UNIN FARMACUTICA POR LA EXCELENCIA

BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA DE MEDICAMENTOS

Por Q.F. JORGE RUIZ DAVILA, M. Sc. INTRODUCCIN
Las siguientes situaciones son muy familiares a Ud., estamos seguros los enfrentas a diario en la Farmacia. De modo similar a muchos Qumico-Farmacuticos, a Ud. probablemente le hacen preguntas todos los das sobre la accin, seguridad, efectividad, calidad o toxicidad de los medicamentos y tienes que emitir juicios o hacer recomendaciones. Muy bien! [1]. SUENA TU TELFONO, ES EL DR. GARCA DR. GARCA: Dr. Len, tengo aqu en mi consultorio a la Seora Snchez. Ella me dice que cuando ayer se fue a adquirir la tetraciclina que le recet, Ud. le aconsej no tomarlo con leche. La razn por lo que yo le indiqu tomarlo con leche es que cuando ella toma tetraciclina presenta molestias gstricas. Tiene Ud. alguna razn para el consejo que le brind?. DR. LEON (QF / FARMACIA EL MORTERO: Si. Escuche Dr. Garca. La leche, como los anticidos o los alimentos, contiene cationes polivalentes, como el Calcio, Magnesio, Aluminio, etc., que forman complejos insolubles con la mayora de tetraciclinas, que segn se ha comprobado disminuye la absorcin del antibitico desde el tracto gastrointestinal, afectando dramticamente la eficacia teraputica. Recuerdo haber mostrado un grfico muy ilustrativo a la Sra. Snchez. [2]. DR. BALTODANO: Al, Dr. Gamarra, Ud. ha estado dispensando mis recetas de digoxina para mi paciente el Sr. Santiago Vigo. Le he dosificado de modo similar a cuando estuvo hospitalizado por la insuficiencia cardiaca que padece, pero inexplicablemente he tenido que disminuirle la dosis desde su retorno a casa por que demostraba signos definitivos de toxicidad digitlica. Sinceramente no puedo explicarme lo ocurrido. DR. GAMARRA (QF / FARMACIA EL NAZARENO) Gracias Dr. Baltodano por llamarme.Podra Ud. decirme el nombre de registro o de marca de la digoxina que reciba el Sr. Vigo en el hospital?. DR. BALTODANO: Realmente no s. Pero si s que la dosificacin fue idntica a la que yo prescrib. DR. GAMARRA: Es posible que el Sr. Vigo haya estado recibiendo una marca diferente en el hospital y que la que Ud. ha recetado lti mament e tenga una mejor biodisponibilidad . Se podra solucionar todo el problema si el paciente vuelve a utilizar la misma marca que se administraba en el hospital o mantener la actual con los debidos estudios de titulacin srica en el paciente, y en base a ello reajustar adecuadamente. lo referente a los medicamentos, muy a menudo Ud. es el miembro del equipo de salud que ms conoce. Sin embargo, permanecer una autoridad en ste campo complejo y de avances y cambios rpidos es cada vez ms difcil y desafiante. En cada uno de los casos ilustrados antes, la respuesta requiere de una amplia comprensin de la biodisponibilidad de frmacos, un tema en el que algunas veces la enseanza es superficial y en el que ocurren actualizaciones permanentes. [4]. Los nuevos avances en medicina han proporcionado a ste tpico repentinamente gr an imp ort an cia p ara qu mi co farmacuticos, mdicos y dems profesionales de la salud. Las consideraciones de la biodisponibilidad sustentan muchas decisiones importantes que a Ud. le corresponder tomar. El conocimiento como experto en biodisponibilidad le har a Ud. un profesional ms til en su servicio a la comunidad. Por estas consideraciones, esta presentacin programada ha sido preparada para incrementar o actualizar vuestros conocimientos prcticos de ste importantsimo campo de la Farmacia y la Medicina moderna. [5].- QU ES LA BIODISPONIBILIDAD? [5.1].- El trmino disponibilidad biolgica, ge neralme nte contrado como biodisponibilidad se refiere a la cantidad relativa de un frmaco o medicamento administrado que alcanza la circulacin general (la sangre) o el sitio de accin y la velocidad a que sta ocurre. EVALUACIN [5.2]. Segn esta definicin, la biodisponibilidad de un medicamento se refiere a la cantidad relativa que alcanza: (Marca con una X, una o ms) ( ) - el intestino delgado. ( ) - el torrente sanguneo. ( ) - el rgano sitio de accin ( ) - la orina. (Si no estas seguro vuelve a leer el item 5.1) [5.3]. La razn por lo que se considera importante a los niveles sanguneos (niveles sricos o concentracin srica) es que generalmente cuanto ms alto se incrementa la concentracin en la sangre, mayor ser la

[3]. Muchos mdicos y el pblico en general le consideran a Ud. una autoridad (Tomado de Biopharmaceutics and Drug Interactions, D.E.Cadwallader, 2nd.Ed., en cuanto a los medicamentos. Rocom Press, N.J., 1974, p.113) En realidad, en
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cantidad de frmaco que se espera alcance el rgano o sitio de accin. [6].- CUL ES LA SIGNIFICANCIA DE LA BIODISPONIBILIDAD? [6.1]. El Dr. Gerhard Levy, Profesor de Biofarmacia de la Facultad de Farmacia de la Universidad Estatal de Nueva York en Buffalo, un pionero en el campo de la biodisponibilidad, fue uno de los primeros en llamar la atencin sobre su importancia y sobre la frecuente gran variacin en la cantidad de medicamento que alcanza la circulacin general cuando se administra una determinada cantidad de un frmaco. El realiz muchos estudios importantes que demostraron que tales grandes variaciones pueden deberse no solamente a diferencias en el estado del paciente, sino tambin a diferencias en la formulacin del medicamento y a su proceso de manufactura. [6.2]. Diferencias en la forma de presentacin (por ejemplo, tabletas, inyectables, supositorios, etc.) pueden fcilmente ser responsables de 5 a 7 veces de diferencias en biodisponibilidad. En un estudio, un cambio de formulacin produjo una gran diferencia en biodisponibilidad: la peor formulacin de espironolactona (un diurtico) result en un cambio de biodisponibilidad de 64 veces con respecto a la mejor formulacin. EVALUACIN [6.3] . De acuerdo a las afirmaciones anteriores, diferentes formas de presentacin y de formulacin: ( ) - pueden ( ) - no pueden Producir cambios de hasta 7 veces en la cantidad de frmaco que llega al sitio de accin. (Si dudas vuelve a leer el item 6.2) [6.4]. La siguiente expresin, dcada de los setentas, de la SOCIEDAD FARMACUTICA DE GRAN BRETAA resume la importancia de la biodisponibilidad: En aos recientes ha devenido muy claro que podra haber una diferencia en la respuesta teraputica (no equivalencia teraputica o clnica) entre preparaciones qumicamente equivalentes del mismo frmaco, producidos por laboratorios diferentes. Las razones para stas diferencias todava no se conocen del todo, pero ellas provienen fundamentalmente de diferencias en la disponibilidad del medi cament o en el organi smo (biodisponibilidad, como generalmente se le conoce ahora), debido a diferencias en la naturaleza fsica de la droga o debido a las diferentes formulaciones producidas por los laboratorios farmacuticos. El reconocimiento de sta diferencia concedi importancia adicional al trabajo del farmacutico involucrado en la formulacin de preparados, y adems, la habilidad y conocimientos farmacuticos han proporcionado algunas

