROCEDIMIENTOS, TCNICAS E INSTRUMENTOS PARA LA RECOLECCIN DE LA INFORMACIN... 5.1 Cuestionario para la bsqueda de factores asociados (CUFA-TD)...........

43

43

5.2 Zimografa.

47

6. PROCESAMIENTO Y ANLISIS DE LA INFORMACIN........

49

6.1 Cuestionario para la identificacin de factores asociados..............

49

6.2 Zimografa.

50

7. RESULTADOS.

51

II

Pgina

7.1 Anlisis de las variables del CUFA-TD..

51

7.2 Estandarizacin de la prueba de zimografa

75

7.3 Anlisis por densitometra de las zimografas..

85

8. DISCUSIN.

88

9. CONCLUSIONES

98

10. RECOMENDACIONES.

100

11. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

102

III

NDICE DE TABLAS

Pgina

Tabla 1. Estadificacin para cncer gstrico propuesta por la AJCC............

13

Tabla 2. Agrupacin por etapas de la estadificacin propuesta por la AJCC...............

13

Tabla 3. Criterios de seleccin del grupo de casos y el grupo de controles..

39

Tabla 4. Caractersticas demogrficas de los sujetos incluidos...

53

Tabla 5. Caractersticas clnicas de los sujetos incluidos.

54

Tabla 6. Estado nutricio de los sujetos incluidos

55

Tabla 7. Hbitos alimentarios y sedentarismo de los sujetos incluidos

57

Tabla 8. Consumo de ciertos alimentos por los sujetos incluidos

58

Tabla 9. Consumo de picante por los sujetos incluidos.

59

Tabla 10. Tabaquismo y alcoholismo por los sujetos incluidos. 60

Tabla 11. Periodicidad y tiempo de consumo de tabaco por los sujetos incluidos.

61

IV

Pgina

Tabla 12. Periodicidad y patrn de consumo de alcohol de los sujetos incluidos.

61

Tabla 13. Patologas previas del grupo de casos

62

Tabla 14. Asociacin de caractersticas demogrficas de los sujetos incluidos

64

Tabla 15. Asociacin de caractersticas clnicas de los sujetos incluidos..........

65

Tabla 16. Categoras asociadas a la evolucin de la enfermedad.

66

Tabla 17. Asociacin de consumo de ciertos alimentos por los sujetos incluidos.

67

Tabla 18. Asociacin de consumo de ciertos chiles por los sujetos incluidos Tabla 19. Asociacin de hbitos alimentarios y sedentarismo por los sujetos incluidos.. Tabla 20. Asociacin de tabaquismo y alcoholismo por los sujetos incluidos.

68

69

70

Tabla 21. Asociacin de la periodicidad y tiempo de consumo de tabaco por los 71 sujetos incluidos Tabla 22. Asociacin de la periodicidad y patrn de consumo de alcohol por los 72 sujetos incluidos Tabla 23. Asociacin de las variables incluidas en el anlisis multivariado. 74

NDICE DE FIGURAS Pgina Figura 1. Invasin y migracin de clulas tumorales Figura 2. Divisin anatmica del estmago Figura 3. Corte horizontal de la pared del estmago Figura 4. Clasificacin de Bormann del carcinoma gstrico con base en el aspecto macroscpico.. Figura 5. Tipo histolgico del adenocarcinoma gstrico diferenciado e Indiferenciado. Tincin hematoxilina y eosina Figura 6. Estructura general de las gelatinasas: MMP-2 y MMP-9 6 8 9 11 12 15

Figura 7. Zimografa que muestra la actividad de MMP-2 y MMP-9, a partir de 18 biopsias gstricas. Contraste invertido. Figura 8. Representacin del microambiente celular... Figura 9. Distribucin porcentual de las principales causas de defuncin por Tumores malignos segn sexo, 2006 23 33

VI

NDICE ANEXOS Anexo 1. Operacionalizacin de las variables dependiente e independientes

Pgina 112

Anexo 2. Carta de consentimiento informado..

123

Anexo 3. Sustituto de solicitud de resultados de laboratorio.

134

Anexo 4A. Cartel para promocin de la donacin saliva...

135

Anexo 4B. Gafette para promocin de la donacin saliva.

136

Anexo 5. Curvas estndar.

137

Anexo 6. Relacin de electroforesis...

139

Bibliografa de los anexos.......

140

VII

LISTA DE ABREVIATURAS

Generales
AINE AJCC CECan CEMEV CUFA-TD Antiinflamatorio No Esteroideo American Joint Comittee on Cancer Centro Estatal de Cancerologa Dr. Miguel Dorantes Mesa Centro de Especialidades Mdicas del Estado de Veracruz Cuestionario para la Bsqueda de Factores Asociados a Enfermedades del Tubo Digestivo H. pylori IC IMSS INEGI ISP MB MEC M.S.P. NOM OMS Helicobacter pylori Intervalo de confianza Instituto Mexicano del Seguro Social Instituto Nacional de Estadstica, Geografa e Informtica Instituto de Salud Pblica Membrana Basal Matriz Extracelular Maestro en Salud Pblica Norma Oficial Mexicana Organizacin Mundial de la Salud

VIII

OR RHNM Rh SESVER SPSS TNM UMF VEGF VIH UV

Odds Ratio (Razn de momios) Registro Histopatolgico de Neoplasias Malignas en Mxico Factor Rhesus Servicios de Salud de Veracruz Paquete de Anlisis Estadstico para las Ciencias Sociales Tumor primario, ganglios linfticos a distancia y metstasis Unidad de Medicina Familiar Factor de Crecimiento Vascular Endotelial Virus de la Inmunodeficiencia Humana Universidad Veracruzana

Laboratorio
C CaCl2 H2O LB rpm Grados centgrados Cloruro de calcio Agua Agar Luria Bertani Revoluciones por minuto

IX

RESUMEN Antecedentes: El cncer gstrico ocupa el segundo lugar entre los principales tipos de cncer que contribuyen a la mortalidad a nivel mundial. En Mxico representa la tercera causa de muerte por tumor maligno en hombres y la cuarta en mujeres; es imprescindible conocer los factores que se asocian a su desarrollo en nuestro medio, con la finalidad de brindar una adecuada orientacin a la poblacin para prevenir esta enfermedad. As como desarrollar nuevas herramientas diagnsticas y pronosticas en fluidos humanos de fcil obtencin, como la saliva; que apoyen en el control de este problema de salud pblica. Metodologa: Estudio de casos y controles. Se dise y valid el Cuestionario para Bsqueda de Factores Asociados a Enfermedades del Tubo Digestivo (CUFA-TD)

el cual se aplic a 35 pacientes con diagnstico

histopatolgico de cncer gstrico y 80 donadores del banco de sangre, ambos grupos del Centro Estatal de Cancerologa. La tcnica de zimografa para el anlisis de la actividad de metaloproteasas se estandariz, empleando la saliva de 22 pacientes con diagnstico de cncer gstrico y 22 de voluntarios sanos. Resultados: El 97.1% de los casos fueron adenocarcinomas gstricos con, una razn mujer hombre de 1.19:1. Algunos factores asociados encontrados 1

fueron: escolaridad de primaria o menor (OR=11.85, p= 0.001), omisin del desayuno (OR=5.58, p=0.004), sexo femenino (OR= 5.57, p= 0.007) y no emplear refrigerador (OR=3.77, p=0.27). Se estandariz la tcnica de zimografa para el anlisis de la actividad de metaloproteasas en saliva. Conclusiones: Este estudio sugiere que el desarrollo de cncer gstrico puede estar relacionado a factores como escolaridad de primaria o menor, pertenecer al sexo femenino y no emplear refrigerador; estos datos se obtuvieron a travs del CUFA-TD. Se estandariz la tcnica de zimografa para anlisis de actividad Metaloproteasa en saliva, en la bsqueda de posibles marcadores moleculares de pronstico en este tipo de cncer.

INTRODUCCIN El proceso de globalizacin y modificaciones demogrficas que vivimos en la actualidad, han provocado una serie de cambios a partir de la confluencia de procesos sociales, polticos, econmicos y culturales, que han alterado costumbres y estilos de vida, lo que ha generado que exista una tendencia global al incremento de la prevalencia de enfermedades ligadas a stos, reflejandose en el aumento de enfermedades crnico no transmisibles2. El cncer es una de estas enfermedades considerada actualmente como un problema de salud pblica para cuyo manejo, investigacin, control y prevencin se ha destinado una gran cantidad de recursos econmicos y humanos13. El cncer gstrico ocupa el segundo lugar entre los principales tipos de cncer que contribuyen a la mortalidad general a nivel internacional55 y en Mxico representa la tercera causa de muerte en hombres y la cuarta en mujeres56. La forma de ofrecer mayor sobrevida a estos pacientes, es mediante la deteccin oportuna, ya que en la mayora de los casos el diagnstico se realiza en etapas avanzadas, hecho por el cual es imprescindible conocer con precisin cules son los factores que se asocian con el cncer gstrico en nuestro medio12. 3

1. MARCO REFERENCIAL 1.1 Paradigma de la investigacin El trmino paradigma es utilizado para expresar el modo como vemos el mundo. Thomas Kuhn refiere que se trata de una concepcin general del objeto de estudio de una ciencia: los problemas que deben estudiarse, el mtodo que debe emplearse en la investigacin y las formas de explicar, interpretar o comprender, segn el caso, los resultados obtenidos por la investigacin1. De acuerdo con esta definicin, la presente investigacin se ubica bajo un paradigma positivista o cuantitativo, ya que tiene como finalidad la bsqueda de nuevos conocimientos tericos, aspirando a la exactitud, el rigor y pretendiendo alcanzar la objetividad.

1.2 Argumentacin terica Cncer El trmino cncer es genrico, se emplea para referirse a un grupo de ms de 250 enfermedades que pueden afectar prcticamente a cualquier parte del organismo2. Aunque los orgenes del trmino son inciertos,

probablemente este vocablo derive del latn cuya traduccin es cangrejo, debido a que el cncer se adhiere de una manera obstinada, como un cangrejo3. 4

Un tumor es un aumento de tamao, por proliferacin celular descontrolada y progresiva. Existen tumores benignos, formados por clulas semejantes a las sanas, con crecimiento lento, que no producen metstasis y tumores malignos, que se caracterizan por la presencia de clulas malignas con un crecimiento incontrolado que invaden el tejido adyacente y pueden metastatizar a puntos distantes del organismo4. El trmino metastatizar, se refiere al proceso por el cual las clulas neoplsicas se diseminan de un tumor primario, que es el foco inicial del tumor, por sangre o linfa hacia partes distantes del organismo para formar un nuevo tumor o tumor secundario4. Entre las principales caractersticas del los tumores malignos slidos podemos mencionar: autosuficiencia de seales externas para multiplicarse, insensibilidad a las seales de paro de crecimiento, evasin del suicidio celular o apoptosis, capacidad replicativa, aporte nutricional sostenido al inducir la formacin de nuevos vasos sanguneos (angiognesis) y capacidad de invadir otros rganos5. Todos los tumores estn constituidos por dos componentes bsicos: las clulas neoplsicas proliferantes que constituyen su parnquima y un estroma de soporte constituido por tejido conectivo y vasos sanguneos3.

El parnquima representa el crecimiento y evolucin de la neoplasia, ambos procesos dependen crticamente del aporte sanguneo y soporte que les proporciona el estroma3. La historia natural de la mayora de los tumores malignos puede dividirse en cuatro fases: I) Cambio maligno en la clula diana, denominado transformacin; II) Crecimiento de las clulas transformadas; III) Invasin local, y IV) Metstasis3 (Figura 1).

Figura 1. Invasin y migracin de clulas tumorales.

Fuente: Adaptado de Encarta 2005.

La etiologa del cncer no es precisa y vara de acuerdo con la ubicacin de la tumoracin en el cuerpo. Se sabe que no tiene una causa nica y que es producto de la interaccin conjunta de muchos factores que producen en una persona, vulnerabilidad particular a un suceso no deseado, lo que se conoce como factores de riesgo. Estos factores de riesgo han sido catalogados como factores geogrficos, medioambientales, predisposicin gentica del

husped, entre otros6. Estmago El aparato digestivo comprende rganos huecos que forman un tubo que va desde la boca al ano. El estmago es la primera porcin del aparato digestivo en el abdomen, constituye un ensanchamiento despus del esfago11. Es un reservorio muscular temporal del bolo alimenticio, cuya mucosa segrega un potente jugo digestivo7. Anatmicamente el estmago inicia en la incisura del cardias, la cual sirve de vlvula para prevenir el reflujo gastroesofgico. A la izquierda, se extiende la tuberosidad mayor o fondo, que se contina en una porcin vertical que comprende el cuerpo del estmago, seguido por un trayecto horizontal donde se encuentra el antro pilrico y el canal pilrico, cuyo esfnter (ploro) separa al estmago del duodeno. Por el lado derecho, el estmago se limita por la curvatura menor; por el izquierdo, por la curvatura mayor8 (Figura 2). 7

Figura 2. Divisin anatmica del estmago.

Fuente: Adaptado de Latarjet M. et al., 2000 .

El estmago es un rgano exocrino y endocrino que digiere alimentos y secreta hormonas, formado histolgicamente por cuatro capas

caractersticas del tubo digestivo: mucosa, submucosa, muscular y serosa9. La mucosa contiene una capa muscular de tejido liso, una lmina propia de tejido conjuntivo laxo y un revestimiento epitelial de clulas prismticas secretoras de moco con un ncleo esfrico. La superficie interna del estmago se caracteriza por la presencia de invaginaciones del epitelio dentro de la lmina propia, formando depresiones llamadas fosetas gstricas, constituida por pequeas glndulas que se abren en el fondo9 (Figura 3). 8

Figura 3. Corte horizontal de la pared del estmago.

Fuente: Adaptado de Junqueira L. et al, 2000 .

Las clulas de la superficie del estmago presentan uniones oclusivas, que sirven como barrera ante la presencia del jugo gstrico; si esta barrera se llega a lesionar, la accin de la pepsina y del cido clorhdrico daar la mucosa, de hacerse crnico este dao se constituira una lcera gstrica9. Cncer Gstrico El cncer gstrico es un crecimiento tisular maligno, por proliferacin contigua de clulas anormales de los tejidos que revisten el estmago, con capacidad de invasin y destruccin de otros tejidos y rganos, principalmente el esfago e intestino delgado10.

