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UNIVERSIDADE DA BEIRA INTERIOR

Cincias da Sade

Biomateriais e reaces de hipersensibilidade um problema ortopdico?

Rita Joana Branco Adrio

Dissertao para obteno do Grau de Mestre em

Medicina
(Ciclo de Estudos Integrado)

Orientador: Dr Paula Helena Silva

Covilh, Junho 2011

Biomateriais e reaces de hipersensibilidade - um problema ortopdico? Junho de 2011

Aos meus pais.

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Agradecimentos
Finalizo uma importante, e arrisco, das mais importantes etapas na minha vida, com esta dissertao que, com muito trabalho, dedicao e interaco de todas as bases educativas cientficas, sociais e humanas da minha formao como pessoa e estudante, pode ser concluda. importante para mim, portanto, expressar o meu maior agradecimento: - Dra. Paula Helena Silva, minha orientadora e professora, que me aconselhou o caminho certo e me disponibilizou toda a ajuda e conhecimento necessrios para a execuo desta dissertao; - instituio que me acolheu estes 6 anos e me proporcionou toda a base cientfica; - Aos meus pais que me proporcionaram todo o conforto de uma familia e de um lar nas alturas mais dificieis; - Ao Z Pedro, por ter sido o companheiro ideal, ter estado sempre presente e me ter dado, incondicionalmente, todo o suporte emocional que precisei; - minha amiga Runa, que foi o ombro e o sorriso nas vrias etapas da execuo deste trabalho e, mais que isso, representa o que de melhor levo destes seis anos; - minha amiga Mariana, que mesmo no estando to presente quanto eu gostaria, foi a voz da razo nos momentos de fraqueza e um exemplo; - s minhas amigas Ligia, Raquel e Ana, por serem as melhores.

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Resumo
Com o aumento da prevalncia de artroses e acidentes traumatolgicos que afectam o normal funcionamento das estruturas articulares, so feitas anualmente milhares de cirurgias com implante de dispositivos de osteossntese e substituio da articulao. A necessidade cada vez mais eminente de segurana e durabilidade destes dispositivos, fez com que se desenvolvessem materiais cada vez mais resistentes, biocompatveis e facilmente aplicados de modo a serem utilizados pelos pacientes com conforto, menos reaces adversas e maior durabilidade possveis. Contudo, a resposta biolgica s partculas de desgaste desses materiais, tem sido considerada como factor mais importante de limitao da sobrevida das prteses ortopdicas. Existem vrios tipos de prteses baseadas no contacto de materiais como: Polietileno-emmetal (PoM), cermica-em-cermica (CoC), metal-em-metal (MoM) e cermica- polietileno. O produto de desgaste destes materiais, como ies metlicos de Crmio, Cobalto e Nquel, no so benignos, e provocam reaces de hipersensibilidade, com falha do tratamento e posteriores cirurgias de reviso, que alm do elevado custo que lhes est associado, levam ao aumento da morbilidade e mortalidade desses doentes. necessrio como tal, o recurso a vrios meios complementares de diagnstico e a estudos com base na verificao de quais as alteraes orgnicas em causa, identificao da reaco imune envolvida e a que materiais e condies orgnicas esto relacionadas. com base neste pressuposto, que so desenvolvidos estudos cientficos com base na utilizao de testes imunolgicos como o Teste de Transformao de Linfcitos (TTL) e Testes Cutneos Alrgicos na avaliao da sensibilidade ao metal no pr-operatrio. O conhecimento do cruzamento de reaces aos ies de metais pelo sistema imune pode ser importante para a escolha dos materiais para implantes de modo a evitar reaces de incompatibilidade, que podem resultar na rejeio precoce do material implantado. Foram pesquisados artigos cientficos e publicaes mdicas nas bases de dados electrnicas Pubmed, E-medicine, Highwire, Medline referentes a Hypersensitivity for medical implants, metal allergy in orthopedics,Biomaterials in medicine e na bibliotec a universitria nos livros da disciplina mdica de Ortopedia. Como concluso, importante referir que a sensibilidade ao metal est envolvida na falha precoce de implantes ortopdicos. Est provado que reaces de hipersensibilidade do tipo tardio com predominio de macrfagos e Linfcitos T esto envolvidas, e que a sua deteco

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pr-operatria com testes diagnsticos podero diminuir, no futuro, a inviabilidade do implante ortopdico. Palavras-chave: biomateriais, biocompatibilidade, reaces de hipersensibilidade a implantes metlicos, linfcitos T.

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Abstract
With the increasing prevalence of arthritis and musculoskeletal injuries affecting the normal functioning of joint structures, annually, thousands of surgical implant devices are made for bone and joint replacement. The need for a more imminent safety and durability of these devices, materials are developed with an increasingly resistant, biocompatibility and easily applied in order to be used by patients with comfort, less adverse reactions and greater durability. However, the biological response to wear particles of these materials has been considered as a major factor limiting the survival of orthopedic prostheses. There are a diversity of prostheses types based on the contact of materials such as: polyethylene-on-metal (PoM), ceramic-on-ceramic (CoC), metal-on-metal (MoM) and ceramicpolyethylene. The wear of these materials, such as metal ions of chromium, cobalt and nickel, are not benign, and cause hypersensitivity reactions, with treatment failure and subsequent revision surgery, that, beside the high cost they bring, they lead to a increasing of the morbidity and mortality of these patients. So, it is necessary a various means of diagnosis and further studies based on the verification of the changes in organic cause, identification of immune reaction involved and what materials and organic conditions are related. It is on this basis that scientific studies are developed based on the use of immunological tests such as Lymphocyte Transformation Test (LTT) and skin testing in the evaluation of allergic sensitivity to metal preoperatively. The knowledge of cross-reactions to metal ions by the immune system may be important for the choice of materials for implants to avoid incompatibility reactions, which can result in premature rejection of the implant. It was made a research in medical journals and scientific articles in electronic databases Pubmed, E-medicine, Highwire, Medline referring to "Hypersensitivity for medical implants," metal allergy in orthopaedics, "Biomaterials in medicine" and in the university library on the books of the medical discipline of Orthopaedics. In conclusion, it is important to note that the sensitivity to the metal is involved in the early failure of orthopedic implants. This proved that the type IV hypersensitivity reactions with predominance of macrophages and T lymphocytes are involved, and that its detection preoperative diagnostic tests may decrease in future, the inviability of orthopaedic implants.

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Key-words: biomaterials, biocompatibility, hypersensitivity to metal implants, T-cell.

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ndice
Agradecimentos ............................................................................................................................iii Resumo ......................................................................................................................................... iv Abstract ......................................................................................................................................... vi Lista de Figuras ...............................................................................................................................x Lista de Tabelas ............................................................................................................................. xi Lista de acrnimos ....................................................................................................................... xii 1.Introduo .................................................................................................................................. 1 1.1 Contextualizao terica ..................................................................................................... 1 1.2 Reviso histrica ................................................................................................................. 2 2. Biomateriais e a sua utilizao em artroplastia ........................................................................ 3 2.1 Definio, classificao e objectivos ................................................................................... 3 2.2 Porqu metais? ................................................................................................................... 4 2.3 Biometais mais utilizados .................................................................................................... 5 2.4 Resistncia corroso......................................................................................................... 9 3.Biocompatibilidade e a estabilidade dos implantes ................................................................ 10 3.1 Evoluo dos conceitos de biocompatibilidade ................................................................ 10 3.2 Agentes da biocompatibilidade ........................................................................................ 11 4. Reaces de hipersensibilidade .............................................................................................. 14 4.1 Reaces de hipersensibilidade do tipo IV-tardio............................................................. 16 4.1.1 Fisiopatologia ............................................................................................................. 16 4.2 Dermatite de Contacto...................................................................................................... 18 4.3 Prevalncia e impacto de factores individuais .................................................................. 18 5.Mtodos de Diagnstico .......................................................................................................... 20 6.Complicaes ........................................................................................................................... 24 7. Manifestaes Clnicas ............................................................................................................ 26 8.Sensibilidade ao metal e perda precoce de Prteses ortopdicas .......................................... 27 8.1 Reaces cutneas a implantes ortopdicos .................................................................... 31 9.Papel dos linfcitos T na hipersensibilidade a metais. ............................................................ 33 10.Tratamento ............................................................................................................................ 36 11.Discusso / Concluso ............................................................................................................ 37 viii

Biomateriais e reaces de hipersensibilidade - um problema ortopdico? Junho de 2011 Bibliografia .................................................................................................................................. 40

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Lista de Figuras
Figura 1- Ostelise por sensibilidade ao metal nos tecidos envolventes duma prtese total do joelho. Figura 2- Haste metlica do componente femoral duma prtese total da anca. Figura 3- Reaco de hipersensibilidade do Tipo I. Figura 4- Leitura de resultados dos testes de alergia cutneos a metais. Figura 5- Esquema respresentativo do Teste de Inibio de Linfcitos. Figura 6- Imagens de Rx comparativas de prtese total da anca vivel (esquerda) e invivel (direita) com radiolucncia. Figura 7- Incluso de agregados de produtos de corroso (amarelo) e ies metlicos (pontiado escuro) no citoplasma de macrfagos. Figura 8- Tecido peri-protsico com inflamao de predomnio linfoctico. Figura 9- Acumulao perivascular de macrfagos com incluses em lgrima. Pgina 30 Pgina 30 Pgina 29 Pgina 23 Pgina 26 Pgina 15 Pgina 21 Pgina 2 Pgina 2

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Lista de Tabelas
Tabela 1- Biomateriais mais utilizados em cirurgia ortopdica. Tabela 2- Metais utilizados para implantes ortopdicos. Tabela 3- Caractersticas da resposta genrica do hospedeiro aos biomateriais. Tabela 4- Estado da arte na seleco de materiais para implantes a longo prazo. Pgina 13 Pgina 3 Pgina 5 Pgina 12

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Lista de acrnimos
C- Carbono Mn- Mangans P- Fsforo Mo- Molibdnio S- Enxofre Si- Silcio Cr- Crmio Cu- Cobre Ti- Titnio Ta- Tntalo Zr- Zircnio Nb- Nibio Ni- Nquel PE- Polietileno UHMW- Ultra High Molecular Weight PEEK- Poliketones PMMA- Polymethyl methacrilate PTFE- Politetrafluoretileno MoM- Prteses metal-em-metal PoM- Prteses Polietileno-em-metal CoC- Prteses cermica-em-cermica DCA- Dermatite de contacto alrgica PVLI- Infiltrao peri-vascular linfoctica

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DLI- Infiltrao linfoctica difusa OMS- Organizao Mundial de Sade

