Tratamiento farmacolgico y preventivo de la Gastropata inducida por Antiinflamatorios no Esteroides (AINEs) de acuerdo al Riesgo Gastrointestinal y Cardiovascular Dra.

Susana B. Pignataro Mdica de planta Servicio de Gastroenterologa- Hospital General de Agudos Jos M. Penna Directora Asociada CEED (Centro Estudios Enfermedades Digestivas) Introduccin Los AINEs son consumidos regularmente por millones de personas en todo el mundo para el tratamiento del dolor osteoarticular, y es uno de los frmacos ms utilizados en la automedicacin. Una de las principales limitaciones de su uso es el riesgo de complicaciones graves a nivel del tracto gastrointestinal, incluyendo sangrado, perforacin y obstruccin, que se producen en el 1-2% de los usuarios. A pesar de que estas complicaciones son poco frecuentes, constituyen un importante problema de salud pblica. Los AINEs tambin pueden causar graves complicaciones gastrointestinales bajas, incluyendo sangrado, perforacin, estenosis, anemia e hipoalbuminemia. Aunque la incidencia de complicaciones gastrointestinales leves bajas, relacionadas con el uso de AINEs vara entre el 14% al 40%, su verdadera incidencia es incierta. La introduccin de la cpsula endoscpica ha permitido mejorar la visualizacin de pequeas lesiones de la mucosa intestinal, pero su importancia en los usuarios de AINEs asintomticos an no est clara. En los EE.UU, se ha estimado que alrededor de 16.500 muertes por ao son causadas por el consumo de AINEs. Los estudios epidemiolgicos sugieren que en los pacientes que toman AINEs, el riesgo de complicaciones de lcera aumenta aproximadamente cuatro veces. Sin embargo, el riesgo absoluto de desarrollar complicaciones ulcerosas por AINEs es bajo, a menos que los factores de riesgo estn presentes. Los factores de riesgo incluyen antecedentes de lcera o sus complicaciones , la edad avanzada, comorbilidades, el uso prolongado de AINEs, dosis altas, el uso concomitante de varios AINEs; o de esteroides, aspirina, anticoagulantes, o la automedicacin; y por ltimo la infeccin bacteriana por Helicobacter pylori. Ciertos factores de riesgo son ms importantes que otros, principalmente una historia de lcera o sus complicaciones, el uso concomitante de aspirina, esteroides o anticoagulantes. Antecedentes de lcera o sus complicaciones El antecedente de complicaciones por lcera es el factor predictivo ms importante de las complicaciones asociadas al consumo de AINEs (odds ratio [OR] 13,3; IC del 95%: 10.3-17.7), en comparacin con los usuarios de AINEs sin complicaciones previas de lcera. Los AINEs pueden provocar sangrado de las lceras en sujetos H. pylori positivo, pero tambin presentan mayor riesgo los individuos H. pylori negativo con antecedentes previos de lcera, Hay algunas pruebas indirectas, que indican, que las lceras tienden a repetirse en el mismo sitio previo, lo que sugiere que factores locales, como una debilidad de la barrera mucosa en el sitio de la ulceracin previa, podra jugar un rol importante.