La etiologa especfica del cncer gstrico se desconoce, pero hay gran cantidad de agentes ambientales que son sospechosos de intervenir en ella9. Se le relaciona con dietas elevadas en concentracin de nitratos, alimentos secos y salados, ahumados y mal refrigerados o almacenados, as como con bajo contenido de fibra y vitaminas, antecedentes familiares con cncer, edad mayor a 60 aos, nivel socioeconmico bajo, tabaquismo, alcoholismo y con grupo sanguneo A positivo. Tambin se ha sugerido que patologas como gastritis atrfica, lcera gstrica e infeccin por Helicobacter pylori (H. pylori) aumentan el riesgo de desarrollar cncer gstrico11. El cuadro clnico del cncer gstrico es inespecfico; muchos pacientes no presentan sntomas o signos iniciales que faciliten el diagnstico. La sintomatologa es vaga: dolor o pesadez en el abdomen, que aumenta despus de comer, nauseas y vmitos. En etapas ms avanzadas, se presenta fatiga, prdida de peso, falta de apetito y dificultad para tragar11. El 95% de todas las neoplasias gstricas malignas son adenocarcinomas, lo que significa que se originan en cualquiera de las tres capas germinales de las clulas epiteliales, con un patrn microscpico de crecimiento glandular3. El adenocarcinoma gstrico avanzado se describe morfolgicamente de acuerdo con la clasificacin de Bormann12 que los divide en cinco tipos (Figura 4).

10

Figura 4. Clasificacin de Bormann del carcinoma gstrico con base en el aspecto macroscpico.

Fuente: Adaptado de Csendes A. et al. , 2006 .

12

Esta clasificacin guarda relacin con el pronstico, ya que en su mayora las lesiones de tipo I estn bien diferenciadas, entendiendo diferenciacin como el grado en que las clulas neoplsicas se asemejan a las clulas normales equivalentes, tanto morfolgica como funcionalmente (Figura 5A). Mientras que de los tipos III en adelante comprenden neoplasias indiferenciadas, las cuales, por lo general, tienen un peor pronstico13 (Figura 5B). 11

Figura 5. Tipo histolgico del adenocarcinoma gstrico diferenciado (A), e indiferenciado (B). Tincin hematoxilina y eosina.

B
Fuente: Tomado de Espejo H. et al., 200314.

El sistema de estadificacin se usa para describir la extensin o gravedad del cncer en base a la extensin del tumor original (primario), mientras que, la extensin de la diseminacin en el cuerpo, para cncer gstrico ms utilizada es la clasificacin TNM, esta fue propuesta por la American Joint Committee on Cancer (AJCC)15 (Tabla 1 y 2), en donde: T: Tumor primario N: Ganglios linfticos regionales M: Metstasis a distancia

12

Tabla 1. Estadificacin para cncer gstrico propuesta por la AJCC. Tumor primario (T) TX T0 Tis T1 T2 T3 T4 El tumor primario no puede evaluarse No hay evidencia de tumor primario Carcinoma in situ Tumor que invade lmina propia o submucosa Tumor que invade la muscular propia o la subserosa Tumor que atraviesa la serosa, sin invadir estructuras adyacentes Tumor que invade estructuras vecinas

Ganglios linfticos regionales (N) Nx N0 N1 N2 N3 No se pueden evaluar los ganglios linfticos regionales No se demuestran metstasis ganglionares regionales Metstasis en 1-6 ganglios linfticos regionales Metstasis en 7-15 ganglios linfticos regionales Metstasis en ms de 15 ganglios linfticos regionales

Metstasis a distancia (M) Mx M0 M1 No se puede evaluar la presencia de metstasis a distancia No existen metstasis a distancia Metstasis a distancia

Tabla 2. Agrupacin por etapas de la estadificacin propuesta por la AJCC. Etapa Etapa 0 Etapa IA Etapa IB Etapa II Etapa IIIA Agrupacin Tis T1 T1 T2 T1 T2 T3 T2 T3 T4 N0 N0 N1 N0 N2 N1 N0 N2 N1 N0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 Etapa Etapa IIIB Etapa IV Agrupacin T3 T4 T1 T2 T3 T4 T4 N2 N1 N3 N3 N3 N2 N2 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0

Cualquier T Cualquier N M1

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Los elementos bsicos para el diagnstico del cncer gstrico son el examen clnico minucioso, los estudios radiolgicos como la serie gastroduodenal y la endoscopia, esta ltima considerada como el estndar de oro, con una especificidad y sensibilidad del 95-98%11. En cuanto al tratamiento, la reseccin gstrica es el nico procedimiento que ofrece curacin en las primeras etapas de la enfermedad, ya que el cncer gstrico es poco radiosensible y la quimioterapia por s sola no ofrece curacin, por lo que slo se indica como terapia adyuvante, una vez realizada la ciruga o previa a sta en busca de la disminucin del tamao tumoral15. El pronstico para los pacientes con cncer gstrico no supera una sobrevida mayor a cinco aos. La nica forma de incrementarla, es detectndolo oportunamente, hecho por el cual es imprescindible conocer con precisin los factores de riesgo y pruebas de laboratorio que faciliten su diagnstico12. Metaloproteasas de matriz Las metaloproteasas (MMPs, por sus siglas en ingls Matrix

Metalloproteases) fueron descubiertas por Jerome Gross y colaboradores, en 1962, quienes describieron por primera vez la actividad molecular que degradaba las capas de colgeno durante la metamorfosis de los renacuajos16. 14

Las MMP constituyen una familia compuesta por ms de 20 miembros de peptidasas, que inicialmente fueron caracterizadas por su capacidad para degradar la matriz extracelular (MEC), requiriendo el ion Zn2+ Ca2+ en su sitio activo, siendo inhibidas por agentes quelantes de calcio17. Estas proteasas se clasifican de acuerdo con una designacin numrica que se basa en el orden con que han sido identificadas. Actualmente, dicho sistema llega hasta el 2818. De acuerdo con su estructura, existen ocho clases en funcin del sustrato que degradan: colagenasas, gelatinasas, matrilisinas, estromelisinas, MT-MMPs (MMPs tipo membrana) y un grupo heterogneo19. Dentro del grupo de las gelatinasas se encuentran MMP-2 y MMP-9, conocidas como gelatinasas A y B, respectivamente (Figura 6)20. Figura 6. Estructura general de las gelatinasas: MMP-2 y MMP-9.

Fuente: Adaptado de Handsley M. et al, 2005 .

20

15

En general, la expresin de MMP2 es mayor que la de MMP9 en la mayora de los tejidos. La expresin de MMP9 es baja o ausente en los tejidos normales, limitndose principalmente a monocitos y macrfagos; sin embargo, su expresin se induce en procesos como desarrollo embrionario, cicatrizacin, invasin tumoral y angiognesis21,22. Existen MMPs que se secretan al medio (MMPs solubles) y otras que son ancladas a la membrana celular como las MT-MMPs. Todas ellas se sintetizan inicialmente en su forma inactiva, conocida como zimgeno23. Las MMPs participan en procesos fisiolgicos y patolgicos, caracterizados por el recambio obligado de componentes de la matriz extracelular24. As, en la formacin sea, el recambio del endometrio, el desarrollo embrionario, la cicatrizacin de heridas, el cncer, la periodontitis, la formacin de lceras, la artritis y las enfermedades cardiovasculares19. Adems de degradar los componentes de la MEC y la membrana basal (MB), las MMPs estn implicadas en la fisiologa celular, ya que modifican y activan a varias molculas como los factores de crecimiento, citocinas y quimiocinas17. La MEC es una compleja red formada por diversas molculas de proteoglicanos, glicoprotenas, glicoaminoglicanos y protenas fibrosas, incluyendo elastinas, colgeno y laminina25. Esta red participa en la arquitectura de los tejidos, influyendo en diversas funciones celulares como

16

la proliferacin, migracin y diferenciacin celular26. La remodelacin de la MEC ocurre en procesos fisiolgicos como la ovulacin y el desarrollo embrional, en procesos patolgicos como el cncer y las lceras ppticas18. La degradacin o protelisis de la MEC permite a las clulas cancergenas proliferar, invadir tejidos adyacentes y formar nuevos tumores, propiedades que pueden determinar la malignidad del cncer27. Por lo tanto, como se describir en el apartado de teoras del cncer, las MMPs constituyen un elemento clave en el microambiente celular31. La actividad de las gelatinasas puede ser determinada por la tcnica de zimografa, la cual se describe a continuacin.

Zimografa La zimografa es una tcnica electrofortica que permite observar la actividad de las proteasas. Se realiza con geles de poliacrilamida y, a diferencia de las electroforesis de protenas ms simples, la polimerizacin de la poliacrilamida se realiza en presencia de gelatina soluble (colgeno desnaturalizado). De esta manera, el gel resultante de la polimerizacin contiene gelatina28. Despus de realizar la corrida electrofortica de las muestras, el gel se lava en una solucin con Tritn X100 y se incuba a 37C en una solucin apropiada que favorece la actividad de estas proteasas29. 17

Como resultado, en la zona donde se ubic una proteasa, la gelatina habr sido degradada. La degradacin se revela tiendo el gel con colorantes que tengan afinidad por protenas, observndose una zona clara donde hubo degradacin en un fondo teido; pudindose observar tambin en el negativo de la fotografa, donde las bandas de expresin se observan en color negro, como es el caso de la Figura 7.

Figura 7. Zimografa que muestra la actividad de MMP-2 y MMP-9; a partir de biopsias gstricas. Contraste invertido.

Fuente: Sampieri et al, en preparacin.

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 Teoras del Cncer A continuacin se revisan algunas de las teoras ms relevantes que se relacionan con la temtica de esta investigacin. o Teora Humoral En el ao 400 a. C. Hipcrates propuso la Teora Humoral, segn la cual el cuerpo se constitua de cuatro humores: sangre, flema, bilis amarilla y bilis negra, cuyo desbalance provocaba las enfermedades, atribuyndole la aparicin del cncer a un exceso en la bilis negra29. o Teora de la Semilla y la Tierra En 1889, Steven Paget estudi la metstasis del cncer y enunci la Teora de La Semilla y la Tierra; despus de analizar ms de 1,000 necropsias de mujeres que haban padecido cncer de mama, encontr que el patrn que registraban de metstasis no era al azar, proponiendo que las clulas tumorales (semillas) tienen afinidad especfica con algunos rganos (tierra), por lo que la metstasis resultar siempre y cuando la semilla y la tierra sean compatibles30. o Teora Viral del Cncer En 1911, Peyton Rous descubri que se poda trasplantar un sarcoma, neoplasia maligna originada en el tejido conjuntivo3, de una ave enferma a 19

otra sana mediante extractos acelulares provenientes del tumor; esto lo atribuy a un virus que hoy lleva su nombre, Rous sarcoma virus. El experimento fue mal recibido, ya que se consideraba que el cncer no era contagioso, por lo que no poda tener una causa infecciosa. Durante la dcada de los 50s, la actitud de los investigadores fue cambiando frente a las evidencias de que la leucemia en ratones era ocasionada por la replicacin viral. Se postul entonces que la etiologa infecciosa del cncer, es a travs de un virus 31. o Teora del Oncogen En 1969, Huebner y Todaro postularon que en el organismo haba un gen que poda ser el responsable de la enfermedad y podra activarse por rayos X, algn virus o agentes cancergenos. Ms adelante, la investigacin de otros cientficos llev a descubrir que hay formas mutadas de genes, denominados oncogenes que pueden inducir el cambio de clulas normales a cancerosas32. Este descubrimiento aport que la clula neoplsica es

propia del organismo, dejando a un lado la idea original de principios del siglo, donde se le consideraba extraa al organismo32. o Teora del Anti-oncogen o Genes Supresores de Tumor Se consideraba que los oncogenes tenan un efecto estimulante en la proliferacin neoplsica y, en muchas circunstancias, una importante 20

participacin en el ciclo celular normal. En 1984, comenzaron a llamar la atencin los tumores hereditarios, como el retinoblastoma, tumoracin maligna que se forma en el tejido nervioso que recubre el interior de la parte posterior del ojo10; lo que se asoci a la falta o inactivacin de un gen determinado. A estos genes ausentes o inactivados se les considera como anti-oncogenes o genes supresores de tumores, postulndose que su ausencia elimina un freno que mantiene a la clula en el estado normal, con la consiguiente expansin clonal neoplsica32. o Teora Gnica del Cncer En la dcada de los noventa, surgi la Teora Gnica del Cncer, la cual combina elementos de las dos teoras descritas, postulando que se produce una cascada de eventos que combinan mutaciones de ciertos genes y ausencia o inactivacin de los genes supresores de tumores. As como la represin o sobreexpresin de genes que no experimentan mutaciones32. Esta teora propone que esa combinacin puede ser propiciada por el consumo de tabaco, las dietas con grasas en exceso y la radiacin ultravioleta, entre otros factores. o Teora de la Inflamacin o del Micro-ambiente Esta teora se proyecta en la actualidad como el nuevo paradigma. Sostiene que la transformacin neoplsica de una clula no significa necesariamente 21

el desarrollo de un tumor y que lo ms probable es que esa clula anormal sea eliminada por el sistema que corrige los errores en el ADN. Pero, si esta clula no es eliminada origina un clon transformado, el cual puede permanecer en el sitio en que se origin durante mucho tiempo, siempre que el sistema inmunolgico no detecte su presencia. Este conjunto de clulas transformadas pueden ser activadas por la presencia de molculas que se producen en eventos inflamatorios. As, la inflamacin constituye una estimulacin del sistema inmune que altera la MEC, activa linfocitos, macrfagos y clulas dendrticas; estas reacciones eventualmente conducen al desarrollo de nuevos vasos sanguneos esenciales para sostener el desarrollo del tumor33. Mediante diversos estudios, en modelos animales in vitro, se ha postulado que probablemente la infeccin por la bacteria H. pylori, puede producir inflamacin crnica del estmago, lo que a su vez se asocia con procesos inflamatorios y carcinognicos8, 32. Tanto la Teora Gnica del Cncer, como la de la Inflamacin o del Microambiente sostienen que el cncer es una enfermedad gentica en la que ocurren mutaciones en el ADN y alteraciones en los patrones de expresin de los genes32. La Teora de la Inflamacin o del Microambiente enfatiza que la progresin del cncer ocurre en un microambiente donde las clulas cancergenas y los componentes estromales como: fibroblastos (clulas del tejido conjuntivo que elaboran y segregan protenas de 22

colgeno10), adipocitos (clulas cuya principal funcin es almacenar lpidos como reserva energtica34), clulas que estructuran los vasos sanguneos y clulas inmunes intercambian proteasas (enzimas que digieren protenas) y citocinas. Las citocinas son antgenos no especficos o protenas generadas por monocitos, linfocitos y otros tipos de clulas que actan como mediadores intercelulares de la respuesta inflamatoria, al ser liberadas de forma transitoria durante la activacin celular35, influyendo en la proliferacin, sobrevivencia e invasin mediante protelisis local de la MEC y la estimulacin de la motilidad36- 37 (Figura 8).