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1. Introduo
A esperana mdia de vida est a aumentar. Actualmente, segundo os dados da OMS, em 120 pases com uma populao, de aproximadamente, 5 mil milhes de pessoas, a esperana mdia de vida ao nascer corresponde a mais de 60 anos de idade. Em 2009, a mdia global, de 68 anos, um bom indicador de sade. Em Portugal, a esperana mdia de vida ao nascer de 79 anos de idade e a OMS estima que em 2025 a esperana mdia de vida global seja de 73 anos. Contudo, no se trata s do nmero de anos vividos, mas sim da qualidade de vida desses anos. A esperana mdia de vida com sade, descresce para os 67 anos nos homens e 72 nas mulheres. (1,2) Segundo a Carta Constitutional de 1948, OMS define sade como a state of complete physical, mental, and social well-being and not merely the absence of disease or infirmity. Reconhece-se que o facto de incrementar a longevidade da vida humana sem o correspondente aumento na qualidade de vida tem custos muito elevados. A health expectancy is more important than life expectancy (WHO, 1998), no se trata de viver mais anos, mas de saber como viv-los com boa sade, com menos doenas, menos sofrimento e, por conseguinte, menor dependncia de outros. (1,3) A alterao demogrfica resultar inevitavelmente num aumento do uso de implantes ortopdicos. Nos Estados Unidos, o nmero de artroplastias totais primrias da anca e joelho executadas por ano entre 1990 e 2002 aumentou de 119 000 para 193 000 e de 129 000 para 381 000, respectivamente. Se a associao entre a alergia ao metal e a falha do dispositivo no levada em conta na actualidade cientfica, no futuro, possvel existir um aumento, quer dos custos nos cuidados de sade, quer na morbilidade dos doentes submetidos a estas tcnicas. (4)

1.1 Contextualizao terica


Em ortopedia, os materiais mais utilizados, quer em ostessntese quer em artroplastias, temporrios ou permanentes, so metal, cermica ou polmeros, muitas vezes combinados entre si. (5)

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Figura 1- Ostelise por sensibilidade ao metal nos tecidos envolventes de uma prtese total do joelho. (6)

1.2 Reviso histrica


Os implantes estticos para fixao de fracturas, foram introduzidos nos anos 50. A primeira prtese foi para substituio da articulao coxo-femoral pelo pioneiro Charnley e usada assim, pela primeira vez, em 1962.

Figura 2- Haste metlica do componente femoral duma prtese total da anca. (7)

As prteses iniciais eram constitudas por metal e altamente fraccionveis com o stress e a carga, levando libertao de partculas de desgaste depositadas nos tecidos adjacentes. As VITALLIUM (CrCoMo e Ni) foram as primeiras prteses. Mais tarde, as ligas de ao inoxidvel, comearam a ser aplicadas. Um dos problemas que desde a os fabricantes e profissionais de sade se depararam, foi o facto do desgaste pela carga e movimentos repetidos, resultarem em falha da unio num tero dos casos. Eram detectados nas junes e tecidos corporais envolventes ies de Ni, Cr, Co. (8-10)

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2. Biomateriais e a sua utilizao em artroplastia

2.1 Definio, classificao e objectivos


Ao longo dos tempos, devido exigncia do procedimento, diferentes materiais tm sido aplicados nos componentes das prteses, nomeadamente metais, polmeros e compsitos. Os mais recentes avanos tecnolgicos permitiram desenvolver diferentes tipos de superfcies porosas, como metais porosos, titnio, ligas base de crmio e cobalto, ligas de ao inoxidvel, polmeros, carbono e cermicas.
Tabela 1- Biomateriais mais utilizados em cirurgia ortopdica (American Society for testing materials, 1992).

Metal Ao inoxidvel Ligas CoCrMo Ligas Co-Ni CPTi Ligas ( + ) Ti Ligas (-quase) Ti Ni-Ti Ta

Aplicao Osteossntese Artroplastia Osteossntese Osteossntese Artroplastia Osteossntese Osteossntese Aumento de osso

Processo Aquecimento e modelagem Aquecimento, modelagem Aquecimento, modelagem Modelagem, maquinaria, aquecimento Modelagem, maquinaria, aquecimento Modelagem, maquinaria, aquecimento Modelagem, maquinaria, aquecimento Infiltrao qumica a vapor

Os metais e os polmeros tm sido os materiais mais utilizados no fabrico de implantes, nomeadamente na artroplastia da anca. Apesar disso, as cermicas e os compsitos tm vindo a ter uma utilizao crescente. Os polmeros so compostos qumicos constituidos por macromolculas resultantes da unio de pequenas unidades estruturais, formadas por uma repetio de um grupo de tomos. As cermicas, como substncias inorgnicas no metlicas, so basicamente constitudas por massas densas de cristais orientados de forma irregular. Um compsito, uma mistura ou combinao de dois ou mais micro ou macro- constituintes, que diferem na forma e na composio qumica, sendo insolveis entre si. (11) Contudo, esses materiais so desenhados para estarem em contacto com o corpo humano, e por vezes, substituir um tecido. Surge assim o termo de biomateriais. Segundo Galleti qualquer substncia, medicamento ou combinao de substncias, com origem natural ou

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sinttica, que podem ser usadas por um perodo de tempo, como um completo ou parte de um sistema de tratamento, aumentando ou substituindo qualquer tecido, rgo ou funo do corpo. Mais recentemente, Williams D.F. (12) apresentou a definio como: biomaterial uma substncia que foi produzida para ser usada, seja sozinha ou como parte de um sistema complexo, dirigida, interligada com componentes de sistemas vivos, no curso de qualquer procedimento teraputico ou diagnstico, na medicina humana ou veterinria. Com os biomateriais possvel confeccionar implantes, dispositivos estes que vo ser colocados em contacto directo com o organismo, visando cumprir ou auxiliar na realizao de determinadas funes, total ou parcialmente perdidas, na maioria dos sistemas do corpo humano (esqueltico, circulatrio, nervoso, entre outros). (13) Em cirurgia ortopdica, estes materiais so usados com dois objectivos principais: (11) Definitivo: quando a sua aplicao prope substituir uma funo osteoarticular com carcter permanente; Provisrio: quando a sua aplicao apenas se destina a ajudar a recuperar uma alterao osteo-articular, sendo retirado, ou no, logo que se verifique a recuperao da leso, como no caso dos materiais para osteossntese de fracturas. Na prtica clnica, os biomateriais dos implantes ortopdicos so geralmente limitados a materiais com propriedades de elevada carga, boa conductibilidade, elasticidade, dureza, boa resistncia corroso, formabilidade e alta biocompatibilidade para aplicaes a longo prazo. (12)

2.2 Porqu metais?


Os biomaterias em metal, pelas caractersticas anteriormente citadas, continuam a ser utilizados para o fabrico de implantes cirurgicos, desde h dcadas. As suas caractersticas de elevada resistncia fractura fazem com que, esta classe de materiais, possa fornecer, a longo prazo, confiana na aplicabilidade em diversas situaes onde grande carga e tenso so exigidas, como o caso dos materiais das prteses ortopdicas. Na medida em que a falha mecnica inaceitvel para a maioria dessas estruturas de engenharia, torna-se ainda mais relevante quando falamos em rejeio de implantes cirrgicos que podem resultar em dor e incapacidade com necessidade de reviso cirrgica por ameaa integridade da articulao e da prpria vida do doente por complicaes da resultantes.

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Tabela 2-Metais utilizados para implantes ortopdicos. Ligas base de ao inoxidvel

Metais

Ligas base de cobalto Titnio Ligas base de Titnio Polietileno Polimetilmetracrilato Alumina Fosfato -triclcio Hidroxipatite de clcio Polissulfona

Polmeros

Cermicas

Compsitos

Polieterecetona Fibra de carbono

Os metais utilizados esto referenciados na tabela 1 e representam os melhores em termos de resistncia carga, corroso, traco, fractura por um longo perodo de tempo, como o caso das prteses totais da anca e joelho, ou curto tempo, no caso da fixao de fracturas. Esses dispositivos necessitam de dispor de uma boa resistncia ao desgaste, j que os resduos libertados a partir da entram em contacto com os fludos peri-articulares, podendo originar uma importante reaco de corpo-estranho, levando muitas das vezes, perda precoce da prtese. (10,14,15)

2.3 Biometais mais utilizados


Como j referido anteriormente, a escolha dos metais utilizados nos dispositivos implantveis ortopdicos, sofreram ao longo dos anos evoluo, fruto, em grande parte, de novos conhecimentos e pesquisas cientficas na tentativa de os tornar cada vez mais seguros e durveis no corpo humano. Como tal, importante para o desenvolvimento deste tema, uma abordagem, ainda que sucinta, aos metais mais utilizados. Os materiais mais utilizados na produo de implantes so o ao inoxidvel e VITALLIUM. As ligas de VITTALIUM so constitudas por Co, Cr e algum Ni. (16) 1. Ao inoxidvel austentico O ao inoxidavel austentico (ASTM F 138/139), apesar da sua grande susceptibilidade de corroso comparado com outros biomaterias metlicos, tem sido ao longo de dcadas, provado ser aceitvel e o metal de escolha para dispositivos de reparao de fractura. Tambm tem sido utilizado para fabrico de componentes de prteses, embora menos comum. Na sua constituio possui Ni (8,5%), Cr (17-20%), Mo (2-3%), mangansio e menos de 1% de C, nitrogneo, silicose, fsforo, enxofre e nibio. (6) A resistncia corroso do ao inoxidvel

