Introduccin a la Inmunologa

J. Pea y Loredana Gonclvez

Para que el fenmeno defensivo se lleve a cabo, los organismos disponen de una serie de barreras naturales de aislamiento, como son la piel y las mucosas, y de un sistema especializado conocido como sistema inmune. Este tiene la capacidad de identificar y destruir todo lo extrao que invade nuestro organismo e incluso aquello interno que se deteriora (Figura: Sistema inmune). La inmunologa es precisamente la ciencia que estudia los procesos moleculares y celulares implicados en la defensa de la integridad biolgica del organismo a travs de la identificacin de las sustancias propias y la deteccin de las sustancias extraas. Todo ello con el objetivo principal de destruir a los microorganismos patgenos y evitar as las infecciones (Figura: Respuesta Inmune). En su conjunto en la respuesta inmune

participan: Molculas, entre las que destacan las inmunoglobulinas complemento, Principales inmune). Clulas inmunocompetentes, entre las que destacan linfocitos, monocitos, clulas dendrticas y otras. rganos linfoides que es el sitio donde se agrupan y las entre clulas los que inmunocompetentes (anticuerpos), entre otras del las citocinas y sus receptores, el sistema de (Figura: sistema componentes

destacan los primarios como timo y mdula sea y los secundarios como ganglios linfticos, bazo y tejidos linfoides asociados a mucosas y epitelios (Figura: Principales rganos y tejidos linfoideos). Las barreras naturales, las componen la piel que asla lo interior de lo exterior otra gran cantidad de elementos naturales y las mucosas que actan como un puesto fronterizo entre dos compartimientos y otros factores particulares como la lisozima de la saliva y las secreciones lagrimales y nasales que tienen la capacidad de romper la unin de los azcares presentes en las paredes bacterianas, favoreciendo su destruccin. En cada organismo, los mecanismos de defensa son de tipo innato y de tipo adaptativo, que en general son muy diversos y heterogneos aunque siempre existe una actuacin integrada de todos los componentes de ambos mecanismos (Figura: Tipos de respuesta inmune).

En la respuesta inmune innata intervienen diversas molculas como el complemento y ciertas citocinas; as como un conjunto de clulas, que en general se caracterizan por su capacidad para actuar de manera inmediata sin requerir de un aprendizaje previo. Adems de los mecanismos de defensa innatos, existe la respuesta inmune adaptativa, que corresponde con la siguiente lnea de defensa del individuo y se caracteriza por desarrollarse solo y especficamente frente a cada una de las sustancias extraas que han conseguido penetrar en el organismo y que no han sido previamente eliminadas por los mecanismos de la respuesta innata. En esta respuesta participan prioritariamente linfocitos T, linfocitos B y las molculas liberadas por estas clulas producto de su activacin, como son los anticuerpos y las citocinas. A diferencia de la respuesta innata, cuyas clulas siempre poseen un nmero limitado de receptores preformados con una amplia capacidad de reconocimiento que permite que con pocos receptores se reconozcan prcticamente la mayora de las bacterias, en la respuesta adaptativa los linfocitos T y los linfocitos B en su conjunto poseen receptores para la mayora de patgenos existentes en la naturaleza. Por otra parte, el sistema inmune adaptativo genera memoria de un estmulo antignico a otro de la misma ndole, debido a la permanencia por tiempos indefinidos de poblaciones linfoides sensibilizadas luego de un estmulo antignico y a diversos mecanismos internos de control que permite que la intensidad de la respuesta inmune se automodule y regule. Basado en todas estas propiedades descritas, la respuesta adaptativa a diferencia de la respuesta innata posee las caractersticas de especificidad, clonalidad, memoria y autorregulacin. Hemos dicho que el sistema inmune defiende y preserva lo propio de lo extrao, pero comencemos por analizar qu es lo propio y lo extrao para el sistema inmune de cada individuo. Concepto de lo propio El primer gran objetivo del sistema inmune es el reconocimiento de s mismo y la identificacin selectiva de lo extrao al objeto de neutralizarlo. Sin embargo, la estrategia de

defensa utilizada por el sistema inmune no parece ser rgida; sino adaptable y flexible, ya que en unas circunstancias ciertas bacterias son identificadas como extraas y destruidas, y en otras circunstancias el organismo decide que puede convivir con ellas e incluso utilizar las vitaminas que producen en beneficio propio. Los conocimientos actuales indican que cada individuo entiende por propio todos aquellos componentes naturales presentes en s mismo y que el sistema inmune del feto, aun inmaduro comienza a identificar con precisin. Sin embargo no resulta tan sencillo entender cmo el sistema inmune ya desde el seno materno comienza a diferenciar en todo momento los componentes propios de los que no lo son a pesar de la compleja estructura individual compuesta de miles de millones de molculas y de clulas. Un sistema inmune que adems no nace con el nuevo individuo, sino que una vez formado, en el feto y en el recin nacido va progresivamente madurando a travs de nuevas experiencias. Componentes extraos para el sistema inmune Se entiende por extrao todo aquello que no haya sido reconocido adecuadamente por el sistema en su entorno durante el desarrollo fetal o en las primeras semanas de vida. Estos componentes biolgicos o sustancias extraas se denominan antgenos y pueden formar parte de los miles de microorganismos como bacterias, virus, parsitos y hongos que tanto abundan en la naturaleza o incluso de un tejido u rgano proveniente de otros individuos. En este sentido, todas las sustancias que tienen la capacidad de estimular al sistema inmune y generar una respuesta inmune, se conocen como antgenos, mientras que las zonas o partes del mismo que interaccionan estrechamente con el sistema inmune se denominan determinantes antignicos o eptopos. Sabemos que prcticamente cualquier tipo de molcula biolgica, incluyendo azcares, lpidos, hormonas, metabolitos intermediarios, carbohidratos complejos, fosfolpidos, cidos nucleicos y protenas pueden ser antgenos. En general los antgenos son de mayor tamao que la zona que participa en la unin con el anticuerpo denominado determinante antignico o eptopo de modo que un anticuerpo solo se une a una zona muy restringida del antgeno. La mayora de los antgenos poseen mltiples eptopos, con lo que pueden unir mltiples anticuerpos a la vez siempre que los eptopos estn suficientemente alejados entre ellos para que no existan interferencias estricas que lo impidan. Clsicamente se llamaba antgeno a toda molcula capaz de generar un anticuerpo, pero en la actualidad se considera antgeno a cualquier molcula capaz de unirse a un anticuerpo independientemente de que pueda, por si sola generarlo. Aquellas molculas que adems sean capaces de generar un anticuerpo se les denomina inmungenas. En este sentido existen molculas muy pequeas que llamamos haptenos,