explicaciones a stas diferencias en biodisponibilidad. Es importante destacar la necesidad de distinguir los siguientes TIPOS DE EQUIVALENCIAS en los preparados farmacuticos: - Fsica - Qumica - Galnica o Farmacutica - Biolgica (Biodisponibilidad) - Teraputica o Clnica. Por ejemplo, podran haber diferencias en la eficacia teraputica (antirreumtica) entre las diferentes marcas registradas de PIROXICAM en el Per, debido a probadas y significativas diferencias en la biodisponibilidad de tales productos. EVALUACIN [6.5]. Lo destacable en la expresin citada es que: equivalencia e igual dosificacin ( )- garantizan ( )- no garantizan PIROXICAM Es la DENOMINACIN COMN INTERNACIONAL (DCI)- trmino establecido por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), ms universal que el llamado NOMBRE GENRICO de un conocido antirreumtico, o en un sentido ms amplio, miembro del grupo farmacolgico de los antiinflamatorios no esteroidales (AINEs), que se comercializa en el Per, adems, con las siguientes marcas registradas: APOPIROXICAM, ARTRITIN-PLUS, ATIDEM, DESINFLAM, FELDENE, FELXICAM, PIRALDENE, PIROCAPS, PIROVAN, REUMOL, SANIXICAM, CICLOFAST, entre otros, bajo diferentes formulaciones. una respuesta farmacolgicamente equivalente. (Vea la primera oracin en la cita del tem 6.4) [6.6]. En general, se puede decir que las consideraciones de biodisponibilidad merecen la misma calidad de atencin que la dosis del frmaco, por parte del mdico o prescriptor y el farmacutico. Esto es por que la combinacin entre dosis y biodisponibilidad determina cuanto del medicamento en realidad llega a la sangre y al sitio de accin. Diferencias en biodisponibilidad, debido a diferencias en formulacin, pueden resultar en un margen de error bastante mayor de lo normalmente tolerado para variaciones en la dosificacin. [7.0].- CUANDO SON ESPECIALMENNE IMPORTANTES LAS CONSIDERACIONES SOBRE BIODISPONIBILI-

DAD? [7.1].- Son particularmente importantes cuando el INDICE TERAPUTICO (IT) DE UN MEDICAMENTO es bajo. El IT es bajo cuando existe poca diferencia entre la dosis requerida para la respuesta teraputica deseada y la dosis a la cual el medicamento empieza a producir efectos colaterales inaceptables o indeseables (Dosis Txica). Por ejemplo, en el caso de la digoxina, una dosificacin teraputica comn es 0.25 mg al da, en adultos. Efectos colaterales inaceptables podran ya aparecer con dosis de 0.50 mg. Por otro lado, para la penicilina G o bencilpenicilina, una dosis teraputica usual es 400,000 unidades, 4 veces al da, mientras que efectos colaterales agudos inaceptables normalmente no se esperan an a dosis tan altas como 50 veces la usual (excepto para posibles reacciones alrgicas, una situacin anormal). EVALUACIN [7.2]. Por lo tanto la digoxina tiene un ( )- menor ( )- mayor Indice Teraputico que la penicilina G. (Si dudas, vuelve a leer el tem 7.1) [7.3). Son tambin particularmente importantes las consideraciones sobre biodisponibilidad cuando la actividad farmacolgica deseada y la respuesta teraputica requieren la obtencin y posiblemente el mantenimiento de niveles sanguneos especficos, o cuando la cantidad requerida de un medicamento es pequea y por lo tanto crtica. [8.0].- CUL VA DE ADMINISTRACIN ES OBJETO DE LOS MAYORES PROBLEMAS DE BIODISPONIBILIDAD? [8.1]. Los diagramas al lado nos ilustran las vas ms frecuentes de administracin de medicamentos en el hombre. [8.2]. En el contexto de la biodisponibilidad, la VA ORAL merece la mayor atencin. Esto es as debido a que: (1) la mayora de medicamentos se administran oralmente, y (2) las formas de dosificacin oral presentan un amplio rango de variaciones con respecto a su biodisponibilidad. EVALUACIN [8.3]. La va mostrada con el diagrama N _____ es el que generalmente expresa los mayores problemas de biodiaponibilidad. (Si an estuviera en duda, vuelva a leer el tem 8.2)

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_____ Las molculas de glucosa son captadas por molculas transportadoras, conducidas a travs de la capa lipoidea y liberadas en la sangre.
SUBCUTNEA

SUBLINGUAL ORAL

(Si duda, compare cada una de las proposiciones con los 3 mecanismos descritos en el tem 10.1 mediante los cuales pueden las sustancias atravesar la capa lipoidea) [11.0].- DE QU MODO CRUZAN LA CAPA LIPOIDEA LA MAYORA DE LOS MEDICAMENTOS? [11.1]. La mayora de medicamentos cruzan la capa lipoidea mediante el mecanismo N 1, esto es disolvindose en ella. Por lo tanto, ste es el mecanismo ms importante en relacin con la biodisponibilidad. EVALUACIN [11.2]. Como nos ilustra el diagrama de abajo, la capa lipoidea est revestida con una membrana osmtica (semipermeable) a cada lado: una membrana lo separa de ___________ __________ y la otra memb r a n a l o s e p a r a d e _________________________ [11.3].- Puede responder la pregunta examinando el diagrama de abajo. [11.4]. El pasaje de los medicamentos desde el tracto GI hacia la capa lipoidea por disolucin (es decir por su liposolubilidad o solubilidad en grasas, aceites o sus solventes), y a su turno desde la capa lipoidea hacia la circulacin sangunea (o simplemente, sangre), se conoce con el nombre de TRANSPORTE PASIVO. EVALUACIN [11.5]. En general, cuando los medicamentos cruzan a travs de membranas, ellos pasan del compartimento de ( ) mayor, ( ) menor concentracin al compartimento de ( ) mayor, ( ) menor concentracin. (La densidad o nmero de las figuritas ovaladas (molculas del medicamento) en el diagrama 11.3 representa la concentracin de las sustancias que cruzan la membrana). [11.6]. El transporte pasivo corresponde a los mecanismos ( ) 1, ( ) 2, ( ) 3, mencionados en el tem 10.1. (Para dar su respuesta, compare la definicin brindada en el tem 11.4 con los 3 mecanisCAPA LIPOIDEA LUZ DEL TRACTO GI MOLCULAS DEL MEDICAMENTO

INTRAVENOSA INTRAMUSCULAR

RECTAL

[9.0].- CMO EST RELACIONADO EL TRACTO GASTROINTESTINAL (GI) CON LA BIODISPONIBILIDAD? [9.1]. Observe el diagrama a continuacin. Como puede notar, existe una capa de tejido, entre la mucosa interna de revestimiento del tracto GI y la circulacin sangunea, llamada CAPA LIPOIDEA. Esta capa acta como una barrera selectiva al pasaje de los medicamentos desde el tracto GI a la sangre. [9.2]. Escribe las letras A, B y C junto al nombre de la estructura sealada por cada letra en el diagrama: VASO SANGUNEO: ________ LUZ DEL TRACTO GI: ________ CAPA LIPOIDEA: ________ [9.3].- La capa lipoidea es microscpicamente fina, slo pocas clulas de espesor. Siendo selectivamente permeable, sta impide el pasaje de algunas sustancias desde la luz del tracto GI a la sangre, y permite o an ayuda el pasaje de otras, especialmente sustancias LIPOSOLUBLES (lipoflicas). En el caso de los antibiticos, por ejemplo, la solubilidad en lpidos es un factor importante. La doxiciclina , es un anlogo sinttico del grupo de la tetraciclina que no tiene problemas de quelacin con sales de calcio, magnesio, aluminio o la leche. Es inusualmente absorbida de manera eficiente, despus de su administracin oral, debido a su relativamente alta liposolubilidad. [10.0].- CMO PASAN LAS SUSTANCIAS A TRAVS DE LA CAPA LIPOIDEA? [10.1]. Las diferentes sustancias que llegan

a la sangre lo hacen cruzando la capa lipoidea de las membranas celulares a travs de uno o ms de los siguientes mecanismos: 1. Disolvindose en la capa lipoidea y luego ingresando a la sangre desde la mencionada capa. Este proceso es conocido con el nombre de TRANSPORTE PASIVO y es dependiente de la concentracin del frmaco en el medio. 2. FILTRANDO a travs de poros microscpicos de la capa lipoidea, llenos de agua. (Esto puede ocurrir solamente con sustancias que sean molculas muy pequeas). 3. Por captacin mediante molculas transportadoras especializadas, presentes en la capa lipoidea, siendo transportadas activaDOXICICLINA En las Farmacias del Per se encuentra, entre otras, como: -DCI: Doxiciclina (genrica) -Nombres de marca: APO-DOXI, DOXIBIOT, SUPRACYCLIN, VIBRAMICINA, en tabletas, cpsulas o comprimidos, de varios laboratorios. mente al otro lado de la capa, donde la sustancia es liberada dentro de la sangre. Cuando esta sustancia es transferida de una regin de baja concentracin hacia una de alta concentracin, el proceso se conoce con el nombre de TRANSPORTE ACTIVO. EVALUACION [10.2]. Para cada uno de los ejemplos abajo, indique cual de los 3 mecanismos est siendo ilustrado, escribiendo el nmero 1, 2 3 en el espacio a su izquierda: _____ Las molculas del alcohol etlico (etanol) son tan pequeas que pueden ser absorbidas sin tener que disolverse en la capa lipoidea. _____ Las molculas del cido acetilsaliclico (Aspirina,M.R.) son demasiado grandes para pasar a travs de los poros de la capa lipoidea, pero son por s mismas solubles en la capa lipoidea.

mos presentados en el tem 10.1).