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dependente da formao de uma fina camada passiva de oxidao contendo Cr e Mo, com o Mo fazendo a comunicao de estabilidade num ambiente com contedo de Cl-. Acontece ento, atravs de uma temperatura de ~1500c, uma modelagem com o objectivo de alcanar a sua fora e resistncia fadiga, necessrias posterior aplicabilidade em ortopedia. A resistncia corroso de todas estas ligas de ao inoxidvel deve-se formao de uma camada oxida passiva de Cr+Mo, j atrs explicado. Os tomos de C contidos na estrutura, que ao serem expostos a temperaturas na ordem dos 400-800c, sofrem um rearranjo formando um complexo M23C6 e so perdidas quantidades de Cr, resultando numa estrutura que est mais susceptivel corroso pela reduo da estvel camada oxidativa, ento mais frgil. Por isso, e para mminimizar a possibildade desta ocorrncia, so recomendados baixos nveis de carbono para ligas de carga em ao inoxidvel, utilizadas comummente em dispositivos ortopdicos. 2. Ligas de Co Implantes baseados em ligas de Co podem ser formadas por moldagem forging. As ligas usadas para implantes, contm na sua maioria Cr (26-30%), Mo (5-7%), algum Ni (1% mximo para minimizar as possibilidades de sensibilizao) e outros elementos residuais (Mn, Fe, Si, N) e C. 3. Ligas de Titnio O Titnio e as suas ligas tm sido usados cada vez mais para o fabrico de implantes ortopdicos, quer para fixao de fractura, quer para prteses articulares desde os anos 60. Este aumento na utilizao, deve-se sua resistencia corroso in vivo, um facto mais uma vez relacionada, com a camada de estabilizao xida que rapidamente se forma, baixa deformabilidade elstica e forte tendncia de osteointegrao. Esta ltima caracterstica importante para implantes de interfacing de longa durao. As ligas podem ser constituidas por Ti puro, mas na grande maioria das vezes adicionado Al (6%), vanadio (4%) que tm um papel de melhoria nas foras de tenso. (8) A grande desvantagem do Ti, a sua fraca resistncia ao desgaste por uso, ou seja, torna-as inaplicveis para superficies de articulao com carga, sem algum tipo de modificao na sua superficie de modo a conseguir maior resistncia. Com a introduo de novos designs de implantes ortopdicos, isto tornou-se menos relevante com a combinao de ligas de Co e cermica, com boa resistencia fadiga, por exemplo, nas junes articulares da anca. 3.1 Ligas de Ti (+)

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A mistura de Ti para formar uma liga de dupla fase (+) permitiu chegar a ligas com mais alta tenso e fora que as ligas convencionais, mantendo contudo, a camada superficial de TiO2/OH que lhe confere resistncia corroso e osteointegrao. Estas ligas so formadas por processamento mecnico-trmico, conferindo-lhe propriedades de resistncia fadiga que combinadas com a sua excelente resistncia corroso, os implantes formados por estas ligas acabam por ter caractersticas anti-corrosivas e anti-fadiga muito superiores quando comparadas a outros biomateriais. As propriedades mecnicas destas ligas so dependentes do tamanho e distribuio das fases e . A tcnica de moldagem utilizada, resulta na formao de pequenos gros , envolvidos em particulas de fase . Esta microestrutura resulta numa resistncia superior fractura por fadiga e um excelente crculo de fora de tenso. A alta resistncia corroso faz destas ligas uma escolha atractiva para a formao de grandes reas de superfcies, revestimentos porosos e outras superfcies para implantes ortopdicos, quer por sinterizao de Ti ou ligas de Ti em p, ou ainda por spray de plasma com deposio de Ti. Devido sua excelente biocompatibilidade, o Ti tem sido, por isso, usado para material de osteossntese. No considerado, como tal, um percipitador de reaces alrgicas. (17) 3.2 Ligas de Ti e quase Ti Estas ligas possuem nveis superiores de elementos estabilizadores. So caracteri zadas por um equivalente de Mo> 10. Se processadas adequadamente mostram boa formabilidade, capacidade de endurecimento, excelente resistncia corroso e uma sensibilidade de entalhe superior que as ligas Ti (+), aumento do coeficiente elstico. 4. Ligas de Zr-Nb O zircnio, tal com o titnio, um metal altamente reactivo com formao de uma densa e coesa superficie oxidativa (ZrO2) espontnea aquando do contacto com o ambiente rico em oxignio. Alm da sua proteco corroso da resultante, um metal altamente duro e pode ser usado para formar uma boa e resistente superfcie de contacto, assumindo uma espessura muito reduzida. Rene portanto, caractersticas essenciais na aplicao em implantes ortopdicos que so submetidos a grandes cargas compressivas e movimentos de repetio e fadiga subsequente, como so os casos das prteses da anca e do joelho. Tem ainda a vantagem de reduzir os riscos de uma fractura catastrfica de alta carga inicial, como componente integrante da cpsula cermica pela camada fina de ZrO 2 e um reforo com uma liga de Zr-Nb no corpo. Estes biomateriais esto a ser alvo de estudos e de interesse crescente como um sistema novo no fabrico de implantes ortopdicos.

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5. Ligas de Ni-Ti (Nitinol) Esta combinao equitativa de metais, chamada commumente de Nitinol, usada correntemente em aplicaes ortopdicas, cardiovasculares e em ortodontia. Isto porque, o seu efeito de memria shape-memory que estas ligas possuem, a sua boa resistncia corroso e propriedade pseudoelstica, aumentou o interesse no campo dos biomateriais nos ltimos anos. In vivo, estudos demonstram que este material biocompatvel, apesar das suas altas concentraes em Ni, provado ser um sensibilizador e motivo de muitas falhas teraputicas de implantes por ele constitudos. Apesar destas constataes, o seu uso tem sido limitado. O seu efeito de shape-memory, devido transformao metalrgica termoelstica que ocorre nestas ligas. Com esta capacidade de moldagem, as foras de stress e carga so transferidas por repetio e gerao de temperatura, aos tecidos adjecentes. aproveitado por isso, para aplicao em diversas reas ortopdicas onde estas caractersticas so necessrias, como nos dispositivos de fixao de fracturas, hastes espinhais no tratamento de escoliose, cavilhas para a fuso espinhal e ainda componentes de substuio de junes articulares. 6. Ligas de CoCrMo A liga de cobalto-crmio-molibdnio uma das mais utilizadas para os componentes de prteses totais, especialmente na cabea femoral das prteses da anca. Existem dois tipos dessas ligas: as de alto teor em carbono e baixo teor em carbono. Ambas tm Cr em aproximadamente 28% e 5% de Mo na sua composio. Estas so as mais fortes, duras e as mais resistentes fadiga dos metais utilizados para estas aplicaes. So altamente biocompatveis e resistentes corroso pela, j referida atrs, formao espontnea de uma camada protectora na superficie do biomaterial quando exposta ao ar. constituda predominantemente por CrO2 que confere uma forte estabilidade qumica e mecnica aos implantes. Tais propriedades controlam o comportamento corrosivo do material, as interaces com os tecidos em redor e a prpria biocompatibilidade. Apesar de todas estas qualidades, necessrio um acompanhamento cuidadoso, uma vez que os tratamentos adjacentes podem interferir e reduzir estas mesmas propriedades. (18)

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2.4 Resistncia corroso


A preocupao sobre os elevados ratios de corroso dos biomateriais metlicos e o efeito que isso pode ter na biocompatibilidade, o factor mais importante na escolha dos materiais para uso em ortopedia. De facto, s um nmero selecionado de metais utilizado no fabrico de implantes cirrgicos, ortopdicos, dentrios e outros. Isto porque, os baixos ratios relativos de corroso in vivo que estes metais libertam, so utilizados de forma positiva e aproveitados para a sua capacidade de boa adeso, densidade, camadas de proteco contra oxidao, estabelecidas aquando do contacto com o ambiente humano. Assim, Ti e as suas ligas, Ta, as ligas de CoCrMo e Co-Ni, ligas de TiNi e certamente as de ao inoxidvel, contam com essa camada de proteco passiva contra a corroso. (10,14) Os metais que possuem uma camada de proteco oxidativa, em contraste, so extremamente reactivos em ambientes com contedo em oxignio. Esta caracterstica usada como vantagem, pela formao das propriedades acima referidas, quer atravs de forma espontnea durante a utilizao quer atravs de tratamentos qumicos (imerso em soluo de cido nitrico), electroquimicos (formao de filmes anodicos), ou trmicos (oxidao do ar) actuam como passo final na manufacturao de implantes atravs destes metais. A caracterstica mais importante destas camadas de proteco passiva oxidativa a sua relativa estabilidade in vivo, providenciando barreiras efectivas ao transporte de electres e ies. E, enquanto o crescimento dessa camada e a libertao de ies vai acontecendo in vivo, o ratio suficientemente baixo para permitir o seu uso com segurana. (14)

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3. Biocompatibilidade e a estabilidade dos implantes


O factor mais importante que distingue um biomaterial de outro, a capacidade deste existir em contacto com tecidos do corpo humano sem criar prejuzo inaceitvel aos tecidos. Da, o conceito de biocompatibilidade que William D.F. (19) descreve: Biocompatibilidade referese habilidade do material se comportar na sua funo pretendida, com o desejado grau de incorporao no hospedeiro, sem elicitar qualquer efeito sistmico ou local indesejvel, naquela aplicao especfica. Nos implantes ortopdicos, esta propriedade comporta uma dualidade: o material no pode afectar adversamente o ambiente em redor e por outro lado, o material no pode ser afectado pelos tecidos ou fluidos do hospedeiro. Quanto mais biocompatvel for o material, mais inerte ser a resposta final, o que levar a uma sobrevida superior da artroplastia e uma melhor qualidade de vida do doente, com recuperao da funo articular at ento perdida. (18)

3.1 Evoluo dos conceitos de biocompatibilidade


Biocompatibilidade foi tradicionalmente referenciada a dispositivos mdicos implantveis, como o que acontece nas artroplastias, e foram desenvolvidos na perspectiva de se manterem dentro do indivduo por um longo perodo de tempo. Para aqueles que desenvolveram e utilizaram os primeiros materiais, isto pelos anos 1940 e 1980, foi tornando-se cada vez mais bvio que a melhor performance biolgica seria atingida com materiais que fossem menos quimicamente reactivos. Assim, dentro dos sistemas metais, o carbono puro e o ao vandio, os quais demonstraram corroso evidente, foram substitudos por ligas de ao inoxidvel, ligas de titnio e de platina. Com esta abordagem de constante actualizao, foram definidos critrios, onde os biomateriais deveriam ou no estar includos, tanto em relao libertao dos produtos de corroso ou degradao, como com a presena de aditivos ou contaminantes dos materiais e a sua actividade biolgica subsequente, seja ela local ou sistmica. (12) Foram ento seleccionados materiais como sendo: no txicos, no imunognicos, no trombognicos, no carconognicos, no irritantes, assim como uma lista de pressupostos negativos, por excluso. Trs novos factos iniciaram a reavaliao desta posio: (12)

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Primeiro, foi bvio que a resposta a materiais individuais especficos poderia variar na localizao da aplicao. Assim, no se poderia ter unicamente em conta as caractersticas do material, mas tambm a situao pela qual o material vai ser usado. O segundo aspecto, teve como base o nmero repetido de diferentes aplicaes e a reaco especfica dos tecidos ao invs de serem ignorados por elas, e no caso de ser pretendido, teria que ser material inerte. E em terceiro lugar, seguindo a mesma ordem de ideias, poderia ser necessria a permanncia no corpo e a degradao pelo mesmo com o decorrer do tempo. Assim sendo, o conceito de biocompatibilidade foi redifinido em 1987 como: ...Habilidade do material se comportar com uma reaco de corpo estranh o numa situao especfica. (20) Claro que se pode pr em causa a generalidade desta afirmao e que no significa nenhum avano de conhecimento. Alm disso, no pode ser aplicado a todas as variedades de intervenes, uma vez que pode ir desde a diluio de frmacos at aplicao de prteses ortopdicas de juno osteo-articular. (19)

3.2 Agentes da biocompatibilidade


O paradigma da biocompatibilidade envolve, embora distintas mas potencialmente correlacionadas, respostas das duas fases do complexo biomaterial-tecido e o interface do fenmeno que entra em aco quando se d o contacto. Provavelmente, o mais importante pressuposto que, os mecanismos pelos quais os materiais e os tecidos humanos interagem, no so nicos, mas sim, variaes do processo natural que ocorre nas reaces biolgicas naturais e nos prprios materiais. Da a importncia deste trabalho, na medida em que se pode por isso, antever e intervir nessas recces celulares e complicaes subsequentes.

