Arzneimittelinformation

AbnobaVISCUM
gem Guideline on Summary of Product Characteristics (SPC), Dec. 1999/EC entsprechend Art. 11 Dir. 2001/83/EC

Stand September 2007

Abnoba GmbH Hohenzollernstr. 16 D 75177 Pforzheim Germany

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INHALTSVERZEICHNIS 1 2 3 4 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS ............................................................ 3 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG .......................... 3 DARREICHUNGSFORM..................................................................................... 3 KLINISCHE ANGABEN ...................................................................................... 3 4.1 Anwendungsgebiete..................................................................................... 3 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung................................................... 3 4.2.1 Subkutane Injektion............................................................................... 3 4.2.2 Intravense Infusion.............................................................................. 5 4.3 Gegenanzeigen ............................................................................................ 5 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmanahmen fr die Anwendung ..................... 5 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen.................................................................................................. 6 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit ...................................................................... 6 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstchtigkeit und das Bedienen von Maschinen 6 4.8 Nebenwirkungen .......................................................................................... 6 4.9 berdosierung.............................................................................................. 8 5 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN ..................................................... 8 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften .......................................................... 8 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften ............................................................. 9 5.2.1 Resorption............................................................................................. 9 5.2.2 Verteilung .............................................................................................. 9 5.2.3 Eliminierung .......................................................................................... 9 5.3 Prklinische Daten zur Sicherheit................................................................. 9 6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN ................................................................... 10 6.1 Hilfsstoffe ................................................................................................... 10 6.2 Inkompatibilitten ....................................................................................... 10 6.3 Dauer der Haltbarkeit ................................................................................. 10 6.4 Besondere Lagerungshinweise .................................................................. 10 6.5 Art und Inhalt des Behltnisses.................................................................. 11 6.6 Hinweise fr die Handhabung .................................................................... 11 7 PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER ....................................................... 11 8 ZULASSUNGSNUMMERN und ....................................................................... 11 9 DATUM DER ZULASSUNG .............................................................................. 11 10 STAND DER INFORMATION ........................................................................ 12 11 VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT ................................ 12

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BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

AbnobaVISCUM [des jeweiligen Wirtsbaumes] 20 mg 0,02 mg/ml sowie D 6 D 30 Folgende Wirtsbume sind erhltlich: Tanne [Abietis], Ahorn [Aceris], Mandel [Amygdali], Birke [Betulae], Weidorn [Crataegi], Esche [Fraxini], Apfel [Mali], Kiefer [Pini], Eiche [Quercus] 2 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Presssaft aus Mistelkraut des jeweiligen Wirtsbaums: und zwar aus 20 mg/ml, 2 mg/ml, 0,2 mg/ml, sowie 0,02 mg/ml Viscum album [Wirtsbaum] ex herba recente col. D6, D10, D20, D30 jeweils 1 ml

Strke 20 mg 0,02 mg: Strken D 6 bis D 30: Hilfsstoffe siehe unter 6.1. 3 DARREICHUNGSFORM

Injektionslsung 4 4.1 KLINISCHE ANGABEN Anwendungsgebiete

Gem der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis, dazu gehren: 4.2 4.2.1 Behandlung bsartiger und gutartiger Geschwulsterkrankungen; Behandlung bsartiger Erkrankungen der blutbildenden Organe; Behandlung definierter Prkanzerosen; Vorbeugung gegen Rckflle nach Geschwulstoperationen. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Subkutane Injektion

4.2.1.1 Dosierung und Hufigkeit der Anwendung Soweit nicht anders vermerkt, erfolgt die Dosierung stets mit 1 ml Injektionslsung der angegebenen Strke. Die Behandlung sollte mit der Strke 0,02 mg dreimal wchentlich begonnen werden. Dann wird die Dosis bis zum Erreichen der optimalen Dosis gesteigert. Die Dosierung erfolgt grundstzlich individuell und richtet sich nach der Reaktion des Patienten. 4.2.1.2 Ermittlung der individuellen Dosis Die individuelle Dosis ist diejenige, bei der sich mindestens eine der folgenden Reaktionen zeigt: a) Lokale Entzndungsreaktion An der Injektionsstelle erfolgt eine Lokalreaktion. Diese rtlich begrenzte entzndliche Reaktion der Haut kann bis zu 5 cm im Durchmesser gro sein. Diese Lokalreaktion nimmt innerhalb der nchsten Tage ab und wird im Verlauf der Behandlung immer schwcher. nderung des subjektiven Befindens Besserung des Allgemeinbefindens und der psychischen Befindlichkeit, Steigerung der Initiative und gegebenenfalls Schmerzlinderung zeigen an, dass im wirksamen Bereich dosiert wird. Am Injektionstag eventuell auftretende Abgeschlagenheit, Frsteln, allgemeines Krankheitsgefhl, Kopfschmerzen und kurzzeitige Schwindelgefhle sind keine Zeichen von Unvertrglichkeit, sondern weisen auf eine wirksame Dosierung hin. Wenn diese Erscheinungen innerhalb der nchsten 48 Stunden

b)