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SANGRE

[11.7]. Ahora vuelva a leer, muy cuidadosamente, el mecanismo N 1 del tem 10.1 puesto que ste es el ms importante, mediante el cual se absorben los medicamentos. Despus de ello, trate de describir el mecanismo con sus propias palabras. (Si tiene dificultad, revise los tems 10.1 N 1 y 11.1). [11.8]. Tambin es importante para Ud. saber que el transporte pasivo, es decir el pasaje a travs de una membrana lipoidea por disolucin en ella, est tambin involucrado en el pasaje de los medicamentos DESDE LA SANGRE HACIA LAS CLULAS DE OTROS TEJIDOS. PREGUNTAS DE AUTOEVALUACION Se proporcionan las preguntas a continuacin para ayudarle a ensayar la comprensin o
CAPA LIPOIDEA LUZ DEL TRACTO GI MOLCULAS DEL MEDICAMENTO

Frmaco inyectado

[12.2]. La va intramuscular (IM) es preferida para frmacos cuyas formas orales se absorben poco o nada desde el tracto GI, o se inactivan por los fluidos GI y en situaciones en que la administracin oral es difcil o imposible debido a la condicin del paciente, por ejemplo, cuando el paciente est inconsciente o con nuseas, o cuando se requiera una accin rpida del medicamento. [12.3]. De modo similar a lo que ocurre con la va oral, la va intramuscular de administracin de medicamentos puede estar marcada por variaciones amplias en la cantidad de frmaco inyectado que alcanza o llega a la circulacin sistmica, dependiendo de la formulacin. Para llegar a la sangre, luego de una inyeccin intramuscular, el medicamento debe cruzar las capas lipoideas de las membranas celulares del tejido muscular y de los vasos sanguneos pequeos, es decir los capilares. Estas capas lipoideas son similares a las descritas para el tracto GI. En el caso de la inyeccin intramuscular se necesita una perfusin tisular adecuada para que se pueda distribuir el medicamento desde la masa muscular. De este modo, son inciertos los niveles sanguneos de un medicamento administrado por inyeccin intramuscular cuando la circulacin sangunea del paciente esta comprometida, como en el shock. [12.4]. En el diagrama de abajo, dibuja flechas hacia las barreras lipoideas (de clulas musculares y capilares) que un frmaco debe cruzar para llegar a la sangre. [12.5]. De este modo, los medicamentos administrados por va intramuscular tienen que cruzar las barreras lipoideas para poder llegar a la sangre. El mecanismo por el ocurre este cruce es generalmente por ( ) transporte pasivo, ( ) transporte activo. Si dudas, revisa el item 12.3 junto con la seccin 11.0. [12.6]. La va intravenosa es utilizada en situaciones en donde se requieren respuestas extremadamente rpidas o es esencial un nivel sanguneo predecible de algn medicamento, por ejemplo, la administracin intravenosa de epinefrina (adrenalina) en casos de shock anafilctico o ampicilina por va intravenosa en casos de meningitis., o donde, debido a la naturaleza del medicamento mismo, la administracin intravenosa es la nica va parenteral disponible, por ejemplo, la administracin de norepinefrina (noradrenalina). Con la va intravenosa, la infusin directa en la sangre, se minimizan los problemas de biodisponibilidad. [12.7]. Cuando se usa la va intravenosa, el medicamento ( ) cruza, ( ) no cruza una barrera lipoidea para llegar a la circulacin sangunea. [12.8]. Cuando se utiliza la va intravenosa, el frmaco tiene que cruzar una barrera li-

poidea para llegar a su objetivo final? ( ) si, ( ) no. NOTA. El objetivo final por lo general es un grupo de clulas, y el frmaco tiene que ingresar dentro de ellas. Ver item 12.3. [12.9]. La va rectal proporciona mejor bioParedes lipoideas de clulas musculares

Aguj

a de j

e ring a

Clulas musculares

Capilares

Paredes lipoideas de capilares

disponibilidad que la va oral en situaciones en que el medicamento podra ser desactivado en el tracto GI. Tambin es til cuando situaciones como el vmito o la inconsciencia impiden la administracin oral. [13.0]. QU FACTORES AFECTAN EL TRANSPORTE PASIVO DURANTE LA ABSORCIN DE FRMACOS? [13.1]. El Sr. Caballero es alrgico a la penicilina, y el Dr. Salazar justo acaba de prescribirle eritromicina para tratarle una infeccin al tracto respiratorio superior. Ocurre la siguiente conversacin telefnica entre el Dr. Salazar y la Q.F. Dra. Zrate: Dr. Salazar: Al, Dra. Zrate. Acabo de enviar al Sr. Caballero a su Farmacia para que le dispense una receta de eritromicina que le he prescrito para tratar una infeccin aguda del tracto respiratorio superior, pero, me acaba de ocurrir una preocupacin. Es que l toma mucho bicarbonato. Dgame podra ocurrir algn problema de interaccin entre el bicarbonato y la eritromicina?. Dra. Zrate: Pienso que no. An cuando el bicarbonato no es el mejor anticido, ste probablemente acelerar la absorcin e incrementar la biodisponibilidad de la eritromicina. Dr. Salazar: Esto es interesante. Cmo?. Dra. Zrate: La eritromicina es una base dbil, por eso, sta normalmente no se absorbe en el estmago (medio usualmente cido). Pero, el bicarbonato incrementa el pH del estmago (disminuye la acidez), incrementando de este modo la cantidad de eritromicina no disociada en el estmago (forma en la que cruza mejor las barreras GI). [13.2]. La Srta. Garca, una Secretaria de 21 aos, estuvo tomando tabletas de sulfato de codena por un problema de dolores premenstruales severos. Ella tambin tomaba diciclomina, dos veces al da. Al momento de adquirir su prescripcin de sulfato de codena, una tarde en la farmacia, se estableci el siguiente dilogo:

e n tendimiento de los conceptos cubiertos en las secciones precedentes. Las consideraciones sobre biodisponibilidad son ms importantes cuando (marque uno o ms): ( )- el medicamento es muy caro. ( )- el Indice Teraputico del frmaco es bajo. ( )- la accin teraputica depende de la obtencin de ciertos niveles sanguneos. El mecanismo usual por el cual atraviesan los medicamentos desde el tracto GI a la sangre, y de all a las clulas, es llamado ( ) transporte activo ( ) transporte pasivo, e involucra: ( )- disolucin del frmaco en las capas lipoideas. ( )- pasaje del frmaco por pequeas aberturas en las capas lipoideas. ( )- transporte a travs de las membranas por enzimas especficas para cada frmaco. [12.0] DE QUE MODO SON IMPORTANTES LAS OTRAS VAS EN LA BIODISPONIBILIDAD? [12.1]. La va oral no es la nica va de administracin de medicamentos en donde sea importante la biodisponibilidad. Veamos ahora otras vas tambin significantes.