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Tabela 3- Caractersticas da resposta genrica do hospedeiro aos biomateriais.

Adsoro e dessoro de protenas Efeitos citotxicos generalizados Activao de neutrfilos Activao, produo de clulas gigantes, formao de tecido granulao Activao de fibroblastos e fibrose Alteraes microvasculares Respostas celulares especficas aos tecidos Activao da cascata de coagulao Activao e adeso plaquetria Activao do complemento Produo de anticorpos e resposta imune celular Hipersensibilidade imediata Hipersensibilidade tardia Respostas mutagnicas Toxicidade reprodutiva Formao tumoral

A chave para que tal acontea, reside portanto no conhecimento qumico, bioqumico, fisiolgico, fsico e outros que se tornam operativos e em que condies. Claro que para os dispositivos implantados em sade, as caractersticas individuais de onde e a quem so colocados, exercem um papel fundamental e dever ser considerado antes da interveno. Idade, sexo, estilos de vida, comorbilidades, entre outros, contribuem para essa variabilidade. (19)

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Tabela 4- Estado da arte na seleco de materiais para implantes a longo-termo.

Material Ligas de titnio Ligas de cobaltocrmio Ligas do grupo platina Nitinol Ao inoxidvel Aluminio Fosfato de clcio Carbono UHMW polietileno PEEK PMMA Silicone Poliuretano PTFE Poliester txtil SIBS

Aplicaes Implantes dentrios, haste femoral, Pacemakers, vlvulas cardacas, placas de fractura, cavilhas espinhais Superfcies de rolamentos, vlvulas cardacas, hastes, pacemakers Moldes Hastes, implantes ortopdicos Superfcie de rolamentos Superfcies bioactivas, substitutos sseos Vlvulas cardacas Superfcies de rolamento Cavilhas espinhais Cimento sseo, lentes intraoculares Aumento de tecidos moles, isolamentos, dispositivos oftalmolgicos Isolamento pacemaker Vlvulas cardacas, enxertos vasculares Vlvulas cardacas, enxertos vasculares Eluio de frmacos em stents

Dentro do hospedeiro, podemos verificar uma sequncia de eventos entre constituintes celulares, a superficie do material e seus productos de desgaste, e a iniciao de uma resposta inflamatria e/ou imune com consequente reparao ou no, do processo e a possvel rejeio do dispositivo. (13) com base em todas estas afirmaes que o estudo das reaces de hipersensibilidade em torno das prteses ortopdicas tem vindo a aumentar a sua relevncia e sendo alvo de estudos para compreenso e aprofundamento de conhecimentos, de modo que a aplicabilidade de prteses ortopdicas nos doentes com limitaes de funes osteoarticulares, tenha cada vez mais sucesso e longevidade, menos reaces e limitaes. (21)

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4. Reaces de hipersensibilidade
As reaces de hipersensibilidade, so reaces imunes, mediadas por clulas, anti-corpos e seus mediadores, que resultam do contacto de um agente estranho ao ambiente interno ou externo humano. um mecanismo fisiolgico, que s se torna relevante, quando acontece uma reaco exacerbada com repercusses patolgicas ao organismo. No incio do sculo passado, dois cientistas franceses, Paul Portier e Charles Richet, investigaram o problema dos banhistas no Mediterrneo que reagiam violentamente aquando do contacto com os ferres das medusas ali presentes. Portier e Richet concluiram que a reaco localizada dos banhistas era resultado de toxinas. Seguiram-se vrios estudos com a utilizao dessas mesmas toxinas puras na concepo de vacinas e observao das reaces subsequentes. Foi a que rotularam o termo anafilaxia, e mais tarde, em 1913, Richet ganhou o Prmio Nobel da Medicina. Segundo a classificao de P.H.Gell e de R.R.A.Combs, as reaces de hipersensibilidade, podem ser imediatas (acontecem em minutos) mediadas por uma resposta humoral iniciada por anti-corpos ou formao de complexos antigneo-anticorpo, que englobam as reaces dos tipos I, II e III. Podem ser do tipo tardio (acontecem entre horas a dias), mediada por respostas celulares, classificadas de tipo IV. (22,23) As reaces de tipo I, so mediadas por respostas humorais com a ligao de antigneos solveis a linfcitos B, que depois so diferenciadas em clulas secretoras de imunoglobolina E (IgE) e mastcitos. Estas imunoglobinas ligam-se a receptores Fc nas membranas dos basfilos e mastcitos, sensibilizando-os. Quando acontece um novo contacto do antigneo sensibilizador, este provoca uma desgranulao, libertao de agentes qumicos que causam vasodilatao, aumento da permeabilidade vascular e constrio do msculo liso. As manifestaes tpicas incluem: anafilaxia sistmica e local, febre alta, asma, eczema e urticria. Os alergneos tpicos incluem: plens de plantas, drogas, alimentos, esporos e plos de animais. O incio da reaco varia de dois a trinta minutos.

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Figura 3- Reaco de hipersensibilidade cutnea Tipo I. (17)

As reaces do tipo II so mediadas por anti-corpos e so caracterizadas pela activao do sistema do complemento e clulas T citotxicas. Os anti-corpos reagem com os corpos estranhos, formando receptores de sinalizao nas membranas celulares dos mesmos, ou servem de alvos como guias para as clulas fagocitrias. Os antigneos tpicos incluem protenas de clulas sanguneas tranfusionais, anticorpos maternos produtores de IgG que conseguem atravessar a barreira placetria e destruir os eritrcitos fetais, ou menos frequentemente, alguns antibiticos (penincilina, cefalosporina e estreptomicina) formando complexos com molculas de hapteno induzindo hemlise celular. Doenas autoimunes, incompatibilidade ABO, so exemplos clssicos desta reaco. Esta reaco tipicamente iniciada aps cinco a oitos horas do contacto. As reaces de terceiro tipo, so mediadas por um complexo imune que involve uma grande quantidade de anti-corpos especficos em circulao para um antigneo especifico. Isto forma, localmente, altas concentraes de complexos anticorpo-antigneo, resultando na desgranulao local de mastcitos, que aumentam a permeabilidade vascular e activam neutrfilos quimiotaxivamente. Esta reaco, produz a acumulao de fluidos- edema, e de eritrcitos- eritema. Uma reaco suave marcada por vermelhido e inchao leves, e a mais grave, por tecidos necrosados. O dano de tecidos severo causado por libertao de enzimas litcas por neutrfilos. Os antigneos tpicos incluem: mordida de insectos, esporos de bactrias, fungos, protenas fecais e, mais comummente, antitoxinas. Inicia-se a resposta aps duas a oito horas do contacto. O ltimo grupo de reaces, as categorizadas por tipo IV, tambm chamado de tipo tardio. So mediadas por clulas. Linfcitos T previamente sensibilizados, libertam diversas citocinas, das quais resulta a activao e acumulao de macrfagos.

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Unicamente 5% das clulas participativas so clulas T antigneo-especficas, dentro duma reaco inteiramente desenvolvida. As clulas principais e primariamente efectoras numa resposta deste tipo so os macrfagos. As reaces aos implantes ortopdicos (sensibilidade a metal ou alergia a metal), esto geralmente relacionadas com este tipo IV de reaco de hipersensibilidade. O incio tpico da resposta encontra-se dentro de um a trs dias (25).

4.1 Reaces de hipersensibilidade do tipo IV-tardio


As reaces de hipersensibilidade do tipo IV, j referidas no tpico anterior, so um tipo de reaces inflamatrias iniciadas por leuccitos mononucleares. O termo tardio utilizado para diferenciar uma possvel resposta celular secundria, que acontece 48-72 horas aps a exposio ao antigneo. Estas reaces so mediadas por clulas T e moncitos/macrfagos em vez de anticorpos, e foram pela primeira vez descritas em 1980 por Robert Koch. um mecanismo major de defesa contra os vrios patogneos intracelulares, incluindo micobactrias, fungos e outros, e responsvel pela rejeio de um transplante ou de tumor imune. O papel central dos linfcitos CD4+ neste tipo de sensiblilidade, manifesta-se, por exemplo, nos doentes com Sndrome de Imuno Deficincia Humana Adquirida (SIDA). Devido perda dessas clulas, a defesa do hospedeiro marcadamente comprometida. Os patogneos so fagocitados pelos macrfagos, mas no destrudos, funo das clulas linfocticas. Se a funo celular est comprometida, o paciente apresenta-se com inmeras infeces, chamadas de oportunistas, pelo modo realmente oportuno que elas acontecem, aquando da falha destes mecanismos de defesa. Outras consequncias indesejveis, e que neste trabalho assumem relevncia, so as morbilidades por dermatites de contacto e rejeio de enxertos alogneos, sejam temporrios ou definitivos, orgnicos ou artificiais. Outras afeces destas reaces de hipersensibilidade, so as reaces granulomatosas na sarcoidose e doena de Crohn, doena do enxerto versus hospedeiro e inmeras reaces auto-imunes. (22) 4.1.1 Fisiopatologia Os acontecimentos celulares que primariamente resultam em reaces de hipersensibilidade, envolvem clulas T e macrfagos. Primeiro, respostas locais e imunes no local de contacto com o antigneo estimulam molculas de adeso endotelial, promovendo a acumulao de clulas brancas nesses locais.

