RECOMENDACIONES PARA MANEJO, TRATAMIENTO Y PREVENCIN DE LAS COMPLICACIONES DEL PACIENTE CON NEUTROPENIA FEBRIL *Diagnstic !

t"ata#i$nt %$ &a n$'t" ($nia )$*"i& $n ni+ s c n c,nc$" - SLIPED **C ns$ns s *"$ $& #an$. %$& (aci$nt$ nc &gic n$'t" (/nic )$*"i&0 Act'a&i1acin 2334-2335 6 SAP Los nios con cncer presentan diferente tipo y gravedad de inmunocompromiso, ya sea por su enfermedad de base o por los tratamientos que reciben. La presencia de neutropenia febril (NF) constituye una complicacin frecuente y una emergencia infectolgica. Neutropenia !ecuento absoluto de neutrfilos (!"N) # $%% c&ls'mm( o # ).%%% c&ls'mm( cuando se predice una ca*da a una cifra # $%% c&ls'mm( en las +, ,- .oras siguientes. /n !"N # )%% c&ls'mm( es considerado como neutropenia profunda. 0e denomina recuento absoluto de neutrfilos a la suma de leucocitos segmentados y cayados. La neutropenia se puede definir, de acuerdo al recuento absoluto de neutrfilos y c&lulas en cayado, como a. Leve ()$%%1)%%%'mm2). b. 3oderada ()%%%1$%%'mm2). c. 4rave (# $%%'mm2). Fiebre !egistro 5nico de temperatura a6ilar 72-,$89 o dos mediciones 72-89 con una separacin, entre ambas determinaciones, de al menos una .ora. La prevalencia de los patgenos var*a entre los pa*ses, e incluso entre los centros .ospitalarios en una misma ciudad, por lo que es altamente recomendable reali:ar vigilancia epidemiolgica en forma estricta de los microorganismos identificados y de sus patrones de susceptibilidad a antimicrobianos, para reali:ar una terapia emp*rica racional y acorde a la realidad institucional. !eali:ar vigilancia epidemiolgica de agentes infecciosos en forma constante en

los centros donde se atiendan nios con cncer y NF secundaria a la ;<.

=ebido a que la reaccin inflamatoria del nio con NF es escasa o est ausente, el paciente no focali:a adecuadamente las infecciones> la presencia de fiebre por s* sola es un signo de alarma de infeccin. !eali:ar un interrogatorio meticuloso al ingreso del paciente. ?racticar un e6amen f*sico e6.austivo, detallado y repetido, en b5squeda de signos sutiles de focali:acin de infecciones. "pro6imadamente la mitad de los pacientes con NF presentar foco cl*nico de infeccin. ?ara pesquisarlo, el e6amen f*sico debe ser e6.austivo, repetido ms de una ve: y con especial &nfasis en el aparato respiratorio, faringe, abdomen, :ona de insercin de 9@9, piel y teAidos blandos, perin& y genitales e6ternos, y todas las reas donde .aya .abido disrupcin de la barrera de piel y mucosas. Bn los nios que mantienen neutropenia y fiebre luego de C+ .oras de tratamiento antibacteriano apropiado, estudiar enfermedad f5ngica invasora (" DD) y considerar la presencia de infecciones bacterianas secundarias o superinfecciones. <odos los nios con NF debern tener a su ingreso los siguientes e6menes complementarios 7$# g"a#a c #(&$t c n )"#'&a &$'c cita"ia La deteccin de un !"N # $%% c&ls'mm(, recuento absoluto de monocitos (!"3) # )%% c&ls'mm(, al igual que un recuento de plaquetas # $%.%%% c&ls'mm( son signos predictores de riesgo de infeccin y muerte. ?ruebas de funcin renal. ?ruebas de funcin .eptica. ?rote*na 9 reactiva (?9!) cuantitativa s&rica. ?rocalcitonina y citoquinas. Eemocultivos. 9ultivo de cat&ter venoso central. Frina completa y urocultivo. Ftros cultivos 9oprocultivo.