SANGRE

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antes de proseguir. [14.0]. REVISIN BREVE DE ALGUNOS CONCEPTOS BSICOS EL CONCEPTO DE IONIZACIN Srta. Garca: El ltimo lote de tabletas de codena que Ud. me dispens no funcion. Quizs hubo algn error con ellos?. Q.F.: Porqu dice que no funcion?. Srta. Garca: El dolor finalmente se calm, pero slo despus de 5 horas de haberla ingerido. Yo pienso que no fue la tableta de codena la que me calm el dolor. Q.F.: Haba Ud. recin comido cuando tom la tableta?. Srta. Garca: S, recuerdo que la tom justo despus de la comida. Q.F.: Podra decirme lo que comi esa noche?. Srta. Garca: Bien, djeme recordar .... una sopa caliente de pollo y un bistec. Q.F.: Ah puede estar la respuesta. El alimento caliente, junto con su medicacin, puede haber causado el retardo de 5 horas en el efecto de la codena. Probablemente no existe error con sus tabletas. [EXPLICACIN: La codena es una base dbil, empleada en este caso por su accin analgsica narctica. Por lo tanto, no se absorbe desde el estmago, sin slo desde los intestinos. La combinacin de diciclomina (un agente anticolinrgico que puede retardar la velocidad del vaciado gstrico) y un alimento caliente, que tambin retarda el vaciado estomacal, pudo haber retrasado la accin de la codena, ... que tambin ejerce un efecto espasmoltico en el tracto GI, y hace lento su propio avance hacia zonas de mejor absorcin!]. [13.3]. Para entender lo que ocurri en los 2 casos presentados, y porqu, debe Ud. tener en cuenta avances recientes respecto a la manera como se transportan los medicamentos a travs de las membranas biolgicas. Lo que sigue es novedoso, pero no difcil de entender. Es muy importante para comprender la biodisponibilidad y provechoso aprenderlo. Es mi percepcin que podra comprenderlo en 20 minutos o menos. A medida que avanza, es importante que se asegure que haya respondido correctamente todas las preguntas de autoevaluacin [14.1]. Por lo general, la molcula de un medicamento est compuesta de una parte cargada negativamente (-) y otra parte cargada positivamente (+). Puesto que cargas opuestas se atraen, la molcula se mantiene unida. En solucin, algunas molculas se ionizan. Esto quiere decir que las dos cargas se separan y navegan a la deriva en la solucin. [14.2]. Debajo de cada diagrama indica el estado de las molculas del medicamento: (Si duda, vuelva a leer el tem 14.1) [14.3]. Las molculas pueden ionizarse solamente si se hallan en solucin. Pueden las molculas de un frmaco disociarse en sus iones mientras el medicamento se halla en forma de polvo? ( ) s, ( ) no. [14.4]. Ionizado no es igual que disuelto. Una sustancia puede disolverse sin ionizarse, esto es que todas las molculas pueden estar flotando alrededor en la solucin, pero sus 2 partes cargadas estn unidas, en este caso todas estn en su forma no ionizada. Disuelto simplemente significa que las molculas estn flotando alrededor en la solucin, sin importar si las 2 partes cargadas de cada molcula estn juntas o separadas.

[15.4]. En cada uno de los diagramas de abajo, por qu no se est disolviendo ninguna de las molculas del medicamento en la capa lipoidea?

[Si dudas, revisa los tems 15.1 y 14.3] [15.5]. Cuanto ms se ioniza un frmaco en el tracto GI, ( ) ms ( ) menos, se absorbe ste.

( ) Completamen- ( ) Completamen te ionizado te ionizado ( ) Completamen te no ionizado ( ) Parcialmente ionizado ( ) Completamen te no ionizado ( ) Parcialmente ionizado

( ) Completamen te ionizado ( ) Completamen te no ionizado ( ) Parcialmente ionizado

[Ud. puede deducir su respuesta a partir del tem 15.1 junto con la informacin proporcionada en la seccin 11.0] [15.6]. Una vez que una molcula pas a travs de la capa lipoidea y ha llegado a la circulacin sangunea, puede ser nuevamente posible que la molcula se ionice (diferente pH en la sangre). Observando el diagrama abajo responda: [Ud. debe ser capaz de imaginrselo slo inspeccionando el diagrama y, si es necesario, revisando el tem 14.2] Sobre la base del ejemplo anterior, Ud. puede concluir que, ( ) es ( ) no es, necesario que un medicamento est completamente no ionizado para que ste se disuelva en la capa lipoidea y sea de este modo absorbido. [15.7]. Un medicamento dado se ionizar ms en algunas partes del tracto GI que en otras. Por ejemplo, ste podra estar mayormente no ionizado en el estmago y mayormente ioni-

[14.5]. Para cada diagrama chequea la descripcin correcta: [15.0]. CMO SE RELACIONA LA IONIZACIN CON LA BIODISPONIBILIDAD? [15.1]. La ionizacin de los medicamentos en los fluidos GI es significante debido a que, principalmente, slo las molculas no ionizadas pueden cruzar fcilmente a travs de la capa lipoidea del tracto GI y de ste modo hacerse biodisponibles. Las molculas ionizadas, ( ) pueden ( ) no pueden, fcilmente cruzar a travs de la capa lipoidea. [Este es un punto que es importante se entienda muy bien. La respuesta est en el tem 15.1] [15.2]. Pueden estas molculas pasar a travs de la capa lipoidea?
[Si dudas, revisa los tems 14.2 y 15.1]

[15.3]. Puede un frmaco pasar a travs de la capa lipoidea sin antes disolverse en los fluidos GI? ( ) Si ( ) No.
[Si dudas, revisa los tems 15.1 y 14.3]

( ) Disuelta pero no ionizada

( ) Disuelta pero no ionizada

( ) Disuelta pero no ionizada

( ) Disuelta y par ( ) Disuelta y par ( ) Disuelta y par cialmente ioni cialmente ioni cialmente ioni zada zada zada ( ) No disuelta y no ionizada ( ) No disuelta y no ionizada ( ) No disuelta y no ionizada

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zado en el intestino delgado. En tal caso, ste se disolvera en la capa lipoidea del estmago y ser absorbido all. Segn ste diagrama: [Si dudas, revisa la relacin entre ionizacin y absorcin, tal como se vi en los tems 15.1 a 15.5] [15.8]. En algunos casos, el medicamento no se disolver hasta que alcance los fluidos del intestino delgado, debido a la naturaleza de los fluidos intestinales. En este caso: [Si dudas, revisa los tems 14.3, 14.4, 15.1, 15.4 y 15.7] [15.9]. TEMS DE AUTOEVALUACIN Se proporcionan los siguientes tems para ayudarle a ensayar su entendimiento de los

Porque las molculas estn: ( ) Ionizadas ( ) No ionizadas ( ) Disueltas ( ) No disueltas ( ) pueden disolverse ( ) no pueden disolverse, en la capa lipoidea del tracto GI. 3. Las molculas, ( ) ionizadas ( ) no ionizadas, son aquellas que pueden disolverse en la capa lipoidea del tracto GI. 4. Se dice que una sustancia est ionizada si: ( ) Se halla en solucin. ( ) Se ha separado en sus componentes moleculares. ( ) Sus molculas se han separado en sus iones positivos y negativos.
Fluidos GI Capa lipoidea Sangre

Las molculas del frmaco estn ms fuertemente ionizadas en: ( ) Estmago ( ) Intestino delgado

As, el frmaco es probable que sea ms absorbido en: ( ) Estmago ( ) Intestino delgado

( ) Pueden ( ) No pueden

( ) Pueden ( ) No pueden

( ) Pueden ( ) No pueden

16.2)] [16.3]. Si un frmaco cido se disuelve en una solucin bsica, el frmaco se ioniza mucho. - Si un frmaco cido se disuelve en una solucin cida, el frmaco se ioniza poco.

conceptos cubiertos en las 5 secciones precedentes. Si Ud. tiene dificultades con stos tems, le sugerimos revise las secciones 11.0 a 15.0. Si no experimenta ninguna dificultad, Ud. ya entiende la relacin bsica entre la ionizacin de los medicamentos en el tracto GI y su absorcin. 1. Iones cargados positivamente o negativamente, ( ) se disuelven ( ) no se disuelven, en la capa lipoidea del tracto GI. 2. Las molculas no cargadas (no ionizadas), Fluido GI
Capa Lipoidea