Figura 8. Representacin del microambiente celular.

Fuente: Adaptado de Liotta LA. et al, 200138.

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o Teora Multicausal El estado de salud de un individuo o de una poblacin, es el resultado de la accin de diferentes factores en momentos distintos, cuestin reconocida desde que se rompi con la atadura del molde unicausalista, argumentando que la enfermedad no era resultado automtico del ingreso al cuerpo saludable de un agente patgeno, sino que la etiologa de una enfermedad tiene una secuencia que consta de dos partes: los eventos causales que ocurren antes de cualquier respuesta corporal; y los mecanismos intracorpreos que conducen desde la respuesta inicial hasta las manifestaciones caractersticas de la enfermedad, con lo que se plantea una cadena de causalidad asociada con la aparicin de un trastorno39. Por ello, esta investigacin se apoya con algunas de las teoras descritas, adems de la Teora Multicausal, donde se argumenta que la enfermedad no es resultado de un solo factor, sino de una serie de eventos causales que ocurren antes de cualquier respuesta corporal y de mecanismos

intracorpreos que conducen a las manifestaciones caractersticas de la enfermedad, con lo que se plantea una cadena de causalidad asociada con la aparicin de un trastorno40. La Teora de la Inflamacin o Microambiente sirve como precedente de este trabajo de investigacin, ya que considera que en el caso de cncer gstrico

24

la infeccin por la bacteria H. pylori puede producir inflamacin crnica en el estmago41, lo que a su vez se asociara con el desarrollo de procesos carcinognicos potencializados, debido a su asociacin con otros factores como los medioambientales y genticos41.

25

1.3 Argumentacin emprica Existen argumentaciones, basadas en referentes empricos, desde

investigaciones histricas hasta estudios recientes, sobre diversos factores de riesgo para desarrollar cncer gstrico. El primer hallazgo reportado sobre cncer data del ao 3000 a. C., en el Papiro de Edwin Smith, encontrado en 1862 en Luxor, Egipto, donde se describen ocho casos de tumor en senos que fueron tratados mediante cauterizacin42. Para el ao 168 a. C., el fsico romano Galeno consideraba que el cncer detectado en etapas tempranas poda ser curado mediante la extirpacin del tumor y la cauterizacin del rea circundante. Seguramente, este fsico fue el primero en afirmar que una dieta poco saludable y los malos estilos de vida se relacionaban con la enfermedad43. En 1713, Bernardino Ramazzini observ una ausencia de cncer cervicouterino entre las monjas y una alta incidencia de cncer de mama dentro de la misma poblacin. Sugiri que esta diferencia podra estar asociada con su estilo de vida: abstinencia sexual42. Por otro lado, los peligros del consumo de tabaco con relacin a la aparicin de cncer fueron reconocidos por primera vez por John Hill, en 176142. 26

As, las investigaciones continuaron hasta contar actualmente con un slido cuerpo de evidencias en diversas reas, acerca del desarrollo del cncer. Mediante este trabajo se pretende asociar probables factores involucrados en el desarrollo de cncer gstrico, incluyendo tanto a los moleculares (expresin de MMPs), como ambientales, los cuales han sido investigados en diferentes pases como Japn, Colombia y Argentina51, 44. En Mxico, al igual que en los pases mencionados, el cncer gstrico ocupa uno de los primeros lugares en mortalidad. A pesar de este hecho, realizando bsquedas en PubMed, SciELO y Medigraphic, se encontraron escasos estudios nacionales donde se mencionen los factores de riesgo para su desarrollo. A continuacin se describen en forma cronolgica algunos estudios de nuestro pas e internacionales. En el ao 2002, en el estado de Chiapas, se realiz un estudio donde se busc la frecuencia de lesiones precursoras de cncer gstrico, asociadas a a infeccin con H. pylori. De un universo de estudio de 1,178, 673 pacientes, el 57.1% result ser portador de H. pylori. En el estudio se incluyeron 281 de estos pacientes, encontrndose uno (0.7%), sin alteracin patolgica de la mucosa; un 59%, con gastritis atrfica y un caso de carcinoma in situ. Los resultados mostraron la alta frecuencia de lesiones preneoplsicas asociadas con H. pylori en habitantes del estado de Chiapas45. 27

Uno de los principales factores de riesgo para cncer gstrico, manejado por la literatura a nivel mundial, es la dieta. En Mxico, en el 2003, se public un estudio de casos (234) y controles (468), realizado en tres regiones del pas simultneamente (la ciudad de Mxico y los estados de Puebla y Yucatn), donde se hall una asociacin significativa, entre el consumo de capsaicina (principal componente natural, que causa el picor del chile) y el cncer gstrico46. En Colombia, se public una revisin bibliogrfica acerca de la asociacin entre dieta, nutricin y cncer gstrico; la conclusin fue que una dieta rica en sal, grasas, alimentos ahumados y embutidos, y con pobre contenido en fibra y vitaminas, propicia el desarrollo del cncer de estmago47. En el 2005, se public una investigacin realizada en Louisiana, EU, con 795 adultos, que representaron una cohorte con lesiones gstricas preneoplsicas, verificadas por endoscopia y positivos a H. pylori; conformndose dos grupos: el grupo control y el sometido a tratamiento para erradicacin del H. pylori, al que adems se les administraron antioxidantes. Se monitore a los grupos durante los 3, 6 y 12 aos posteriores al tratamiento, observndose que, despus de 12 aos, el 53% de los pacientes continuaban siendo positivo a H. pylori; un 13.7% present progresin en las lesiones preneoplsicas que haban sido detectadas al inicio del estudio. En los casos negativos a H. pylori la regresin fue del 28

14.8% en las lesiones preneoplsicas. Se concluy que los pacientes curados del H. pylori tienen una menor probabilidad de desarrollar cncer gstrico48. En el 2006, en Colombia, mediante un estudio de casos y controles se report la existencia una asociacin significativa entre el cncer gstrico y el tipo sanguneo A, con una razn de momios (OR, por sus siglas en ingls Odds Ratio) de 2.22 (con un Intervalo de Confianza [IC] 95%: 1.38-3.57). Por otro lado, se encontr una asociacin entre sujetos con familiares en primer grado, con cualquier tipo de cncer, OR = 1.91 (IC 95%: 1.05-3.46). Otra variable estudiada fue la edad, encontrndose que tener una edad menor de 50 aos reduce el riesgo de cncer gstrico OR = 0.44 (IC 95%: 0.26-0.77). Se encontr asociacin significativa con dieta y cncer gstrico49. En el ao 2007, se estudiaron los efectos del consumo de tabaco sobre el desarrollo de cncer en el estmago, a travs de un estudio de casos y controles. Como resultados se evidenci una asociacin significativa entre el hbito de fumar y el riesgo de cncer gstrico, con un OR=2.1 (IC95%: 1.064.4), hacindose ms evidente el riesgo de padecer cncer gstrico a mayor consumo de tabaco, OR=5.6 (IC95%: 1.8-17.6). Tambin se hall asociacin significativa entre dicho cncer y los estratos socioeconmicos medio y bajo. Este trabajo sugiere que dejar de fumar protege del riesgo de desarrollar cncer el estmago50. 29

En Japn, uno de los pases con mayor prevalencia de cncer gstrico, en el ao 2008 se public una bsqueda exhaustiva de investigaciones sobre la asociacin entre el desarrollo de cncer gstrico y el consumo de alcohol, evaluando un total de once estudios de cohorte. Como resultado se encontr que en diez de estos estudios no se reportaba una asociacin y que tan solo en uno se mostraba asociacin, siempre en pacientes del sexo masculino51. Existen estudios que muestran que la expresin de MMP2, MMP9 y el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF, por sus siglas en ingls), participan en los procesos de crecimiento celular, invasin, metstasis y angiognesis. Hay evidencias que sugieren que la expresin de VEGF est relacionada positivamente con los niveles de expresin de las MMP2 y MMP9, sugiriendo su uso potencial como marcadores moleculares de carcinoma gstrico52. Estas determinaciones de la actividad de las MMPs se han estudiado a partir de biopsias y muestras sanguneas y no en fluidos como la saliva, que adems de reflejar el estado del organismo, su obtencin no requiere de procedimientos invasivos.

30

2.PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 2.1 Planteamiento del problema El cncer es una patologa que ha acompaado a los seres humanos desde pocas remotas, de hecho, existe desde los orgenes de los organismos pluricelulares35, convirtindose actualmente en un problema de salud pblica, al ser una enfermedad con altas cifras de morbilidad y mortalidad en todo el mundo55. Como se ha mencionado, uno de los tipos de cncer ms frecuentes en el mundo, y en nuestro pas, es el gstrico, enfermedad que en la mayora de los casos viene acompaada de un mal pronstico de los pacientes, debido a que su deteccin, por lo general, no es oportuna53. Aunque estudios nacionales en poblacin abierta reportan una alta frecuencia de lesiones preneoplsicas en el estmago45, an no se conocen totalmente los factores de riesgo que intervienen en el desarrollo del cncer gstrico en la poblacin. En este contexto, se propone un estudio para identificar los factores de riesgo que se relacionen con el cncer gstrico en mexicanos, a travs del desarrollo de un instrumento validado en poblacin local. As como, la validacin de una prueba no invasiva que permita la determinacin de la actividad degradativa, mediante una prueba sencilla y no costosa de dos miembros de la familia de las MMPs, MMP-2 y MMP-9; ya 31

que se ha reportado que estas enzimas estn involucradas en el crecimiento y metstasis de los tumores malignos54. Esto ltimo, con la finalidad de indagar si existe una correlacin entre la actividad enzimtica de MMP-2 y MMP-9 en saliva de pacientes con cncer gstrico.

2.2 Justificacin del problema El cncer es considerado como un problema de salud pblica al que se ha destinado gran cantidad de recursos econmicos y humanos para su manejo, investigacin, control y prevencin13. Al cncer se le atribuyen 7,9 millones de defunciones (13% del total de defunciones mundiales) ocurridas en 200758. Los pases que reportan el mayor nmero de defunciones son de ingresos bajos y medios. Se prev que el nmero de defunciones anuales mundiales ocasionadas por cncer seguir aumentando y llegar a unos 12 millones en el 20302. Los principales tipos de cncer que contribuyen a la mortalidad anual, a nivel mundial son: el de pulmn (1,4 millones de defunciones), estmago (866,000 defunciones), hgado (653,000 defunciones), colon (677,000 defunciones) y mama (548,999 defunciones)55. A nivel nacional el panorama no resulta ms alentador, ya que de acuerdo con cifras del Instituto Nacional de Estadstica, Geografa e Informtica 32

(INEGI) durante el ao 2006 los tumores malignos ocuparon la tercera causa de muerte en Mxico, con 63,888 defunciones, cifra que corresponde al 12.9% del total de las defunciones registradas56. En los varones, las tres primeras causas de muerte por tumores malignos corresponde a cncer de prstata (17.1%); trquea, bronquios y pulmn (16.6%) y el de estmago (10.4%). En las mujeres, el cncer ms frecuente es el de mama (15%); crvico-uterino (13.9%); hgado y vas biliares (9.2%) y estmago (8.4%)56 (Figura 9). Figura 9. Distribucin porcentual por sexo de las principales causas de defuncin por tumores malignos segn sexo, 2006.
3.6 2.5 16.6 0.1
Encfalo

2.6 0.4 7.7 15.0

Laringe Trquea, bronquios y pulmn Mama

8.6 Hgado y vas biliares intrahepticas 9.2 Pncreas 5.6 5.8 10.4 Estmago 8.4 Vas urinarias 3.5 2.2 17.1 Prstata Ovarios 5.5 13.9 Cuello del tero Colon 5.0 4.6

7.0 4.0 16.0

Leucemia Linfoma no Hodgkin Otros

5.8 3.0 15.9

Fuente: INEGI. Base de datos estadsticas vitales. Defunciones 2006.

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El cncer gstrico constituye la neoplasia maligna ms frecuente del aparato digestivo, ocupando uno de los primeros lugares entre las neoplasias que afectan al ser humano10. De acuerdo con la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) es una de las neoplasias ms frecuentes en el mundo contemporneo, ocupando por su frecuencia a nivel mundial, el segundo lugar con ms de 470,000 casos nuevos al ao, lo que representa el 10% del total de tumores malignos registrados, siendo la segunda causa de muerte en el hombre y la tercera en las mujeres57. Los pases con mayor incidencia, actualmente, son: Japn, China, Europa del Este y algunas regiones de Amrica como Chile, Colombia y Mxico58. Segn el ltimo Registro Histopatolgico de Neoplasias Malignas en Mxico (RHNM), para el 2001 el cncer gstrico constituy el 3% de los tumores malignos que se presentaron con mayor frecuencia. Ocupando el tercer lugar para hombres y el quinto en mujeres . Mientras que, de acuerdo con las cifras antes mencionadas del INEGI, en el ao 2006 ocup el tercer lugar entre las causas de muerte por tumores malignos para hombres y el cuarto para mujeres, situacin que denota el incremento de su frecuencia56. En el estado de Veracruz, para la atencin de pacientes con cncer, se cuenta con el Centro Estatal de Cancerologa (CECan) Dr. Miguel Dorantes 34
59

Mesa, institucin dependiente de los Servicios de Salud de Veracruz (SESVER) cuya pgina electrnica es: www.ssaver.gob.mx, y miembro de la Red Nacional de Centros Estatales de Cncer, donde se da servicio a pacientes provenientes de todas las regiones del estado de Veracruz y de cinco estados del sureste de Mxico. De acuerdo con las estadsticas de los registros mdicos del CECan, en el ao 2006 los tumores malignos de estmago ocuparon el octavo lugar en cuanto a la morbilidad hospitalaria y constituyeron la sexta causa de muerte, con el 3.57% del total de defunciones registradas en dicho nosocomio60. Se puede concluir que el cncer gstrico es una de las patologas con mayor prevalencia a nivel nacional e internacional, situacin que resulta preocupante debido a su letalidad58, de ah la necesidad de conocer los factores de riesgo asociados a su desarrollo, en particular para la poblacin mexicana, ya que no existe amplio conocimiento sobre el tema y de pruebas de cribado que permitan su deteccin en etapas tempranas.

