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Laura del Olmo

Tema 4: CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO Y REACCIONES ANAPLERÓTICAS
El ciclo del ácido cítrico o ciclo de Krebs o ciclo de los ácidos tricarboxílicos (TCA) es el último paso del catabolismo oxidativo de la glucosa (las 2 moléculas de Acetil-CoA resultantes de la descarboxilación oxidativa de la glucólisis aerobia ingresan en él) y en general de todos los principios inmediatos. Es una ruta cíclica. A diferencia de la glucólisis transcurre con intermediarios libres no fosforilados (en la glucólisis sus intermediarios no se podían mover porque estaban fosforilados). Es intramitocondrial (todas las enzimas están en el interior de la mitocondria, a diferencia de la glucólisis anaerobia, que se sucedía en el citosol). Totalmente dependiente de oxígeno. Muchas de sus reacciones necesitan también magnesio (presente en todo el metabolismo). Consiste en resumen en la conversión del Acetil-CoA (oxidación) hasta 2 moléculas de CO2. Su finalidad principal es producir energía (vía catabólica), pero también, aporta metabolitos para otras rutas metabólicas de una manera mucho más llamativa que otra vía catabólica, por tanto también es una vía anabólica. De aquí que se le conozca como una vía anfibólica (vía que posee principalmente una función catabólica pero también anabólica, aunque sea en un segundo plano).

 Reacciones del ciclo:
1. Partimos de oxalacetato que reacciona con Acetil-CoA de forma irreversible, formando citrato (que da nombre al ciclo) y liberando el CoA  1ª reacción irreversible del ciclo.  Enzima que cataliza la reacción: citrato sintasa (no gasta ATP)  1ª enzima irreversible Las siguientes 2 reacciones (2 y 3) producen en su conjunto la isomerización del citrato a isocitrato y estarán catalizadas por la misma enzima, produciéndose ambas de manera sucesiva: 2. El citrato pierde 1 molécula de H2O dando lugar a un ácido intermediario de poca importancia, el cisaconitato. 3. El cis-aconitato reincorpora la molécula de H2O en una posición distinta a la original, dando lugar al isocitrato.  Enzima que cataliza ambas reacciones (de isomerización): aconitasa Las siguientes 2 reacciones (4 y 5) están destinadas a la oxidación y descarboxilación del isocitrato para obtener α-cetoglutarato y estarán catalizadas por la misma enzima, aunque no se producen a la vez: 4. El isocitrato se oxida a oxal-succinato (intermediario poco importante), empleando como CoE al NAD+, que se reduce a NADH + H+. 5. El oxal-succinato se descarboxila, *perdiendo la 1ª molécula de CO2* y dando lugar al α-cetoglutarato  2ª reacción irreversible  Enzima que cataliza ambas reacciones: isocitrato deshidrogenasa (DH)  2ª enzima irreversible

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empleando como CoE al FAD que se reduce a FADH2. Última reacción: el malato da lugar al compuesto inicial del ciclo. por lo que se rompe el enlace que une el succinato con la CoA. El fumarato da lugar al malato mediante la incorporación de 1 molécula de H2O.  Enzima que cataliza la reacción: succinato deshidrogenasa 9. liberándose CoA-SH y formándose GTP y dando lugar a succinato. reduciéndose una molécula de NAD+ y *liberándose la 2ª molécula de CO2*  3ª reacción irreversible  Enzima que cataliza la reacción: complejo multienzimático α-cetoglutarato-deshidrogenasa  3ª enzima irreversible A partir de aquí el resto de reacciones van a cerrar el ciclo porque ya hemos perdido las 2 moléculas de CO2. 7. El succinil CoA es un compuesto rico energéticamente. El α-cetoglutarato se descarboxila a succinil CoA (similar a la descarboxilación oxidativa del piruvato).(encuadrados en bolígrafo azul).  Enzima que cataliza la reacción: succinil CoA sintetasa (gasta ATP) Antes de este paso podíamos distinguir los carbonos procedentes del Acetil-CoA – hasta el succinil CoA incluido ó 6ª reacción . el oxalacetato. es decir. ya hemos descarboxilado. pero a partir de éste paso ya no nos es posible hacerlo. Función secundaria: producir metabolitos secundarios para otras vías  BALANCE DEL CICLO DE KREBS   Material: 1 Acetil-CoA  2 CO2 (Todo lo demás se recicla) Energético: Por fosforilación a nivel de sustrato: 1 GTP/ATP Por fosforilación oxidativa:  3 NADH + 3H+  cada una genera 3 ATP  CR  9 ATP  1 FADH2  cada una genera  CR  2 ATP Final: 12 ATP x cada molécula de Acetil CoA que entra en el ciclo junto a la cadena respiratoria - 2 .Laura del Olmo 6. 8. por oxidación y empleando la CoE NAD+ que se reduce a NADH + H+.  Enzima que cataliza la reacción: fumarasa 10.  Enzima que cataliza la reacción: malato deshidrogenasa Principal función del Ciclo: producir energía (GTP = ATP) combinado con la cadena respiratoria  Oxidar Acetil-CoA  todo se convierte en CO2. El succinato da lugar al fumarato por deshidrogenación.