En cul de los 3 com- En cul compartimenpartimentos fluidos est to est completamente completamente no ionizado?: ionizado el frmaco?: ( ) Fluidos GI ( ) Capa lipoidea ( ) Sangre ( ) Fluidos GI ( ) Capa lipoidea ( ) Sangre ( ) Ninguno

Sangre

( ) Ninguno

[16.0). QU CONDICIONES EN EL TRACTO GI AFECTAN LA IONIZACIN DE LOS MEDICAMENTOS? [16.1]. Una de las claves o cosas ms importantes para entender la biodisponibilidad de los medicamentos es comprender las condiciones del tracto GI que causan que un frmaco se ionice o no. El factor ms importante es la relacin entre el pH de los fluidos GI en los cuales se disuelve el medicamento y la acidez o alcalinidad (basicidad) del frmaco. [16.2]. Aqu damos una breve revisin de pH de una solucin: - Una solucin cuyo pH es 9 es ( ) cida ( ) bsica. - Una solucin cuyo pH es 3 es ( ) cida ( ) bsica. [Ud. puede deducir su respuesta a partir de las 3 afirmaciones del recuadro anterior (tem
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Porque las molculas estn: ( ) Ionizadas ( ) No ionizadas ( ) Disueltas ( ) No disueltas

Las molculas del frmaco estn ms fuertemente ionizadas en: ( ) Estmago ( ) Intestino delgado

Dnde es ms probable que el frmaco se absorba? ( ) Estmago ( ) Intestino delgado ( ) En ninguno

- Si un frmaco bsico se disuelve en una solucin bsica, el frmaco se ioniza poco. - Si un frmaco bsico se disuelve en una solucin cida, el frmaco se ioniza ( ) poco ( ) mucho. [Ud. puede inferir su respuesta a partir de las 3 primeras afirmaciones del tem 16.3] [16.4]. Este diagrama del tracto GI muestra el

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pH de cada porcin del tracto. Note que los fluidos gradualmente varan de fuertemente cidas (pH 1-3) en el estmago hacia neutros o dbilmente alcalinos o dbilmente bsicos en el colon. - Los fluidos en el estmago son ( ) cidos ( ) bsicos. - Los fluidos en el intestino delgado son ( ) cidos ( ) bsicos. - Los fluidos en el intestino grueso son ( ) cidos ( ) bsicos ( ) neutros. [Este tem requiere interpretacin del diagrama anterior] [16.5]. Por lo tanto, si un medicamento dbilmente cido se disuelve en una porcin del tracto GI que contiene fluidos cidos, el medicamento permanecer mayormente no ionizado. Segn esto, ste medicamento ( ) se ( ) no se disolvera en la capa lipoidea para su absorcin en tal porcin del tracto GI. [ste tem se basa en toda la informacin de la seccin 15.0. Si dudas, debes revisar tal seccin y el tem 16.3. Lo mismo es valedero para las dos preguntas que siguen.] Si un medicamento, que es una base dbil, disuelta en una porcin del tracto GI que contiene fluidos cidos, el medicamento ( ) se ( ) no se ionizar fuertemente. De este modo, ste ( ) se ( ) no se disolver en la capa lipoidea para su absorcin en tal porcin del tracto GI. Si un medicamento, que es una una base dbil, disuelta en una porcin del tracto GI que contiene fluidos bsicos, el medicamento ( ) se ( ) no se ionizar intensamente. Por lo tanto, ste ( ) se ( ) no se disolver en la capa lipoidea para su absorcin en tal parte del tracto GI.

de la aspirina (cido acetilsaliclico) a nivel del estmago? ( ) Incrementarlo ( ) Disminuirlo

[Si dudas, revisa las secciones 11.0 a 16.0]

GI EN LA CUAL STE SE DISUELVE? [17.1]. Los medicamentos ingresan al tracto GI en una variedad de formas farmacuticas (lquidos, polvos, tabletas, emulsiones, cpsulas, etc.). Cualquiera sea la forma, un medicamento dbilmente cido se disolver ms rpidamente en un fluido bsico que en uno cido. A su vez, un frmaco dbilmente bsico se disolver ms rpidamente en un fluido ( ) bsico ( ) cido. [La respuesta es lo contrario de la oracin precedente en ste tem] [17.2]. Por lo tanto, un medicamento que es una base dbil se disolver ms rpidamente en
cido cido dbil Acetilsaliclico Fenobarbital Sulfato de codena cido dbil Base dbil ( ) Estmago ( ) Intestino delgado ( ) Estmago ( ) Intestino delgado ( ) Estmago ( ) Intestino delgado

[16.8]. Hasta aqu hemos estudiado los factores que afectan la ionizacin de los medicamentos en los fluidos GI. Ahora vamos a

estudiar los factores que afectan la DISOLUCIN de los frmacos en los fluidos GI. Existen dos tipos de disoluciones a considerar: (1). Disolucin del polvo, cpsula o tableta del medicamento en los fluidos GI, y luego (2). Disolucin de la porcin no ionizada del medicamento en la capa lipoidea del tracto GI para su absorcin. Enumere abajo la sucesin de eventos en la secuencia en que ellos tienen que ocurrir: ____ Disolucin en la capa lipoidea del tracto GI. ____ Disolucin en la sangre. ____ Ionizacin parcial en los fluidos GI. ____ Disolucin en los fluidos GI. [Aqu, todo es materia de ponerse a pensar un poco teniendo en cuenta la estructura anatmica del tracto GI]. [16.9]. Cuando se ingiere un medicamento por la va oral, ste tiene que disolverse doble y secuencialmente, la primera vez en ____________________ , y la segunda vez en ___________________ , antes que el frmaco pueda ingresar a la circulacin sangunea. [Este es un tema clave para poder entender el material que sigue. Si tuviera la ms pequea duda en responderlo revise el tem 16.8 muy cuidadosamente]. [17.0]. EXISTE ALGUNA RELACIN ENTRE LA ACIDEZ DE UN MEDICAMENTO Y LA PARTE DEL TRACTO

el fluido del estmago, que es cido, y un frmaco que sea un cido dbil se disolver ms rpidamente en el fluido del intestino delgado, que es mayormente alcalino. (NOTA IMPORTANTE: en ste prrafo nos estamos refiriendo nicamente a la disolucin de los medicamentos en los fluidos acuosos del tracto GI, como una primera etapa, y NO a la disolucin en las capas lipoideas que recubre el tracto GI, que importa en una segunda etapa).

Si el pH de una solucin est por debajo de 7, la solucin es cida. Si el pH est por encima de 7, la solucin es alcalina o bsica. Si el pH es exactamente 7, la solucin es neutra. La mayora de medicamentos son cidos o bases dbiles.
[16.6]. Enseguida se da una lista de medicamentos con la indicacin de alcalinidad (basicidad) o acidez de cada una. Para cada medicamento, indique en que porcin del tracto GI se hallar ms en su forma no ionizada y por lo tanto disolverse ms rpidamente en la capa lipoidea de tal parte del tracto GI. [Si dudas, revisa los tems 16.3, 16.4 y el diagrama de 16.5] [16.7]. Tomar bicarbonato de sodio puede incrementar el pH del estmago hasta ms o menos 8. Cmo afectar esto a la absorcin

Ahora s, Ud. ya entiende los principios bsicos que gobiernan la disolucin de los medicamentos en la capa lipoidea del tracto GI, incluyendo la interrelacin entre la acidez o alcalinidad de los frmacos, el pH de los fluidos GI, la disolucin en la capa lipoidea, su absorcin y la fisiologa a nivel del tracto GI.