Uso concomitante de drogas La aspirina y los AINEs: la aspirina es indicada con suma frecuencia para la profilaxis cardiovascular. El uso concomitante de aspirina y AINEs aumenta el riesgo de complicaciones. El riesgo de hemorragia por lcera en pacientes que toman AINEs y aspirina en forma concomitante es aproximadamente el doble (OR 7,7 IC 95% 3.6-16.4), comparado con los pacientes que toman solo AINEs (OR 4,9 IC 95% 3.9-6.1) o aspirina sola (OR 3,3 IC 95% 2.5-4.4). Otro grave problema, an no reconocido, es el uso concomitante de AINEs por prescripcin y de venta libre, aumentando la probabilidad de eventos adversos. Esteroides. Durante muchos aos se pens que los esteroides eran drogas ulcerognicas, sin embargo, los estudios observacionales realizados a principios de 1990 sugieren que los esteroides, no son de por s ulcerognicos, pero si pueden aumentar el riesgo de complicaciones cuando se los indica asociados a los AINEs. No obstante, estudios recientes han reportado que los esteroides pueden aumentar en forma modera el riesgo de sangrado per se. A pesar de estos resultados controvertidos, el uso concomitante de esteroides es un importante factor de riesgo evitable para la lcera y sus complicaciones entre los usuarios de AINEs. Anticoagulantes. No existen evidencias de que en pacientes en tratamiento con frmacos anticoagulantes se aumente el riesgo de desarrollar lceras, pero el uso concomitante de anticoagulantes y AINEs aumenta el riesgo de lcera y hemorragia. Se postula que los anticoagulantes probablemente puedan provocar sangrado de las lceras inducidas por los AINEs. Dispepsia La dispepsia es comn entre los usuarios de AINEs, en muchos estudios observacionales se han reportado que no es considerada un factor de riesgo para el desarrollo de lcera. Infeccin por H. pylori Contina siendo un tema de controversia si la infeccin por H. pylori aumenta el riesgo de lceras en los tomadores de AINEs. Algunos ensayos aleatorios, reportan que la erradicacin del H. pylori reduce el riesgo de lcera por AINEs en pacientes que inician un tratamiento, pero no en las personas que consumen AINEs en forma prolongada. Esta diferencia ha sido observada en diferentes estudios epidemiolgicos. Se ha demostrado que el riesgo de lcera es mayor durante el inicio de la terapia con AINEs; pero con la prolongacin del tratamiento, el riesgo de complicaciones disminuye. Una explicacin a estos hallazgos es que los AINEs podran precipitar complicaciones de lcera en pacientes con lceras preexistentes H. Pylori +, o que la mucosa gstrica se encontrara ms susceptible al desarrollo de lceras en estos sujetos.


Estratificacin de Riesgo En la prctica clnica, los pacientes pueden agruparse en tres categoras de riesgo segn el nmero y tipo de los factores de riesgo que tienen: de bajo riesgo (sin factores de riesgo), riesgo moderado (uno o dos factores de riesgo), y de alto riesgo (ms de dos factores como: las complicaciones de lcera previa, o el uso concomitante de aspirina, los corticosteroides o anticoagulantes). Esta estratificacin se basa en que la incidencia anual de lcera inducida por AINEs sin complicaciones previas, oscila alrededor del 0,8% en pacientes sin factores de riesgo, del 2% en pacientes con un factor de riesgo, y del 7.6-8.6% en pacientes con tres o ms factores de riesgo. Opciones de Tratamiento para Pacientes con Alto Riesgo Gastrointestinal AINEs ms una droga gastroprotectora En los pacientes que estn en riesgo de desarrollar complicaciones ulcerosas y que deben continuar en tratamiento con drogas antiinflamatorias por su osteoartritis, debern utilizar tratamiento combinado de AINEs ms una droga gastroprotectora. Antagonistas de los receptores de histamina 2. Actualmente, no hay pruebas suficientes para avalar la indicacin de drogas bloqueantes H2 an al doble de dosis en los pacientes de alto riesgo consumidores de AINEs. Inhibidores de la bomba de protones. Varios meta-anlisis de ensayos controlados con placebo han demostrado, que los IBP reducen significativamente el riesgo de lcera gstrica y duodenal, en pacientes consumidores crnicos de AINEs. Aunque los IBP son la droga de eleccin en pacientes de alto riesgo, esta recomendacin se deduce de los estudios realizados en pacientes con bajo a moderado riesgo. Existe un solo estudio, en donde se ha evaluado la eficacia de los IBP en pacientes de alto riesgo consumidores de AINEs. Misoprostol. De todos los frmacos gastroprotectores, solamente el Misoprostol en dosis completa (200 microgramos cuatro veces al da) en pacientes consumidores de AINEs, reduce el riesgo de lcera y sus complicaciones en un 40%. Sin embargo, los efectos secundarios (incluyendo calambres abdominales y diarrea) y la necesidad de mltiples dosis diarias, ha hecho que este frmaco prcticamente no se indique.