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nach Injektion nicht abgeklungen sind oder ein tolerables Ma bersteigen, sollte die Strke bzw. die Dosis reduziert werden. c) Temperaturreaktion Es knnen drei Arten von Temperaturreaktionen beobachtet werden: Sofortreaktion: Ein Temperaturanstieg im Verlauf der ersten 12 Stunden nach der Injektion. Rhythmisierende Reaktion: Man beobachtet die Wiederherstellung der physiologischen Morgen/Abendtemperaturdifferenz von mindestens 0,5 C. Die Messungen sind rektal oder oral durchzufhren. Die erste Messung soll morgens vor dem Aufstehen, mglichst vor 7 Uhr, die zweite Messung nachmittags zwischen 14 und 18 Uhr nach einer halben Stunde Liegeruhe erfolgen. Es soll immer zur gleichen Zeit gemessen werden. Die zweite Messung sollte mglichst zum Zeitpunkt des individuellen Temperaturmaximums erfolgen. Falls es erforderlich ist, das individuelle Temperaturmaximum zu ermitteln, muss eine Tagesmessung durchgefhrt werden. Dazu wird von 7 bis 21 Uhr alle zwei Stunden nach Liegeruhe gemessen. Sptreaktion: Im Verlauf der Behandlung steigt die mittlere Temperaturlage an. Immunologische Reaktion Eine positive Reaktion des Immunsystems kann durch einen Anstieg der absoluten Zahl von Lymphozyten und/oder Eosinophilen nachgewiesen werden.

d)

Wird eine der unter a) bis d) genannten Reaktionen beobachtet, ist die richtige Dosierung erreicht. Bei manchen Patienten zeigt sich ausschlielich eine Temperaturreaktion, bei den meisten Patienten beobachtet man jedoch Kombinationen aller vier Reaktionen. Die richtige Dosierung kann schon bei der Strke 0,02 mg vorliegen. Kann nach 8 Injektionen keine Reaktion beobachtet werden, wird die Konzentration auf Strke 0,2 mg mit 3 Injektionen pro Woche erhht. Ist wiederum keine Reaktion zu beobachten, wird die Konzentration nach 8 Injektionen auf Strke 2 mg erhht, nach weiteren 8 Injektionen ohne Reaktion auf Strke 20 mg. Wird eine der oben unter a) bis d) genannten Reaktionen erreicht, wird diese Dosierung so lange beibehalten, bis keine der Reaktionen mehr zu beobachten ist. Erst dann wird auf die nchst hhere Strke gewechselt. Nach Erreichen der Strke 20 mg wird die Dosis nicht mehr erhht. Da beim bergang von einer Strke auf die nchst hhere heftige Reaktionen auftreten knnen, sollte zunchst nur Ampulle der nchst hheren Konzentration injiziert werden. Falls schon bei der Strke 0,02 mg zu heftige Reaktionen auftreten, sollte auf Strke D 6 bergegangen werden. Falls auch hier zu starke Reaktionen auftreten, sollte nur ein Drittel der Ampulle verwendet werden, auf die Strke D 10 oder auf AbnobaVISCUM eines anderen Wirtsbaumes gewechselt werden. Gelingt es nicht, eine der oben unter a) d) genannten Reaktionen zu erzielen, so kann auch auf AbnobaVISCUM eines anderen Wirtsbaumes gewechselt werden. Bei Tumorfieber auch im Sinne einer B-Symptomatik bei Lymphomen wird mit der Strke 0,02 mg eine Normalisierung und Rhythmisierung der Krpertemperatur angestrebt. In diesen Fllen dienen die lokalen Entzndungsreaktionen und das Allgemeinbefinden neben den blichen onkologischen Verlaufskriterien zur Orientierung. ndert sich im Laufe der Behandlung die Reaktionslage des Patienten, so muss auch die individuelle Dosis neu ermittelt werden. Neben Allgemeinbefinden, Lokal- und Temperaturreaktion knnen auch immunologische Parameter zur Beurteilung der Reaktionsfhigkeit herangezogen werden. Whrend einer Strahlen-, Chemo- oder Hormontherapie und nach einer Operation kann sich die Reaktion der Patienten auf die AbnobaVISCUM-Injektion verndern. Eine erneute Ermittlung der individuellen Dosis gem Kapitel 4.2.1.2, beginnend mit der Strke 0,02 mg ist dann erforderlich. 4.2.1.3 Behandlungsdauer Die Dauer der Behandlung ist prinzipiell nicht begrenzt. Sie wird vom Arzt festgelegt und richtet sich nach dem jeweiligen Risiko fr ein Tumorrezidiv und dem individuellen Befund bzw. dem Befinden des Patienten. Die nachfolgende Vorgehensweise wird hufig praktiziert und ist als Vorschlag aufzufassen: Bei guter Befindlichkeit kann nach zwei Jahren auf zwei Ampullen pro Woche zurckgegangen werden.