2.3 Pregunta de investigacin Cules son los factores asociados con el desarrollo de cncer gstrico en pacientes del CECan?

35

2.4 Hiptesis El tabaquismo, el alcoholismo, la dieta, el grupo sanguneo, la infeccin por H. pylori y un incremento en la actividad enzimtica de MMP-2 y MMP-9 en saliva, son factores asociados con el desarrollo de cncer gstrico en pacientes atendidos en el CECan.

3.PLANTEAMIENTO DE OBJETIVOS 3.1 Objetivo general Identificar los factores asociados con el desarrollo de cncer gstrico en los pacientes atendidos en el CECan.

3.2 Objetivos especficos 1. Proponer un cuestionario validado para identificar factores asociados con cncer gstrico en poblacin mexicana.

2. Estandarizar la tcnica de zimografa para anlisis de la actividad de MMP-2 y MMP-9, en fase acuosa de saliva humana, para su uso en el desarrollo de prximas investigaciones.

3. Elaborar un modelo de factores asociados con cncer gstrico.

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4.ABORDAJE METODOLGICO 4.1 Tipo de diseo Se efectu un estudio de casos y controles, por representar una alternativa costo-efectiva para la identificacin de factores de riesgo, considerando que deba ejecutarse en un tiempo corto y con pocos sujetos de estudio61. Por lo que se clasifica al estudio como observacional y con una temporalidad retrospectiva, ya que se investig la exposicin a factores de riesgo en el pasado. La seleccin de los participantes se hizo con base en el evento de estudio, eligiendo un grupo de sujetos con la caracterstica de inters: diagnstico histopatolgico confirmado de cncer gstrico de origen epitelial, a los que se denomin casos y un grupo de sujetos sin la caracterstica de inters: denominados controles, con lo que fue posible determinar la relacin entre factores de riesgo y cncer gstrico62.

4.2 Universo y muestra Inicialmente, se plante la posibilidad de incluir la totalidad de los pacientes diagnosticados con cncer gstrico, atendidos en el CECan, constituido por un aproximado de 48 pacientes, que tentativamente daran lugar al grupo de casos63.

37

Sin embargo, se opt por incluir a los pacientes que acudieron a la consulta externa de gastroenterologa en el turno matutino, atendidos por el Dr. Kenneth Len Crdoba en el periodo de octubre del 2008 a junio del 2009 y que cumplieron con los criterios de seleccin, constituyndose un grupo de 35 casos. La decisin de trabajar con estos pacientes obedeci a una colaboracin previa establecida y aspectos administrativos del CECan, ya que en febrero de 2007, la Dra. Clara Luz Sampieri Ramrez registr un proyecto general de Cncer Gstrico, al cual se insert este trabajo de tesis, nombrando el Departamento de Enseanza como responsable en el CECan al Dr. Kenneth Len Crdoba. El grupo control, se conform por 80 individuos, que acudieron en calidad de donadores al banco de sangre del CECan en el periodo comprendido de mayo a junio del 2009 44,63- 64. Muestras de saliva Se recolectaron 27 muestras de saliva, para el grupo de casos: 22 muestras, de pacientes con diagnstico histopatolgico de cncer gstrico y 5 muestras de pacientes con diagnstico histopatolgico de gastritis. As como, 22 muestras de donadores voluntarios de saliva, aparentemente sanos, como grupo de controles. Todas con la finalidad de estandarizar la tcnica de zimografa. 38

Criterios de seleccin del grupo de estudio Criterios de inclusin: Sujetos de cualquier sexo.

Criterios de eliminacin: Sujetos que se nieguen a participar en la investigacin. Cuestionarios mal llenados o incompletos.

Los criterios de seleccin para el grupo de casos y el grupo de controles, se especifican a continuacin (Tabla 3). Tabla 3. Criterios de seleccin del grupo de casos y el grupo de controles.

CASOS Criterios de inclusin

CONTROLES

Sujetos con diagnstico histopatolgico -Individuos que acudieron al banco de confirmado de cncer gstrico de origen sangre del CECan en calidad de epitelial donadores -Sin historial clnico de cncer Criterios de exclusin Pacientes en tratamiento con cualquier tipo de antimicrobianos Familiares en primer y segundo grado de alguno de los casos

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Debido a la dificultad que representaba que individuos aparentemente sanos se realizaran un estudio invasivo, como es la endoscopia, con fines de investigacin, se buscaron en la literatura alternativas aplicadas en otros estudios para la seleccin del grupo control. Con base a esa revisin, se decidi que los controles se seleccionaran entre los donadores del banco de sangre, en su calidad de sujetos sanos48-50, tal y como marca la Norma Oficial Mexicana NOM-003-SSA2-1993 de nuestro pas, para la disposicin de sangre humana y sus componentes con fines teraputicos65; donde se establece lo siguiente: Los candidatos a proporcionar sangre o

componentes sanguneos con fines de transfusin se sometern a una valoracin cuidadosa fsica, qumica y de interrogatorio que se registrar en una historia clnica, que excluye entre otros: Menores de 18 aos y mayores de 65 aos. Sujetos carentes del uso pleno de sus facultades mentales o aqullos coartados del ejercicio libre de su propia voluntad. Sujetos que por razn de sus prcticas sexuales o por exposicin a condiciones de alto riesgo, tienen mayor probabilidad de adquirir infeccin por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) o virus de la hepatitis.

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Sujetos con antecedentes o manifestaciones clnicas o patolgicas actuales que se asocien con VIH, gastroenteritis, micosis,

enfermedades herpticas, encefalopatas, prpura trombocitopnica, tuberculosis, brucelosis, toxoplasmosis, paludismo, lepra, cardiopatas, epilepsia, alguna neoplasia hematolgica o de otro tipo, entre otras. Sujetos que en los ltimos dos aos hayan padecido septicemia, neumona o meningitis. Aquellos que en el ltimo ao hayan padecido infecciones de transmisin sexual, hayan sido violados, tatuados, perforados, trasplantados o vacunados contra la rabia. En los ltimos seis meses hayan sufrido un accidente mayor, hayan sido sometidos a ciruga, parto o cesrea o en los ltimos 45 das hayan sido transfundidos. Individuos que se encuentren bajo tratamiento mdico por alguna de las patologas antes mencionadas. Que al momento de la exploracin fsica cursen con presin arterial o temperatura elevada, arritmia cardiaca, peso menor a 50kg, ictericia, dermatitis, adenomegalia, esplenomegalia o hepatomegalia, entre otras alteraciones de su estado fsico.

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Sujetos que a la evaluacin de su sangre previa a la donacin cuenten con niveles de hemoglobina o hematocrito por debajo de las cifras normales.

Adems, el personal del banco de sangre deber proporcionar, a los disponentes previamente a la recoleccin de sangre o de componentes sanguneos, un folleto de autoexclusin confidencial, con la finalidad de permitir que un candidato pueda excluirse como donador el mismo al considerar que su historial personal no cumple con los requerimientos para ser donador65.

4.3 Definiciones operacionales de las variables Las definiciones de las variables que se construyeron para esta investigacin, se presentan en un cuadro constituido por la

operacionalizacin completa de cada una de ellas (Anexo 1).

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5.PROCEDIMIENTOS,

TCNICAS

INSTRUMENTOS

PARA

LA

RECOLECCIN DE LA INFORMACIN 5.1 Cuestionario para la identificacin de factores asociados Para la recoleccin de los datos, respecto a la identificacin de factores asociados a cncer gstrico, se plante el uso de un cuestionario estructurado, dirigido tanto al grupo de casos, como al de controles. Al no encontrarse en la literatura un cuestionario previamente validado a nivel nacional o internacional, se dise el Cuestionario para la Bsqueda de Factores Asociados a Enfermedades del Tubo Digestivo (CUFA-TD) . El CUFA-TD, pretende a travs de las 39 preguntas, en su mayora cerradas con respuestas dicotmicas y politmicas, recolectar informacin sobre probables factores de riesgo para desarrollar neoplasias del tubo digestivo, as como indagar sobre factores protectores cuya exposicin hace que la probabilidad de padecer la enfermedad disminuya. El CUFA-TD fue desarrollado como producto de una estancia de investigacin en el tercer semestre, mediante la revisin de la literatura se decidi que CUFA-TD poda contemplar diversos tipos de cncer: el oral, el esofgico, el colorectal y el gstrico; debido a que estas patologas del tubo . digestivo comparten diversos factores de riesgo y protectores66,67,68,69,70,71,72 . Por lo que, finalmente se consideraron los factores que se asocian, en 43
67-73

general, a los diversos tipos de cncer del tubo digestivo y los que determinan su aparicin en algn rgano en especfico, estructurndose as este cuestionario. Para los objetivos de esta investigacin, se aplic en su totalidad el cuestionario; empleando para el anlisis en esta tesis de grado, nicamente un aproximado 67% de los datos que a travs de l se indagan, correspondientes a los factores asociados con cncer gstrico. El CUFA-TD consta de un primer apartado donde se registran datos generales de cada sujeto: nombre, edad, sexo, direccin, telfono y nmero de expediente; as como informacin que debe verificarse, en caso de contar con expediente clnico: peso, talla, grupo sanguneo, Rh, nivel de hemoglobina en sangre y diagnsticos previos. En este apartado se indaga tambin sobre escolaridad, ocupacin e ingreso familiar mensual. Las preguntas del CUFA-TD se dividen en cinco apartados: Hbitos (tabaquismo y alcoholismo) Alimentacin y actividad fsica Antecedentes familiares Tratamientos Antecedentes patolgicos

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Antes de aplicarle el cuestionario a cada sujeto se le solicit firmar una carta de consentimiento informado, en la que se explican los pormenores de su participacin en la investigacin, resolvindole verbalmente las dudas que manifestara. Se disearon dos cartas de consentimiento informado, una para el grupo de casos y otro para el grupo de controles (Anexo 2A y 2B). Esto como respuesta a los requerimientos del banco de sangre del CECan, ya que inicialmente a cada control se le aplicara el cuestionario y se le tomara una muestra de saliva. El banco de sangre del CECan requiri la elaboracin de una carta de consentimiento informado dirigida a donadores, as como una solicitud de resultados de laboratorio (Anexo 3), para que los participantes en esta investigacin pudieran conocer los resultados de su prueba. As mismo, el banco de sangre del CECan sugiri la elaboracin de un cartel (Anexo 4A y 4B) con elementos que invitaran a la donacin de saliva y a travs del cual se deslindara al banco de sangre de responsabilidades con respecto a la misma. Para la elaboracin de este cartel se cont con la asesora del M.S.P. Gustavo Vargas Merino, responsable del Laboratorio de Medios, del Instituto de Salud Pblica, de la Universidad Veracruzana.

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Validez y confiabilidad En lo que se refiere al establecimiento de la validez del CUFA-TD, es posible afirmar que cuenta con validez de contenido, ya que fue generado considerando la totalidad de dominios de las variables a medir73, establecidos por la literatura. Adicionalmente, fue validado por siete expertos en el tema: Dr. Kenneth Len Crdoba, Cirujano, Gastroenterlogo y Endoscopista del CECan; Dr. Francisco Pelayo Salcedo, Cirujano, Gastroenterlogo y Endoscopista del Centro de Especialidades Mdicas del Estado de Veracruz (CEMEV) e Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS); Dr. Miguel ngel Ochoa Garca, Mdico Anatomopatlogo del CECan; Dra. Vernica Patricia Demeneghi Marini, Mdico Familiar de la Unidad de Medicina Familiar (UMF) No. 66 del IMSS; Dr. Francisco Domingo Vzquez Martnez, Investigador del Instituto de Salud Pblica/UV; Dra. Rebeca Garca Romn, Investigadora del Instituto de Salud Pblica/UV y Dra. Carolina Barrientos Salcedo, del Laboratorio de Gentica Molecular del Centro Mdico Nacional Siglo XXI del IMSS. La totalidad de los expertos dio visto bueno al CUFA-TD y a las recomendaciones generales proporcionadas se les dio seguimiento, la mayora de estas se dirigi a mejorar el formato del cuestionario y agregar

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algunos cuestionamientos, que a pesar de no encontrarse como tal en la literatura, ellos identificaban como importantes, dada su experiencia. Para la evaluacin de la confiabilidad del cuestionario se llev a cabo una prueba piloto, mediante un interrogatorio a 20 pacientes con caractersticas semejantes a las requeridas para ser incluidos en la investigacin, con el fin de verificar que las instrucciones y preguntas cumplieran con el propsito. Se encontraron errores de redaccin que fueron corregidos y se calcul el tiempo de aplicacin (aproximadamente 15 minutos).

5.2 Zimografa Inicialmente, se pretenda aplicar la tcnica de zimografa a las muestras proporcionadas por el grupo de casos y de controles encuestados; pero debido a la contingencia sanitaria suscitada en el mes de abril, ocasionada por el virus de la influenza A H1N1 y la cual tuvo implicaciones en gran parte del territorio nacional, se suspendieron labores, se restringi la asistencia a hospitales y la manipulacin de muestras de saliva. Por estos motivos, fue necesario el replanteamiento de las actividades. Se decidi, al contar con 22 muestras de saliva de pacientes con diagnstico de cncer gstrico previamente obtenidas en el CECan y teniendo la posibilidad de solicitar la donacin voluntaria de saliva a personas sin 47

diagnstico mdico de patologas gstricas, que sera posible estandarizar la tcnica de zimografa para el anlisis de la actividad de MMP-2 y MMP-9; alcanzando as el segundo objetivo especfico de la investigacin. Se obtuvo la participacin de 22 donadores, a los que nos referiremos como voluntarios sanos, incluidos bajo el criterio de no haber sido recientemente diagnosticados de alguna patologa del tubo digestivo, ni encontrarse en tratamiento con antimicrobianos, al momento de la toma de la muestra de saliva. De estos voluntarios sanos 13 (59.1%) correspondan al sexo

femenino y 9 (40.9%) al masculino; sus edades oscilaban entre los 31.18 17 aos, con una mnima de 4 y una mxima de 58 aos. De esta manera se logr estandarizar las tcnicas de colecta y transporte de saliva humana; separacin de las fases de saliva (acuosa y celular); cuantificacin de protenas y zimografa. Estos procesos se enlistan en la seccin de resultados.