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O antigneo depois fagocitado por macrfagos e apresentado aos linfcitos T pelos moncitos, clulas tambm envolvidas neste processo. Os linfcitos possuem um receptor especfico para esse reconhecimento. Clulas T citotxicas, CD8+ podem tambm ser activadas. Os macrfagos recrutados podem formar clulas gigantes. A aparncia histolgica de um agregado macrfago- clula T um granuloma. Este tipo de infiltrao de tecido chamado de reaco granulomatosa. (22) uma reaco que afecta a populao internacional, no tem predileco conhecida quanto idade e sexo. muito comum. Quanto ao prognstico, um processo fisiolgico normal, que s se torna patolgico quando acontece num organismo j com comorbilidades prvias que possam provocar alteraes na funo especfica deste mecanismo, dependendo a sua gravidade de vrios factores. (6) A hipersensibilidade ao metal considerada como uma reaco do tipo IV, mediada por linfcitos T, independentes do complemento e de anti-corpos. Pode ser testada, como indicado a seguir, por testes de reactividade alrgica cutneos que medem a resposta tardia na pele em 48h. (10,26-28) So reaces de hipersensibilidade tardia, que acontecem na grande maioria dos casos, um ano aps as intervenes cirrgicas, sendo responsveis por cirurgias de reviso. As evidncias fisiopatolgicas e o papel central dos linfcitos T na hipersensibilidade a metais, vem de estudos histopatolgicos de doentes com dermatites de contacto a metais e estudos de reaco linfocitria in vitro em pacientes com rejeio precoce de prtese [29], mais tarde explorada nesta dissertao. Estas reaces resultam do contacto com os tecidos de ies metlicos que se ligam a protenas da matriz e celulares e induzem, posteriormente, uma resposta imune do tipo celular. Porque a estimulao in vitro de clulas mononucleares do sangue perifrico pelos ies metlicos leva a fortes respostas em indivduos previamente alrgicos, existe uma forte evidncia que as clulas T esto envolvidas na patognese da hipersensibilidade aos metais. Devido ao seu tamanho reduzido, os ies metlicos so antigneos incompletos e necessitam de se ligar a pptidos para se tornarem antigneos completos. Associam-se num complexo trimolecular, com molculas MHC II, a um pptido e a um receptor na clula T, que assim, so capazes de induzir uma reaco celular especfica. (14) Os autores reconhecem que os sais de metal so retidos nos tecidos por um longo perodo de tempo, levando a um processamento e reconhecimento extenso do antigneo no local de contacto. (30)

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4.2 Dermatite de Contacto


Muitas reaces que causam dermatites aps contacto com agentes imunognicos, como formaldedo, nquel, trinitofenol, e agentes activos como tintas para cabelos, substncias txicas de plantas e animais, so mediadas por clulas T. A maioria destas substncias so molculas pequenas, que formam complexos com protenas presentes na pele. Este complexo internalizado por clulas apresentadoras de antigneos na pele, (i.e, clulas de Langerhans), e depois processadas e reunidas s molculas MHC classe II, causando activao das j sensibilizadas, clulas T. Uma segunda exposio ilicitar a activao das clulas T e a induo posterior da produo de citocinas. Aproximadamente 48-72 horas aps esse contacto, as citocinas secretadas vo causar a acumulao de macrfagos nessa rea. A activao desses macrfagos e a libertao de enzimas so o resultado dos vrios sinais e sintomas caractersticos. (22,23) O Ni, s seguido pelo veneno da hera, o mais comum dos causadores de dermatite de contacto (31,32) muito utilizado nos actuais dispositivos ortopdicos. A hipersensibilidade cutnea a metais comum e afecta 10% da populao geral. (19) Num estudo, D.J.GAWKRODGER et al., referencia, nomeadamente, que existe aumento da susceptibilidade de desenvolver dermatite de contacto a metais em indivduos com a prexistncia de eczema atpico. A populao atpica tambm apontada como mais susceptvel por possvel fragilidade da barreira epitelial aos agentes irritativos dos testes. (33)

4.3 Prevalncia e impacto de factores individuais


Segundo o estudo de Collin A.Ruff, a importncia das variabilidades individuais comporta-se como factor importante no desenvolvimento de sensibilizao a metais. Segundo o que demonstrado, 17,5% dos pacientes possuem reaco positiva de sensibilidade a pelo menos um metal, 5,8% de testes positivos para dois ou mais metais. demonstrado tambm, que estes pacientes tiveram uma maior sensibilizao a qualquer outro metal adicionado, sendo as reaces totais referentes ao Ni, Co e Cr. (16,33) Contudo, e apesar destes resultados, os ltimos estudos apontam para que menos de 0,1% das rejeies a implantes metlicos sejam devidos a sensibilizao prvia aos mesmos. (5) Estes nmeros, incluem tambm os implantes estticos, que tm maior probabilidade de causar sensibilizao que os dinmicos, como no caso das artroplastias. Este baixo nmero de reaces surpreendente, dada a prevalncia de sensibilidade a metais, j acima referida, na populao geral. (34)

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Um facto interessante, a relao dos factores de risco a esta condio associados, onde, num dos estudos consultados, as mulheres idosas so indicadas com baixa prevalncia de sensibilizao a metais, podendo pensar-se em diferenas nos factores ocupacionais, carga hormonal cuja proteco -lhe conferida. Contudo, e no mesmo estudo, alguns dos pacientes estudados, no estiveram expostos a qualquer precipitador ocupacional comum, apresentando posteriormente e de igual modo, sensibilizao. (16) A sensibilizao ao Ni mostrou ser mais prevalente em mulheres e em sujeitos com eczema atpico de base. O cobalto tambm foi mais prevalente em mulheres, no caucasianas e associado a dermatite no couro cabeludo. A sensibilidade ao Cr, por sua vez, mostrou ser mais prevalente em homens, com eczema atpico e dermatite do pavilho auditivo. Quando referidas as reaces isoladas a cada um dos metais, o Ni mostrou-se mais prevalente em sujeitos do sexo feminino e associado a dermatite da plpebra, que segundo o estudo, no apresentou significncia estatstica. O Co foi o menos comum dos trs metais. O Cr foi mais prevalente no sexo masculino ainda relacionado com a dermatite ocupacional e do pavilho auditivo externo, embora pouco comum. Nas correlaes entre os trs metais, verifica-se que a associao Ni+Co teve relevncia nos sujeitos do sexo feminino, no caucasianos e com dermatite generalizada. A associao Co+Cr, no teve significncia estatstica, e Ni+ Cr, mais uma vez, associados a eczema atpico e dermatite dos lbios, j verificado nos estudos individuais. (33)

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5. Mtodos de Diagnstico
Os mtodos de deteco de sensibilidade a metais com vista a predizer uma futura reaco de sensibilidade aos implantes ortopdicos so imperfeitos. Existem vrios, incluindo os Testes de alergia cutneos, Teste Intradrmico, Teste de Transformao de Linfcitos e o Teste de Inibio de Migrao de Linfcitos, estes dois ltimos, in vitro. (6,8,27,32) 1. Teste de Transformao de Linfcitos no sangue perifrico. 2. Medio de concentraes de metais libertados das prteses no sangue. urina e tecidos adjacentes nos pacientes com material protsico. 3. Testes de reactividade alrgica cutneos.

4. Teste do Factor de Inibio de Migrao de Linfcitos.


No caso da sensibilidade a metais, os exames de imagem so pouco especficos, mas podemnos alertar, numa tentativa de excluso, para outras patologias e causas de rejeio de prtese. A ostelise uma forte hiptese e deve ser tida em conta. A ostelise, apesar de ser uma reaco inflamatria local, no se comporta como um processo fisiopatolgico de hipersensibilidade e resposta imune. (6) Teste de Reactividade alrgica cutneo Este mtodo diagnstico, tem sido utilizado tradicionalmente, como standard para rastreio de hipersensibilidade a metais. Muitos dos vrios estudos que se dedicaram a este tema, estes testes assumiram um papel central e, muitas vezes, como nico possvel indicador da patologia. Contudo, um teste com limitaes importantes. Um resultado positivo no indicador de uma verdadeira hipersensibilidade e precisa ser interpretado com os restantes dados clnicos do doente. A leitura dos resultados pode ser dificil pela ocorrncia de recaes foliculares irritativas, especialmente, pelos metais. (32)

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Figura 4- Leitura de resultados dos Testes de Alergia Cutneos a metais. (24)

Com os testes cutneos, foram reveladas prevalncias de sensibilidade a metais, de 0,2% ao Cr, 1,3% ao Ni e 1,8% ao Co. Aps a implantao dos implantes metlicos, esta sensibilizao aumentou para 2,7% ao Cr, 3,8% ao Ni e Co. A dissensibilizao, muitas vezes pela reviso cirrgica com remoo do material, aconteceu em 0% para o Cr, 2,1% para o Ni e 3,8% para o Co. Muitos destes pacientes com implantes ortopdicos, tm testes positivos para esses metais, mas apresentam-se assintomticos. Se o resultado for positivo ainda assim, pode ser designado alrgico. Contudo, o significado clnico de alergia contorverso. A maioria dos testes positivos que mostram reactividade, no tem implicaes clnicas (6), sendo por isso necessrios outros meios de diagnstico e interveno. A causa destas reaces imunolgicas incerta. Pensa-se que clulas apresentadoras de antigneos que esto localizadas na pele- clulas dendrticas, possam suportar maior nmero de diferentes antigneos que as apresentadoras sistmicas- macrfagos e moncitos. Da, muitos doentes que apresentam reactividade cutnea a metais, podem nunca desenvolver qualquer reactividade nos tecidos peri-protticos e mais, estes testes podem nunca normalizar, mesmo aps a remoo do estmulo desencadeante, neste caso, o material ortopdico. Por isso, importante o esclarecimento e comparao dos resultados dos testes cutneos, sendo assumidos como vlidos se todo o quadro clnico assim o indicar. Ao contrrio dos testes para dermatite atpica (32), os testes pr-cirurgia, no so rotineiramente indicados, a menos que exista uma forte sugesto de sensibilidade estabelecida por uma histria clnica cuidadosamente apurada. Teste de Transformao de Linfcitos in vitro Este o procedimento mais especfico e prevalente, depois dos testes cutneos, no estudo de sensibilidade a metais.