Seguridad Gastrointestinal de los Inhibidores COX2 La mayora de los estudios, han reportado que los AINEs inhibidores selectivos de COX 2, reducen el riesgo de lcera gastroduodenal y causan menos dao en el tracto digestivo inferior. El anlisis de subgrupos del estudio VIGOR, encontr que el rofecoxib se asoci con un menor nmero de complicaciones gastrointestinales bajas que el naproxeno. El uso concomitante de aspirina a bajas dosis con inhibidores COX2, inhibe el efecto gastroprotector de stos ltimos. Numeroso trabajos indican, que en pacientes de alto riesgo, los inhibidores de COX2 confieren un efecto gastroprotector similar a una combinacin de AINEs + IBP.


Riesgo Cardiovascular de los Inhibidores de COX2 y de los AINEs no selectivos: Cul es la evidencia actual? La FDA decidi retirar el rofecoxib de la venta en todo el mundo en setiembre del 2004, debido al hallazgo de aumento de eventos cardiovasculares graves entre los pacientes tratados con este frmaco. El estudio VIGOR, evalo la seguridad cardiovascular de los inhibidores de COX2, y demostr que la incidencia de infarto agudo de miocardio era cuatro veces mayor en el grupo tratado con rofecoxib que en el grupo tratado con naproxeno. En ese momento, no estaba claro si la diferencia observada en las tasas de infarto entre los dos tratamientos, se relacionaban con un efecto antiagregante plaquetario del naproxeno o a una tendencia protrombtica del rofecoxib. Posteriormente en un ensayo clnico de prevencin de plipos colorrectales, se demostr que en los pacientes con antecedentes de plipos colorrectales que recibieron 25 mg de rofecoxib da durante 3 aos, presentaron ms eventos cardiovasculares que los pacientes que recibieron placebo (3,6% versus 2,0%); la diferencia fue estadsticamente significativa. Estudios con valdecoxib y parecoxib reportaron hallazgos similares, con un incremento en casi cuatro veces de riesgo de infarto de miocardio. Los resultados de estos ensayos controlados con placebo, indican que el riesgo cardiovascular de los inhibidores de COX2 es un efecto de clase, y que el riesgo podra aumentar con la dosis y la duracin de la terapia. Estudios observacionales no han encontrado un mayor riesgo de eventos cardiovasculares, asociados con el uso a corto plazo de dosis bajas de inhibidores de COX2 (por ejemplo, celecoxib 200 mg al da durante un mximo de 1 ao). Varios estudios observacionales, han sugerido que los AINEs no selectivos, tambin se asocian con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares graves, a excepcin del naproxeno. Un meta-anlisis de estudios observacionales, demostr que el naproxeno reduce el riesgo de infarto de miocardio (OR: 0,86, IC 95% 0.750.99). Ensayos controlados con placebo, que estn especficamente diseados para evaluar el riesgo cardiovascular de los AINEs no selectivos no estn an disponibles. Desde abril del 2005, la FDA recomienda que todos los AINEs de prescripcin deben incluir en su prospecto un "recuadro negro" de advertencia, con la finalidad de destacar el aumento potencial de riesgo de eventos cardiovasculares y gastrointestinales. Cmo debe ser evaluado el Riesgo Cardiovascular antes de recetar un AINEs? Como los inhibidores de COX2, y posiblemente otros AINEs no selectivos, pueden aumentar el riesgo cardiovascular, las personas con antecedentes de enfermedad coronaria u otra enfermedad tromboemblica, debern evitar el uso de estos frmacos. Si la terapia antiinflamatoria se considera necesaria, estos pacientes debern recibir tratamiento concomitante con dosis bajas de aspirina. Sin embargo, algunos pacientes, pueden tener un elevado riesgo cardiovascular, y ser desconocido por los sujetos y por ende por el mdico tratante. La posibilidad de poder identificar a estos pacientes asintomticos antes de la prescripcin de AINEs plantea todo un desafo clnico.