48

6. PROCESAMIENTO Y ANLISIS DE LA INFORMACIN 6.1 Cuestionario para la identificacin de factores asociados Para el procesamiento de la informacin obtenida a travs del CUFA-TD, se utiliz como herramienta el Paquete de Anlisis Estadstico para las Ciencias Sociales, versin 15 (SPSS por sus siglas en ingls), donde se elabor una base de datos codificados, la cual fue previamente probada y validada, con el fin de verificar su adecuado funcionamiento. Posteriormente, se captur la informacin contenida de la totalidad de los cuestionarios aplicados y se procedi con el ejercicio de verificar las variables, en busca de posibles valores perdidos y su recodificacin, para con ello obtener informacin de las diferentes categoras. Se obtuvieron las frecuencias absolutas y relativas de las variables cualitativas nominales, tanto para el grupo de casos, como para el de controles. Se realiz en el programa estadstico Statcalc de EpiInfo versin 6, la estimacin de OR, con un IC de 95%, para cada factor asociado, utilizando para el valor de p la prueba de 2 de homogeneidad, para diferencia de proporciones y la t de student, para diferencia de medias; en caso de contar por lo menos con cinco registros por celda, se emple la prueba exacta de Fisher.

49

Para comparar las distintas asociaciones, se emple el programa estadstico Epidat, versin 3.1. Finalmente, se realiz un ajuste estadstico para posibles variables confusoras, a travs de un modelo de regresin logstica.

6.2 Zimografa A pesar de no contar con muestras de saliva de controles, debido a la contingencia sanitaria, se decidi realizar la estandarizacin de la tcnica de zimografa hasta los anlisis estadsticos, esto con la finalidad de concluir todos los procesos. De esta manera, para comparar el nivel de actividad de MMP-2 y MMP-9 en fase acuosa de saliva se efectu un anlisis de densitometra a los zimogramas, tanto de casos como de voluntarios sanos. Los datos de densitometra fueron normalizados con base a la intensidad del estndar de MMP-2 y MMP-9. Dicho estndar se incluy en cada zimograma en una misma concentracin. Una vez normalizados los datos de las densitometras se evalu si existan diferencias estadsticas significativas entre los casos y voluntarios sanos, mediante la prueba de Mann-Whitney, usando el paquete estadstico SigmaStat versin 3.5. Al no contar con los controles adecuados se reporta el valor de p nicamente para mostrar que se realiz por completo la estandarizacin de la tcnica. 50

7.RESULTADOS 7.1 Anlisis de las variables del CUFA-TD Caracterizacin de los sujetos incluidos De un total de 115 cuestionarios aplicados en el CECan, 35 (30.4%) correspondieron a pacientes con diagnstico histopatolgico de cncer gstrico, que conformaron el grupo de casos y 80 (69.6%) se aplicaron a donadores del banco de sangre, que constituyeron el grupo de controles. El tipo histolgico predominante fue el adenocarcinoma gstrico con 34 (97.1%) pacientes; tambin se encontr un caso de linfoma gstrico (2.9%). Los municipios de los que provenan con mayor frecuencia los pacientes fueron: Xalapa (28.6%), Tlapacoyan (8.6%), Misantla (5.7%), Papantla (5.7%) y Coatepec (5.7%) para el grupo de casos; mientras que para el grupo control fueron: Xalapa (26.3%), Juchique de Ferrer (7.5%), Misantla 5.0%), Coatepec (5.0%) y Temapache (5.0%). El total de sujetos incluidos se conform en su mayora por individuos del sexo masculino: 84 (73%) (Tabla 4); sin embargo entre los casos la distribucin se inclin al sexo femenino, con un nmero mayor de mujeres 19 (54.3%), lo que significa que por cada hombre hay 1.19 mujeres.

51

Las edades de los participantes oscilaron entre 43 16.71 aos, con una mnima de 19 y una mxima de 85 (Tabla 4). Al distribuir ambos grupos con un punto de corte a los 50 aos, se encontr que 31 (88.6%) casos fueron mayores a dicha edad, mientras que slo 7 (8.8%) controles lo fueron. En lo que respecta al estado civil, las categoras dividieron en dos grupos: sujetos con pareja (refirieron estar casados o vivir en unin libre) y sin pareja (refirieron ser solteros, viudos o divorciados). De los casos 20 (57.14%) correspondieron al grupo con pareja y 15 (42.85%) al que no tienen pareja; de los controles 50 (62.5%) tienen pareja y 30 (37.5%) no tienen. El nivel de escolaridad bsico fue el de mayor frecuencia para ambos grupos, refiriendo haber estudiado la primaria y/o la secundaria, con la peculiaridad de que 9 (25.7%) se refirieron analfabetas entre los casos; mientras que de los controles 4 (5.0%) refirieron tambin serlo (Tabla 4). La ocupacin laboral que predomin entre los casos fue en el hogar y el campo; para los controles en el campo o como empleados. En cuanto al nivel socio econmico, en el grupo de casos 33 (94.3%) correspondieron al nivel bajo y 2 (5.7%) al nivel socio econmico alto. En el grupo de controles: 53 (66.3%) pertenecan al nivel bajo, 22 (27.5%) al nivel medio y 5 (6.3%) al nivel socio econmico alto (Tabla 4).

52

Tabla 4. Caractersticas demogrficas de los sujetos incluidos.

Categora Sexo
Masculino Femenino 84 31 43 19 85 (73.0%) (27.0%) 16.71 16 19 62 39 85 (45.7%) (54.3%) 10.89 68 12 34 19 64 (85.0%) (15.0%) 10.36

Total (%) n = 115

Casos (%) n = 35

Controles (%) n = 80

Promedio de edad
Mnimo Mximo

Estado civil
Casado Unin libre Soltero Divorciado Viudo 48 22 28 6 11 13 48 25 9 1 18 1 33 24 24 9 6 19 86 22 7 (41.7%) (19.1%) (24.3%) (5.2%) (9.7%) (11.3%) (41.7%) (21.7%) (7.8%) (0.9%) (15.7%) (0.9%) (28.7%) (20.9%) (20.9%) (7.8%) (5.2%) (16.5%) (74.8%) (19.1%) (6.1%) 18 2 5 0 10 9 22 2 0 0 2 0 8 20 0 0 1 6 33 0 2 (51.4%) (5.7%) (14.3%) (0.0%) (28.6%) (25.7%) (62.9%) (5.7%) (0.0%) (0.0%) (5.7%) (0.0%) (22.9%) (57.1%) (0.0%) (0.0%) (2.9%) (17.1%) (94.3%) (0.0%) (5.7%) 30 20 23 6 1 4 26 23 9 1 16 1 25 4 24 9 5 13 53 22 5 (37.5%) (25.0%) (28.7%) (7.5%) (1.3%) (5.0%) (32.5%) (28.8%) (11.3%) (1.2%) (20.0%) (1.2%) (31.2%) (5.0%) (30.0%) (11.3%) (6.3%) (16.2%) (66.2%) (27.5%) (6.3%)

Escolaridad
Analfabeta Primaria Secundaria Bachillerato Profesional tcnico Licenciatura Posgrado

Ocupacin
Campo Hogar Empleado Estudiante Comerciante Otras ocupaciones

Nivel Socio econmico

Bajo Medio Alto

53

En relacin a caractersticas de tipo clnico, se pudo constatar que entre ambos grupos el tipo sanguneo con mayor predominio es el O positivo, adems de que los niveles bajos de hemoglobina eran ms frecuentes en el grupo de casos, en comparacin al de controles (Tabla 5). Tabla 5. Caractersticas clnicas de los sujetos incluidos.
Categora Tipo sanguneo
A positivo A negativo B positivo B negativo AB positivo AB negativo O positivo O negativo 17 0 4 1 3 0 89 1 (14.8%) (0.0%) (3.5%) (0.9%) (2.6%) (0.0%) (77.4%) (0.9%) 2 0 0 0 0 0 33 0 (5.7%) (0.0%) (0.0%) (0.0%) (0.0%) (0.0%) (94.3%) (0.0%) 15 0 4 1 3 0 56 1 (18.8%) (0.0%) (5.0%) (1.2%) (3.8%) (0.0%) (70.0%) (1.2%)

Total (%) n = 115

Casos (%) n = 35

Controles (%) n = 80

Nivel bajo de Hb en general*

Si No 24 91 9 15 (20.9%) (79.1%) (37.5%) (62.5%) 20 15 8 12 (57.1%) (42.9%) (40.0%) (60.0%) 4 76 1 3 (5.0%) (95.0%) (25.0%) (75.0%)

Nivel de Hb por sexo*

Mujeres (<11g%) Hombres (<14g%)

Antecedentes familiares de cncer

Si No 35 80 (30.4%) (69.6%) 11 24 (31.4%) (68.6%) 24 56 (30.0%) (70.0%)

Consumo de aspirina
Si No 38 77 (33.0%) (67.0%) 10 25 (28.6%) (71.4%) 28 52 (35.0%) (65.0%)

Consumo de AINES
Si No 32 83 (27.8%) (72.2%) 11 24 (31.4%) (68.6%) 21 59 (26.3%) (73.7%)

* De acuerdo con los niveles de hemoglobina en sangre de la biometra hemtica ms reciente.

54

Por otro lado, ms de la mitad de los sujetos incluidos refirieron no contar con antecedentes de ningn tipo de cncer, entre sus familiares de primer grado (Tabla 5); nicamente 3 (8.6%) de los casos cont con antecedentes familiares de especficamente cncer gstrico. Se encontr tambin que hay diferencias marcadas entre el estado nutricio de ambos grupos (Tabla 6); igualmente se observa en dicha tabla, las diferencias entre la percepcin que tiene el grupo de casos, en comparacin con el de controles en cuanto a una disminucin de su peso corporal en los ltimos seis meses. Tabla 6. Estado nutricio de los sujetos incluidos.
Estado nutricio (IMC) actual
Desnutricin Normal Sobrepeso Obesidad 7 12 15 1

Casos* n = 35
(20.0%) (34.3%) (42.9%) (2.8%)

Controles** n = 80
0 24 34 22 (0.0%) (30.0%) (42.5%) (27.5%)

Promedio de kilogramos perdidos por el grupo de casos Promedio de kilogramos perdidos por el grupo de controles Percepcin de prdida de peso en los ltimos seis meses
Si No 32 3 (91.4%) (8.6%)

7.92 6.65 NA

11 69

(13.8%) (86.2%)

Promedio de kg perdidos percibido en los ltimos seis meses

8.57 6.91
* IMC obtenido con peso y talla de la ltima consulta. **IMC obtenido con peso y talla del da de aplicacin del cuestionario.
Kg

0.48 1.43

perdidos entre su peso en las primeras notas del expediente clnico y su peso en la ltima consulta. no aplica, debido a no contar con un reporte de peso previo contra el cual comparar el actual.

NA=

55

Respecto al consumo de ciertos alimentos y de algunos hbitos alimentarios; como el acostumbrar agregarle sal a los alimentos preparados, durante el transcurso de las comidas, se hall que menos de la mitad de los sujetos de ambos grupos lo hace (Tabla 7).

Se cuestion tambin, por el empleo de refrigerador para la conservacin de los alimentos, donde 83 (72.2%) de los sujetos incluidos en la investigacin respondi que s lo hace, siendo su uso ms frecuente entre los donadores del grupo de controles, que entre los pacientes del grupo de casos (Tabla 7).

El sedentarismo fue reconocido por ms de la mitad de los sujetos encuestados, tanto del grupo de casos, como del de controles (Tabla 7).

56

Tabla 7. Hbitos alimentarios y sedentarismo de los sujetos incluidos.

Categora Total (%) n = 115 Casos (%) n = 35 Controles (%) n = 80

Agregar sal a los alimentos preparados

Si No 30 85 83 32 (26.1%) (73.9%) (72.2%) (27.8%) 13 22 16 19 (37.1%) (62.9%) (45.7%) (54.3%) 17 63 67 13 (21.3%) (78.7%) (83.7%) (16.3%)

Empleo de refrigerador
Si No

Sedentarismo
Si No 65 50 (56.5%) (43.5%) 25 10 (71.4%) (28.6%) 40 40 (50.0%) (50.0%)

En relacin al consumo de ciertos alimentos, para ambos grupos, los alimentos que acostumbraron consumir con mayor frecuencia son: las carnes rojas, los embutidos, el pescado, las frutas y las verduras; mientras que los alimentos preservados en sal, los curtidos en vinagre y los cocinados a las abrasas o ahumados, no son de consumo tan frecuente. Menos de la mitad de los sujetos incluidos afirm comer alimentos enlatados. En cuanto a las bebidas, el caf y el refresco resultaron de consumo frecuente, ya que 92 (80.0%) de los encuestados afirmaron acostumbrar ingerirlos (Tabla 8).

57

Tabla 8. Consumo de ciertos alimentos por los sujetos incluidos.

Categora Carnes rojas
Si No 100 15 83 32 32 83 56 59 92 23 92 23 52 63 57 58 24 91 92 23 108 7 112 3 97 18 (87.0%) (13.0%) (72.2%) (27.8%) (27.8%) (72.1%) (48.7%) (51.3%) (80.0%) (20.0%) (80.0%) (20.0%) (45.2%) (54.7%) (49.6%) (50.4%) (20.9%) (79.1%) (80.0%) (20.0%) (93.9%) (6.0%) (97.4%) (2.6%) (84.3%) (15.6%) 30 5 23 12 13 22 21 14 26 9 24 11 15 20 14 21 6 29 25 10 31 4 33 2 29 6 (85.7%) (14.2%) (65.7%) (34.2%) (37.1%) (62.8%) (60.0%) (40.0%) (74.3%) (25.7%) (68.6%) (31.4%) (42.9%) (57.1%) (40.0%) (60.0%) (17.1%) (82.8%) (71.4%) (28.5%) (88.6%) (11.4%) (94.3%) (5.7%) (82.9%) (17.1%) 70 10 60 20 19 61 38 42 66 14 68 12 37 43 43 37 18 62 67 13 77 3 79 1 68 12 (87.5%) (12.5%) (75.0%) (25.0%) (23.8%) (76.2%) (47.5%) (52.5%) (82.5%) (17.5%) (85.0%) (15.0%) (46.3%) (53.7%) (53.8%) (46.2%) (22.5%) (77.5%) (83.8%) (16.2%) (96.3%) (3.7%) (98.8%) (1.25%) (85.0%) (15.0%)

Total (%) n = 115

Casos (%) n = 35

Controles (%) n = 80

Embutidos
Si No

Alimentos preservados en sal

Si No

Alimentos curtidos en vinagre

Si No

Caf
Si No

Refresco
Si No

Enlatados
Si No Si No

Alimentos cocinados a las brasas Alimentos ahumados

Si No

Pescado
Si No

Verduras
Si No

Frutas
Si No

Alimentos ricos en fibra

Si No

58

Otro de los alimentos sobre el que se cuestion fue el picante; del total de participantes, 87 (75.7%), afirm comer algn tipo de picante. El picante ms frecuentemente consumido por ambos grupos fue el chile jalapeo 82 (71.3%) y el de menor consumo el chile piqun 17 (14.8%) (Tabla 9).