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In vitro, este procedimento envolve a medio da resposta proliferativa de linfcitos aps estimulao. O passo seguinte, a marcao destas clulas imunes com um marcador radioactivo-molcula de h-timidina. Esta molcula, aps incorporao no DNA en diviso, facilita a quantificao da resposta proliferativa pela medio da massa radioactiva libertada aps um perodo de trs a seis dias. No sexto dia, a h-timidina incorporada ento traduzida em quantidade traduzida em nmeros e medida. O teste, tem sido bem estabelecido no estudo de sensibilidade a metais, como mtodo padro em diversas situaes clnicas, nomeadamente quando a quantidades de alergneos para a leitura dos testes cutneos muito elevada, podendo resultar em falsos positivos. (34) A alta sofisticao da tcnica e altos custos, tm sido apontados como limitadores importantes da sua utilizao. Contudo, e segundo a literatura actual, estes testes podem ser utilizados to bem ou melhor, que os testes de reactividade alrgica cutnea para o teste de sensibilidade a metais relacionada com a intolerncia a implantes ortopdicos. (19) Teste do Factor de Inibio da Migrao de Linfcitos O MIF Lymphokine migration inhibition factor test, uma molcula proteica que actua como preveno da sada dos linfcitos dos locais onde os antigneos esto presentes. Este teste, detecta selectivamente a molcula MIF, que, quando presente, indica uma resposta imune activa e sensibilidade ao metal. No procedimento, uma amostra de sangue colhida e feito o isolamento de linfcitos. Depois, estes so misturados em solues com ies metlicos especficos. O resultado do teste, considerado ento positivo, se os linfcitos permanecerem na soluo, indicando uma reaco mediada por clulas ao metal em soluo. Ou seja, num resultado positivo, a migrao dos linfcitos aps contacto com os antigneos, no ocorre. O teste considerado negativo, se os linfcitos migram da soluo, indicando deste modo, uma no reaco celular ao metal dissolvido. Vrios estudos, revelaram que MIF positivo est correlacionado com os achados clnicos de um doente ortopdico que se apresenta aps se ter submetido a uma interveno cirrgica antiga para introduo de uma prtese, com sinais de edema, dor e reaces dermatolgicas naquela rea. Mais importante ainda, a melhoria dos sinais e sintomas e a estabilizao do MIF aps a remoo do material em causa. O teste MIF, portanto til como teste clnico para o diagnstico da hipersensibilidade aos implantes ortopdicos. A ostelise muitas vezes apontada como factor de confuso e diagnstico diferencial, e tambm neste caso, o MIF pode desempenhar um papel importante. As partculas de desgaste

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de cimento so imunolgicamente inertes e tm sido encontradas como no causadoras de uma reaco linfoctica in vitro, sendo deste modo, o teste MIF negativo na ostelise secundria a vrios outros processos de desgaste por fadiga. (6)

Figura 5- Esquema representativo do Teste de Inibio da Migrao de Linfcitos. (6)

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6.Complicaes
Dispositivos, implantes e enxertos, todos se referem introduo, feita pelo homem mecanicamente, de material sinttico ou biolgico implantado no organismo com o objectivo final de uma condio clnica. Os avanos na tecnologia actual, cada vez mais competitiva e com conhecimentos cientficos cada vez mais explorados, fez aumentar drasticamente o nmero dessas cirurgias. Quando um material implantado num tecido humano, um nmero de reaces ocorrem imediatamente como resultado de interaces tecido-biomaterial. Efeitos em ambos, implante e tecidos, podem ocorrer e vo desde interaces locais at alteraces sistmicas graves e comprometedoras da intergridade e semi-vida do implante. A interaco entre protenas e outras molculas do ambiente humano com a superfcie do material, a iniciao duma resposta inflamatria e/ou imune, a elevao de componentes metlicos no sangue e outros fludos orgnicos ou efeitos fisicoqumicos no material (desgaste, corroso e fadiga), so consequncias dessas interaces. (18) As complicaes, referem-se ao desenvolvimento de qualquer condio inesperada e no programada relacionada, no caso das intervenes ortopdicas, aos implantes de material protsico. As complicaes das artroplastias podem ser divididas em dois grandes grupos: as de curto e longo prazo. Segundo vrios estudos, estima-se que 5% dos pacientes sejam atingidos por complicaes ps-implante. Estas, variam de acordo com o tipo de implante, localizao no organismo, experincia do cirurgio, estado geral prvio do paciente, e no menos importante, a condio imunolgia apresentada na altura da interveno. (5,16) As complicaes de curto prazo, passam pelas luxaes, leso do nervo citico e infeco do implante. No caso das complicaes posteriores, a falha mecnica devido falncia assptica da prtese, fraca adeso osso-prtese e deposio de produtos de desgaste, so as mais referidas. (5) Outra diviso, tambm de elevada pertinncia para esta dissertao, baseia-se em quatro reas distintas: (8) - Hemorragia e complicaes intra-operatrias; - Infeco ps-operatria;

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- Falha mecnica do dispositivo; - Rejeio e resposta imune; As principais razes de cirurgia de reviso de prtese so a dor (50%) e a ostelise (25%). (21) a ltima questo, que se refere aos produtos de desgaste com libertao e deposio de ies metlicos e a resposta imune por estes desencadeada, que neste trabalho nos dispomos a estudar.

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7. Manifestaes Clnicas
Os principais sinais e sintomas do doente com rejeio de implantes metlicos so: (5,6,8,26,33) - Dor aos movimentos de carga, rotao e instabilidade da marcha; - Sintomas inflamatrios locais, como eritema, edema e calor; - Queixas sistmicas, como febre, raras; - Rash cutneo; - Radiolucncia em redor da prtese no Rx; -Bipsia com reaco de corpo-estranho, com partculas de polietileno e ies metlicos, mesmo sem sinais de reactivos alrgicos; -Tecido peri-implante em degenerescncia com caractersticas de reaco de infiltrados linfocticos e folculos pseudo-linfocticos.

Figura 6- Imagens de Rx comparativas de prtese total da anca vivel (esquerda) e invivel (direita) com radiolucncia. (6)

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8.

Sensibilidade

ao

metal

perda

precoce de Prteses ortopdicas


medida que o uso da artroplastia como tcnica conceituada da ortopedia tem vindo a crescer, tambm as complicaes da advindas. A rejeio duma prtese pode ser devida a diversos factores, tais como: tcnica deficiente, infeco e trauma. Recentemente, e dentro das inmeras possibilidades, a sensiblidade ao metal tem sido descrita como causa possvel dessas falhas. (27,33) A exposio repetida ou prolongada a joalharia, botes, materiais de vesturio, materiais electrnicos e cabedal, podem resultar em sensibilizao ao metal. Tambm, a exposio oral a materiais de reconstruo dentrios podem levar a sensibilizao a metais de ouro ou cobalto. Estima-se que mais de 17% de mulheres e 3% dos homens tenham adquirido sensibilidade ao Ni, sendo o metal sensibilizador mais comum, e que 1-3% o so em relao ao Co e Cr. (14) Tambm verdade, que a prevalncia de sensibilizao de contacto e de dermatite de contacto alrgica tem vindo a diminuir, muito provavelmente a regulamentos sobre os materiais utilizados em joalharia, Danish nickel regulation, nomeadamente no caso das mulheres com a utilizao de brincos com Ni na sua constituio. Na sua forma aguda, a DCA, caracterizada por prurido, eritema, ppulas e possivelmente vesculas, ao contrrio da sua forma mais crnica, que pode apresentar-se por uma superfcie seca, descamativa e fissurada. Em raras instncias, erupes mimetizando uma DCA, generalizada ou localizadas so observadas na pele de doentes no local dum implante metlico. Erupes localizadas esto tipicamente relacionadas com implantes estticos, como as placas, parafusos, ligas, dispositivos endovasculares, ao contrrio, rara essa associao com as prteses dinmicas utilizadas nas artroplastias. Inmeros estudos de casos sobre hipersensibilidade associada aos implantes implicam uma resposta de sensibilidade do tipo tardio como a principal preocupao associada a biomateriais metlicos. Um estudo de reviso descreveu que a prevalncia de sensibilidade ao metal era de aproximademente 25% entre os doentes com uma artroplastia da anca perfeitamente funcional e de 60% entre doentes com degenerescncia ou mau funcionamente do implante. Como j explicado acima, esta sensibilidade mediada por complexos haptenos e ies metlicos, que levam a respostas especficas como dermatite, urticria e/ou vasculite severa.

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Em adico a estas respostas imunes directas, podem surgir sintomatologias imprevistas que podem muitas vezes ser acompanhadas de efeitos indirectos, como alteraes metablicas, alteraes na dualidade corpo-estranho/hospedeiro, formao de toxinas linfocticas e iniciao e/ou promoo de carinognese. (4,9,25) O potencial dos materiais constituintes das prteses ortopdicas de induzirem problemas atravs das taxas de alergia ao metal em dermatologia e ortopedia, acontecem de maneira semelhante. As prteses metlicas no so sugeridas como potencializadores alergnicos, mas, os seus produtos, como o polipropileno e as suas partculas, fazem com que acontea uma reaco de corpo estranho e, reabsoro ssea e posterior perda assptica da prtese. (8) A sensibilidade ao metal tambm apontada como causa de alteraes obliterativas nos vasos sanguneos, levando necrose ssea e rejeio posterior. (27) Esta reaco inflamatria assptica peri-implantar, juntamente com a falha duma liga metlica, foi interpretada no estudo de P.Thomas et al., como sendo alrgica pela anlise das seguintes observaes: demonstrao de alergia de contacto de tipo tardio pelos testes cutneos; presena peri-implante de um infiltrado de clulas T reflectindo uma reaco provocada por antigneo, ausencia de IL4, mas forte expresso de INF-gama e IL6, como tpico numa reaco do tipo tardio, e finalmente, a rpida recuperao aps a remoo e substituio do material de osteossntese. (37) Esses productos de desgaste, so apontados como o factor mais importante na limitao da funo durvel de uma unio artificial. (10,15,29) A possvel sensibilidade aos metais, no devida por si s, reaco imune espontnea que o corpo humano desenvolve presena de um corpo estranho. Factores extrnsecos relacionados com as propriedades das ligas metlicas parecem ter um papel relevante. Alm das percentagens especficas de um particular metal constituinte de uma liga, j antes referido, a natureza da liga e o local de exposio so importantes. As ligas metlicas so graduadas numa escala que mede a percentagem de libertao de ies e pode ser um factor central no desenvolvimento de reaces de hipersensibilidade secundrias a um implante. Sprays de revestimento com plasma, estrutura das superfcies de unio, limitam a exposio e diminuem a libertao de ies metlicos para os tecidos adjacentes. Por outro lado, a rugosidade, superfcies sulcadas e com interrupes, aumentam a rea de superfcie, que por sua vez, aumentam a libertao inica do implante e os nveis locais do io dissolvido. (6) Os metais de Cr, Co e particularmente o Ni, esto entre os mais frequentes ilicitadores de hipersensibilidade do tipo tardio na populao geral. No que diz respeito ao implante com ligas de CoCrMo e ao inoxidvel, como os materiais mais usados, os aspectos da

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biocompatibilidade devem-se centrar na ferida ou trao de fractura e a evoluo clnica a longo prazo da artroplastia. (4,9,26) Estas ligas libertam os ies metlicos para os tecidos envolventes e levam sua presena mesmo no sangue e urina dos pacientes implantados. Isto foi observado em associao aos produtos de desgaste e corroso geradas pelas prteses ortopdicas. (15,33)