 Bn caso de sintomatolog*a especifica se debe reali:ar estudio etiolgico de la siguiente manera. 0istema nervioso central (0N9) Bn todo nio con sospec.a de infeccin del 0N9 se deber obtener una muestra de L9! para la reali:acin de estudio citoqu*mico, tincin de 4ram, cultivo, deteccin de ant*genos (t&cnica de lte6) y deteccin de "=N de diferentes microorganismos (reaccin de polimerasa en cadena (!?9) para la deteccin de @E0 o enterovirus). ?iel y teAidos blandos Bn caso de lesiones cutneas (ves*culas, 5lceras, p5stulas, ndulos) se recomienda la obtencin de una biopsia y el estudio por anatom*a patolgica, microbiolog*a y biolog*a molecular. "parato respiratorio Bn todo paciente con s*ntomas respiratorios se reali:ar estudio por imgenes. 0e diferenciar el tipo de infiltrado pulmonar en locali:ado o difuso Precoces: "parecen Aunto con la fiebre. 0e debe iniciar el estudio con .emocultivos, tincin de 4ram directa y cultivo de secrecin respiratoria. Refractarios: =efinidos por la falta de respuesta cl*nica luego de C+ .oras de tratamiento antimicrobiano. 0u estudio etiolgico se reali:a a trav&s de lavado broncoalveolar o biopsia pulmonar abierta, la primera de eleccin. Tardos: 0on aquellos que aparecen ms all del s&ptimo d*a de tratamiento en la evolucin de un episodio de NF. Los .ongos son los agentes de ms alta sospec.a especialmente "spergillus sp. Infiltrados difusos: !equieren la reali:acin de t&cnicas invasoras para una adecuada orientacin diagnstica. Los agentes ms frecuentemente relacionados son virus respiratorios, como @!0, "=@, ?ara Flu, Flu, 3?@E, otros agentes virales del grupo .erpes como 93@ y virus varicela1:oster (@@G), ?. Airoveci, 3ycobacteriumspp y bacterias at*picas como 3. pneumoniae y9.lamydop.ila pneumoniae.

0olicitar al ingreso .emograma completo con frmula leucocitaria, pruebas de funcin renal y .eptica y prote*na 9 reactiva cuantitativa. Fbtener dos muestras de .emocultivos perif&ricos y uno de cada rama del 9@9 en pacientes que tengan un dispositivo implantado. No se recomienda la reali:acin de cultivos de vigilancia en forma rutinaria. 0e sugiere la reali:acin de otros cultivos (p. eA. coprocultivo, cultivo de L9!, etc) cuando el paciente presente signos de infeccin locali:ada en ese par&nquima. Bn pacientes con s*ntomas respiratorios incluir estudio por imgenes y b5squeda de virus respiratorios. Bn los nios con infiltrado pulmonar se recomienda reali:ar lavado broncoalveolar o biopsia pulmonar para el diagnstico etiolgico, de acuerdo al tipo de infiltrado y su aparicin en el tiempo.

Ftros estudias que pudieran ser necesarios de acuerdo al paciente y su enfermedad de base y'o co1morbilidad. !adiograf*a de "bdomen simple. Bcograf*a'Bcograma. Bcocardiograma. <omografia a6ial 9omputari:ada. !esonancia 3agnetica.. !ecomendaciones <omar radiograf*a de tra6 en todos los pacientes con NF al ingreso y, posteriormente, ante la sospec.a de neumon*a. 0olicitar <"9 de tra6 ante la sospec.a de neumon*a y ante la persistencia de la fiebre (,H d*a de evolucin de tratamiento antimicrobiano) en el nio con NF sin signos cl*nicos evidentes de infeccin pulmonar. 0olicitar ecograf*a abdominal o <"9, siempre, frente a la sospec.a cl*nica de enteritis neutrop&nica y candidiasis .epato1 espl&nica.

!ecomendaciones

!ecomendar la reali:acin de !3 en pacientes con candidiasis diseminada crnica y ante la sospec.a de infeccin del 0N9.

Ftras variables relacionadas con mayor riesgo de mortalidad .ipotensin, diagnstico de sepsis y reca*da de leucemia linfoc*tica aguda (LL"), otras comorbilidades.