Tabla 9. Consumo de ciertos chiles de los sujetos incluidos.

Categora Tipo de chile
Habanero Si No rbol Si No Jalapeo Si No Piqun Si No 17 98 (14.8%) (85.2%) 4 31 (11.4%) (88.6%) 13 67 (16.3%) (83.7%) 82 33 (71.3%) (28.7%) 24 11 (68.6%) (31.4%) 58 22 (72.5%) (27.5%) 33 82 (28.7%) (71.3%) 6 29 (17.1%) (82.9%) 27 53 (33.8%) (66.2%) 30 85 (26.1%) (73.9%) 7 28 (20.0%) (80.0%) 23 57 (28.8%) (71.2%) Si No 87 28

Total (%) n = 115

(75.7%) (24.3%)

Casos (%) n = 35
25 10 (71.4%) (28.6%)

Controles (%) n = 80
62 18 (77.5%) (22.5%)

Al cuestionar a los sujetos incluidos sobre hbitos tabquico y alcohlico, 64 (55.7%) afirmaron haber fumado alguna vez en su vida; mientras que 82 (71.3%) afirmaron haber ingerido bebida con alcohol alguna vez en su vida (Tabla 10).

59

Tabla 10. Tabaquismo y alcoholismo de los sujetos incluidos. Categora Tabaquismo general
Si No 64 51 (55.7%) (44.3%) 17 18 (48.6%) (51.4%) 47 33 (58.8%) (41.2%)

Total (%) n = 115

Casos (%) n = 35

Controles (%) n = 80

Tabaquismo
Fumador Ex fumador No fumador 43 21 51 (37.4%) (18.3%) (44.3%) 5 12 18 (14.3%) (34.3%) (51.4%) 38 9 33 (47.5%) (11.3%) (41.2%)

Alcoholismo general
Si No 82 33 (71.3%) (28.7%) 19 16 (54.3%) (45.7%) 63 17 (78.8%) (21.2%)

Alcoholismo
Bebedor Ex bebedor Abstemio 56 25 34 (48.7%) (21.7%) (29.6%) 3 15 17 (8.6%) (42.9%) (48.5%) 53 10 17 (66.3%) (12.4%) (21.3%)

Los sujetos que afirmaron haber fumado en ambos grupos, acostumbran fumar cigarrillos; mientras que entre los casos que han ingerido bebidas con alcohol: 14 (73.7%) refirieron ingerir algn tipo de licor y 5 (26.3%) cerveza; entre los controles 49 (77.8%) acostumbran tomar cerveza y 13 (20.6%) algn tipo de licor. En cuanto a la periodicidad del tabaquismo y alcoholismo, ms de la mitad de ambos grupos afirm, que es ocasional (Tabla 11 y 12). El tiempo de consumo result mayor en el grupo de casos 14 (82.4%) lo refirieron como prolongado; mientras que del grupo de controles fueron nicamente 19 (23.8%) (Tabla 11). 60

Tabla 11. Periodicidad y tiempo de consumo de tabaco de los sujetos incluidos.

Categora Periodicidad tabaquismo
Ocasional Habitual 46 18 (71.9%) (28.1%) 11 6 (64.7%) (35.3%) 35 12 (74.5%) (25.5%)

Total (%) n = 64

Casos (%) n = 17

Controles (%) n = 47

Tiempo de consumo de tabaco

Prolongado Medio Breve 33 22 9 (51.6%) (34.4%) (14.1%) 14 0 3 (82.4%) (0.0%) (8.6%) 19 22 6 (23.8%) (27.5%) (7.5%)

En cuanto al patrn de consumo de alcohol, la mayor frecuencia para el grupo de casos correspondi a un patrn de consumo medio con 10 (52.6%) pacientes e intenso, en el grupo de controles con 30 (47.6%) (Tabla 12).

Tabla 12. Periodicidad y patrn de consumo de alcohol de los sujetos incluidos.

Categora Periodicidad del alcoholismo
Ocasional Habitual 73 9 (89.0%) (11.0%) 13 6 (68.4%) (31.6%) 60 3 (95.2%) (4.8%)

Total (%) n = 82

Casos (%) n = 19

Controles (%) n = 63

Patrn consumo de alcohol

Intenso Medio Leve 37 35 10 (45.1%) (42.7%) (12.2%) 7 10 2 (36.8%) (52.6%) (10.6%) 30 25 8 (47.6%) (39.7%) (12.7%)

61

Las patologas previas fueron cotejadas en el grupo de casos, a travs de su expediente clnico, por lo tanto se cuentan nicamente con las frecuencias de para estos pacientes; se encontr que la anemia, la gastritis y la lcera gstrica son las patologas previas ms frecuentes; as como que a 16 (45.7%) de los casos ya se les haba practicado una ciruga gstrica previamente (Tabla 13).

Tabla 13. Patologas previas del grupo de casos.

Categora
Anemia Infeccin por H. pylori Gastritis Ulcera gstrica Ulcera pptica gstrica Plipos gstricos Enfermedad de Mentrier Ciruga gstrica previa Diabetes mellitus 2 Hipertensin arterial
*Datos obtenidos a partir de los expedientes clnicos de los casos.

Casos (%) n = 35
14 4 16 10 2 0 0 16 4 2 (40.0%) (11.4%) (45.7%) (28.6%) (5.7%) (0.0%) (0.0%) (45.7%) (11.4%) (5.7%)

62

Asociacin entre distintas variables A travs del anlisis se busc la asociacin entre distintas variables, obtenindose OR crudos. Entre las caractersticas demogrficas, se observ asociacin significativa con la edad y el sexo; encontrndose que el sexo femenino y la edad mayor a 50 aos incrementan la posibilidad de desarrollar cncer gstrico (Tabla 14). Otra variable con la que se encontr asociacin es la escolaridad, ya que en el cncer gstrico, las personas cuyos estudios son menores o iguales a primaria, as como las personas analfabetas, tienen casi trece veces ms frecuencia (Tabla 14).

La ocupacin tambin se analiz, resultando una asociacin significativa entre el cncer gstrico y dedicarse a labores en el hogar (Tabla 14). Se busc asociacin con el nivel socio econmico, hallndose que el nivel bajo es ocho veces ms frecuente en el desarrollar de cncer gstrico, contra los niveles socio econmicos medio y alto (Tabla 14).

63

Tabla 14. Asociacin de caractersticas demogrficas de los sujetos incluidos.

Categora Sexo
Femenino Masculino 19 16 31 4 (54.3%) (45.7%) (88.6%) (11.4%) 12 68 7 73 (15.0%) (85.0%) (8.8%) (91.2%) 6.73 (2.49 18.51) 1.00 80.82 (19.34 381.57) 1.00 0.0001 0.0001

Casos (%) n = 35

Controles (%) n = 80

OR (IC 95%)

p*

Edad
>50 aos 50 aos

Estado civil
Con pareja Sin pareja 20 15 (57.1%) (42.9%) 50 30 (62.5%) (37.5%) 0.80 (0.33 1.94) 1.00 0.5880

Escolaridad
Primaria o menos Mayor a primaria 31 4 (88.6%) (11.4%) 30 50 (37.5%) (62.5%) 12.92 (3.82 48.13) 1.00 0.0001

Analfabetismo
Analfabeta Alfabeta 9 26 (25.7%) (74.3%) 4 76 (5.0%) (95.0%) 6.58 (1.65 28.10) 1.00 0.0012

Ocupacin
Hogar Fuera del hogar 20 15 (57.1%) (42.9%) 4 76 (5.0%) (95.0%) 25.33 (6.80 103.56) 1.00 0.0001

Nivel Socio econmico

Alto vs bajo-medio Alto vs bajo Bajo vs medio-alto
2

2 33 2 33 33 0

(5.7%) (94.3%) (5.7%) (94.3%) (94.3%) (0.0%)

5 53 5 53 53 22

(6.3%) (66.3%) (6.3%) (66.3%) (66.3%) (27.5%)

0.91 (0.12 5.71) 0.64 (0.08 4.08) 8.41 (1.76 54.79)

0.9119 0.6067 0.0014

*p utilizando para diferencia de proporciones. Valor significativo 0.05. 1.00 = categora de referencia, contra la que se hace la comparacin.

64

En relacin a las caractersticas clnicas de los sujetos incluidos, se asociaron significativamente los individuos de tipo sanguneo O positivo, en comparacin con los dems tipos de sangre (Tabla 15). Tener antecedentes familiares de cncer, no mostr asociacin significativa, al igual que el consumo de medicamentos como la aspirina o AINES (Tabla 15).

Tabla 15. Asociacin de caractersticas clnicas de los sujetos incluidos.

Categora Tipo sanguneo
A positivo vs otros tipos de sangre** O positivo vs otros tipos de sangre** Si No 2 33 33 2 (5.7%) (94.3%) (94.3%) (5.7%) 15 65 56 24 (18.8%) (81.2%) (70.0%) (30.0%) 7.7 (1.47 46.31) 0.0041 0.26 (0.04 1.32) 0.0699

Casos (%) n = 35

Controles (%) n = 80

OR (IC 95%)

p*

Antecedentes familiares de cncer

11 24 (31.4%) (68.6%) 24 56 (30.0%) (70.0%) 1.07 (0.41 2.74) 1.00 0.8782

Consumo de aspirina
Si No 10 25 (28.6%) (71.4%) 28 52 (35.0%) (65.0%) 0.74 (0.29 1.91) 1.00 0.5000

Consumo de AINES
Si No
2

11 24

(31.4%) (68.6%)

21 59

(26.3%) (73.8%)

1.29 (0.49 3.34) 1.00

0.5685

*p utilizando para diferencia de proporciones. Valor significativo 0.05. ** Otros tipos de sangre = A positiva, B positiva, AB positiva, A negativa, B negativa, O negativa y AB negativa. 1.00 = categora de referencia, contra la que se hace la comparacin.

65

Se estudiaron variables como la percepcin de prdida de peso en los ltimos seis meses, el promedio de kilogramos perdidos percibido en los ltimos seis meses y los niveles de hemoglobina, aprecindose que son factores que se asocian a la evolucin de la enfermedad (Tabla 16).

Tabla 16. Categoras asociadas a la evolucin de la enfermedad.

Categora Casos (%) Controles (%) OR p*

n = 35 n = 80 (IC 95%) Percepcin de prdida de peso en los ltimos seis meses

Si No 32 3 (91.4%) (8.6%) 11 69 (13.7%) (86.3%) 75.64 (17.72 376.59) 1.00 0.0001

Promedio de kilogramos perdidos percibido en los ltimos seis meses

5 kg < 5 kg 22 13 20 15 (62.9%) (37.1%) (57.1%) (42.9%) 3 77 4 76 (3.8%) (96.2%) (5.0%) (95.0%) 43.44 (10.17 215.28) 1.00 26.00 (6.98 106.22) 1.00 0.0001

Nivel bajo Hb**

2

Si No

0.0001

*p utilizando para diferencia de proporciones. Valor significativo 0.05. ** Niveles de hemoglobina en sangre de la biometra hemtica ms reciente de los ltimos tres meses. 1.00 = categora de referencia, contra la que se hace la comparacin.

Se analiz la asociacin entre el consumo de algunos alimentos y bebidas, con el desarrollo de cncer gstrico, sin hallarse significancia estadstica para ninguno de ellos (Tabla 17).

66

Tabla 17. Asociacin de consumo de ciertos alimentos de los sujetos incluidos.

Categora Carnes rojas
Si No 30 5 23 12 13 22 21 14 26 9 24 11 15 20 14 21 6 29 10 25 4 31 2 33 6 29 (85.7%) (14.3%) (65.7%) (34.3%) (37.1%) (62.9%) (60.0%) (40.0%) (74.3%) (25.7%) (68.6%) (31.4%) (42.9%) (57.1%) (40.0%) (60.0%) (17.1%) (82.9%) (28.6%) (71.4%) (11.4%) (88.6%) (5.7%) (94.3%) (17.1%) (82.9%) 70 10 60 20 19 61 38 42 66 14 68 12 37 43 43 37 18 62 13 67 3 77 1 79 12 68 (87.5%) (12.5%) (75.0%) (25.0%) (23.8%) (76.2%) (47.5%) (52.5%) (82.5%) (17.5%) (85.0%) (15.0%) (46.3%) (53.7%) (53.8%) (46.2%) (22.5%) (77.5%) (16.2%) (83.8%) (3.7%) (96.3%) (1.2%) (98.8%) (15.0%) (85.0%) 0.86 (0.24 3.18) 1.00 0.64 (0.25 1.65) 1.00 1.90 (0.74 4.87) 1.00 1.66 (0.69 4.02) 1.00 0.61 (0.21 1.76) 1.00 0.39 (0.14 1.09) 1.00 0.57 (0.36 2.09) 1.00 0.57 (0.24 1.38) 1.00 0.71 (0.22 2.17) 1.00 2.06 (0.73 5.85) 1.00 3.31 (0.58 20.07) 1.00 4.79 (0.32 138.4) 1.00 1.17 (0.35 3.81) 1.00 0.7936

Casos (%) n =35

Controles (%) n = 35

OR (IC 95%)

p*

Embutidos
Si No Si No 0.3065

Alimentos preservados sal

0.1403

Alimentos curtidos
Si No 0.2172

Caf
Si No 0.3109

Refresco
Si No 0.0427

Enlatados
Si No 0.7365

Alimentos a las brasas

Si No 0.1747

Alimentos ahumados
Si No 0.5153

Pescado
No Si 0.1285

Verduras
No Si 0.1130

Frutas
No Si 0.1669

Fibra
No Si
2

0.7710

*p utilizando para diferencia de proporciones. Valor significativo 0.05. 1.00 = categora de referencia, contra la que se hace la comparacin.

67

Uno de los alimentos en que se busc asociacin con mayor detenimiento, fue en el picante sin embargo los resultados de la asociacin carecieron de significancia estadstica (Tabla 18).