[17.3]. En el diagrama que sigue, indique en

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que parte del tracto GI se disolvera ms rpidamente el polvo de cada uno de los medicamentos que a continuacin se mencionan: [Si dudas, revisa los tems 16.5 y 17.2] [17.4]. Con respecto a la disolucin en las capas lipoideas la situacin es al contrario. Puesto que solamente la porcin no ionizada del medicamento disuelto en el fluido acuoso puede disolverse en la capa lipoidea, un cido dbil, estando menos ionizado en el estmago, que es cido, sera ms rpidamente disuelto en la capa lipoidea del estmago; y una base dbil, estando menos ionizada en el ( ) estmago ( ) intestino, sera ms rpida-

[18.2]. Algunas veces se usan las formas de sal de un frmaco con la finalidad de incrementar la velocidad de disolucin de la tableta. Se suele aadir una sustancia que proporciona una especie de capa amortiguadora (buffer) con un pH superior a la de los fluidos GI. Por ejemplo, la aspirina (cido acetilsaliclico), que es ( ) un cido ( ) una base, se disolvera ms rpidamente en un lquido (fluido) con un ( ) pH superior ( ) pH inferior. [Si dudas, revisa los tems 16.3 y 17.1] [18.3]. Marca el diagrama en el cual la tableta de aspirina se disolvera ms rpidamente: [18.4]. La cantidad de buffer alrededor de la tableta es tan pequea que el pH total del estmago no se incrementa significativamente. Si se aadira una cantidad relativamente mayor de buffer alcalino, podra incrementarse notoriamente el pH del estmago, entonces la aspirina disuelta podra ionizarse ( ) ms intensamente ( ) menos intensamente, con el resultado que la disolucin de la

Ahora Ud. puede notar por qu, si un frmaco es un cido dbil que no se disuelve hasta que alcance el intestino, ste frmaco ser pobremente absorbido. [18.6]. TEMS DE AUTOEVALUACIN Se dan los siguientes tems para ayudarle a chequear su entendimiento de algunos de los principales puntos cubiertos en las 3 secciones previas. Si Ud. se hallara en dificultades al responder stos tems, revisa los secciones 16.0, 17.0 y 18.0. Si Ud. no experimenta ninguna dificultad, entonces ya entiende las interrelaciones entre la acidez del tracto GI, y la acidez, disolucin, ionizacin y absorcin de un medicamento dado. [18.7]. El grfico de arriba muestra que s la aspirina es administrada en la forma de solucin, sta se absorbe ms ( ) rpidamente ( ) lentamente. Si sta contiene un aditivo (excipiente) alcalino, se aplica el principio de la sustancia amortigua- dora (buffer) estudiado en la pgina anterior, y por lo tanto la absorcin en el estmago es ( ) ms lenta ( ) ms rpida.
[Si dudas, revisa los tems 18.3 a 18.7]

Antes que un medicamento se disuelva en la capa lipoidea del tracto GI, ste tiene que disolverse primero en los fluidos del tracto GI.

mente disuelto en la capa lipoidea del ( ) estmago ( ) intestino delgado, y sera, por lo tanto, ms rpidamente absorbida en el ( ) estmago ( ) intestino delgado. [ste tem combina los puntos de los tems 17.2 y 17.4 con vuestros conocimientos sobre la relacin existente entre ionizacin y disolucin en la capa lipoidea]. [18.0]. DE QU MODO PUEDE INFLUIR LA FORMULACIN DE UN MEDICAMENTO SOBRE SU DISOLUCIN EN EL TRACTO GI? [18.1]. Generalmente, cuanto ms lenta sea la disolucin de un frmaco en el tracto GI, ms lenta ser su absorcin. Por lo tanto, una consideracin importante al momento de disear la formulacin del medicamento es su solubilidad en los fluidos del tracto GI. No olvidar que los fluidos GI son acuosos. De ste modo, Ud. ( ) esperara ( ) no esperara que una sal soluble en agua (hidrosoluble) del medicamento se disuelva ms rpidamente en el tracto GI. [La respuesta, por supuesto, es que Ud. esperara. Sin embargo, an las sales hidrosolubles de un medicamento no necesariamente originan una buena biodisponiblidad, lo cual demuestra lo compleja que puede ser la ciencia y tecnologa farmacutica de la biodisponiblidad. Pero es bueno conocerla y manejarla]. Supongamos, por ejemplo, que se ha administrado a un paciente un medicamento en la forma de su sal sdica, digamos la warfarina sdica. En el jugo gstrico altamente cido, el medicamento podra precipitar (por insolubilidad) en su forma de cido libre (que se llamara warfarina), con el resultado que le tomara ms tiempo volverse a disolver.

Si se administra la aspirina en la forma de tableta comn y corriente, debe tomarse en cuenta los factores limitantes de su desintegracin y disolucin. [18.8]. De acuerdo al grfico, cuando el medicamento se administr en forma de tableta normal, el tiempo total requerido para que se absorba el 50 % de aspirina fue de ______ minutos. Cuando la aspirina se administr como una solucin, el tiempo requerido para que se absorba el 50 % fue de ______ minutos. En general, las formas farmacuticas como soluciones nos dan la mejor biodisponibilidad para los medicamentos de administracin por la va oral. [18.9]. Los ejemplos mencionados nos sugieren que el problema de crear formulaciones efectivas con buena biodisponibilidad (chequea uno o ms): ( ) es un asunto de aplicar directamente principios bien conocidos. ( ) es un reto difcil donde no existen mtodos cortos ni soporte para ensayos clnicos empricos.

A ( ) ( ) ( )

B ( ) ( ) ( )

FRMACOS Sulfonamidas Efedrina Eritromicina

QUE ES: cido dbil Base dbil Base dbil

aspirina en la capa lipoidea sera ( ) incrementada ( ) disminuida. [Este tem aplica la informacin cubierta por el tem 18.2. El diagrama muestra que la solucin buffer rodea a la tableta] [Si dudas, revisa las secciones 16.0 y 17.0] [18.5]. Para cada frmaco listado a continuacin, indique la porcin del tracto GI donde el medicamento se disolvera ms rpidamente, y donde tomara lugar la absorcin con ms posibilidades: [Aqu se le est sugiriendo combine sus conocimientos sobre las relaciones entre acidez y disolucin en el fluido GI, con los principios de la ionizacin y absorcin, cubiertos antes. Si dudas, revisa las secciones 16.0, 17.0 y 18.0]

Fluido GI pH = 2

( ) involucra algunos aspectos complejos de la tecnologa farmacutica.

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[Si Ud. cheque la segunda y tercera alternativa, estuvo acertado. El problema se torna tan complejo que la teora no nos responde todo y no debemos olvidar que la biodisponibilidad real de cualquier formulacin slo la llegaremos a conocer luego de haberse llevado a cabo los respectivos ensayos fsicoqumicos y clnicos]. [19.0]. QU FACTORES AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD DE LAS TABLETAS? [19.1]. Desde el punto de vista de la biodisponibilidad, las tabletas comprimidas presentan los problemas y retos ms difciles a los productores de medicamentos. Los retos se hallan en las reas de formulacin y control de calidad. [19.2]. De manera ms comn, las tabletas de fabrican mezclando las partculas pulverizadas del medicamento con un diluente en polEL FARMACO SE DISOLVERA MAS RAPIDAMENTE EN: Nombre del frmaco Anfetamina pH del frmaco Base dbil cido dbil Estmago Intestino delgado EL FRMACO DISUELTO SE ABSORBERA MEJOR EN: Estmago Intestino delgado

EL FARMACO SE DISOLVERA MAS RAPIDAMENTE EN: Nombre del frmaco Sulfadiazina pH del frmaco cido dbil Base dbil Estmago Intestino delgado

EL FRMACO DISUELTO SE ABSORBERA MEJOR EN: Estmago

pos; fuera del paciente. [20.2]. De ste modo, el ensayo en el que se miden los niveles sanguneos en humanos es denominado ( ) in vitro ( ) in vivo. El Ensayo de desintegracin de una tableta llevada a cabo en una mquina de medir la velocidad de desintegracin es una prueba ( ) in vitro ( ) in vivo. [20.3]. Los ensayos in vivo llevados acabo con la intencin de predecir la biodisponibilidad en el tracto GI a menudo dan resultados muy diferentes a los ensayos in vitro. Cuanto difieran los ensayos in vivo e in vitro depender de cuanto se asemejen las condiciones de la prueba in vitro a las reinantes en el paciente vivo. Una buena simulacin de las condiciones in vivo es un reto muy complejo. Este requiere dar atencin a las cantidades relativas de las diferentes fluidos GI, factores de movimiento o dinmica dentro del tracto GI, la presencia y tipo de material alimenticio en el tracto, temperatura, velocidades de secrecin, velocidades de vaciado gstrico y muchos otros factores. [20.4]. Sin embargo, se han desarrollado y puesto en uso prctico ensayos in vitro para estudiar la velocidad de desintegracin de tabletas. Adems de servir para el control de calidad y de permitirnos predecir ndices de eficacia, algunos ensayos in vitro tambin han demostrado ser una valiosa herramienta para la investigacin. Ellos han conducido a