9ategori:acin de riesgo al ingreso Dncorporar la categori:acin de riesgo de infeccin bacteriana invasora, sepsis y mortalidad al maneAo cotidiano de los nios con NF. IaAo riesgo, si presentan Bnfermedad de base en remisin. Neutropenia que aparece despu&s de ms de )% d*as de reali:ada la quimioterapia. Iuen estado general. Eemodinmicamente compensado. 3ayor de )+ meses de edad. 0in evidencia de mucositis, compromiso perianal, celulitis e6tensa o neumopat*a. "lguna evidencia de recuperacin medular. ?9! cuantitativa baAa. "usencia de signos de comorbilidad graves asociados (.ipoglucemia, .ipomagnesemia, .iponatremia, sangrado incoercible, .ipertensin arterial, insuficiencia renal, insuficiencia .eptica). Bpisodio de neutropenia febril e6tranosocomial. "lto riesgo, los que presentan /na enfermedad no controlada (segundo tumor, segundo tratamiento, reca*da, compromiso de la m&dula sea, enfermedad gen&tica asociada, tratamiento muy mielot6ico). Neutropenia preco: a menos de C d*as de reali:ada la quimioterapia, sin recuperacin medular (# de una semana y # )%% neutrfilos). 9on foco (compromiso perianal, mucositis grave, neumopat*a, celulitis e6tensa). 3al estado general (descompensacin .emodinmica). Niveles de ?9! elevados J K% mg'l, recuento de plaquetas # $% %%% mm2

=e acuerdo con la evolucin, tambi&n se los puede clasificar como de baAo riesgo si presentan Bvidencia de recuperacin medular. Fase de salida con linfomonocitosis. Eemocultivos negativos. "febril por ms de +, .. 9ualquier infeccin locali:ada baAo control. Niveles baAos de ?9! cuantitativa. /tili:ar como variables de alto riesgo Bdad J )+ aos> <ipo de cncer leucemia, enfermedad de base en induccin, reca*da o segundo tumor> Dntervalo entre el t&rmino del 5ltimo ciclo de quimioterapia y el inicio de la fiebre # C d*as> ?rediccin de duracin de la neutropenia J C d*as> Fiebre J 2K89> signos de sepsis, 9ompromiso respiratorio y'o intestinal> 9o1morbilidad asociada> !"N # )%% c&ls'mm(> !"3 # )%% c&ls'mm(> !ecuento de plaquetas # $%.%%% c&ls'mm(> ?9! s&rica J K% mg'L> DL - J 2%% pg'mL> ?resencia de bacteriemia. /n !"3 J )%% c&ls'mm(, radiograf*a de tra6 normal y ausencia de co1morbilidad al ingreso, se relacionaban con baAo riesgo de infeccin bacteriana significativa ()%L o menos). T"ata#i$nt anti-in)$cci s $#(8"ic inicia&9 Los nios con NF deben recibir tratamiento antimicrobiano de amplio espectro y bactericida en forma rpida, ya que las infecciones en este tipo de .ospederos progresan rpidamente y pueden ocasionar la muerte.