Figura 7-Incluso de agregados de produtos de corroso (amarelo) e ies metlicos (pontiado escuro) no citoplasma de macrfagos. (15)

Nas

primeiras

prteses

da

anca,

testes

ps-operatrios

de

reactividade

cutnea,

demonstraram que 28% dos pacientes eram alrgicos ao metal. Entre os pacientes com falha precoce da prtese, a prevalncia de alergia ao metal era elevada. O alergneo mais comum foi o Co, seguido pelo Ni e depois o Cr. (8) Contudo, e aps vrios anos de estudos e medies exaustivas, foram reportados quatro a dez anos de resultados satisfatrios. As quantidades de partculas de desgaste mostraram-se reduzidas, com rejeies precoces raras da resultantes. Mesmo nos casos de falha teraputica, estas so devidas, na sua maioria, a reaces de hipersensibilidade aos ies metlicos no peristeo. As prteses de CoCrMo, continuam por isso a ser utilizadas, desde que em 1988 foram reintroduzidas. (21) Os implantes usados actualmente, tm a vantagem de reduzir as partculas de desgaste quando comparados com os de metal-polietileno. Contudo, essas partculas so de menor tamanho e resultam num aumento da quantidade de ies de Co e Cr medidas no sangue perifrico e urina dos doentes. (38,39) Como tal, reconhecido que a libertao de partculas pelas prteses metlicas e de polietileno levam a uma reaco de hipersensibilidade denominada por Vasculite associada a leso assptica dominada por linfcitos, ALVAL (asseptic-dominated vasculitis associated lesion). Dois tipos de histologia so predominantes (40) - Infiltrao linfoctica perivascular (PVLI), na camada vascular intermdia;

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- Infiltrao linfoctica difusa (DLI), na camada capsular interna.

Figura 8- Tecido peri-protsico com inflamao de predomnio linfoctico: Pil: acumulao de linfcitos plasmcitos; Fex: exsudado de fibrina; Mac: macrfagos. (29)

Figura 9- Acumulao perivascular de macrfagos com incluses em lgrima. (29)

Ao exame histolgico do tecido periprotsico e neocapsular, a PVLI foi encontrada com maior prevalncia nos implantes metlicos. (40) Uma invaso perivascular e difusa so tambm relatadas nesses doentes, em vrios estudos, no relacionada com um processo infeccioso, mas sim como uma reaco de hipersensibilidade aos mesmos. Essa reaco foi muito bem documentada por diversos autores, como caracterstica dum padro nico, contudo no exclusivas deste tipo de implantes da artroplastia. (38-40) A dvida ento levantada. Ter sido a sensibilizao ao metal que teve o papel na falha da interveno, ou a posterior libertao de ies metlicos que induziu por sua vez a alergia? (8) Mais, ser a sensibilizao ao metal que causa a falha do implante, ou a falha do implante que causa a sensibilizao ao metal?

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Segundo o editorial de 2009 da British Journal of Dermatology, no existe uma evidncia suficientemente convincente que suporte a tese de que indivduos com sensibilizao prvia a metais tenham maior risco de desenvolver reaces de hipersensibilidade aps implantao de dispositivos metlicos ortopdicos do que indivduos sem essa sensibilizao. Contudo, existem alguns registos de casos, que descrevem alergia a metal e rejeio do implante em doentes com antecedentes de DCA. (4)

8.1 Reaces cutneas a implantes ortopdicos


So descritas por vrios estudos, reaces como eczematosas, urticariformes, locais ou sistmicas, exteriores ou internas dos tecidos envolventes da prtese. (33) Os metais so descritos como potenciais imunognicos e funcionam como precipitantes de dermatites na populao geral. Mesmo em pacientes sem histria prvia de atopia, as queixas inflamatrias recorrentes dos tecidos em redor do implantes so referidas em vrios artigos. Mais ainda, so causa de erupces do tecido epitelial, que muitas vezes, generalizam para outros locais, fora do alcance do implante. (16) Foussereau et al., referiu a primeira associao aparente de dermatite eczematosa com hipersensibilidade aos metais originrios de implantes ortopdicos. A questo entre a atopia e a alergia, pe-se pelas observaes de eczema, falha de continuidade de fractura ou at, urticria, associadas com artroplastias ou materiais de osteossntese. Nesses pacientes, a alergia de contacto ao Ni, Co, Cr descrita e nos sujeitos a cirugia de reviso precoce, uma taxa de alergia aos biomateriais reportado. (21) Segundo um estudo, as ligas de ao inoxidvel com alto teor de enxofre, podem libertar quantidades de nquel suficientes (1,5g/sem), capazes de induzir dermatite em sujeitos sensveis a metal. (8) Neste estudo prospectivo, fizeram-se testes alrgicos cutneos a 49 casos, antes e um ano aps terem recebido um implante esttico por fractura em ao inoxidvel, onde, em 3 sujeitos no existiu qualquer reaco, mesmo sendo estes sensveis ao nquel. Contudo, e 12 meses depois, reaco de hipersensibilidade foi encontrada nesses mesmos sujeitos, o que levanta a questo de uma reaco tardia deposio de ies metlicos nos tecidos periprotsicos com o uso. Os outros 45 casos no desenvolveram qualquer tipo de reaco. Apesar disso, o desenvolvimento local de eczema no local de insero do implante, nas suturas ou ainda, na prpria articulao coxo-femoral, foram bem descritas, apesar de incomuns. Ocasionalmente, o eczema generalizado ou reaco urticariforme foram observados.

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Neste mesmo artigo, apresentado ainda outro estudo que nos apresenta 18 casos seguidos por um perodo de 6 anos por cirurgia com prteses metais, aos quais foi feito diagnstico pr-cirrgico com testes cutneos, onde a sensibilidade a metais foi comprovada. Uma falha mecnica da prtese ocorreu em 2 casos, novos eczemas em 3, eczema acabou por desaparecer noutros 3 e uma dermatite manteve-se em 7 dos casos. A prova de manuteno do eczema foi fornecida pela demonstrao da positividade dos testes alrgicos cutneos e pela clearence da erupo aps remoo da prtese. (8) No artigo escrito por Thomas P, a hipersensibilidade cutnea a metais constatada nos doentes em estudo refere que uma elevada taxa de alergia ao metal pode ser encontrada atravs do mtodo de Teste de reaco cutneo, e a histria era tipicamente de eczema. Em aproximadamente um tero dos doentes, existia uma histria pregressa de

atopia/hipersensibilidade cutnea a metais, com um dos pacientes j tambm com reaco peri-implante anterior. Essas evidncias foram concomitantes, em 81% dos doentes que tiveram resultados positivos nos testes de rastreio, teste cutneo ou teste de transformao de Linfcitos. Contudo, e de extrema importncia para a abordagem clnica, tendo em conta as altas taxas de sensibilizao cutnea a metais na populao em geral, o nmero de complicaes com materiais ortopdicos implantveis parece ser baixa. (21)

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9.

Papel

dos

linfcitos

na

hipersensibilidade a metais.
O tecido peri-implante em falha, foi reportado com caractersticas de reaco com infiltrados linfocticos e folculos pseudo-linfocticos. A resposta alrgica aos biomateriais , marcadamente, uma reaco linfocitria, considerada por diversos autores, motivo de reviso cirrgica de prtese. (9,10,21,26,42) A corroso de metais por factores dependentes do meio interno e externo, leva libertao de ies ou desgaste de metal a partir de prteses ortopdicas, que, interagem com os elementos do meio interno articulares (p.ex., membrana sinovial), nomeadamente macrfagos, clulas endoteliais e clulas migratrias, tipo linfcitos. Os macrfagos, repetitivamente estimulados, vo formar uma resposta de corpo estranho s partculas, de maneira a que as maiores sejam fagocitadas. A produo de IL1, TNF-alpha e IL6, vo accionar osteoclastos, e com o tempo, induzir a ostelise e a angionse com potencial rejeio da prtese. esta activao da reaco de corpo-estranho que est na origem da falha assptica do material implantado, e que apenas alguns indivduos, com caractersticas a estudar, podem desenvolver resposta imune especfica. No caso dessa resposta especfica, os linfcitos T parecem ser preferencialmente referidos como encontrados nos tecidos envolventes do material implantado. Em vrios estudos recentes, uma inflamao dominada por linfcitos em redor da prtese encontrada nas cirurgias de reviso por perda precoce da mesma em doentes submetidos a artroplastias. Esses doentes, na ausncia de infeco, so definidos como portadores de uma reaco de hipersensibilidade tardia em resposta s ligas metlicas implantadas. Nos vrios artigos, a ideia de que a hipersensibilidade aos metais presentes nas ligas de osteossnteses, foi reforada, pelo desaparecimento dos eczemas e diminuio da reactividade celular de linfcitos T in vitro aps remoo do material. Porm, as condies particulares envolvidas na inflamao mediada por clulas T, permanecem desconhecidas. (17,21) Estudos com culturas celulares e reaces de tecidos na proximidade dos dispositivos metlicos, sugerem que uma alta carga de Ni ou Co, pode ser tanto, imunossupressor como txico, e que a exposio a esses metais, induz a adeso de molculas ao endotlio, favorecendo o recrutamento destas clulas pr-inflamatrias. Nos indivduos alrgicos a

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metais, pequenas quantidades do metal podem provocar eczema e reaco especfica de clulas T, podendo ser essa uma das explicaes para a individualidade dessa resposta. Mais ainda, pessoas que desenvolveram eczema atpico no passado, parecem ter maior nmero de clulas T circulantes especficas. Foram reconhecidas nomeadamente, mleculas MHC classe II, restritas ao reconhecimento do Ni. Clulas T CD4+ e CD8+ mostraram estar igualmente envolvidas na etiologia, e produzem, IL2, IFN-gama, IL4, IL5, e at, predominantemente, IL10. (9,10,26,43) As evidncias dos patomecanismos e o papel central dos linfcitos T na hipersensibilidade tardia a metais vm de estudos histopatolgicos de doentes com dermatites de contacto e estudos de reaco linfoctica in vitro, testes cutneos, teste do factor de migrao de Linfcitos (MIF). Estas evidncias incluem: (21,42) - Infiltrados difusos ou locais perivasculares de linfcitos e clulas B; - Exsudao severa de fibrina; - Alta concentrao de vnulas endoteliais; - Frequentemente uma pronunciada reaco fagocitria e incluses em lgrima. Apesar de no estudo de P. Thomas (21), mais de metade dos resultados mostrarem uma hiperractividade linfoctica in vitro aos metais, o teste de transformao linfoctica nem sempre coincidiu com a positividade dos testes cutneos no mesmo paciente. Foi evidente a relao da histomorfologia das bipsias dos tecidos peri-implante e os resultados dos testes cutneos e de reaco linfocitria. O aumento da proliferao in vitro, mostrou-se superior com os ies de Ni, Co, Cr e Mo, utilizados nas prsteses metlicas contemporneas. Foi tambm encontrada, correlao histomorfolgica indicativa de reaco de

hipersensibilidade do tipo tardio e os resultados dos testes cutneos ou testes de transformao linfoctica. O teste de alergia cutneo, como j referidos em estudos acima, mtodo standart no diagnstico das dermatites de contacto alrgicas, que muitas vezes se desenvolvem em indivduos sujeitos a artroplastias e implantes de metal. Contudo, a necessidade adicional de informao diagnstica verificada. Por isso, testes baseados na deteco in vitro de alergneos-clula T especficos no sangue de pacientes alrgicos foram desenvolvidos .