de ahí a que haya que reponerlos en algún momento. mioglobina. tendrá 3 puntos de control: (1) Energético (2) De Intermediarios metabólicos  Citrato: hace falta para la síntesis de AG y lípidos en general  α-Cetoglutarato: es necesario para la síntesis de glutámico (glutamina  bases nitrogenadas)  Succinil CoA: requerido para sintetizar grupos hemos  porfirinas (hemoglobina.Laura del Olmo  Balance Energético Total del Metabolismo de Carbohidratos (recopilatorio) G  CO2 + H2O (reacción simplificada)    Glucólisis (anaerobia): G  2 pir = 6-8 ATP Glucólisis (aerobia) – descarboxilación oxidativa: 2 pir  2 Acetil-CoA = 6 ATP Ciclo de Krebs (TCA) en combinación con CR: 2 Acetil-CoA  4 CO2 + H2O = 24 ATP Total: 36-38 ATP  REGULACION DEL CICLO DE KREBS (puntos clave en la regulación) El Ciclo de Krebs estará regulado en base a sus 2 funciones (producción de energía y de metabolitos para otras vías).Citrato (debido a su semejanza con el OAA. Aunque no veamos al O2 en el Ciclo. Hay que tener en cuenta que el Ciclo es totalmente dependiente del O2 (totalmente aerobio).Desde el punto de vista de sustrato – metabolitos: (-) un nivel alto de metabolitos (significará que el ciclo está bien nutrido) 3 .Succinil CoA  Inhibidores (-) alostéricos: . es decir. Por tanto. y por tanto un buen funcionamiento de la cadena respiratoria.Desde el punto de vista energético: (-) ATP . porque si no tenemos un nivel adecuado de NAD y FAD. ¿Por qué el O2 es importante para el Ciclo de Krebs? Porque el oxígeno permite la regeneración de las CoE de poder reductor mediante fosforilación oxidativa. (3) De suministro de NAD y FAD (buen funcionamiento de la CR) ENZIMAS REGULADAS (serán las que catalizan reacciones irreversibles) 1) CITRATO SINTASA:  Inhibidores (-) competitivos (por analogía estructural al sustrato): . el Ciclo no se podrá producir. citocromos)  OAA (Ácido oxalacético o oxalacetato su forma ionizada): necesario para la síntesis de glucosa y aá Parte de ellos se escapa para nutrir a otras vías. 4 de sus C son idénticos) . cuando haga falta energía o metabolitos se producirá. éste depende totalmente de él.