que para generar anticuerpos necesitan ir unidas a molculas ms grandes llamadas transportadoras. Una vez que se han generado de este modo, anticuerpos contra el hapteno, ste puede unirse a los anticuerpos. El hapteno es por lo tanto, una molcula antignica pero no inmungena. La capacidad de unin antgeno-anticuerpo (Ag-Ac), es la caracterstica ms importante y comn de todas las inmunoglobulinas.

Esta unin es no covalente y dbil, de tal forma que la reaccin es reversible, encontrndose los antgenos y los anticuerpos libres en equilibrio dinmico con los unidos. Tras la unin AgAc, as sustancias extraas o antgenos son neutralizadas y posteriormente destruidas por las inmunoglobulinas a travs de mecanismos, que pueden ser diferentes segn el tipo de inmunoglobulina que participa. Por ltimo, debemos considerar que el sistema inmune se constituye en el elemento de control de todo el universo bioqumico interno, tomando en cuenta el hecho de que la piel nos sirve de primera barrera para aislar lo interior de lo exterior y las mucosas actan como puestos fronterizos a fin de permitir la necesaria interaccin entre lo interno y lo externo. Pero decamos antes que a veces toleramos incluso bacterias que nos son tiles a pesar de que no son propias, lo cual se explica porque el organismo es mucho ms receptivo a lo extrao cuando no hay una seal de alarma. En definitiva, parece que no estamos ante un sistema exclusivamente centrado en la autodefensa frente a la amenaza de contrarios, sino que ms bien se trata de un sistema dedicado a la proteccin de la integridad biolgica vital de cada individuo, para que ste pueda sobrevivir de manera independiente en un universo altamente biodiversificado.

Defensa del individuo y

tolerancia a la especie

Los procesos moleculares y celulares implicados en cada mecanismo de defensa desarrollado por el sistema inmune, son fundamentales para la salud y por ende para la supervivencia del individuo. En ausencia de un sistema inmune eficaz y competente, muchos microorganismos pueden producir diversas infecciones que en la mayora de los casos pueden resultar mortales. Cuando el individuo, a pesar de poseer un sistema inmune eficiente, desarrolla cuadros clnicos asociados a infecciones, generalmente es debido a que necesita tiempo para construir una respuesta fuerte contra los microorganismos invasores, lo que favorece, que estos patgenos tomen ventaja sobre todo durante la infancia o la vejez, pocas en las que el individuo es ms vulnerable inmunolgicamente.

Barreras naturales de defensa Las barreras naturales y que son la piel y las mucosas no solamente actan aislando al individuo del exterior sino tambin por sus capacidades bactericidas y promotoras de la inflamacin debido a la presencia de mltiples molculas, factores y clulas con funcin defensiva en la piel y mucosas o que se pueden acumular en caso de necesidad. La piel que representa casi el 20 % del peso corporal del individuo (Figura: Piel). Son la: 1. La epidermis, y que es la por clulas ms los su de de superficial queratocitos, proinflamatorias, Langerhans, transportadora antgenos. 2. La dermis que posee una importante red de vasos linfticos y sanguneos y en donde se encuentran importantes clulas e inmunomediadores con funciones inmunes. 3. La hipodermis que es la capa ms profunda est formada por tejido graso subcutneo en donde puede haber diferentes tipos de celulares inmunocompetentes pero cuyas funciones no estn claramente establecidas. Las mucosas que actan como puesto fronterizo entre el interior y exterior de la cavidad ocular, oral, uretra, vagina, intestinal y pulmonar principalmente tiene en su conjunto una extensin en el organismo humano equivalente a 500 metros cuadrados y que posee diferentes mecanismos tanto microbicidas como microbiostticos de suma importancia. Las mucosas segn su localizacin posee adicionalmente la capacidad de producir elementos defensivos como es el moco que las reviste y otras sustancias con accin antimicrobiana directa como son la lisozima, defensinas, aglutininas, histamina e incluso ciertas citocinas y quimiocinas. Respuesta innata La respuesta innata forma parte de los mecanismos inespecficos de defensa y representa el primer sistema defensivo del organismo y es de especial significacin frente a la proteccin del mismo ante infecciones ya sean de tipo bacteriano o viral. Son de especialmente de importancia en la puerta de entrada de los microorganismos, piel y mucosas. Entre molculas y factores de la respuesta inmune innata presentes en la piel y mucosas y que forman parte de la respuesta inmune innata se encuentran ciertas citocinas, quimiocinas y factores del complemento. con y donde abundan consta de tres capas con funciones diferenciadas

importantes y las gran

capacidad de produccin de linfocinas capacidad

presentadora

Las citocinas son prioritariamente de los tipos inmune adaptativa.