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Unter Beibehaltung dieser Injektionshufigkeit knnen im dritten Jahr Pausen von 1 3 Wochen bis zu insgesamt 3 Monaten eingelegt werden. Im vierten Behandlungsjahr kann zweimal jeweils bis zu 3 Monaten pausiert werden. Ab dem 5. Behandlungsjahr kann die Behandlungsdauer mit der zuletzt verwendeten Dosis auf 3 Monate pro Jahr beschrnkt werden. Zeiten seelischer und krperlicher Belastung, insbesondere Viruserkrankungen, erfordern eine intensivere Beobachtung. Whrend der Ferien oder Reisen soll die Behandlung fortgesetzt werden. Nach Pausen, die lnger als 3 Monate dauern, wird stets wieder mit der Ermittlung der individuellen Dosis begonnen, wie sie am Anfang des Abschnitts 4.2.1.1. Dosierung und Hufigkeit der Anwendung beschrieben wird. Nach Pausen, die krzer als 3 Monate dauern, sollte die Anfangsdosis bei Wiederbeginn halbiert werden. 4.2.1.4 Art der Anwendung Der Inhalt der Ampulle wird auf eine Spritze aufgezogen und subkutan injiziert. Da die Prparate unter strengem Oxidationsschutz hergestellt worden sind, sollten sie unmittelbar nach dem ffnen der Ampullen injiziert werden. Angebrochene Ampullen drfen nicht mehr fr eine sptere Injektion verwendet werden. Nach Mglichkeit sollten die Injektionsstellen stets gewechselt werden (unterschiedliche Stellen im Bauchbereich, ggf. Oberschenkel oder Oberarm). Injektionen in entzndete Hautbereiche (z. B. Lokalreaktion) oder Bestrahlungsfelder sollten vermieden werden. Nach der Injektion ist eine Ruhepause empfehlenswert. Durch die parenterale Applikation von AbnobaVISCUM ist eine Beeinflussung der Wirkung im Zusammenhang mit der Einnahme von Lebensmitteln unwahrscheinlich. In der langjhrigen klinischen Erfahrung sind bisher keine Anzeichen bekannt geworden, die gegen eine Anwendung von AbnobaVISCUM bei Patienten mit eingeschrnkter Nieren- oder Leberfunktion sprechen. AbnobaVISCUM kann in der Pdiatrie eingesetzt werden. Die langjhrige Erfahrung ergab bisher keinen Hinweis auf eine Kontraindikation fr Kinder unter 12 Jahren. Fr Suglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren liegen noch keine ausreichenden Erkenntnisse vor. 4.2.2 Intravense Infusion

4.2.2.1 Dosierung und Hufigkeit der Anwendung In besonderen Fllen kann die intravense Infusion von AbnobaVISCUM der Strken D 6 D 30 erforderlich sein. Dosierung und Hufigkeit richten sich nach der jeweiligen krperlichen Verfassung des Patienten und werden individuell festgelegt. 4.2.2.2 Art der Anwendung AbnobaVISCUM wird in der jeweiligen Dosis in 250 ml steriler physiologischer Kochsalzlsung als intravense Infusion verabreicht. Die Infusionsdauer soll mindestens 90 Minuten betragen. Sollten bei der Infusion Symptome einer allergoiden Reaktion auftreten, muss die Infusion unverzglich abgebrochen werden. rztliche Notfallmanahmen, wie sie in Kapitel 4.8 Nebenwirkungen beschrieben werden, sind durchzufhren. 4.3 Gegenanzeigen Bei akut entzndlicher bzw. fieberhafter Erkrankung (Krpertemperatur ber 38 C) sollte die Behandlung bis zum Abklingen des Fiebers bzw. der Entzndung beginnen unterbrochen werden. Nicht anwenden bei bekannter berempfindlichkeit gegen Mistelzubereitungen.