Intestino delgado

( )

( )

( )

( )

Morfina

( )

( )

( )

( )

e l Tableta con aditivo alcalino Solucin

% ABSORBIDO

Tableta comn

TIEMPO (minutos) productor farmacutico debe otorgar una cuidadosa consideracin a todos los mecanismos de cada una de las etapas que toman lugar en el tracto GI. El productor tiene que considerar el adecuado control de calidad de los aspectos del proceso de manufactura que guardan ntima relacin con cada uno de los pasos considerados. Antes de hacerlo, el productor tiene que tomar en consideracin como ocurre cada paso en el tracto GI. [19.5]. Un factor en el proceso de manufactura de las tabletas que puede afectar la biodisponibilidad es la intensidad de la fuerza de compresin usada cuando se fabrica la tableta por las mquinas tableteadoras. En general, cuanto ( ) ms fuertemente ( ) menos fuertemente se comprime la tableta, mayor ser el tiempo de desintegracin de la tableta involucrada en el paso ( ) A, ( ) B, ( ) C, ( ) D. [19.6]. A cual de los pasos indicados antes se refiere o aplica el Ensayo para la Desintegracin de Tabletas de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP). [Considere cual de los pasos mostrados en el tem 19.3 representa a la desintegracin] [19.7]. Generalmente, los pasos ms problemticos que limitan la velocidad de absorcin de un frmaco son B y C. A la luz de esto, el Ensayo de Desintegracin de Tabletas de la USP proporciona una suficiente informacin sobre la biodisponibilidad de una tableta? ( ) si ( ) no. [20.0]. CMO SE ENSAYA LA BIODISPONIBILIDAD? [20.1]. Los ensayos de biodisponibilidad in vivo se hacen en pacientes. Los ensayos de biodisponibilidad in vitro se pueden hacer, como su nombre lo sugiere, no solamente en un tubo de ensayo de vidrio, sino tambin con otros instrumentos o equi-

( )

( )

( )

( )

Aspirina

( )

( )

( )

( )

vo y un enlazante hmedo. sta mixtura sera ( ) hmeda ( ) seca. Luego la mixtura es desecada y molida hasta granulacin (PASO N _____ en el diagrama de abajo), y luego comprimida por una mquina tableteadora dndole la forma deseada (PASO N _____ en el diagrama de abajo). [Ud. puede obtener fcilmente su respuesta observando el proceso mostrado en el diagrama] [19.3]. A continuacin se ilustra las 5 etapas que toman lugar en la desintegracin y disolucin de una tableta. Dibuja 4 flechas interconectando estas etapas de forma tal que muestren la secuencia en que ocurren, como si fuera una tableta que ha sido ingerida y que atraviesa por un proceso que culmina en su absorcin. Despus de dibujar estas 4 flechas pngale las letras A, B, C y D siguiendo el orden en que ocurren. Ud. probablemente ha identificado la siguiente secuencia de pasos: [19.4]. Al disear su proceso de manufactura,
FRMACO Reserpina Bencilpenicilina pH del FRMACO Base dbil cido dbil ESTARA MENOS IONIZADO EN: ( ) Estmago ( ) Intestino delgado ( ) Estmago ( ) Intestino delgado

Frmaco

Diluente

Enlazante hmedo

Mixtura

Masa seca

Granulado Tableta

nuevos conocimientos y han permitido profundizar en los factores que afectan la biodisponibilidad de varios tipos de formulaciones. Estos estudios a su turno han conducido a mejoramientos de las formulaciones existentes y al descubrimiento de nuevas formulaciones que han llevado, por ejemplo, a importantes progresos en la biodisponibilidad de tabletas.

Tableta

Partculas del frmaco Grnulos Frmaco en solucin en fluido GI

Absorcin

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[20.5]. En resumen uno podra decir que: ( ) Los ensayos in vitro, si son realizados con el debido cuidado, nos dan toda la informaTableta entera Grnu los Partculas del frmaco

dantes, enlazantes, vehculos, mezclas amortiguadoras de pH (buffers), colorantes, desintegrantes, emusificantes, llenadores (de masa, de volumen), saborizantes, lubricantes, preservantes o solventes. En muchos casos estos excipientes pueden afectar significativamente la biodisponibilidad del principio activo, es decir el medicamento. Incluso, llenadores supuestamente inertes pueden causar efectos importantes en la biodisponibilidad, en cualquier direccin, o sea incrementando o disminuyendo sta. Los excipientes pueden afectar la biodisponibilidad de los medicamentos por que pueden ejercer influencia sobre la velocidad de desintegracin de la formulacin en el tracto GI, pueden afectar el pH de la formulacin o tambin la velocidad de disolucin del frmaco en el mismo tracto GI o los sitios de administracin o absorcin. Tambin, in vitro, los excipientes pueden afectar la velocidad de descomposicin del medicamento mientras ste se encuentra todava en los anaqueles del fabricante, del establecimiento farmacutico o en los botiquines familiares, lo que est relacionado con la llamada Fecha de Expiracin. Finalmente, las mezclas de excipientes provenientes de 2 ms medicamentos, cuando stas se administran en forma concomitante, pueden ser origen de algunas incompatibilidades fsicas o qumicas, que podran afectar la eficacia del medicamento o la integridad del tejido hacia donde se administra el preparado. [21.2]. Sobre la base de los 3 prrafos precedentes, uno puede concluir que: ( ) Puesto que los excipientes no son biolgicamente activos, ellos no son importantes. ( ) La seleccin de excipientes es una ciencia compleja. ( ) Formulaciones diferentes pueden producir diferentes grados de biodisponibilidad. [21.3]. Es ms importante:

C
Absorcin

Frmaco en solucin en fluidos GI

donde adquiri su ltima receta se le dispens una marca diferente a la que sola usar. En sta marca diferente, debido al proceso de manufactura, se permita que los cristales del medicamento no se pulverizaran hasta microcristales, lo que afectaba la velocidad de desintegracin de la formulacin y la correspondiente disolucin del principio activo en el tracto GI. Una vez que ste problema qued identificado, el paciente volvi a emplear la formulacin original, quedando nuevamente bajo control su molestia. [22.2]. Otra fuente importante de variacin de la biodisponibilidad es la forma como se procede en los pasos iniciales de la manufactura misma. Esto incluye los procedimientos empleados para preparar y almacenar los insumos e ingredientes farmacuticos, y la forma cmo estos mezclan. En este punto deviene muy importante el Control de Calidad. [22.3]. Por supuesto, es bien conocido que cada fabricante usa diferentes tcnicas y equipos para elaborar sus productos. Podra Ud. esperar que diferentes mtodos de manufactura y equipamiento produzcan grados idnticos de biodisponibilidad? ( ) si ( ) no. [22.4]. En cul de los 2 casos siguientes podra Ud. esperar un mayor % de variacin de la cantidad de ingrediente activo de una tableta, asumiendo que todas las tabletas tienen el mismo tamao: (a) si la tableta consiste de 1% de principio activo por peso, o (b) si la tableta contiene 99% de principio activo por peso?. ( ) Caso (a), 1% ( ) Caso (b), 99%. NOTA. En qu caso tendr el fabricante mayor problema para dispersar uniformemente el ingrediente activo con el excipiente de relleno?. Ud. probablemente ya lo pens: a menos que el mezclado sea muy cuidadoso y la dispersin del ingrediente activo en el material a ser comprimido sea muy homognea, puede resultar una mayor diferencia de potencia por tableta. Esto resalta la importancia del Control de Calidad. [23.0]. CMO ES QUE SE RELACIONA EL CONTROL DE CALIDAD CON LA BIODISPONIBILIDAD? [23.1]. Errores en el control de calidad pueden afectar no solamente la cantidad de ingrediente activo presente en el producto final, sino tambin la biodisponibilidad del frmaco. Cualquier modificacin en la formulacin, aunque sea ligera, o un cambio en la tcnica de manufactura, como por ejemplo un incremento en la fuerza de compresin usada en la preparacin de tabletas, puede afectar la biodisponibilidad, an cuando el medicamento en s se encuentre conforme con las especificaciones de la USP (Farmacopea de los Estados Unidos) o los requisitos de pureza o cantidad de ingredien-

cin que uno podra desear. ( ) No existe sustituto a los datos de biodisponibilidad clnica (ensayos in vivo).
[Si dudas, revisa los tems 20.3 y 20.4]