IL-1, 6. 7 y 15 y poseen una accin

relevante como elementos proinflamatorios e incluso contribuyendo al inicio de la respuesta

Las quimiocinas esenciales son IL-8 y RANTES e intervienen atrayendo nuevas clulas al foco inflamatorio en caso de una agresin por patgenos por ejemplo. El complemento, que como se sabe se encuentra preformado en cada individuo, puede intervenir en los procesos de destruccin de microorganismos con una gran eficacia al poseer una accin directa destructiva de los mismos o ser inductores de su destruccin por clulas fagocticas, as como por su accin quimiotctica y anafilotxica. A su vez dentro de las clulas de la respuesta inmune innata presentes en la piel y mucosas destacan los fibroblastos, las clulas dendrticas, monocitos, neutrfilos, macrfagos, clulas NK e incluso linfocitos T y B. Estas clulas, con la excepcin de los linfocitos, se caracterizan por su capacidad para actuar de manera inmediata sin requerir de un aprendizaje previo siempre que cualquier las patgeno barreras sobrepasa

naturales. Esto es por ejemplo lo que ocurre, tras una herida de piel como consecuencia de una cada en la que se puede de producir una entrada local). Cuando se produce una invasin local de microorganismos o incluso un trauma de otra naturaleza se activan una serie de componentes de la respuesta innata a nivel local produciendo lo que se conoce como inflamacin. El proceso inflamatorio es como la sntesis de todas las actuaciones de la inmunidad innata a nivel de un foco de infeccin. En la inflamacin se ponen en marcha elementos que directamente interfieren con el invasor y adems se generan seales encaminadas a atraer nuevas clulas al foco al objeto de contribuir de manera ms eficiente la destruccin del invasor. Entre los mecanismos directos de lisis en la respuesta inmune innata, pueden intervenir las clulas NK por su accin citotxica, pero son las clulas con capacidad fagoctica las que desempean un papel ms decisivo en la eliminacin del microorganismo patgeno. La fagocitosis se lleva a cabo en varias fases, aproximacin, fagocitosis y lisis (Figura: Fagocitosis). Es importante realzar que este proceso de fagocitosis puede iniciarse cuando el fagocito reconoce de alguna manera al microorganismo. En este sentido hay dos vas de suma importancia, una es la participacin del complemento, debido a los fagocitos poseen microorganismos

patgenos o la llegada de grmenes a las mucosas de los pulmones (Figura: Inflamacin

receptores del complemento y la otra es mediante diversos tipos de receptores presentes en los fagocitos y que tienen la capacidad de reconocer estructuras presentes en la mayora de las bacterias y muchos virus y que se conocen como receptores tipo Toll (TLR). Probablemente la fagocitosis es el principal elemento que acta en este tipo de respuesta. La fagocitosis se lleva a cabo en varias fases, aproximacin, fagocitosis y lisis. En resumen, las principales caractersticas de la respuesta inmune innata se exponen a continuacin y son:

Ser la segunda lnea de defensa frente a invasiones externas Acta de manera inmediata al inicio de la agresin No est basada en la expresin clonal de linfocitos Intervienen receptores con muy poca variabilidad de reconocimiento Puede reconocer una amplia variabilidad de patgenos

Los mecanismos de defensa innata aportan un buen sistema de proteccin. Sin embargo, en muchas ocasiones no son suficientes para defender eficazmente al organismo, pero por fortuna ste dispone de la respuesta inmune adaptativa que puede actuar a continuacin de la respuesta innata si sta no ha sido suficiente para eliminar el patgeno.

Respuesta inmune adaptativa

La respuesta inmune adaptativa se caracteriza porque es efectiva solo frente a aquellos antgenos que iniciaron este tipo de respuesta y es mediada por linfocitos que cuentan con la colaboracin de clulas dendrticas y macrfagos principalmente. Los linfocitos que participan en este tipo de respuesta son de dos tipos: linfocitos B y linfocitos T. Los linfocitos T vez pueden ser (Th), de los colaborador a su tipos

citotxico

(Tc) o regulador (Treg). La respuesta inmune especfica puede ser de tipo humoral o tipo celular. Aunque la separacin de ambos tipos de respuesta es mas de tipo didctico que real, en general se considera que cuando los elementos implicados son los linfocitos B, se trata de una respuesta tipo humoral mientras que cuando participan los linfocitos T , se trata de una respuesta tipo celular. Para que se inicie la respuesta tanto humoral como celular el primer paso es el reconocimiento del antgeno (Figura: Activacin linfocitos).

Reconocimiento del antgeno Los linfocitos B reconocen el antgeno mediante membrana inmunoglobulinas (mIg) mientras que de los

linfocitos T lo reconocen mediante el receptor de linfocitos T (TCR) (Figura: Receptores linfocitos). La activacin de los linfocitos B conduce a la sntesis de Inmunoglobulinas por los mismos mientras que cuando lo que se activan son los linfocitos T su funcin prioritaria es la produccin de linfocinas o la de lisar clulas respectivamente. Las inmunoglobulinas (Ig) son glicoprotenas formadas, al menos, por cuatro cadenas mientras que el receptor de los linfocitos T (TCR) es tambin una glicoprotena pero de solo dos cadenas. Ambos tipos de molculas tienen la propiedad de reconocer y unirse al antgeno de manera especfica.