Una forma de evaluar el perfil de riesgo cardiovascular, es usar la puntuacin de riesgo de la calculadora de Framingham. Esta calculadora permite dar una puntuacin de riesgo, y requiere del ingreso de la edad del paciente, el sexo, el tabaquismo, el colesterol total y los niveles de colesterol HDL, presin arterial sistlica, y si el paciente est o no en tratamiento antihipertensivo. La calculadora calcula al instante el estado del paciente y el riesgo de desarrollar infarto de miocardio y muerte coronaria. Pueden dosis bajas de aspirina revertir el riesgo Cardiovascular de los Inhibidores COX2 o de los AINEs no selectivos? A pesar de que la profilaxis con dosis bajas de aspirina, se recomienda para los pacientes con riesgo cardiovascular alto que reciben terapia antiinflamatoria, se desconoce si esta estrategia puede revertir la elevacin del riesgo cardiovascular asociado a los inhibidores de COX2 o AINEs. Los datos actuales, que surgen de diferentes estudios, indican que los pacientes con osteoartritis que toman dosis bajas de aspirina no deben usar AINEs con regularidad, es ms se deben evitar; ya que se presume que el uso concomitante de un AINE con aspirina revierte el efecto antiagregante de sta ltima. No obstante, a pesar de su relativa baja toxicidad gastrointestinal, la aspirina a bajas dosis no logra revertir el efecto trombognico de los AINEs COX2. Recomendaciones A pesar de la disponibilidad de potentes frmacos gastroprotectores, la hospitalizacin por complicaciones gastrointestinales por consumo de AINEs, sigue siendo elevada en todo el mundo. Por lo tanto, es importante conocer e identificar los antecedentes de riesgo de los pacientes y la ingesta de frmacos; con la finalidad de poder estratificar a los pacientes y reducir el riesgo de complicaciones asociadas al consumo de AINEs. Antes de la prescripcin de AINEs, el tratamiento que se indicar deber ser evaluado, ya que en muchos casos la indicacin de analgsicos simples suelen ser eficaces en el alivio del dolor. Como ya se ha mencionado, la infeccin por H. pylori en consumidores de AINEs, aumenta el riesgo de complicaciones de lcera casi al doble. Los pacientes con antecedentes de lcera por AINEs, que necesiten continuar con tratamiento, se deber descartar la infeccin por H. pylori, de ser positiva deber erradicarse. Adems el Consenso de Maastricht, sugiere que es aconsejable descartar el H. pylori en los pacientes que estn a punto de comenzar una terapia con AINEs. 1. Estratificacin de pacientes con Alto Riesgo Gastrointestinal Pacientes que toman concomitantemente corticoides. Como se mencion anteriormente, el uso concomitante de AINEs y esteroides, cuadriplica el riesgo de complicaciones por lcera, en comparacin al uso de un AINE solamente; por lo tanto esta combinacin deber evitarse. Si los pacientes requieren tratamiento concomitante con esteroides y un AINE, se sugiere recomendar la terapia combinada con un IBP o Misoprostol.