0e recomienda seleccionar los agentes antimicrobianos en base a los datos epidemiolgicos locales de susceptibilidad bacteriana. 0e recomienda el uso de carbapen&micos como monoterapia en las siguientes situaciones enteritis neutrop&nica> sepsis de origen abdominal> infeccin por Iacillus cereus>y administracin parenteral de alguna cefalosporina de tercera generacin los siete d*as previos. Los aminoglucsidos no se recomiendan para ser utili:ados como monoterapia. Bn la actualidad e6isten condiciones donde la terapia combinada con un aminoglucsido es recomendada sospec.a de infeccin asociada a cat&ter, evidencia de sepsis e infeccin conocida por ?. aeruginosa. Bl uso de glucop&ptidos (vancomicina o teicoplanina) en nios con NF debe estar limitado a indicaciones espec*ficas, debido a la posibilidad de emergencia de microorganismos resistentes a vancomicina (p. eA. Bnterococcusspp). 0e recomienda el agregado de vancomicina en Los pacientes con sospec.a cl*nica de infeccin asociada a 9@9 . Dnfeccin de piel y teAidos blandos en regiones geogrficas donde e6ista una tasa de 0. aureusresistente a meticilina de la comunidad mayor a )$L. Dnfeccin osteo1articular. Dnfeccin en los tres 5ltimos meses por 0. pneumoniae resistente a cefalosporinas de tercera generacin. Bvidencia de sepsis y bacteriemia por cocceas grampositivas, previo a conocer la identificacin final y la susceptibilidad de la cepa. Bn los episodios de baAo riesgo se recomienda tratamiento con ceftria6ona sola o ms amiMacina. Dgualmente puede contemplarse como alternativa el uso de una cefalosporina de cuarta generacin (cefepime) como monoterapia. No se recomienda el uso de carbapen&micos. Los pacientes con leucemia de reciente diagnstico, sin .aber recibido a5n tratamiento quimioterpico, pueden presentar blastos en la sangre perif&rica. "unque estos nios no cumplan

estrictamente con la definicin de neutropenia, el tratamiento antimicrobiano emp*rico deber iniciarse ante la presencia de fiebre, foco cl*nico y'o signos de sepsis. Bs necesario enfati:ar que los criterios de alto y baAo riesgo .an sido validados para los episodios de NF post quimioterapia. !ecomendaciones Dndicar tratamiento antimicrobiano emp*rico inicial en nios con NF en base a las caracter*sticas epidemiolgicas en cada institucin y a la categori:acin de riesgo. Bn nios con episodios de alto riesgo se recomienda tratamiento con un Nlactmico con accin antipseudomnica (cefta:idima, cefepima, piperacilina'ta:obactam) en forma 5nica o combinado con un aminoglucsido, con o sin agregado de un Nlactmico o glucop&ptido con accin anti estafilocccica. 0e recomienda el uso de carbapen&micos como monoterapia slo en las siguientes situaciones enteritis neutrop&nica, sepsis de origen abdominal, infeccin por Iacillus cereusy administracin parenteral de alguna cefalosporina de 2O generacin en los siete d*as previos. Bn los pacientes con NF de baAo riesgo se recomienda monoterapia con ceftria6ona o combinacin con amiMacina durante las primeras +,1,- .oras. 0e recomienda agregar vancomicina a los pacientes con sospec.a cl*nica de infeccin asociada a 9@9, infeccin de piel y teAidos blandos, en reas donde e6ista una tasa de 0. aureus resistente a meticilina de la comunidad J )$L, infeccin osteo1articular, infeccin en los tres 5ltimos meses por 0. pneumoniaeresistente a cefalosporinas de 2O generacin, evidencia de sepsis y bacteriemia por cocceas grampositivas, previo a la identificacin final y evaluacin de susceptibilidad. "nte la sospec.a de infeccin relacionada a 9@9, reali:ar los estudios microbiolgicos para confirmar la infeccin, internar al paciente e indicar tratamiento antimicrobiano parenteral a trav&s del cat&ter.

Dncluir cobertura antimicrobiana contra 0tap.ylococcus spp resistente a meticilina y ?. aeruginosaen el tratamiento emp*rico inicial. 0e recomienda retirar el 9@9 cuando e6ista sepsis y'o s.ocMs&ptico sin otro foco cl*nico asociado> falta de respuesta al tratamiento anti1infeccioso (persistencia de .emocultivos positivos luego de C+ .oras de tratamiento parenteral apropiado a trav&s del cat&ter)> complicacin supurada asociada osteomielitis, endocarditis, embolia s&ptica o formacin de abscesos> infeccin f5ngica (p. eA. 9andida spp). Dniciar tratamiento emp*rico, que incluya una cefalosporina de 2O generacin en casos de infiltrado locali:ado, adicionando un macrlido y cotrimo6a:ol si el mismo es difuso, y terapia anti f5ngica si el infiltrado es refractario o tard*o.

fiebre y tener !"N en ascenso, siempre con una cifra J )%% c&ls'mm(. Bn los nios en que se certifique la presencia de una infeccin viral, en ausencia de criterios cl*nicos de gravedad, se Austifica suspender preco:mente el tratamiento antimicrobiano. Bl tratamiento ambulatorio de los pacientes con NF de baAo riesgo es una alternativa 5til y confortable para el paciente, que se practicar si la realidad institucional de atencin de estos nios es apropiada.