Respuesta inmune celular

La respuesta inmune de tipo celular cubre una importante funcin como mecanismo inmunolgico de defensa, actuando principalmente frente a virus, as como evitando la aparicin y desarrollo de clulas tumorales. En ella participan los linfocitos T tanto de tipo colaborador (Th) como citotxico (Tc). Presentacin del antgeno Para que los linfocitos T, tal como se ha dicho anteriormente puedan reconocer el antgeno, ste debe ser debidamente presentado. Esta funcin se realiza por las clulas presentadoras de antgeno (APC) que expone sus determinantes antignicos en su superficie en el seno de las molculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) (Figura: Respuesta celular y humoral). Es importante destacar que las clulas presentadoras y en concreto las clulas dendrticas, pueden tambin transportar el antgeno desde el foco inflamatorio a los ganglios linfticos regionales, lo cual es importante en el inicio de la respuesta adaptativa y una prueba ms de la colaboracin entre respuesta innata y adaptativa. Las molculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad son glicoprotenas presentes en las membranas de la mayora las clulas nucleadas, entre las que se encuentran las clulas inmunocompetentes. Estas molculas son esencialmente de dos tipos, tipo I y tipo II y tienen entre otras funciones las de presentar el antgeno a los linfocitos as como participar en el proceso de maduracin de los linfocitos T en el timo. Las clulas presentadoras de antgeno (APC) tienen como misin captar, procesar proteolticamente en el interior de estas clulas y despus presentar el antgeno a los linfocitos T conjuntamente con las molculas de histocompatibilidad.

Interaccin celular Para que la activacin antignica se lleve a cabo se requiere que previamente se haya producido la interaccin entre las clulas presentadoras y las respondedoras. Este fenmeno se por que se las lleva a cabo de la

prioritariamente de sustancias

molculas en

adhesin que son un grupo muy heterogneo encuentran superficie tanto de clulas presentadoras

como respondedoras del mismo y que como se ha dicho hacen posible la adherencia entre ellas y en consecuencia permiten la unin entre el receptor de las clulas T y el complejo MHC-Ag de las APCs (Figura: Molculas HLA). Inmunomoduladores de la respuesta inmune La respuesta inmune por es que en

regulada

molculas producidas por clulas

conocidas como citocinas, son sustancias linfocitos y otras

respuesta a una gran variedad de estmulos y que son capaces de regular el funcionamiento de otras clulas del sistema inmune. Las linfocinas actan como seal complementaria activacin, facilitando la y proliferacin

diferenciacin de los linfocitos y en general de todas las clulas implicadas en la respuesta inmune. Podemos observar el proceso de activacin de linfocitos Th y la produccin de interleucinas (Figura: Citocinas y respuesta inmune). Activacin de linfocitos Th y Tc Aunque existen excepciones, la separacin de las funciones de los linfocitos Th y Tc viene dada por el origen de los antgenos que reconocen. Los linfocitos Tc reconocen a los antgenos presentados en superficie por molculas MHC de clase I (Figura: Activacin Th y Tc), mientras que los linfocitos Th interaccionan con el antgeno en el contexto de molculas MHC de clase II.

Asociados a las dos cadenas polipeptdicas polimrficas que constituyen el TCR se encuentra un grupo de molculas monomrficas de membrana llamado colectivamente CD3, formando as el complejo TCR/CD3 y que sabemos que es imprescindible para la transmisin de la seal del reconocimiento antignico al interior celular. En consecuencia se desencadena una cascada de reacciones bioqumicas en el citoplasma de la clula T, dando as lugar al proceso de activacin, proliferacin y diferenciacin celular. Estos mecanismos implican la participacin de una serie de sustancias intracitoplasmticas, conocidas como segundos mensajeros. Como consecuencia de estos eventos se producir finalmente la transcripcin de los genes implicados en la sntesis de las protenas y factores implicados en una determinada funcin. La activacin de las clulas Th es el ncleo central de la respuesta celular que a su vez acta sobre, macrfagos, clulas NK y linfocitos Tc que adquieren entonces la capacidad de lisar las clulas que portan el antgeno que indujo su activacin.

Respuesta inmune humoral

La ausencia de este tipo de respuesta deja al individuo tan indefenso frente a toda clase de grmenes patgenos y otras agresiones, que es incompatible con la vida si no se un instaura En a la tiempo tratamiento inmune intervienen,

adecuado. respuesta humoral

como pieza central, los linfocitos B, que como se ha dicho anteriormente reconocen al antgeno a travs de las inmunoglobulinas presentes en su membrana. Sin embargo este estmulo no es suficiente para que se inicie y desarrolle la

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respuesta inmune humoral. Para ello es necesario que los linfocitos B, adems del estmulo antignico, reciban el estmulo de ciertas citocinas (Figura: Respuesta celular y humoral) producidas por los linfocitos T colaboradores. Slo cuando confluyen estos estmulos, el antignico y el mediado por las citocinas, se produce la activacin, proliferacin y diferenciacin de los linfocitos B hasta la formacin memoria de y clulas clulas

plasmticas productoras de inmunoglobulinas, que sern el elemento efector final de la respuesta humoral. En la (Figura: y Respuesta se

innata

adaptativa)

muestra un esquema con una visin general de la respuesta inmune tanto innata como adaptativa con indicacin de los principales componentes celulares que participan en cada una de ellas. Caractersticas de la respuesta inmune adaptativa La respuesta inmune adaptativa se caracteriza por reconocer unos antgenos y no otros (especificidad), ser de carcter clonal, desarrollar memoria y ser autorregulable. Veamos con ms detalle estas caractersticas. Especificidad. Se sabe que cada antgeno estimula solo a aquel linfocito o grupo de linfocitos que han desarrollado y en consecuencia poseen en su membrana los receptores capaces de reconocer y unirse especficamente a l. Estos receptores, tal como se ha indicado anteriormente, son las inmunoglobulinas de superficie cuando se trata de linfocitos B o el TCR cuando se trata de linfocitos T.