4.4

Warnhinweise und Vorsichtsmanahmen fr die Anwendung

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Durch eine zu rasche Dosissteigerung (bei berspringen der nchststrkeren Dosierung auf die bernchste) kann es zu allergoidenReaktionen kommen, die rztliche Notfallmanahmen erfordern. Da die allergoide Reaktion dosisabhngig ist, kann die Therapie nach Abklingen der Symptome mit reduzierter Dosis weitergefhrt werden. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Zu Interaktionen mit anderen immunmodulierenden Substanzen (z.B. Thymusextrakten) liegen keine Untersuchungen vor. Bei zeitnaher Anwendung entsprechender Prparate ist eine vorsichtige Dosierung und Kontrolle geeigneter Immunparameter empfehlenswert. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Bisher sind keine Wirkungen bekannt geworden, die gegen eine Anwendung von AbnobaVISCUM in der Schwangerschaft sprechen. Mit AbnobaVISCUM durchgefhrte Embryotoxizitts-Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schdliche Auswirkungen auf Schwangerschaft und Embryonalentwicklung schlieen. Aus Grnden besonderer Vorsicht sollte AbnobaVISCUM whrend der Schwangerschaft nur nach strenger Indikationsstellung angewandt werden. Fr die Empfehlung einer Behandlung mit AbnobaVISCUM whrend der Stillzeit liegen zur Zeit noch keine ausreichenden Erkenntnisse vor. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgefhrt. Es ist deshalb nicht bekannt, ob AbnobaVISCUM die Verkehrstchtigkeit oder die Fhigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinflusst. Versprt der Patient jedoch Symptome wie Fieber, die mit der Anwendung von AbnobaVISCUM zusammenhngen (siehe 4.8 Nebenwirkungen), darf er so lange nicht aktiv am Straenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen, bis diese Symptome abgeklungen sind. 4.8 Nebenwirkungen

Sehr selten (<1/10.000) treten folgende allergoide Reaktionen auf: Herz-Kreislaufsystem: Schock Atemwege: Haut und Hautanhangsgebilde: Allgemein: Atemnot, Bronchospasmus lokale oder generalisierte Urticaria, Blasenbildung, Exanthem, Erythema exsudativum multiforme (ein dokumentierter Fall), Quinke-dem, Juckreiz am ganzen Krper, Schttelfrost

Bei Auftreten dieser Symptome ist ein sofortiges Absetzen von AbnobaVISCUM erforderlich. rztliche Notfallmanahmen in Form einer symptomatischen Therapie sind wie folgt durchzufhren: Schweregrad 3 (Schock): Hier ist folgende Reihenfolge der Medikation und Dosierung erforderlich: a) Adrenalin 0,05 0,1 mg intravens, das heit 1 ml Suprarenin 1:1000 mit 9 ml physiologischer Kochsalzlsung verdnnt, davon 0,5 1 ml langsam intravens. Wiederholung dieser Dosis in Abhngigkeit von der Wirkung und dem Zustand des Patienten in 1 2 Minuten. Eine genaue berprfung der Blutdruckwerte, vor allem auch der Herzaktionen (Herzrhythmusstrungen) ist erforderlich. b) Kortikosteroide, z. B. Prednisolon, in einer Dosierung von mindestens 500 bis 1000 mg intravens.

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c)

Als Volumenersatz 5%-ige Albuminlsung. Bei einem schweren Zwischenfall wird die hier angegebene Reihenfolge, erst Adrenalin, dann Kortikosteroide, deswegen empfohlen, weil nur mit Adrenalin eine Sofortwirkung erreichbar ist. Die an zweiter Stelle vorgeschlagenen Kortikosteroide in der angegebenen hohen Dosierung bentigen bis zum Wirkungseintritt eine Zeitspanne von 5 10 Minuten, die durch die Adrenalinwirkung berbrckt werden muss. Neben dieser medikamentsen Therapie sind selbstverstndlich weitere Manahmen wie Lagerung, Beatmung und Herzmassage in Abhngigkeit vom klinischen Bild angezeigt.

Schweregrad 2 (Atemnot, Bronchospasmus): Diese Symptome klingen in den meisten Fllen nach wenigen Minuten ab. Andernfalls sollten Antihistaminika eingesetzt werden. Bei nicht ausreichender Wirkung Kortikosteroide intravens, z. B. 100 mg Prednisolon. Schweregrad 1 (strkere Hautreaktionen, Urtikaria etc.): Diese Symptome klingen ohne weitere Behandlung nach Absetzen des Prparates in zwei Tagen ab. Schweregrad 1 (Schttelfrost): Schttelfrost kann durch uere Wrmezufuhr coupiert werden. Gelegentlich (<1/100) treten folgende Nebenwirkungen auf: Blut- und Lymphsystem: grere Schwellung benachbarter Lymphknoten Verdauungstrakt: Haut und Hautanhangsgebilde: Diarrhe grere rtliche entzndliche Reaktionen ber 5 cm Durchmesser, knotige Verhrtung im Unterhautgewebe an der Injektionsstelle, Aktivierung von Entzndungen vermehrter Harndrang Fieber ber 38 C, Abgeschlagenheit, Frsteln, allgemeines Krankheitsgefhl, Kopfschmerzen, kurzzeitige Schwindelgefhle, Mdigkeit

Urogenitaltrakt: Allgemein:

Treten diese Symptome auf, sollte die Dosis um eine Stufe reduziert werden, und die nchste Injektion sollte erst nach Abklingen der Symptome erfolgen. Am Tag nach der Injektion kann eine kurzzeitige Fieberspitze ber 39 C auftreten. Dies ist unbedenklich, wenn die Krpertemperatur am dritten Tag nach der Injektion wieder im Normalbereich liegt. Bei fast allen Patienten treten bei richtiger individueller Dosierung folgende Symptome auf: Blut- und Lymphsystem: vorbergehende leichte Schwellung benachbarter Lymphknoten Haut und Hautanhangsgebilde: Allgemein: rtlich begrenzte entzndliche Reaktionen bis 5 cm Durchmesser um die Einstichstelle der subkutanen Injektion Leichte Steigerung der Krpertemperatur

Diese Symptome sind erwnscht und zeigen die Reaktionsfhigkeit des Patienten an. Das durch AbnobaVISCUM hervorgerufene Fieber soll nicht durch fiebersenkende Mittel unterdrckt werden. Bei lnger als drei Tage anhaltendem Fieber knnten die Symptome auch durch Infektionen oder Tumorfieber ausgelst werden.

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4.9

berdosierung

Eine Steigerung der Dosis um zwei oder mehr Strken ist unbedingt zu vermeiden (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmanahmen fr die Anwendung). Das Vorgehen zur Ermittlung der individuellen Dosis (siehe Kapitel 4.2.1.1. und 4.2.1.2) ist unbedingt genau einzuhalten. 5 5.1 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: pflanzliche Zytostatika, ATC-Code: L01CP01 (Andere pflanzliche Zytostatika, Mistelkraut) Mistel-Extrakte gehren zu den pflanzlichen Zytostatika. Als wirksame Bestandteile sind vor allem Eiweie wie die Mistellektine und Viscotoxine zu nennen, aber auch Polysaccharide und liposomale Strukturen tragen zur Gesamtwirkung bei. Die genannten Glykoproteine bzw. Polypeptide wirken zytotoxisch und haben gleichzeitig eine modulierende Wirkung auf das Immunsystem. Die Mistellektine binden an die Zellmembran und werden per Endozytose aufgenommen. In der Zelle wird die Proteinsynthese ber die Hydrolyse der rRNA blockiert. Nach mehreren Stunden wird die Zellproliferation gehemmt und Apoptose induziert. Viscotoxine wirken zytolytisch und knnen so nekrotische Prozesse auslsen. Fr Lektine wurde eine selektive Bindung an entartetes Gewebe wiederholt beschrieben. Die beobachtbaren pharmakodynamischen Effekte sind abhngig von der Anfangsdosierung und verndern sich im Laufe der Therapie. Bei rascher Dosissteigerung oder einer schon am Anfang hohen Dosis von AbnobaVISCUM (z.B. Strke 20 mg), was nur bei noch nicht mit Mistelprparaten vorbehandelten Patienten mglich ist, werden bei einer wchentlichen Applikation folgende Effekte beobachtet: - kurzzeitig leichter Schwindel und geringer Schmerz an der Einstichstelle - entzndliche Reaktion an der Einstichstelle, die bei initial hochdosierter Gabe von AbnobaVISCUM der Strke 20 mg kurzfristig auch 5 cm Durchmesser bersteigen kann - Fieber bis 39,5 C und Mdigkeit 12-30 Stunden nach der Injektion - Normalisierung der Temperatur nach 48-72 Stunden - Rckbildung der entzndlichen Reaktion nach 72 Stunden - Verbesserung des Schlafverhaltens, Anstieg der peripheren Krpertemperatur und eine Verbesserung des Allgemeinbefindens nach Abklingen des Fiebers - Verbesserung des Appetits und Steigerung der persnlichen Initiative Diese Effekte zeigen die Reaktionsfhigkeit des Patienten an und sind an sich harmlos. Der Tagesrhythmus wird aktiviert. Die sorgfltige Beobachtung der Reaktionen hilft bei der Beurteilung der Behandlung. Nach 4-6 Wochen Therapie knnen folgende Effekte auftreten: - Tumorrckbildung bzw. Wachstumsstillstand (bei tumornaher Applikation) - Rckbildung bzw. Wachstumsstillstand von Lymphknoten/Metastasen - Nachlassen des Schmerzes, besonders bei sekundren Schmerzen von Knochen und Leber. Eine Dosisreduzierung von Analgetika ist mglich. - Erhhte Toleranz gegenber Chemo- und Strahlentherapie - Anstieg von Appetit, krperlicher Strke und Krpergewicht - Wiederherstellung der physiologischen Morgen-/Abend-Temperaturdifferenz - Verbesserung der psychischen Befindlichkeit - Eosinophilie und Verbesserung der zellvermittelten Immunitt - Auftreten von Antikrpern gegen Mistelproteine (z.B. ML I) - Nachlassen der Lokalreaktion Die Fieberreaktion verschwindet whrend dieser Therapiezeit bei konstanter Dosierung. Mdigkeit am Tag nach der Injektion wird weiterhin beobachtet. Eine gesteigerte Initiative sowie eine Verbesserung der Befindlichkeit in den der Injektion folgenden Tagen bleiben bestehen. Nach 3-6 Monaten normalisieren sich die Werte der Eosinophilen. Folgende Effekte knnen auftreten: - Tumorrckbildung bzw. Wachstumsstillstand - Rckbildung bzw. Wachstumsstillstand von Lymphknoten/Metastasen - Nachlassen des Schmerzes und Verbesserung der psychischen und krperlichen Befindlichkeit