Tabla 18. Asociacin de consumo de picante de los sujetos incluidos.

Categora Picante
Habanero rbol Jalapeo Piqun
2

Casos (%) Controles (%) n =35 n = 35

Si No Si No Si No Si No Si No 25 10 7 28 6 29 24 11 4 31 (71.4%) (28.6%) (20.0%) (80.0%) (17.1%) (82.9%) (68.6%) (31.4%) (11.4%) (88.6%) 62 18 23 57 27 53 58 22 13 67 (77.5%) (22.5%) (28.8%) (71.2%) (33.8%) (66.2%) (72.5%) (27.5%) (16.3%) (83.7%)

OR (IC 95%)
0.73 (0.27 1.97) 1.00 0.55 (0.15 1.98) 1.00 0.40 (0.10 1.49) 1.00 0.74 (0.27 2.03) 1.00 0.55 (0.11 2.57) 1.00

p*
0.4851 0.3006 0.1208 0.5239 0.3919

*p utilizando para diferencia de proporciones. Valor significativo 0.05. 1.00 = categora de referencia, contra la que se hace la comparacin.

Se estudiaron otras asociaciones respecto hbitos de alimentacin, entre las que se hall significancia estadstica con el empleo del refrigerador para conservar los alimentos; siendo en pacientes con cncer gstrico seis veces ms frecuente quienes no lo emplean, contra quienes si lo emplean (Tabla 19).

68

Tabla 19. Asociacin de hbitos alimentarios y sedentarismo de los sujetos incluidos.

OR (IC 95%)

Categora

Casos (%) n = 35

Controles (%) n = 80
17 63 13 67 68 (21.3%) (78.7%) (16.2%) (83.8%) (85.0%)

p*

Agregar sal alimentos preparados

Si No No Si 13 22 19 16 31 (37.1%) (62.9%) (54.3%) (45.7%) (88.6%) 25 (71.4%) 10 (28.6%) 2.19 (0.84 5.71) 1.00 6.12 (2.30 16.55) 1.00 0.0001 0.0741

Empleo de refrigerador

Sedentarismo**
Ser sedentario No ser sedentario
2

40 (50.0%) 40 (50.0%)

2.50 (0.99 6.44) 1.00

0.0329

*p utilizando para diferencia de proporciones. Valor significativo 0.05. **Al grupo de casos se les cuestionaba por la realizacin de actividad fsica previa a su diagnstico. 1.00 = categora de referencia, contra la que se hace la comparacin.

En la variable sedentarismo se encontr una asociacin con significancia limtrofe, con un OR de 2.50 (95% IC = 0.99 - 6.44) y p 0.05 (Tabla 19). Las variables tabaquismo y alcoholismo, no presentaron una asociacin con el cncer gstrico (Tabla 20); sin embargo se encontr asociacin estadsticamente significativa con la periodicidad con que se ingieren las bebidas con alcohol (ver ms adelante), as como con el tiempo de consumo de tabaco, ya que fumar por un tiempo prolongado es casi nueve veces ms frecuente en los pacientes con cncer gstrico (Tabla 21).

69

Tabla 20. Asociacin de tabaquismo y alcoholismo de los sujetos incluidos.

Categora Tabaquismo general
Si No 17 18 5 18 12 18 (48.6%) (51.4%) (14.3%) (51.4%) (34.3%) (51.4%) 47 33 38 33 9 33 (58.8%) (41.2%) (47.5%) (41.2%) (11.3%) (41.2%) 0.66 (0.28 1.59) 1.00 0.24 (0.07 0.74) 2.44 (0.77 7.87) 0.3120

Casos (%) n = 35

Controles (%) n = 80

OR (IC 95%)

p*

Tabaquismo
Fumador vs no fumador Ex fumador vs no fumador 0.0078 0.0874

Alcoholismo general
Si No 19 16 3 17 15 17 (54.3%) (45.7%) (8.6%) (48.5%) (42.9%) (48.5%) 63 17 53 17 10 17 (78.8%) (21.2%) (66.3%) (21.3%) (12.5%) (21.3%) 1.50 (0.47 4.88) 0.4461 0.32 (0.12 0.82) 1.00 0.06 (0.01 0.02) 0.0076

Alcoholismo
Bebedor vs abstemio Ex bebedor vs abstemio
2

0.0001

*p utilizando para diferencia de proporciones. Valor significativo 0.05. 1.00 = categora de referencia, contra la que se hace la comparacin.

70

Tabla 21. Asociacin de la periodicidad y tiempo de consumo de tabaco de los sujetos incluidos.
Categora Casos (%) n = 17 Periodicidad tabaquismo
Habitual vs ocasional 6 11 (35.3%) (64.7%) 12 35 (25.5%) (74.5%) 1.59 (0.41 6.09) 0.4429

Controles (%) n = 47

OR (IC 95%)

p*

Tiempo de consumo de tabaco

Prolongado vs breve Prolongado vs medio-breve Prolongado-medio vs breve
2

14 3 14 3 14 3

(82.4%) (17.6%) (82.4%) (15.8%) (82.4%) (17.6%)

19 6 19 28 41 6

(40.4%) (12.8%) (23.8%) (44.4%) (87.2%) (7.8%)

1.47 (0.26 9.15) 6.80 (1.53 35.20) 0.68 (0.12 4.03)

0.6223 0.0030 0.6198

*p utilizando para diferencia de proporciones. Valor significativo 0.05.

El consumo habitual de bebidas alcohlicas es nueve veces ms frecuente en personas con cncer gstrico, en comparacin con los sujetos sanos que ingieren bebidas alcohlicas en forma ocasional. Esta asociacin fue estadsticamente significativa (Tabla 22).

71

Tabla 22. Asociacin de la periodicidad y patrn de consumo de alcohol de los sujetos incluidos.
Categora Casos (%) n = 19 Periodicidad del alcoholismo
Habitual vs ocasional 6 13 (31.6%) (68.4%) 3 60 (4.8%) (95.2%) 9.23 (1.72 55.00) 0.0010

Controles (%) n = 63

OR (IC 95%)

p*

Patrn consumo de alcohol

Intenso vs leve Intenso vs Medio-leve Intenso-medio vs leve
2

7 2 7 12 17 2

(36.8%) (10.6%) (36.8%) (63.2%) (89.4%) (10.6%)

30 8 30 33 55 8

(47.6%) (12.7%) (47.6%) (52.4%) (87.3%) (12.7%)

0.93 (0.13 8.01) 0.64 (0.20 2.06) 1.24 (0.21 9.36)

0.9385 0.4079 0.7997

*p utilizando para diferencia de proporciones. Valor significativo 0.05.

72

Asociacin entre variables ajustadas Una vez calculados los OR de todas las categoras, se realiz un anlisis multivariado, con la finalidad de identificar aquellas variables con mayor peso como factor predictor, an en presencia de otras. Se encontr que variables como: el nivel socio econmico bajo y el analfabetismo, que inicialmente posean valores de p estadsticamente significativos en el anlisis univariado, no los conservaron (Tabla 23). Mientras variables como tabaquismo y alcoholismo se mantuvieron sin asociacin estadsticamente significativa (Tabla 23). Por otro lado, variables como contar con una escolaridad de primario o menos, el no emplear refrigerador para conservar los alimentos, as como pertenecer al sexo femenino, se mantuvieron como predictores con una asociacin significativa (Tabla 23). Finalmente, el sedentarismo que present una asociacin con significancia limtrofe en el anlisis univariado, con un OR de 2.50 (95% IC = 0.99 - 6.44), no mantuvo su significancia estadstica, al analizarse en el modelo multivariado (Tabla 23).

73

Tabla 23. Asociacin de las variables incluidas en el anlisis multivariado.

Categora
Escolaridad de primaria o menos Sexo femenino No emplear refrigerador Tabaquismo Alcoholismo Nivel socio econmico bajo vs medio-alto Sedentarismo Analfabetismo
NA = No aplica. *Valor de p significativo 0.05.

Modelo no ajustado
OR 10.92 7.62 4.00 IC 95% (2.09 - 56.86) (1.61 - 36.05) (1.07 - 14.91) p* 0.005 0.010 0.039 OR 11.85 5.57 3.77

Modelo ajustado
IC 95% (2.89 48.50) (1.59 19.44) (1.15 12.29) p* 0.001 0.007 0.027

1.89 1.20 2.97

(0.38 - 9.60) (0.18 - 7.89) (0.54 - 16.29)

0.438 0.845 0.210

NA NA NA

NA NA NA

0.367 0.592 0.158

1.69 2.02

(0.49 - 5.84) (0.30 - 13.90)

0.403 0.472

NA NA

NA NA

0.368 0.446

74

7.2 Estandarizacin de la prueba de zimografa Para la estandarizacin de la tcnica de zimografa en fase acuosa de saliva humana, se realizaron un total de diez corridas electroforticas. En cada una se contemplaron tres geles. 7.3 Anlisis por densitometra de las zimografas Para el anlisis de las densitometras, se consideraron nicamente aquellas muestras de casos y voluntarios sanos, que durante la estandarizacin fueron procesadas de manera idntica. Por tal motivo se excluyeron las corridas piloto, VII y VIII; las cuales a pesar de no ser incluidas en el anlisis aportaron datos importantes. De la corrida piloto se pudo confirmar que la tcnica de zimografa efectuada en nuestro laboratorio evidenciaba la actividad enzimtica de las MMPs en la saliva humana, sobre todo en la fase acuosa ms que en la celular. En esta corrida se emplearon protenas extradas de biopsias gstricas como controles positivos. Por otro lado las corridas VII y VIII, se llevaron a cabo para comparar el efecto del SDS (detergente comnmente usado para re suspender muestras para zimografa), en la actividad enzimtica de las muestras de los mismos pacientes. Los resultados mostraron que el SDS atena ligeramente la actividad enzimtica, en comparacin con las muestras suspendidas 75

nicamente en agua destilada. Por lo que se concluy que el agua era el diluyente ms apropiado para usarse en esta tcnica. En lo que respecta a los resultados obtenidos del resto de zimogramas, como se mencion anteriormente, se analizaron a travs del programa estadstico SigmaStat versin 3.5, con la nica finalidad de estandarizar las tcnicas, pues al no contar con controles adecuados, no es posible hacer comparaciones con esta tcnica, ni conclusiones a partir de los datos. Metaloproteasas de matriz 2 De las 52 muestras de saliva obtenidas, se incluyeron para el anlisis de MMP-2, 21 voluntarios sanos y 22 pacientes con cncer gstrico; no encontrndose diferencias significativas entre ellos, de acuerdo al peso molecular de sus bandas: Pro MMP-2 de 72 kDa (p = 0.176) y MMP-2 activa de 62kDa (p = 0.329).

Metaloproteasas de matriz 9 Para el caso de MMP-9 se incluyeron 21 voluntarios sanos y 22 pacientes con cncer gstrico, no encontrndose diferencias estadsticamente significativas entre ambos grupos, de acuerdo al peso molecular de sus

76

bandas: 250 kDa (p = 1.000); 110 kDa (p= 0.424); Pro MMP-9 de 92 kDa (p = 0.308) y MMP-9 activa 82 kDa (p = 0.763). Se recalca que no se presentan grficas de los datos, por carecer de los controles adecuados, este ejercicio se realiz para completar todos los procesos que contempla la estandarizacin de la tcnica.

77

8.DISCUSIN A pesar de la disminucin en la incidencia del carcinoma gstrico reportada en los ltimos aos; esta enfermedad contina siendo una de las causas de muerte ms comn en todo el mundo74. Se estima que en el ao 2002 la tasa de incidencia mundial fue 22.0 por 100, 000 en hombres y 10.4 por 100, 000 en mujeres75. An cuando en nuestro pas se le considera como un rea de bajo riesgo, con un ndice de mortalidad de 5.1 por 100, 000 habitantes, el cncer gstrico ocupa tambin una de las primeras causas de mortalidad76. El diagnstico histopatolgico de los casos, en el presente estudio se encontr que 34 (97.1%) de los casos fueron adenocarcinomas gstricos y 1 (2.9%) linfoma gstrico. Coincidiendo con la literatura, que seala entre los tumores gstricos malignos primarios, al adenocarcinoma como el ms frecuente, 95%, mientras que el linfoma gstrico primario supone aproximadamente el 3 al 4% de la totalidad de acuerdo con Garca N et al77 y Medina-Franco H78. En relacin al anlisis de las variables que comprenden las caractersticas demogrficas, en la literatura se encuentran discretas variaciones respecto al sexo, siguiendo una proporcin de dos veces ms frecuencia entre los hombres que entre las mujeres79,80 como la reportada por Pilco et al en Per, donde la razn de masculinidad encontrada fue de 1.54:181, o la de 1.7:1 mencionada por Castao et al en Colombia59; sin embargo en la presente 78

investigacin se encontr una mayor frecuencia de casos del sexo femenino, 1.19 por cada hombre, similar a la reportada por Quintero et al en Mxico62, quien seal una relacin mujer-varn de 1.11:1. En cuanto a la edad, el tener ms de 50 aos, increment el riesgo de desarrollar cncer gstrico 80 veces, con una edad promedio de 62 10.89 aos en el grupo de casos; similar a lo reportado en la literatura donde se refiere una mayor incidencia entre los 50 y 70 aos, con una incidencia mxima alrededor de los 60 aos85, como la encontrada por Quintero et al en Mxico62, en cuyo estudio la edad tuvo una media de 65 aos. A pesar de que algunos de los hallazgos demogrficos de esta investigacin coinciden con la literatura, es importante recalcar que estos resultados pudieran estar influenciados por un sesgo de seleccin, que impide evaluar adecuadamente su poder de prediccin82. Esto debido a que ambos grupos no se conformaron con homogeneidad para las variables edad y sexo, ya que el grupo de los controles se constituy por donadores del banco de sangre, tratndose en su mayora de varones jvenes (Tabla 4). En futuros estudios para prevenir este sesgo se requerir un proceso de pareamiento por edad, que permitiera igualar la seleccin entre los grupos de comparacin90.