Clonalidad. Cuando un linfocito o grupo de linfocitos es activado, este prolifera y se diferencia en mltiples clulas derivadas, todas ellas con idnticos receptores de superficie. Se dice entonces que todas estas clulas constituyen lo que se denomina clon celular. Tanto la especificidad como la clonalidad de la respuesta inmune fueron originariamente definidos en los aos cincuenta por varios inmunlogos entre los que se encontraba Burnet y se conoci despus por la teora de seleccin clonal de Burnet. Esta teora deca que cada antgeno estimular a aquel linfocito o grupo de linfocitos que poseen en su membrana receptores capaces de reconocer y unirse especficamente a l y que como consecuencia se produca su proliferacin y diferenciacin en clulas con las mismas caractersticas de reconocimiento que los linfocitos originales (Figura Seleccin clonal). Este carcter clonal, le confiere a este tipo de respuesta moleculares, que le son necesarios para una determinada accin. el carcter de gran eficiencia en cuanto que cada individuo solo pone en marcha aquellos elementos, celulares y

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Memoria Inmunolgica. Otra caracterstica importante de este tipo de repuesta es que el organismo mantiene memoria de un estmulo a otro cuando son de la misma ndole. Eso se debe a la permanencia de linfocitos sensibilizados de larga vida despus de un estmulo antignico. Autorregulacin. Este tipo de respuesta dispone de mecanismos internos de control, de tal forma que la intensidad de la misma se regula por accin de diversos tipos de molculas entre las que destacan las inmunoglobulinas y sobre todo las citocinas. En la (Figura: RI primaria y secundaria) se recogen las distintas fases de la respuesta inmune.

Respuesta primaria y secundaria

Cuando por primera vez un antgeno se pone en contacto organismo, se con se el produce respuesta de un

una respuesta inmune que denomina al primaria. Por el contrario, cuando cabo tiempo el mismo antgeno vuelve a activar al sistema inmune, se produce una respuesta denominamos secundaria (Figura: RI o que respuesta adaptativa primaria y

secundaria). Ambas respuestas son, cualitativa y cuantitativamente, diferentes. Las diferencias esenciales son:

En la respuesta primaria los niveles mximos de inmunoglobulinas se

alcanzan tras un largo perodo de latencia despus del estmulo antignico, mientras que en la respuesta secundaria se alcanza ms rpidamente. Ello se debe a que cuando un antgeno activa por primera vez a los linfocitos B, stos necesitan tiempo para diferenciarse en las clulas plasmticas responsables de la sntesis de inmunoglobulinas, mientras que cuando se trata de la respuesta secundaria, gracias a la permanencia de las clulas memoria, se alcanza en menor tiempo el nivel de clulas plasmticas.

La respuesta primaria predomina la IgM, mientras que en la secundaria

predomina la IgG. La respuesta primaria es de menor intensidad que la secundaria. Ello se debe

al tipo de inmunoglobulina predominante y a la presencia de clulas memoria predominantemente en la respuesta secundaria.

La respuesta secundaria, al predominar en ella la IgG, de vida media ms

larga que la IgM, y adems por el predominio antes indicado de clulas memoria, es ms permanente y duradera en su accin que la primera.

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En su conjunto podemos decir que el sistema inmune funciona de forma secuencial, envindose intercambindose entre aumentar ellos para los al la compartimentos informacin diferentes objeto de los eficiencia eliminar entre

microorganismos patgenos. As, una vez que se el entra pone el en

patgeno superando las barreras fisicoqumicas, funcionamiento inmune factores solubles que van a tratar de eliminarlos. Si este sistema falla, en los vertebrados puede ponerse en marcha el sistema inmune adaptativo que es muy selectivo y en donde participan clulas con un sofisticado procedimiento de reconocimiento y activacin. Como ejemplos de esta cooperacin se encuentran el papel desempeado por los macrfagos como clulas presentadoras de antgeno a los linfocitos T; los anticuerpos IgM e IgG son capaces de activar el sistema del complemento por la va clsica; o la citotoxicidad dependiente de anticuerpo por parte de las clulas natural killer. sistema

innato, con clulas y

Concepto de antgeno y hapteno

Se entiende por antgeno toda sustancia con capacidad para generar una respuesta inmune, o lo que es lo mismo, que posee capacidad para ser reconocida como extraa por el sistema inmune. Sabemos que prcticamente cualquier tipo de molcula biolgica, incluyendo azcares, lpidos, hormonas, metabolitos intermediarios, carbohidratos complejos, fosfolpidos, cidos nucleicos y protenas pueden actuar como antgenos. Las partes del antgeno que actan induciendo la formacin de anticuerpos se conocen como grupo determinante. Sin embargo estos grupos no tiene capacidad inductora de anticuerpos si no van formando parte o unidos a otra molcula mayor. A su vez los anticuerpos frente a los antgenos se unen concretamente a sus grupos determinantes a los que tambin se les denominan eptopos (Figura: Ag-Ac). Esta capacidad de unin antgeno-

anticuerpo (Ag-Ac), es la caracterstica ms importante y comn de todas las inmunoglobulinas. Esta unin es no