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Bei anfnglich niedrigerer Dosis (AbnobaVISCUM Strke 0,2 mg oder 0,02 mg) wird selten Fieber beobachtet. Die entzndliche Reaktion an der Einstichstelle ist selten grer als 5 cm und die Eosinophilie ist schwcher ausgeprgt. Folgende klinische Parameter sind whrend der Therapie beobachtbar: - Nachweis von direkt antitumoraler Wirkung bis zur anhaltenden kompletten Remission in Einzelfllen - Verlngerung der berlebenszeit von Tumorpatienten - Erhhung der Lebensqualitt - Wiederherstellung der physiologischen Morgen-/Abend-Temperaturdifferenz - Antimutagene Wirkung durch Erhhung der DNA-Reparaturrate in Lymphozyten - Die immunmodulierende Wirkung ist anhand folgender Parameter messbar: o Aktivierung der T-(Helfer)zellen, Freisetzung verschiedener Zytokine (TNF-, IL1, IL2, IL4, IL6, IL10, INF-) o Antikrperproduktion zumeist vom IgG-Typ o Aktivierung des Komplementsystems o Erhhung der natrlichen Killerzellen (NK)-Aktivitt o Aktivierung der Phagozytose und Bildung von groen, granulierten Lymphozyten o Bildung von Sauerstoffradikalen durch polymorphe Granulozyten o Freisetzung von Superoxid durch Neutrophile o IL2-Rezeptor-Exprimierung auf lymphatischen Zellen o Eosinophilie 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

5.2.1 Resorption Makromolekulare Wirkstoffe der Mistel wie Mistellektine, Viscotoxine und Heteroglykane werden nach oraler Gabe nicht in einem therapeutisch relevanten Ma resorbiert. Daher werden bei oraler Aufnahme keine toxischen Wirkungen festgestellt. Andere niedermolekulare Bestandteile, wie zum Beispiel die Flavonoide, werden wahrscheinlich resorbiert. Nach parenteraler Gabe werden Mistellektine an Zelloberflchen von Makrophagen, Lymphozyten und Tumoren gebunden. Dabei wird die A-Kette in die Zelle aufgenommen und fhrt dort zur Hemmung der Proteinsynthese gefolgt von Apoptose-Induktion. 5.2.2 Verteilung Nach intravenser Infusion werden die Lektine an Plasmaproteine gebunden und verlieren so die Agglutinationsfhigkeit gegenber Erythrozyten. Auch die Zytotoxizitt wird dadurch beeinflusst. In Musen wurde radioaktiv markiertes Mistellektin nach parenteraler Gabe in verschiedenen Organen, unter anderem auch in einem experimentell induzierten Tumor, gefunden. Nach intratumoraler Gabe binden die Lektine an die Zelloberflche, werden internalisiert und hemmen die ribosomale Proteinsynthese mit darauf folgender Apoptose. 5.2.3 Eliminierung Mistellektine und Viscotoxine sind Antigene. Zur Eliminierung stehen deshalb zwei potentielle Wege zur Verfgung: 1.) durch Apoptose bei den Lektinen und durch Nekrose bei den Viscotoxinen 2.) durch Bildung eines Antigen-Antikrper-Komplexes mit anschlieender Phagozytose Von pharmakologischen Daten anderer Makromolekle ausgehend, ist eine Phagozytose durch Makrophagen und andere Zellen des Immunsystems wahrscheinlich. Da fr die unterschiedlichen Mistelinhaltsstoffe Wechselwirkungen untereinander nachgewiesen wurden, knnen fr komplexe Pflanzenextrakte nicht die gleichen pharmakokinetischen Mastbe gelten wie fr Monosubstanzen. Auf der anderen Seite wurde gezeigt, dass es synergistische Effekte bezglich der Immunmodulation, aber auch antagonistische Effekte hinsichtlich der zytotoxischen Wirkung gibt. 5.3 Prklinische Daten zur Sicherheit

Da AbnobaVISCUM Fraxini Strke 20 mg den hchsten Gehalt an pharmakologisch wirksamen Substanzen (wie beispielsweise Mistellektine und Viscotoxine) enthlt, wurden die pharmakologischen Untersuchungen gem GLP im Jahre 2002 stellvertretend fr alle anderen Wirtsbume mit diesem Prparat durchgefhrt.