79

En lo que respecta a la escolaridad de primaria o menor se encontr que es trece veces ms frecuente en el grupo de casos; lo que difiere con lo reportado por Lpez-Carrillo et al en Mxico, en 199783 y el 200384, donde refieren no haber encontrado relacin significativa entre los aos de escuela cursados con el desarrollo de cncer gstrico. En contraste Quintero et al en Mxico62, refiere que un 75% de sus casos contaban con estudios de secundaria o menos y un 39.7% eran analfabetas. Este ltimo dato se asemeja con el 25.7% de analfabetismo, encontrado en el presente estudio. Se ha propuesto que existe un mayor riesgo de desarrollo de carcinoma gstrico en trabajadores de las minas de carbn, del caucho, de la madera, cacharreros y ceramistas85, sin embargo, en el presente estudio se encontr una mayor frecuencia de cncer gstrico entre las personas que se dedicaban a las labores del hogar, en comparacin con las personas que trabajan fuera. Se considera que posiblemente el riesgo profesional es un reflejo, en realidad, del nivel socio econmico85, en cuyo caso en esta investigacin se encontr una asociacin significativa con el nivel socio econmico bajo, en comparacin con personas con nivel medio y alto, tal y como la que report Pilco P et al86 en Per; cabe sealar que dicha asociacin carece de significancia estadstica en el modelo multivariado, en contraste con el modelo univariado (Tabla 23).

80

Bermudez C et al en Colombia58 reporta una asociacin estadsticamente significativa entre el tipo sanguneo A positivo con el desarrollo de cncer gstrico; as mismo, otras investigaciones han buscado la asociacin entre el tipo sanguneo y patologas precursoras del desarrollo de cncer gstrico85,
86,87,88

; sin embargo, a diferencia de esas y otras investigaciones, en este

caso se encontr una asociacin significativa de casi ocho veces, del tipo sanguneo O positivo en el desarrollo de cncer gstrico, en comparacin con los dems tipos de sangre. El 34.1% de los sujetos incluidos en el estudi refiri contar con antecedentes de un familiar en primer grado con cncer, 8.6% correspondi a cncer gstrico, cifra que se asemeja al 6% de sujetos con antecedentes heredofamiliares de cncer gstrico en el estudio de Quintero et al en Mxico62; no se encontr asociacin estadsticamente significativa con dicha variable, a diferencia de lo reportado por Bermudez C et al en Colombia58 que seala asociacin entre aquellos con familiares en primer grado con cualquier tipo de cncer, OR = 1.91 (IC 95%: 1.05-3.46). En la mayora de los pacientes oncolgicos es evidente la prdida de peso; de acuerdo a un estudio en el que se evalu esta variable en los seis meses precedentes al diagnostico de cncer, la incidencia fue de 83 a 87%89. La prdida de peso involuntaria equivale a ms del 5% del peso habitual, considerndosele clnicamente significativa, ya que representa un factor 81

pronstico de menor respuesta a la teraputica antineoplsica y disminucin en la calidad de vida90. En el presente estudio se evalu la percepcin de prdida de peso y el nmero de kilogramos perdidos percibidos, encontrndose una asociacin significativa (OR=75.64 IC95% p0.05 y OR=43.44 IC95% p0.05, respectivamente). De igual forma, se evalu como una variable asociada a la evolucin de la enfermedad, los niveles de hemoglobina en ambos sexos, encontrndola por debajo de los parmetros normales 26 veces ms frecuente en los pacientes con la enfermedad que sin ella. Este hallazgo se relaciona posiblemente a la mala absorcin de hierro, condicionada tanto por prdidas hemticas, como por falta de cido clorhdrico que facilite su absorcin101. Lpez-Carrillo et al91, Paramo D et al55, Fei SJ et al92, Boeing H et al93, De Nicola L et al101, y Rocco A et al42 entre otros, han postulado que la dieta es el factor principal en la etiologa del cncer gstrico: una dieta escasa en grasas y protenas animales, alta en carbohidratos complejos, cereales en granos, tubrculos, abundante sal y con pocos vegetales de hoja verde, frutas frescas, fibra y pescado, se considera de alto riesgo85. Rocco A et al42 reporta que el consumo de bebidas tales como los refrescos94 o el caf95 se han asociado como factores que incrementan la posibilidad de desarrollar cncer gstrico. Sin embargo, aunque en el presente estudio se busc la asociacin con dichos alimentos, no se encontr significancia estadstica, 82

para ninguno de ellos. Esto debido posiblemente a la evaluacin retrospectiva que se hace de la exposicin a los posibles factores de riesgo en los estudios de casos y controles, lo que dificulta determinar si los hbitos de alimentacin precedieron a la enfermedad o si la sintomatologa de la misma enfermedad los ha modificado lo que incurrira en un sesgo de informacin93. Un alimento de relevante importancia por la arraigada costumbre de su consumo entre la poblacin mexicana, es el chile96. Lpez-Carrillo et al en 199497 y 200354 encontr una asociacin significativa entre su consumo y el desarrollo del cncer gstrico. Es por ello que para este trabajo se incluyeron preguntas en el CUFA-TD acerca del consumo de los chiles con mayor concentracin de capsaicina, la molcula causante del picor, dividindolos en frescos (habanero, de rbol y jalapeo) y secos (piqun). De manera semejante con los otros alimentos analizados, no se encontr asociacin estadsticamente significativa entre el consumo de stos con el desarrollo de cncer gstrico, debido posiblemente al sesgo de informacin mencionado anteriormente. En lo referente a las variables tabaquismo y alcoholismo en nuestro estudio, no resultaron ser factores de riesgo para el desarrollo de cncer gstrico; a diferencia de lo sealado por Castao et al59, que refiere una asociacin significativa, con un OR de 2.1 (IC 95%, 1.06-4.4, p=0.035) para tabaquismo, 83

incrementndose el riesgo a mayor a mayor consumo; lo que se relaciona con la asociacin significativa en el tiempo de consumo de tabaco, ya que fumar por un tiempo prolongado es casi nueve veces ms frecuente en el desarrollo de cncer gstrico, de acuerdo con lo hallado por el presente estudio. En relacin al alcoholismo, Baccia S et al98 en Italia encontr que los asociacin estadsticamente significativa entre los bebedores en

comparacin con los no bebedores; mientras que en nuestro estudio no se present asociacin significativa con el consumo de bebidas alcohlicas, al igual que en la investigacin de Shimazu T et al60 donde a la bsqueda de estudios que asociaran ambas variables no hallaron significancia estadstica. Sin embargo, existe asociacin significativa con la periodicidad del consumo de bebidas con alcohol, ya que es nueve veces ms frecuente que el cncer gstrico se presente en personas que ingieren bebidas con alcohol de forma habitual, en comparacin con los individuos que ingieren bebidas con alcohol de forma ocasional. Existe controversia en cuanto a la asociacin del cncer gstrico con los antecedentes familiares de ese u otro tipo de cncer; la agregacin familiar en una significativa proporcin de los casos sugiere la importancia de la predisposicin gentica89. Por otro lado, existen investigaciones en las que se ha encontrado una asociacin estadsticamente significativa, como el 84

trabajo de Lee JK et al112 y Eto K et al99 quienes reportan que tener antecedentes familiares de cualquier tipo de cncer incrementa el riesgo de desarrollar cncer gstrico. De igual forma Baccia S et al111, hall una asociacin significativa con tener familiares con cualquier tipo de cncer; sin embargo, si el familiar tena especficamente cncer gstrico, la asociacin no se conservaba. En el presente estudio no se encontr asociacin significativa con antecedentes familiares de cncer de cualquier tipo, ni gstrico. Una de las variables que conserv su significancia estadstica posterior al anlisis multivariado realizado, fue la omisin del desayuno, con una frecuencia ms de cinco veces mayor en los casos, en comparacin con los controles (OR= 5.58 IC 95% 1.71-18.14, p 0.05). Interesantemente, no se encontr en la literatura investigaciones previas relacionadas con dicha asociacin. El no emplear refrigerador para conservar los alimentos, de acuerdo con esta investigacin, tiene una frecuencia seis veces mayor en el grupo de casos, en comparacin con el de controles, lo que coincide con la asociacin que reportaron Lee JK et al100, Fei SJ et al103 y Pakseresht M et al101 quienes relacionan el decremento en el nmero de diagnsticos de cncer gstrico a partir del uso de este electrodomstico; sin embargo, tambin existen investigaciones que reportan no haber encontrado asociacin 85

estadsticamente significativa, como los estudios de Van den Brandt PA et al102 y el de Wei-Min YE et al103. Se han ubicado una serie de alteraciones en la mucosa gstrica, conocidas como lesiones precursoras del cncer gstrico, como gastritis atrfica crnica, ulcera gstrica, metaplasia intestinal y displasia, observadas como estadios secuenciales en el proceso precanceroso85. Estas lesiones precursoras estn muy relacionadas con cambios qumicos gstricos y su incidencia aumenta en relacin lineal con los niveles de pH, nitratos y nitritos en el jugo gstrico104. En este estudio por la metodologa empleada, para la recoleccin de la informacin, no fue posible detectar la asociacin entre estas patologas y el cncer gstrico; sin embargo se hall un alto porcentaje de diagnstico previo de gastritis en el grupo de casos (45.7%). Otra patologa con la que se ha asociado fuertemente al cncer gstrico en la literatura es la infeccin por H. pylori105,106, debido a la relacin encontrada entre dicha infeccin y la incidencia de gastritis crnica activa y lcera pptica en humanos107. Lpez-Carrillo et al94, report que la infeccin por H. pylori es un factor de riesgo para cncer gstrico en Mxico, con una prevalencia de 87.2% de infectados, entre pacientes con cncer de estmago. Lo que coincide con lo documentado por Mohar A et al53, donde se identific un alto porcentaje de lesiones precursoras de cncer gstrico, asociadas a la infeccin por H. pylori en poblacin mexicana residente en el

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estado de Chiapas. En este estudio se identific a 4 (11.4%) de los casos como infectados por esta bacteria. Posiblemente esta cantidad de casos se encuentre influenciada por la estructura y organizacin de la fuente secundaria (expedientes clnicos) de donde se extrajo la informacin. Finalmente, respecto al trabajo de laboratorio es importante mencionar que aunque existen protocolos de zimografa reportados, como el de Snoek-van P et al63, en el presente estudio se estandariz la tcnica en fase acuosa de saliva humana. Al inicio del proyecto se consider que una vez estandarizada la tcnica, se analizaran muestras del grupo de casos y controles, con el propsito de conocer si existan diferencias estadsticamente significativas en la actividad metaloproteasa, situacin no reportada previamente. Cabe aclarar que la actividad metaloproteasa en suero puede ser empleada como marcador molecular en cncer gstrico segn Torii A et al108 y la saliva humana es un fluido de fcil obtencin y fuente de informacin gentica que refleja el estado fisiolgico general del cuerpo (Fabin TK et al109.). Desafortunadamente, debido a la contingencia sanitaria suscitada por el virus de la influenza A H1N1, no se obtuvieron muestras de controles, impidindose llevar a cabo las consideraciones planteadas inicialmente.

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9.CONCLUSIONES An cuando el nmero de investigaciones relacionadas a la bsqueda de los factores asociados al desarrollo de cncer gstrico es extenso, la mayora se origina en los pases como Japn, China, Colombia, entre otros, que cuentan con una incidencia ms elevada. Considerando que cada uno de los pases e inclusive cada regin dentro de ellos cuenta con caractersticas propias, como la alimentacin, la ocupacin y los hbitos de su poblacin, es de suma importancia conocer los factores asociados a una enfermedad a nivel local, con el fin de propiciar su prevencin o en todo caso su diagnstico temprano. Esto es posible a travs de la presente investigacin que se enfoca a poblacin veracruzana y que aporta datos que coinciden en su mayora con lo descrito en la literatura nacional e internacional, como son mayor frecuencia de casos mayores a 50 aos, con escolaridad de primaria o menos, nivel socio econmico bajo, percepcin de prdida de peso en los ltimos seis meses, el no empleo de refrigerador y una considerable prevalencia de patologas previas como la gastritis y la lcera gstrica. Por otro lado, no se encontraron las diferencias estadsticamente significativas esperadas en ciertas variables, como el sexo, tipo sanguneo A positivo, los antecedentes familiares de cncer, la dieta, el tabaquismo y alcoholismo. Otro aporte de este estudio es el desarrollo del CUFA-TD, que constituye una herramienta practica, de fcil y rpida aplicacin y a travs de la cual se 88

pueden obtener datos valiosos relacionados a distintos tipos de cncer del tubo digestivo. As como la estandarizacin de la tcnica de zimografa para anlisis de la actividad de MMP-2 y MMP-9, en fase acuosa de saliva humana, tcnica que podr ser empleada en el Laboratorio de Ecologa y Salud en futuras investigaciones.

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10.RECOMENDACIONES Es importante continuar con estudios similares a este, para la identificacin de factores asociados a cncer gstrico en poblacin mexicana, con la recomendacin de incrementar el tamao de muestra y efectuar el pareamiento de los controles utilizados, para lo que se requieren tiempos ms prolongados de investigacin. As como, perfeccionar y continuar aplicando los instrumentos desarrollados y las tcnicas estandarizadas. En este sentido, dado que en esta investigacin qued estandarizada una tcnica y que existe una colaboracin con el CECan, sera conveniente continuar la bsqueda de diferencias estadsticamente significativas de actividad metaloproteasa entre personas sanas y pacientes con cncer gstrico. De encontrarse diferencias significativas entre casos y controles, resultara interesante analizar su potencial como marcadores moleculares, en estudios longitudinales, clasificando a los pacientes con base en el nivel de actividad de las metaloproteasas en fase acuosa de saliva. Por otro lado, se deben encaminar los esfuerzos hacia la prevencin primaria, dando a conocer las asociaciones encontradas a travs de la publicacin de los resultados, para que esta informacin sirva a los profesionales de la salud, como herramienta en la orientacin de los pacientes sobre cules son sus hbitos y estilos de vida que los ponen en riesgo de desarrollar cncer gstrico. 90

Por otro lado, en trminos de prevencin secundaria se deben utilizar los conocimientos y las tcnicas desarrolladas por sta y otras investigaciones en la bsqueda de detecciones tempranas del padecimiento, con la finalidad de efectuar diagnsticos oportunos, que lleven a un mejor pronstico y calidad de vida a los pacientes; lo que se reflejara en una disminucin en los costos por concepto de su atencin, as como en la tasa de mortalidad por cncer gstrico en nuestro medio. Es importante exhortar a los profesionales e instituciones de salud para que continen abriendo sus puertas en pro de nuevas investigaciones sobre las diferentes enfermedades que ocupan los primeros lugares de morbilidad y mortalidad en el estado de Veracruz. Estrechndose la vinculacin existente entre estas organizaciones y las entidades acadmicas y de investigacin, como la Universidad Veracruzana, para multiplicar esfuerzos en beneficio de la salud de la poblacin.

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