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covalente y dbil, de tal forma que la reaccin es reversible, encontrndose los antgenos y los anticuerpos libres en equilibrio dinmico con los unidos. Es conocido que la mayora de los antgenos poseen mltiples eptopos, con lo que pueden unir mltiples anticuerpos a la vez siempre que los eptopos estn suficientemente alejados entre ellos para que no existan interferencias estricas que lo impidan. Clsicamente se llamaba antgeno a toda molcula capaz de generar un anticuerpo. En la actualidad sin embargo, se considera antgeno a cualquier molcula capaz de unirse a un anticuerpo independientemente de que pueda, por si sola, generarlo. A su vez aquellas molculas que son capaces de generar anticuerpos se les considera que poseen capacidad inmungena. En este sentido las molculas demasiado pequeas como son los haptenos para generar anticuerpos necesitan ir unidas a molculas ms grandes llamadas transportadores. Una vez que se han generado de este modo, anticuerpos contra el hapteno, ste puede unirse a los anticuerpos. El hapteno es por tanto, una molcula antignica pero no inmungena. Tras la unin antgeno-anticuerpo (Ag-Ac), las sustancias extraas (o antgenas) son neutralizadas y posteriormente destruidas por las inmunoglobulinas a travs de mecanismos, que pueden ser diferentes segn el tipo de inmunoglobulina que participa.

Aportaciones y desafos de la Inmunologa

La Inmunologa ha contribuido de forma notoria al progreso de la ciencia actual, primero por aportaciones sobre bases empricas y despus sobre fundamentos slidos, fruto del intenso esfuerzo desplegado en el estudio de los mecanismos de actuacin del sistema inmune. Durante la fase emprica que podemos considerar anterior al comienzo del presente siglo, la inmunologa ofreci la solucin a uno de los grandes problemas que ha azotado a la humanidad, las pandemias. Ello fue posible gracias a Jenner quien a finales del siglo XVIII y a Pasteur quien a su vez a finales del siglo XIX, prepararon las vacunas de la viruela y de la rabia respectivamente. Posteriormente se desarrollaran, entre otras, las vacunas antitifoidea (1898), anticlera (1892) y antidiftrica (1913). Despus, en lo que podramos denominar fase cientfica, y debido a un mejor conocimiento de las bases biolgicas y celulares del sistema inmune, la inmunologa se ha desarrollado ampliamente, siendo una de las ciencias que ms ha evolucionado en los ltimos aos. Hasta aproximadamente los aos sesenta los aspectos inmunolgicos conocidos aparecan, en el contexto de la Microbiologa, como el sistema capaz de defender al organismo frente a las infecciones. Desde entonces, los continuos avances en el conocimiento de los mecanismos implicados en la respuesta inmune han dotado a esta disciplina de un slido cuerpo de conocimientos. A este desarrollo han contribuido de manera especial la puesta a punto de tcnicas modernas, tales como los cultivos celulares, obtencin de lneas de clulas puras e hbridos celulares, posibilidad de obtener animales transgnicos, disponibilidad de las tcnicas de biologa molecular tales como clonaje de genes, tcnica de PCR, el uso del lser y la microscopa electrnica. En consecuencia, hoy da la Inmunologa posee su propia contextura interna y puede ser firmemente considerada como ciencia independiente al tiempo que hace posible el desarrollo de otras reas gracias a la aplicacin de reactivos y tcnicas puramente

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inmunolgicas, adquiriendo as una amplia proyeccin en Medicina, Veterinaria, Biologa, Bioqumica, Agronoma y Farmacia. En resumen, la Inmunologa ha influido en las siguientes reas:

Mtodos analticos que estn siendo de gran utilidad en las ciencias biosanitarias actuales

Prevencin de enfermedades infecciosas Posibilidad de realizar transfusiones de rganos Inicio de la era de los trasplantes de rganos slidos y de mdula Contribucin a la oncologa en cuya rea se termina de desarrollar la primera vacuna Inmunopatologa como consecuencia de las diversas alteraciones del sistema inmune

Biotecnologa, industria y farmacia permitiendo nuevos mtodos diagnsticos y nuevos inmunofrmacos.

Enfermedades infecciosas: Haciendo posible la profilaxis de la mayora de las enfermedades infecciosas mediante un progresivo y espectacular perfeccionamiento de las tcnicas de vacunoterapia durante el presente siglo. Es de destacar a modo de ejemplo el descenso drstico que se observan en las tasas de morbilidad declaradas por poliomielitis, por sarampin o que la viruela ha sido completamente erradicada. Transfusiones sanguneas: La Inmunologa hizo posible el descubrimiento de los grupos sanguneos y los anticuerpos sricos frente a los mismos, gracias a lo cual se pueden realizar las transfusiones sanguneas sin riesgo para el enfermo. Trasplantes de rganos: Haciendo posible la prevencin del rechazo de muchos de los rganos trasplantados. Eso se ha debido a un perfeccionamiento de las tcnicas quirrgicas pero, sobre todo, al descubrimiento de los antgenos responsables del rechazo (antgenos de histocompatibilidad) y a un mejor conocimiento de los mecanismos inmunolgicos responsables del rechazo del trasplante, que estn permitiendo la utilizacin de modernas terapias inmunosupresoras de gran efectividad en la actualidad. Los avances ms recientes indican que pronto ser posible el trasplante de animales al hombre (xenotrasplante) con lo cual se podr dar solucin a la escasez de donaciones de rganos. Oncologa: En donde la inmunologa ha permitido un mejor conocimiento de la interrelacin clula cancerosa-husped. Estos conocimientos ya comienzan a repercutir en una mayor supervivencia de ciertos pacientes cancerosos y existen fundadas esperanzas de que en un futuro inmediato la inmunologa pueda contribuir an ms, ofreciendo nuevas vas de solucin a esta enfermedad. El descubrimiento reciente, por un lado, de oncogenes responsables de la malignizacin celular y, por otro, de los mediadores qumicos de la respuesta inmune, entre los que cabe destacar las linfocinas y los interferones, ofrecen una amplia esperanza en la terapia de muchos cnceres y de sus metstasis. En la actualidad se encuentran en va de ensayo varias vacunas teraputicas con resultados verdaderamente alentadores.