Pacientes que requieren concomitantemente anticoagulantes Estos pacientes debern evitar la toma de AINEs o inhibidores de COX2. Estos sujetos suelen tener graves condiciones subyacentes (por ejemplo, una vlvula cardaca de reemplazo o una trombosis venosa profunda), de manera que las consecuencias de la hemorragia gastrointestinal en estos casos suele tener mal pronstico. Aunque la combinacin del tratamiento con un IBP tericamente podra reducir el riesgo de hemorragia digestiva alta; la hemorragia digestiva baja sigue siendo una importante amenaza para estos pacientes; ya que los medicamentos anticoagulantes pueden exacerbar el sangrado de la mucosa inducida por AINEs en la parte baja del tracto gastrointestinal. 2. Estratificacin de pacientes de acuerdo al Gastrointestinal. (TABLA I) Riesgo Cardiovascular y

Desde la suspensin del rofecoxib, el tratamiento de los pacientes con osteoartritis se ha convertido para los mdicos en un desafo, ya que se deber evaluar en cada paciente en particular, previo a la indicacin de un AINEs, el riesgo gastrointestinal y el cardiovascular. Los pacientes con Bajo Riesgo Cardiovascular. Estos pacientes tratados de acuerdo a sus niveles de riesgo gastrointestinal. gastrointestinal es moderado, podrn ser tratados con un AINEs no un IBP, otra alternativa es la indicacin por corto tiempo de un AINEs IBP. pueden ser Si el riesgo selectivo ms COX2 ms un

En los pacientes que tienen un muy alto riesgo gastrointestinal (mltiples factores de riesgo, antecedente de lcera, uso concomitante de corticoides o anticoagulantes), ni los inhibidores de COX2 ni los AINEs ms un IBP, pueden prevenir las complicaciones gastrointestinales. En estos casos, se sugiere indicar analgesia, o una combinacin de IBP ms AINEs COX2 el menor tiempo posible. Los pacientes con Alto Riesgo Cardiovascular. Los pacientes con alto riesgo cardiovascular (aquellos que requieren tratamiento profilctico de aspirina para la prevencin secundaria de eventos cardiovasculares), no deben dejar de tomar la aspirina mientras toman los AINEs. Como la combinacin de los AINEs con la aspirina aumenta el riesgo de complicaciones ulcerosas, la terapia de combinacin con un IBP o Misoprostol es obligatoria, incluso si el paciente no tiene otros factores de riesgo gastrointestinal. El naproxeno es el preferido, dado que las evidencias actuales indican que tiene un moderado efecto antiagregante plaquetario (aunque hay informes que sugieren lo contrario). Sin embargo, el naproxeno no debe utilizarse como un sustituto de la aspirina para la proteccin cardiovascular, porque slo tiene un dbil efecto antiagregante plaquetario. En vista de los posibles riesgos cardiovasculares de los inhibidores de COX2, estos medicamentos deben evitarse en pacientes con enfermedad coronaria u otras enfermedades tromboemblicas. An no se ha podido demostrar en ensayos prospectivos, si el uso a corto plazo de dosis bajas de celecoxib ( 200 mg al da) es seguro en pacientes con alto riesgo cardiovascular.