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Mit AbnobaVISCUM Fraxini wurden folgende pharmakologische Untersuchungen im Tierversuch durchgefhrt (Sicherheitspharmakologie): - Einfluss auf Atmung und kardiovaskulres System - Einfluss auf Wasser- und Elektrolythaushalt - Einfluss auf das Zentralnervensystem Ein Einfluss auf diese sekundren pharmakologischen Parameter wurde erst bei berschreiten der klinischen Dosis beim Menschen um mehr als das 50-fache beobachtet. Folgende Studien zur Toxizitt wurden durchgefhrt: - Akut-Toxizitt nach subkutaner und intravenser Verabreichung - Embryotoxizitt nach wiederholter subkutaner Verabreichung Die Untersuchungen zur akuten Toxizitt ergaben sowohl fr die intravense wie auch die subkutane Verabreichung eine groe therapeutische Breite fr die klinische Anwendung beim Menschen. Die Untersuchungen zur Embryotoxizitt bei der Ratte ergab keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Es wurden keine Untersuchungen zur Langzeit-Toxizitt durchgefhrt. Die Mutagenitt (Genotoxizitt) von AbnobaVISCUM wurde in-vitro (Ames-Test und ChromosomenAberrations-Test in humanen Lymphozyten) und in-vivo (Mikronukleus-Test) getestet. Die Untersuchungen ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential. Die toxikologischen Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potential. Es wurden deshalb keine Tierversuche dazu durchgefhrt. Die lokale Vertrglichkeit von AbnobaVISCUM wurde fr die intrapleurale Applikation untersucht. Die Untersuchungen ergaben eine ausgezeichnete intrapleurale Vertrglichkeit. Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, akuten Toxizitt, Reproduktionstoxizitt und zur Genotoxizitt lassen die prklinischen Daten keine besonderen Gefahren fr den Menschen erkennen.

6 6.1

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN Hilfsstoffe Ph. Eur., ACS Ph. Eur. Ph. Eur. Ph. Eur.

Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O Natriummonohydrogenphosphat 2 H2O Ascorbinsure Wasser fr Injektionszwecke 6.2 Inkompatibilitten

Nicht bekannt 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre 5 Jahre

Strken 20 0,02 mg: Strken D 6 D 30: 6.4

Besondere Lagerungshinweise Lagerung bei 2 13C. Nicht einfrieren.

Strken 20 0,02 mg:

Strken D 6 D 30: Nicht ber 25 C lagern. Nicht einfrieren. Eine Aufbewahrung im Khlschrank empfiehlt sich, um gleichmige Temperaturbedingungen sicherzustellen.

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6.5

Art und Inhalt des Behltnisses

AbnobaVISCUM wird in farblosen OPC Aufbrennampullen aus FIOLAX-Klarglas der hydrolytischen Klasse I mit 1 ml Injektionslsung geliefert. Die Strken 20 mg und 2 mg haben eine gelbgrne Frbung. Alle anderen Strken sind farblos. Packungsgren: Alle abnobaVISCUM-Prparate: Packung mit 8 Ampullen zu 1 ml Injektionslsung bzw. flssiger Verdnnung zur Injektion. Packung mit 48 Ampullen zu 1 ml Injektionslsung bzw. flssiger Verdnnung zur Injektion. Strken 20 mg bis 0,02 mg: Packung mit 21 Ampullen zu 1 ml Injektionslsung. 6.6 Hinweise fr die Handhabung

Angebrochene Ampullen drfen nicht mehr fr eine sptere Injektion verwendet werden. Ebenso drfen keine Ampullen mit braun-verfrbtem Inhalt verwendet werden, denn diese Braunfrbung zeigt den Eintritt von Luftsauerstoff, somit eine Beschdigung der Ampulle an. 7 PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

Abnoba GmbH Hohenzollernstrasse 16 D-75177 Pforzheim 8 9 ZULASSUNGSNUMMERN DATUM DER ZULASSUNG und

Name des Produkts ABNOBAviscum Abietis 20 mg ABNOBAviscum Abietis 2 mg ABNOBAviscum Abietis 0,2 mg ABNOBAviscum Abietis 0,02 mg ABNOBAviscum Abietis D 6 ABNOBAviscum Abietis D 10 ABNOBAviscum Abietis D 20 ABNOBAviscum Abietis D 30 ABNOBAviscum Aceris 20 mg ABNOBAviscum Aceris 2 mg ABNOBAviscum Aceris 0,2 mg ABNOBAviscum Aceris 0,02 mg ABNOBAviscum Aceris D 6 ABNOBAviscum Aceris D 10 ABNOBAviscum Aceris D 20 ABNOBAviscum Aceris D 30 ABNOBAviscum Amygdali 20 mg ABNOBAviscum Amygdali 2 mg ABNOBAviscum Amygdali 0,2 mg ABNOBAviscum Amygdali 0,02 mg ABNOBAviscum Amygdali D 6 ABNOBAviscum Amygdali D 10