Inmunopatologa: Mtodos analticos: Una gran variedad de mtodos analticos de gran precisin y sensibilidad se han desarrollado gracias a los conocimientos inmunolgicos. Entre estas tcnicas las ms importantes que se pueden destacar son la inmunoelectroforesis, radioinmunoensayo, hemaglutinacin, etc. Hoy se puede

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considerar que, por ejemplo, la endocrinologa moderna se ha podido desarrollar gracias a la aparicin de un mtodo, el radioinmunoensayo, capaz de medir los niveles de las distintas hormonas. Tambin ha permitido disponer de nuevos mtodos de estudio basados en la inmunologa, sin cuya existencia hubiese sido imposible alcanzar los niveles actuales de excelencia en la investigacin biosanitaria. Biotecnologa, industria y farmacia: Esto est siendo realmente posible gracias al extraordinario grado de cooperacin existente entre los inmunlogos y cientficos dedicados a la bioqumica, biologa molecular, gentica y farmacia, cuyos mtodos como, por ejemplo, la tecnologa del DNA recombinante, hibridaciones celulares, etc., estn permitiendo la obtencin de manera industrial, de sustancias y factores de gran inters farmacolgico, entre los que podemos destacar, como ms sobresaliente, los anticuerpos monoclonales (AcMo). Otras aportaciones. Adems de lo indicado anteriormente, la inmunologa ha contribuido a la solucin de otros muchos problemas. el feto. Citemos, por ejemplo, la prevencin de la eritroblastosis fetal en casos de incompatibilidad Rh entre la madre y Otra sensible y reciente aportacin de la inmunologa ha sido el esclarecimiento de la etiologa de mltiples enfermedades, al descubrir una estrecha relacin entre el padecimiento de las mismas y ciertos factores genticos relacionados con como el control por del sistema la inmune. Tambin se la inmunologa ampliamente ha aportado del conocimientos y tcnicas de gran utilidad en la Medicina Legal, alguna de cuyas reas, ejemplo identificacin, benefici despus descubrimiento de los grupos sanguneos y tambin durante la ltima dcada, gracias al descubrimiento de los antgenos de histocompatibilidad. La inmunologa es una ciencia que actualmente se encuentra en pleno desarrollo, por lo que es de suponer que en el futuro siga aportando nuevos conocimientos para la solucin de muchos de los problemas que tiene planteado la medicina y biologa.

Cules son los desafos de la Inmunologa?

Los grandes desafos en el futuro de la inmunologa son la supresin de enfermedades infecciosas a escala global. Este objetivo figura entre los desafos de la agenda de la inmunologa del siglo XXI. Para ello se requiere de un esfuerzo pblico importante, sobre todo potenciando programas de vacunacin. Esto es esencial en el caso de la gripe aviar, SIDA y malaria frente a cuyas infecciones no se dispone de vacunas. Todas estas infecciones estn causando numerosas muertes al ao y en consecuencia son un desafo serio y preocupante para la inmunologa. En unos casos, la dificultad se debe a la aparicin de mutantes virales que les permite escapar a la respuesta inmune del individuo; esto es que una vez que el sistema inmune ha aprendido a luchar contra el patgeno, ste cambia y ya no le sirve de nada el aprendizaje y tiene que comenzar de nuevo. En otros casos se debe a la aparicin de resistencias de los patgenos a los medicamentos, que toman normalmente para curarse, en cuyo caso el medicamento no ejerce el efecto deseado. En el caso de la gripe aviar el panorama es preocupante debido a que es capaz de infectar a seres humanos desde los animales y aunque afortunadamente no es capaz de pasar de unos seres humanos a otros, s existe preocupacin de que pueda combinarse con el virus de la gripe humana y de ese modo aprender a hacerlo y dar lugar a una pandemia. No se puede