T"ata#i$nt Anti)'ngic E#(i"ic 9 0i los pacientes luego de C+ con tratamiento antimicrobiano emp*rico permanecen febril se recomienda la b5squeda de una Bnfermedad Fungica Dnvasora e Dniciar emp*ricamente <erapia "ntifungica. Bl antif5ngico ms asequible, con adecuado perfil de actividad contra 9andida es anfotericina I deo6icolato, cuya limitacin es su nefroto6icidad. Ftra opcin de terapia antif5ngica emp*rica es flucona:ol, e6cepto en pacientes que lo .ayan recibido previamente como profila6is, por la eventual aparicin de especies de 9andidaresistentes (9. Mrusei o 9. glabrata). Flucona:ol no tiene actividad frente al g&nero "spergillus. Ftros agentes eficaces para terapia emp*rica de BFD son voricona:ol y el grupo de equinocandinas (caspofungina, anidulafungina, micafungina). La duracin del tratamiento en una BFD demostrada, con compromiso parenquimatoso, deber ser por lo menos de , a P semanas, o .asta que desapare:can las imgenes anormales. !ecomendaciones !eali:ar un e6.austivo estudio en b5squeda de BFD en los pacientes con episodios de NF de alto riesgo, que contin5en con fiebre y neutropenia al ,H d*a de evolucin. 0e sugiere indicar tratamiento antif5ngico emp*rico en los pacientes que permane:can con fiebre a pesar de la terapia antibacteriana adecuada al CH d*a de evolucin del episodio. "nfotericina I deo6icolato contin5a siendo una indicacin efectiva en pediatr*a. 0on

!ecomendaciones para el seguimiento Bl tratamiento de los pacientes con episodios de alto riesgo deber revalorarse luego de C+ .oras (,H d*a) y si es de baAo riesgo, luego de +, .oras (+H d*a). Bl tratamiento se aAustar de acuerdo a la evolucin cl*nica, .ematolgica y microbiolgica. !ecomendaciones para la suspensin del <ratamiento "ntimicrobiano La terapia antimicrobiana en los pacientes con episodios de alto riesgo se e6tender .asta que el nio est& al menos ,- .oras afebril y con un !"N en ascenso (preferentemente 7$%% c&ls'mm() por dos d*as consecutivos. 0i luego de ), d*as el nio sigue afebril y con neutropenia grave, se suspender el tratamiento antimicrobiano. Bn los episodios de baAo riesgo se podr rotar el tratamiento a la v*a oral con cefi6ima, acetil1cefuro6ima o ciproflo6acina a las +,1,- .oras. Los nios que cursan episodios de baAo riesgo, sin foco de infeccin, recibirn el tratamiento .asta permanecer +, .oras sin

alternativas eficaces formulaciones lip*dicas de anfotericina I, flucona:ol, voricona:ol o equinocandinas. Frente al diagnstico de aspergilosis probada, probable o posible, el tratamiento de eleccin es voricona:ol. Bl tratamiento antif5ngico emp*rico se prolongar .asta que el paciente .aya recuperado su !"N (J $%% c&ls'mm(), se .aya descartado el diagnstico de BFD o la lesin se .aya resuelto.

:'i#i (" )i&a;is9 !ecomendaciones No se recomienda la administracin de profila6is antibacteriana, antiviral o antiparasitaria en forma rutinaria. Bs aceptado el uso de cotrimo6a:ol en la prevencin de infecciones oportunistas por microorganismos intracelulares, especialmente ?. Airoveci, tanto en adultos como en nios, con compromiso de inmunidad celular por uso de ;< o terapia corticoesteroidal prolongada. 0e recomienda administrar +% mg'Mg'd*a de sulfa (, mg'Mg'd*a de trimetoprim), en una dosis diaria, tres veces por semana, durante la ;<, .asta luego de seis meses de .aberse completado la misma. Los "gentes "ntifungicos no son recomendados para uso profilctico. No e6isten estudios cl*nicos controlados comparando estrategias profilcticas con frmacos antivirales versus placebo en nios en ;<. 0e recomienda el uso de oseltamivir profilctico =urante las dos primeras semanas tras la administracin de vacuna contra influen:a, si .ay actividad de la enfermedad en la comunidad. 9uando la inmuni:acin contra influen:a, est contraindicada. 0i los familiares u otras personas en contacto cercano no estn inmuni:ados.