Nr. der Produktzulassung und Datum der Erstzulassung 4241.00.00; 15.1.1985 4241.01.00; 15.1.1985 4241.02.00; 15.1.1985 4241.03.00; 15.1.1985 24369.00.00; 31.01.1992 24369.01.00; 31.01.1992 24369.02.00; 31.01.1992 24369.03.00; 31.01.1992 11435.00.00; 30.1.1992 11435.01.00; 30.1.1992 11435.02.00; 30.1.1992 11435.03.00; 30.1.1992 11435.00.01; 04.02.1992 11435.01.01; 04.02.1992 11435.02.01; 04.02.1992 11435.03.01; 04.02.1992 11439.00.00; 29.1.1992 11439.01.00; 29.1.1992 11439.02.00; 29.1.1992 11439.03.00; 29.1.1992 11439.00.01; 05.02.1992 11439.01.01; 05.02.1992

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ABNOBAviscum Amygdali D 20 ABNOBAviscum Amygdali D 30 ABNOBAviscum Betulae 20 mg ABNOBAviscum Betulae 2 mg ABNOBAviscum Betulae 0,2 mg ABNOBAviscum Betulae 0,02 mg ABNOBAviscum Betulae D 6 ABNOBAviscum Betulae D 10 ABNOBAviscum Betulae D 20 ABNOBAviscum Betulae D 30 ABNOBAviscum Crataegi 20 mg ABNOBAviscum Crataegi 2 mg ABNOBAviscum Crataegi 0,2 mg ABNOBAviscum Crataegi 0,02 mg ABNOBAviscum Crataegi D 6 ABNOBAviscum Crataegi D 10 ABNOBAviscum Crataegi D 20 ABNOBAviscum Crataegi D 30 ABNOBAviscum Fraxini 20 mg ABNOBAviscum Fraxini 2 mg ABNOBAviscum Fraxini 0,2 mg ABNOBAviscum Fraxini 0,02 mg ABNOBAviscum Fraxini D 6 ABNOBAviscum Fraxini D 10 ABNOBAviscum Fraxini D 20 ABNOBAviscum Fraxini D 30 ABNOBAviscum Mali 20 mg ABNOBAviscum Mali 2 mg ABNOBAviscum Mali 0,2 mg ABNOBAviscum Mali 0,02 mg ABNOBAviscum Mali D 6 ABNOBAviscum Mali D 10 ABNOBAviscum Mali D 20 ABNOBAviscum Mali D 30 ABNOBAviscum Pini 20 mg ABNOBAviscum Pini 2 mg ABNOBAviscum Pini 0,2 mg ABNOBAviscum Pini 0,02 mg ABNOBAviscum Pini D 6 ABNOBAviscum Pini D 10 ABNOBAviscum Pini D 20 ABNOBAviscum Pini D 30 ABNOBAviscum Quercus 20 mg ABNOBAviscum Quercus 2 mg ABNOBAviscum Quercus 0,2 mg ABNOBAviscum Quercus 0,02 mg ABNOBAviscum Quercus D 6 ABNOBAviscum Quercus D 10 ABNOBAviscum Quercus D 20 ABNOBAviscum Quercus D 30

11439.02.01; 05.02.1992 11439.03.01; 05.02.1992 11443.00.00; 30.1.1992 11443.01.00; 30.1.1992 11443.02.00; 30.1.1992 11443.03.00; 30.1.1992 11443.00.01; 31.01.1992 11443.01.01; 31.01.1992 11443.02.01; 31.01.1992 11443.03.01; 31.01.1992 11447.00.00; 29.1.1992 11447.01.00; 29.1.1992 11447.02.00; 29.1.1992 11447.03.00; 29.1.1992 11447.00.01; 31.01.1992 11447.01.01; 31.01.1992 11447.02.01; 31.01.1992 11453.03.01; 31.01.1992 11451.00.00; 24.1.1992 11451.01.00; 24.1.1992 11451.02.00; 24.1.1992 11451.03.00; 24.1.1992 11451.00.01; 06.02.1992 11451.01.01; 06.02.1992 11451.02.01; 06.02.1992 11451.03.01; 06.02.1992 11455.00.00; 30.1.1992 11455.01.00; 30.1.1992 11455.02.00; 30.1.1992 11455.03.00; 30.1.1992 11455.00.01; 31.01.1992 11455.01.01; 31.01.1992 11455.02.01; 31.01.1992 11455.03.01; 31.01.1992 11459.00.00; 29.1.1992 11459.01.00; 29.1.1992 11459.02.00; 29.1.1992 11459.03.00; 29.1.1992 11459.00.01; 31.01.1992 11459.01.01; 31.01.1992 11459.02.01; 31.01.1992 11459.03.01; 31.01.1992 11463.00.00; 29.1.1992 11463.01.00; 29.1.1992 11463.02.00; 29.1.1992 11463.03.00; 29.1.1992 11463.00.01; 31.01.1992 11463.01.01; 31.01.1992 11463.02.01; 31.01.1992 11463.03.01; 31.01.1992

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September 2007 11 VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT

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