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olvidar que la pasada pandemia de gripe ocurrida en 1918 mat entre 20-40 millones de personas. Otro de los objetivos de la inmunologa del siglo XXI se centra en prevenir las alergias. Los investigadores estn mirando actualmente la posibilidad de desarrollar vacunas contra la mayora de las formas de alergias. Por ejemplo, identificando las protenas del polen o los cacahuetes que son responsables de causar alergia y utilizndolas a muy bajas dosis poder actuar como vacuna. Aunque es importante sealar que este caso sera una vacuna que enseara al sistema inmune a no responder en vez de a responder como las vacunas utilizadas hasta ahora contra las enfermedades infecciosas. Encontrar mejores remedios para las enfermedades autoinmunes, figura tambin entre los programas destacados de trabajo. En esta rea se esperan nuevos inmunomoduladores de gran capacidad de accin, por ejemplo en la artritis reumatoide y otras enfermedades de tipo autoinmune. Tambin se est trabajando en mejorar los resultados en trasplantes en donde dos de los grandes problemas son la escasez de donantes y alcanzar mejores resultados a largo plazo. Hasta ahora para evitar que el individuo destruya el rgano trasplantado se le trata con inmunosupresores que actan disminuyendo la capacidad del sistema inmune del individuo trasplantado de atacar el trasplante pero tambin de defenderse de infecciones. Por ello, uno de los objetivos futuros es ayudar al sistema inmune para que tolere de manera selectiva el trasplante al que ha sido sometido y evitar as las complicaciones de la inmunosupresin tradicional, como por ejemplo son la aparicin de infecciones virales, tumores y otros. Se tratara en definitiva de copiar lo que la naturaleza ya realiza en la mujer gestante que acepta de manera selectiva a su feto (trasplante natural) lo cual permite que ste sea tolerado aunque lleva el componente paterno que es extrao a la madre desde el punto de vista biolgico. Por otra parte los avances ms recientes indican que pronto ser posible el trasplante de animales al hombre (xenotrasplante) y el uso de clulas madre, que por su gran capacidad de crecimiento multidireccional, son una gran esperanza en el futuro en programas de terapia regenerativa de muy diversos tipos de tejidos daados, aspectos stos que son tratados ms extensamente en otros captulos. Una mayor contribucin a la nueva biotecnologa, figura tambin en la agenda de trabajo del inmunlogo, ya que mediante la inmunotecnologa ser posible seguir produciendo agentes que protejan a las personas y animales contra muchos tipos de enfermedades. Mientras tanto, la tercera generacin de vacunas empleando DNA ya ha comenzado. Hasta ahora para desarrollar vacunas hay que purificar o producir las protenas del patgeno lo cual es caro y poco estable, y obliga en la mayora de los casos a administrar varias dosis. Todo ello dificulta por ejemplo las campaas de vacunacin en pases en desarrollo con malos medios tcnicos y malas comunicaciones, donde en muchos casos no es posible administrar una segunda dosis de la vacuna. Las vacunas de DNA podrn permitir desarrollar campaas de vacunacin ms baratas y estables y sin necesidad de administrar ms de una dosis. Consisten en introducir parte del DNA de un patgeno dentro de un individuo, entonces el individuo producir una respuesta frente a ciertos componentes del germen. Tienen como ventaja no causar la enfermedad y de poder producirse de forma duradera.

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Alteraciones del sistema inmune Cuando los mecanismos inmunes se alteran dan lugar a procesos patolgicos, siendo en muchos casos el sistema inmune en s la causa de enfermedad. Esto se evidencia, por ejemplo en lo que ocurre cuando el individuo reacciona de forma exacerbada frente a sustancias que en principio son inocuas, como es el polen de plantas, en cuyo caso aparecen reacciones de hipersensibilidad como las alrgicas y el asma, que cada vez son ms frecuentes en la poblacin. En otros casos, el sistema inmune no reacciona adecuadamente, producto de algn tipo de inmunodeficiencia, haciendo muy vulnerable al individuo a una multitud de infecciones, especialmente las causadas por grmenes oportunistas. O cuando, las clulas encargadas de la defensa inmune, comienzan a proliferar en grandes cantidades, llegando a producir autnticos cnceres de clulas libres como son las leucemias, que incluso en tan slo meses pueden terminar con la vida del individuo. En consecuencia la Inmunologa debe estudiar no slo el papel que tiene el sistema inmune en el mantenimiento de la salud sino tambin en la gnesis y evolucin de la enfermedad. Tambin a veces, por razones todava no muy bien entendidas, el sistema inmune no reconoce como propio sus componentes, ocasionando las enfermedades por autoinmunidad, en las que se lesionan tejidos causando graves trastornos que pueden incluso llevar a la muerte del individuo. Esto es por ejemplo lo que ocurre en la esclerosis mltiple, la artritis reumatoide, la diabetes tipo 1, etc., en las que el sistema inmune trata de destruir la mielina, articulaciones o las clulas beta del pncreas respectivamente. As, la inmunidad protectora y la hipersensibilidad patolgica pueden coexistir porque son manifestaciones del mismo tipo de respuesta inmune especfica, donde las diferencias entre individuos en los patrones de respuesta inmune frente a microorganismos son determinantes importantes de la progresin de la enfermedad y de su resultado clnico. Esta es la razn por la que se habla de aprendizaje, ya que se entiende que el sistema inmune del nuevo individuo identifica como propio todas aquellas molculas generadas por el feto durante su periodo de desarrollo en el seno materno son reconocidas como algo natural de su entorno. La inmunologa actual nos habla tambin de que ese aprendizaje va unido a un sistema ms complejo de etiquetaje interno. As de la misma manera en que todos los miembros de una especie cuentan con componentes idnticos como son las hormonas, tambin cuentan con unos componentes muy variables denominados molculas de histocompatibilidad que son diferentes de unos individuos a otros incluso dentro de la misma especie y en consecuencia son los verdaderos marcadores de lo propio de cada individuo (Figura: Individualidad). Estas molculas actan a modo de cdigo de barras biolgico o "carnet de identidad biolgico" que si bien, se transmiten de padres a hijos, haciendo que cada uno de nosotros seamos nicos e irrepetibles. Ello se debe al gran nmero de histocompatibilidad existentes dado su alto polimorfismo y diversidad que se

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puede generar adicionalmente por mutaciones espontneas. As pues, podemos decir que la especie humana es biolgicamente diversa al estar formada por individuos que a su vez son biolgicamente nicos. En este contexto, tambin cabe preguntarse Cules son las consecuencias de los errores de la interpretacin entre lo propio y lo extrao?. No se escapa que un serio dilema para el sistema inmune es la necesidad de compatibilizar por una parte la defensa de cada persona, manteniendo su individualidad, y la defensa de la especie, propiciando su diversidad. Debido a la complejidad de esta funcin, existen mecanismos muy precisos de control que evitan que sea el sistema inmune el que destruya los componentes propios del organismo donde asienta. Sin embargo, la biologa humana no est exenta de fallos, apareciendo as en ciertos casos enfermedades, conocidas como de autoinmunidad, en las que el sistema inmune falla en estos sistemas de reconocimiento y pierde la tolerancia que debe mantener frente a los componentes propios.

Bibliografa

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