Para los pacientes con un riesgo cardiovascular alto y muy alto riesgo gastrointestinal, los AINEs y los inhibidores de COX2 debern ser evitados. En estos casos se deber indicar analgsicos simples. De ser necesaria la indicacin de un AINEs (por ejemplo, para controlar la artritis), un curso corto de corticosteroides sistmicos podra considerarse adecuado, mientras tanto debern continuar recibiendo profilaxis con aspirina y un IBP. La seguridad de este enfoque teraputico se encuentra an en estudio. Conclusiones A diferencia de muchas otras enfermedades, las complicaciones de la lcera inducida por el uso de AINEs, en pacientes con alto riesgo gastrointestinal son previsibles y evitables. A pesar de los avances en el conocimiento y los nuevos desarrollos en frmacos gastroprotectores y terapias antiinflamatorias, las hospitalizaciones por las complicaciones ulcerosas inducida por los AINEs sigue siendo un problema importante. En la mayora de los casos, las lceras son complicaciones iatrognicas, a causa de la falta en la deteccin de los factores de riesgo de los pacientes, al uso concomitante de aspirina o AINEs mltiples, y a una errnea prescripcin de frmacos gastroprotectores. El conocimiento de los riesgos cardiovasculares de los inhibidores de COX2, ha aadido un nuevo desafo para poder identificar y tratar a los pacientes de alto riesgo. Las evidencias actuales sugieren que los inhibidores de COX2 y algunos AINEs no selectivos, as como tambin las altas dosis de ibuprofeno y diclofenac aumentan el riesgo de infarto de miocardio. Por lo tanto, los mdicos, a la hora de prescribir, debern tener en cuenta tanto el riesgo gastrointestinal y el cardiovascular de los pacientes a quienes se les indicar AINEs. Entre los pacientes con bajo riesgo cardiovascular, los AINEs deben ser prescriptos de acuerdo con el nmero y la naturaleza de los factores de riesgo gastrointestinal. Los pacientes con un riesgo moderado gastrointestinal pueden ser tratados con un inhibidor de COX2 o un AINE no selectivo ms un IBP. El antecedente de complicaciones de lcera es el factor predictivo ms importante. En estos casos, ni el inhibidor de COX2, ni un AINE ms un IBP, podrn evitar el riesgo de complicaciones de lcera en pacientes con alto riesgo gastrointestinal. Trabajos recientes, indican que en sujetos de muy alto riesgo, la combinacin de un inhibidor de COX2 y un IBP son eficaces en la prevencin de hemorragia recurrente. Los pacientes con antecedentes de cardiopata coronaria o enfermedad tromboemblica, debern evitar tomar dosis altas de cualquiera de los inhibidores de COX2 o de AINEs no selectivos. Muchos pacientes con riesgo cardiovascular elevado, desconocen su patologa por estar asintomticos o por no tener antecedentes de infartos previos. En la prctica, los mdicos pueden en estos casos, usar la escala de Framingham que detectar el riesgo cardiovascular de cada individuo en particular. Los sujetos con antecedentes de enfermedad coronaria o tromboembolismo deben considerarse como de alto riesgo cardiovascular. Estos pacientes si deben recibir AINEs, debern continuar con tratamiento profilctico con aspirina, y una terapia combinada con un IBP o Misoprostol. Dentro de ellos el Naproxeno es el preferido, dado que no est asociado con un exceso de riesgo cardiovascular. An se desconoce, si dosis bajas de inhibidores de COX2 son seguros en pacientes con alto riesgo cardiovascular, lo que deber evaluarse en futuros ensayos clnicos.

TABLA I Estratificacin de los Pacientes de acuerdo al Riesgo Gastrointestinal y Cardiovascular Sin Ulcera Con Ulcera Ulcera + factores de riesgo COX 2 + IBP Analgesia AINEs + IBP Evitar AINEs + IBP CC sistmicos?

Paciente sin o con bajo riesgo CV Paciente con riesgo CV (deben tomar AAS)

AINEs selectivos

no

COX 2 + IBP

AINEs + IBP

PUNTOS A DESTACAR Las lceras inducidas por los AINEs pueden ser evitadas si el mdico identifica los factores de riesgo individual de cada paciente antes de la prescripcin. En virtud de que tanto los inhibidores selectivos de COX2 y los AINEs no selectivos producen efectos adversos cardiovasculares, el mdico deber evaluar en cada paciente individual ambos riesgos, antes de prescribir un AINEs. Los inhibidores selectivos de COX2, los AINEs no selectivos asociados a un IBP, no proveen una adecuada proteccin gstrica en pacientes con alto riesgo gastrointestinal. El mdico deber estimar el riego cardiovascular de cada paciente individual utilizando la calculadora de Framingham. Los pacientes con alto riesgo cardiovascular que requieran de terapia antiinflamatoria debern recibir aspirina en forma preventiva y una terapia combinada con IBP o Misoprostol. El naproxeno es el AINEs no selectivo de eleccin en pacientes con alto riesgo cardiovascular por su leve efecto antiagregante plaquetario.

IMAGENES ENDOSCOPICAS DE ULCERAS PROVOCADAS POR INGESTA DE AINEs

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