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Estes testes parecem ter todo o interesse no estudo nas falhas precoces de prteses ortopdicas, uma vez ser conhecido, o envolvimento de clulas T na sua patognese. Classicamente, estes testes baseiam-se na proliferao de clulas T ou libertao de mediadores inflamatrios que acontecem nas respostas a alergneos. Muitos relatrios tm sido publicados pela observao de testes in vitro tendo em vista a deteco de clulasTnquel especficas. A aplicabilidade deste mtodo variada, e pode ser utilizada desde teste em alergneos comuns, como fragncia a perfumes, parafenilenediamina, latx e metais, como o Cr, Co ou Ni. No caso do metal Cr, a resposta proliferativa pode ser encontrada em aproximadamente 70% dos pacientes alrgicos a este metal. por isso, uma tcnica a ter em conta no futuro, para uma possvel deteco precoce de indivduos alrgicos, pensando-se poder existir uma maior probabilidade de rejeio da prtese. Alm disso, para aumentar a eficcia do teste, so adicionadas enzimas metabolicamente activas. No caso do Ni, literaturas anteriores referiam que a proliferao especifica de linfcitos T in vitro e a secreo de citocinas, era substancialmente melhorada pela adio de IL7 e IL12 para os de tipo 1 ou IL7 e IL4 para os de tipo 2. Aps a recolha de sangue peifrico, de doentes com testes cutneos positivos prvios a metais, feito o isolamento de clulas polimorfonucleares e estas ficam seis dias em contacto com o tal cocktail de citocinas. Nos resultados do estudo de Moed et al. (44), foi verificada a produo aumentada de IF-gama no caso das citocinas do tipo 1 e IL5 no tipo 2 em indivduos sensibilizados previamente e no em ndivduos saudveis. No todo, foi importante perceber que sem a adico dos cocktails de citocinas, no houve produo de IFN-gama ou IL5 significativa com o contacto dos alergneos. Este estudo pretende explorar um novo mtodo de teste de alergia ao Ni, pelo seu potencial uso no diagnstico dum enorme painel de alergias de contacto. uma potencial alternativa aos testes alrgicos cutneos, principalmente em doentes com um resultado duvidoso dos testes cutneos, com reaco eczematosa activa. (30) Podemos assim, a partir de uma anlise combinada da clonalidade de clulas T, atravs da anlise do mRNA por PCR e a produo de mediadores inflamatrios, iniciar investigaes futuras numa suspeita de reaces adversas com falha precoce de material ortopdico implantado. (31,43)

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10. Tratamento
O tratamento uma questo que, depois de revista uma extensa e actual literatura, pouco abordada. Sem dvida, que a cirurgia de reviso de prtese com substituio, ou at remoo definitiva, apontada como a nica vlida. Se assim no for possvel, os analgsicos e os anti-inflamatrios no- esterides podem ajudar no alvio da dor, edema e rubor, melhorando a qualidade de vida do doente, com a manuteno da funo articular pretendida.

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11. Discusso / Concluso


A pertinncia deste trabalho de reviso, tem como objectivo, tentar perceber como que a colocao de material de implante ortopdico, pode ou no, desencadear reaces de hipersensibilidade e pr em causa um dos principais mtodos de tratamento em ortopedia. A tentativa de se estabelecer uma relao causal entre a rejeio de um implante ortopdico e a sensibilidade ao metal alvo na actualidade de vrios estudos cientficos que preconizam que a sensibilidade ao metal est envolvida na rejeio precoce de prteses, nos quais eu me baseei e pude verificar questes relevantes para a minha formao como futura profissional de sade. No estudo de Christiansen K et al. (27), foi demostrado uma forte correlao entre a rejeio da prtese e a sensibilidade ao metal. Neste estudo, o mtodo de transformao de linfcitos in vitro e os testes de alergia cutneos foram utilizados como protocolo. A partir deles podese observar uma correlao positiva entre os resultados dos mesmos e a falha do dispositivo. O Cr foi o metal com os resultados mais relevantes nas prteses metlicas, e o Co assumiu relevncia nas prteses metal-polietileno. Contudo, a alterao in vitro causada pela consequncia do aumento da dose de antigneos, i.e., metais, foram tambm encontradas em indivduos onde a rejeio da prtese no ocorreu. Ser provvel, ento, que estas diferenas no sejam s quantitativas em termos de exposio ao antigneo, mas tambm relacionadas com os factores individuais do doente. A sensibilidade ao metal foi encontrada com os testes de alergia cutneos, testes de tranformao linfoctica e, mesmo em ambos (27,37), positivos. Na maioria desses doentes, a alergia ao metal foi verificada posteriormente. A utilizao do teste de transformao linfoctica a mais especfica e sensvel, sendo uma opo credvel e a ter em conta como mtodo de diagnstico de primeira linha no futuro. Se a sensibilidade ao metal, for deste modo identificada no pr-operatrio, pode ser possvel a escolha antecipada do material e diminuir assim a possibilidade de rejeio precoce do dispositivo. Um teste de alergia cutneo no se pode considerar discriminativo entre a estabilidade ou rejeio da prtese, mas sim confirmativo de uma baixa esperana na viabilidade de uma artroplastia em metal e poder ser indicao para remoo da mesma. importante que se tenha em conta, que uma alergia ao metal provocada por uma exposio drmica pode eventualmente levar tambm, hipersensibilidade local do tecido peristeo aps uma artroplastia.

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Pela menor qualidade imunognica das prteses metlicas, estas devem ser consideradas como opo de primeira linha, principalmente, nos doentes jovens. Existem evidncias que sugerem a produo de menos detritos de desgaste e, consequentemente, menor degenerescncia assptica da prtese. Seguindo o objectivo da diminuio das reaces de hipersensibilidade e complicaes posteriores, as ligas de ao inoxidvel com baixo teor de enxofre, no induzem sensibilizao em indivduos alrgicos, pelo que a sua utilizao deve ser preferida. As reaces cutneas ao Ni e a perda posterior da prtese so incomuns como o que acontece nas prteses metlicas originais nos indivduos alrgicos, e mesmo assim, rara a falha da cirurgia. Ou seja, o uso, sem reaces cutneas ou falha das prteses de ao inoxidvel mistas, ao Ni ou outros metais conhecidos, descrito, mesmo quando documentadas alergias prvias. (6) A demonstrao que a co-sensibilizao de metais ocorre mais frequentemente que a sensibilizao de metais isolados, pe em causa o uso de prteses mistas de Cr, Co, Ni, Mo. sugerido, nomeadamente, que a sensibilizao ao Ni e a preexistncia de dermatite so muitas vezes pr-requisitos para a sensibilizao ao cobalto. (33) Apesar de todas as dvidas nos resultados da intolerncia s prteses na cirurgia ortopdica, muitos autores, nomeadamente Krecisz B et al. (16), referem que a maioria dos pacientes sensibilizados ao metal podem ter implantes ortopdicos metais sem riscos. Ainda assim, a alergia a metais mais frequente nos doentes com rejeio de endoprteses do que naqueles classificados como tolerantes a metais. No estudo de Thomas P et al. (21) em todos os casos estudados, a mudana de prtese contribuiu para a reverso das queixas, que pesa a favor, duma pr-sensibilizao ao metal das prteses e a relao entre a alergia de contacto aos componentes do implante e os sintomas clnicos da fraca tolerncia aos metais ortopdicos implantados. A questo entre a alergia e a atopia, aparece com as observaes de eczema, falha de continuidade do trao de fractura ou at, urticria, associadas a artroplastias ou materiais de osteossntese. Nesses pacientes, a alergia de contacto ao Ni, Co, Cr, descrita e, naqueles com cirurgia de reviso precoce, a uma taxa de alergia ao metal tem sido referida. Dadas as altas taxas de sensibilizao cutnea a metais na populao em geral, o nmero de complicaes, em implantes, parece ser baixa. Contudo, estas taxas de alergia esto acima das encontradas na populao em geral e dos doentes submetidos a cirrgia sem complicaes. (29)

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O diagnstico de alergia nem sempre feito nesses doente e no existem dados epidemiolgicos sobre a incidncia dessas reaces alrgicas relacionadas aos materiais implantados em ortopedia. Os debris metlicos no so benignos, as partculas de desgaste metlicas so mais pequenas, ainda que mais numerosas do que as de PE. Esses ies podem ser gerados, no s por corroso, mas tambm por repassivao (regenerao da camada passiva), componentes modulares, coberturas de metal laminado, impacto, parafusos de fixao. A corroso de metais com libertao de ies a partir de prteses coxo-femorais, faz com que estes interajam com macrfagos, clulas endoteliais e linfcitos, contidas na membrana sinuvial. Os macrfagos, aps estimulao repetida, podero iniciar uma resposta de corpoestranho s partculas com um processo de fagocitose das maiores. A produo de interleucinas e mediadores inflamatrios, podero accionar os osteoclastos e induzir rejeio de uma prtese at ento vivel. Parece portanto, que a activao dessa reaco de corpo-estranho activada na rejeio assptica, na qual alguns indivduos podem desenvolver uma resposta imune especfica. (44) Neste caso onde acontece uma resposta imune especfica, os linfcitos T parecem ser preferencialmente referidos como presentes nos tecidos peri-implante. (29) concludo tambm, que uma ligeira PVLI est presente numa proporo considervel na falha das artroplastias da anca e joelho, principalmente nas prteses unicamente metlicas. (29) Uma vez que, a quantidade de metal libertado pela corroso de implantes no metlicos no sofrer alteraes, mantida a integridade do implante, as prteses metlicas bem posicionadas esto associadas a um menor desgaste. Com menos partculas metlicas, a prevalncia de hipersensibilidade poder ser reduzida, mas esta correlao no necessariamente suportada pelos vrios estudos consultados. (40) Estudos futuros que identifiquem e quantifiquem as partculas e a sua composio, podero ajudar a definir a potencial reaco imune. (38)

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