?ara el control de brotes en sitios que albergan nios de alto riesgo en contacto con personas no inmuni:adas. Bn nios de alto riesgo, familiares y trabaAadores de salud en contacto, cuando las cepas circulantes son diferentes a las de la vacuna. 9omo complemento de la inmuni:acin. Aciclovir profilctico en varicela. "nte la e6posicin indeseada al @@G, la indicacin de eleccin en nios inmunocomprometidos es administrar inmunoglobulina espec*fica contra @@G dentro de las KP .oras de la e6posicin.

In#'ni1acin %$& Paci$nt$ c n Canc$"9 Los pacientes con alteracin del sistema inmunitario son ms susceptibles a adquirir infecciones que la poblacin general. /na de las formas de protegerlos de las infecciones graves es mediante la vacunacin. Los nios con cncer presentan un modo de inmunodeficiencia secundaria que se define como una p&rdida o deficiencia en los componentes de la inmunidad celular y .umoral producto de la propia enfermedad o de su tratamiento (quimioterapia, corticoides y radioterapia). Bstos nios con alteracin de su sistema inmunitario deben ser correctamente evaluados cuando se planea el esquema de vacunacin, para poder establecer correctamente los beneficios contra los riesgos de inmuni:arlos. !ecomendaciones No deben retrasarse los esquemas de vacunacin tanto sistemticos como no sistemticos (que le permita recibir su patolog*a de base). =e ser posible iniciar la vacunacin antes de que el paciente comience con la inmunosupresin. No deben retrasarse los esquemas de vacunacin para la edad. Los pacientes inmunosuprimidos no deben recibir vacunas a virus vivos atenuados (e6isten e6cepciones). Bstos pacientes pueden tener un riesgo incrementado de reacciones adversas graves luego de recibir

una vacuna viva atenuada, dado que se encuentra reducida su capacidad para establecer una adecuada respuesta. Las vacunas inactivadas, recombinantes, subunidades, polisacridas, conAugadas, to6oides y las inmunoglobulinas pueden ser administradas a todo paciente inmunocomprometido, pero la respuesta a cada vacuna puede ser subptima. Las vacunas pueden ser menos eficaces durante el per*odo de inmunosupresin, los pacientes vacunados durante el tratamiento inmunosupresor o en las dos semanas previas a su inicio deben repetir luego de tres meses de finali:ado el tratamiento inmunosupresor, cuando la funcin inmunitaria se .aya restaurado. 0er*a preferible posponer la vacunacin durante el tratamiento inmunosupresor, pues la respuesta es menor en estas circunstancias, pero si &sta es prolongada (por la enfermedad de base o por el tipo de tratamiento) se discutir su aplicacin con los especialistas. Bs importante poder determinar anticuerpos posvacunacin, ya que estos pacientes tienen respuestas ms pobres que los .u&spedes normales, as* como p&rdida temprana de anticuerpos. /na ve: finali:ado el tratamiento inmunosupresor, pasados los tres meses, los pacientes pueden recibir vacunas a virus vivos atenuados. 0e entiende que la revacunacin de una persona luego de la quimioterapia o radioterapia no es necesaria si la vacunacin fue previa al tratamiento inmunosupresor y no durante &ste. !eali:ar ??= (reaccin de 3antou6) antes de iniciar el tratamiento inmunosupresor.

@acunas aceptadas para aplicacin en pacientes con cncer.

@acunas contraindicadas para aplicacin en pacientes con cncer.

@acunas para aplicacin en pacientes con trasplante de medula osea.