pues ya hay pocos y estamos desviando una parte). succinil CoA…todos los que se van perdiendo). por lo que cuando éste aumenta. AMP y NAD+ 3) COMPLEJO MULTIENZIMÁTICO = alostérico  Inhibidores (-) alostéricos: .  REACCIONES ANAPLERÓTICAS Si en el ciclo no vamos reponiendo los metabolitos secundarios que se desvían. 4 .Desde el punto de vista energético: ATP. Es la enzima limitante más importante por ser la 1ª enzima específica del Ciclo que cataliza una reacción irreversible (será también la más lenta). el ciclo se detiene. 2) ISOCITRATO DESHIDROGENASA (DH) = alostérica.Desde el punto de vista energético: ATP y NADH . produciendo aún más Acetil-CoA (más descompensación). lípidos. con lo que aumentará sus niveles.Laura del Olmo No tiene Activadores (+). AMP. que aumentarán todavía más los niveles de Acetil-CoA. NAD+ Los inhibidores y los activadores son casi todos alostéricos salvo los competitivos de la citrato sintasa. la enzima disminuye)  Activadores (+) alostéricos: ADP. En resumen. En condiciones normales los niveles de Acetil-CoA ya son mayores que los de OAA (pues procede de cualquier principio inmediato).Desde el punto de vista de metabolitos: Succinil CoA (es su producto final. el Ciclo se bloqueará. Incluso si el ayuno llega a ser prolongado se fuerza la degradación de lípidos  AG para obtener energía.  Activadores (+) alostéricos: ADP. NADH No tiene inhibición alostérica desde el punto de vista de metabolitos.  Inhibidores (-) alostéricos: . si la ruta enzimática está bien nutrida de ATP y metabolitos. el Ciclo se activará (controles metabólicos lógicos). Las enzimas limitantes son siempre las más lentas y las que limitan la velocidad de la ruta. proteínas… por lo que no habrá problemas en cuanto a su cantidad) y OAA (forma algún aá. por lo que en períodos de ayuno (nocturno) o durante el ejercicio intento (o cualquier situación que incremente el requerimiento energético porque el organismo esté haciendo un esfuerzo) el hígado repondrá la glucosa. Tiene que haber reacciones que los repongan. y el poco OAA que hay se destinará también a la síntesis de glucosa. estas son las REACCIONES ANAPLERÓTICAS (“reacciones de relleno”). Si en cambio existe la necesidad de energía o metabolitos. es decir. Van encaminadas a formar intermediarios del ciclo de Krebs para que éste no se detenga (citrato. - ¿Cuál será el metabolito más interesante de reponer? Para que se inicie se necesita suficiente Acetil-CoA (el cual procede de la síntesis de HC. glucosa… por lo que habrá más problemas en cuando a su cantidad que con el Acetil-CoA. ya existe una descompensación a favor del Acetil-CoA.

Es totalmente irreversible (hígado. OAA por carboxilación  Se produce en el citosol.. Se oxida NADPH + H+  NADP+. GDP  GTP Enzima: PEP carboxiquinasa 3) Piruvato  Malato por carboxilacion y reducción del grupo ceto a al grupo alcohol (síntesis indirecta de OAA. Enzima: piruvato carboxilasa (alostérica). dependiente de la CoE biotina  Activador (+) alostérico: Acetil-CoA Es como formarlo a través del Acetil-CoA (directamente o metabólicamente no es posible Acetil-CoA  OAA) ya que el piruvato forma Acetil-CoA. importante). Principales reacciones anapleróticas 1)  Piruvato o Pirúvico  OAA por carboxilación Se produce en las mitocondrias. En condiciones de ayuno o ejercicio intenso habrá mucho menos OAA (sintetizar glucosa) y mucho más Acetil-CoA (degradar grasa). Las reacciones anapleróticas van a reponer cualquiera de los metabolitos del Ciclo. Como el PEP es un compuesto rico en energía libera/sintetiza GTP = ATP (energéticamente iguales).Laura del Olmo Conclusión: El OAA es el metabolito más importante que hay que reponer. Es reversible. por lo que estas reacciones se producirán cuando la relación OAA/Acetil-CoA esté muy descompensada. Enzima: Málica (regulador: niveles de NADPH) . 2) Fosfoenolpiruvato (PEP) – paso previo al piruvato en la glucólisis . Necesitamos energía para formarlo (hidrólisis de ATP). pero el más interesante será el OAA pues a partir de él se puede conseguir cualquier metabolito ya que está al inicio. riñón. Es reversible. 5 .Sintetiza malato a partir de piruvato. pues el Malato sintetiza OAA)  Se produce en el citosol.