[20.6]. Algunas tabletas estn cubiertas por azcar o proteccin entrica. Pueden existir grandes variaciones en la duracin del tiempo en que se puede disolver la cubierta, dependiendo de factores como la acidez GI, contenido alimentario en el tracto GI, velocidad de vaciado del estmago si ste contiene alimento, etc. [20.7]. De esta manera, Ud. podra esperar que la biodisponibilidad de las tabletas cubiertas de azcar y de las tabletas con proteccin entrica sean ( ) ms predecibles ( ) menos predecibles que las tabletas que no tienen capas de proteccin. [Si dudas, vuelve a leer el tem 20.6 y piensa sobre sus implicancias] [20.8]. Sobre la base de lo que has aprendido en las pginas precedentes, ranquea las si-

Tableta entera

Grnu los

Partculas del frmaco

C
Absorcin

Frmaco en solucin en fluidos GI

guientes formas de dosificacin o formas de presentacin en su ms probable orden de biodisponibilidad: ____ Cpsulas ____ Tabletas con cubierta ____ Tabletas sin cubierta ____ Soluciones ____ Suspensiones [Si dudas, revisa las secciones 19.0 y 20.0] [21.0]. CMO SE RELACIONAN LOS EXCIPIENTES (ADITIVOS) CON LA BIODISPONIBILIDAD? [21.1]. Casi toda formulacin de frmacos contiene algn excipiente (aditivo). Dependiendo de su propsito, motivo o razn los excipientes pueden ser coadyuvantes, antioxi-

Conocer qu excipientes se usan en

una determinada formulacin.

Tener informacin sobre la biodisponibilidad de la formulacin. [22.0]. DE QU MANERA SE RELACIONA LA MANUFACTURA DE MEDICAMENTOS CON LA BIODISPONIBILIDAD? [22.1]. Se vena manteniendo a un determinado paciente con cortisona, durante 2 aos. Esto mantena bajo control la enfermedad de Addison que padeca. De repente, sin alguna razn aparente, el paciente empez a desarrollar sntomas de crisis de la enfermedad de Addison: insuficiencia adrenocortical aguda, dolor abdominal, dolores de espalda, etc. Luego de la correspondiente investigacin, qued establecido que en el establecimiento

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te activo del FDA (Administracin de Alimentos y Medicamentos de los EEUU), por ejemplo. Su similar en el Per sera DIGEMID. [23.2]. El control de calidad en la elaboracin de frmacos depende de un profesional Q.F. preparado y motivado que conoce la gran responsabilidad de su trabajo, equipos y laboratorios adecuados, por lo general al da con el avance tecnolgico, prcticas modernas de manufactura, con insumos de calidad garantizada y un monitoreo permanente de puntos clave a lo largo del proceso de manufactura. [23.3]. En vista de esto, cul de las expresiones que siguen, tu piensas, son verdaderas? Un buen control de calidad en la manufactura de medicamentos: ( ) es caro. ( ) es ms un tema de seguir las especificaciones de la USP. ( ) es un asunto del FDA. ( ) requiere una organizacin experimentada. [Si dudas revisa los tems 23.1 y 23.2] [23.4]. Muchos antibiticos son fabricados mediante el empleo de procesos y equipos altamente sofisticados. Los mtodos de fabricacin pueden implicar grandes riesgos de contaminacin. An pequeas cantidades de contaminantes pueden originar problemas de importancia. A efectos de prevenir problemas de contaminacin, es esencial el uso de: ( ) aditivos correctos. ( ) buenas prcticas de manufactura y de control de calidad.
[Si dudas, revisa los tems 23.1 y 23.2]
CORTISONA

cin de un cierto nivel sanguneo mnimo del medicamento.

Si los niveles sanguneos son impredecibles o marginales, los microorganismos patgenos pueden hacerse resistentes y ser ms difciles de combatir.

Extracto

Es importante alcanzar los estndares de la

USP y del FDA. Ud. debe ser capaz de responder stas interrogantes sobre la base de su conocimiento como Q.F., junto a lo que Ud. ha podido aprender en este Curso. [23.7]. A continuacin trataremos 3 problemas de control de calidad que ocurrieron en realidad en los EEUU. Veamos si Ud. es capaz de reconocer aquel que involucra un problema de biodisponibilidad. A.El mdico observ que 2 pacientes bajo cortisona no estaban respondiendo a la terapia, y no fue capaz de encontrar la razn. El profesional escribi al FDA que ambos pacientes adquirieron su prescripcin del mismo establecimiento farmacutico y de la misma marca de acetato de cortisona. En una siguiente oportunidad el establecimiento cambi de marcas y ambos pacientes experimentaron una recuperacin remarcable. El FDA investig esto y encontr que muestras analizadas de todas las marcas involucradas respondieron correctamente a todos los requisitos de la USP y del FDA, incluyendo los ensayos de potencia y tiempo de desintegracin. Pero la acuciosidad de un funcionario del FDA le hizo ordenar ensayos ms rigurosos, que normalmente no exige la USP (Farmacopea de los EEUU). Los ensayos de disolucin demostraron que slo el 7% de la primera marca se disolvan en los primeros 20 minutos, comparadas con el 35% y 40% de las otras 2 marcas de la segunda dispensacin. (FDC Reports The Pink Sheet, May 28, 1973) B.Un paciente retorn a la Farmacia un frasco con Jarabe Antitusivo por que sta ola a alcanfor. Una inspeccin del FDA revel que el fabricante haba elaborado un lote (batch) de aceite alcanforado en el mismo equipamiento que despus se prepar el antitusivo. Una limpieza inadecuada de los equipos haba causado la contaminacin. (Feinberg, M.: Drug Intelligence and Clinical Pharmacy, Vol. 6, Feb., 1972). C.Un anlisis del FDA, de un lote de tabletas, demostr que la cantidad total de alcaloides de belladona presente slo era de 28% de la cantidad declarada en la etiqueta. Investigando ms se encontr que la compaa fabricante haba utilizado como insumo hojas de belladona pulverizada USP en vez de extracto de belladona pulverizada, que es como 3 veces ms fuerte en contenido de alcaloides. La firma haba obviado ensayar ya sea la materia prima o el producto terminado. (Idem a B). [23.8]. El FDA ha propuesto regulaciones para la publicacin de datos sobre biodisponibilidad (ver por ejemplo el Federal Register, January 5, 1973). En estos anuncios el FDA enfatiza que ... Para algunos medicamentos, una parte fundamental de sta confianza (que el medicamento es seguro y eficaz) es la evidencia que el principio activo presente en un producto farmacutico es biolgicamente disponible (biodisponible) en un grado uniforme y aceptable. [24.0]. PARA QU MEDICAMENTOS ES DE MAYOR IMPORTANCIA LA BIODISPONIBILIDAD? [24.1]. Por supuesto, cada medicamento presenta diferentes problemas de formulacin, formas de dosificacin y control de calidad, y por lo tanto merecen diferentes grados de preocupacin respecto a su biodisponibilidad. [24.2]. Hace algunos aos, el Comit Ad Hoc para la Seleccin de Productos Farmacuticos de la Academia de Prctica General de Farmacia y la Academia de Ciencias Farmacuticas de los EEUU, public una lista de medicamentos que requeran necesariamente reportes de biodisponibilidad como productos farmacuticos. Este reporte explica los criterios para elaborar sta lista en los encacido acetilsaliclico (aspirina) fenilbutazona [dosis altas] cido para aminosaliclico aminofilina ampicilina anfetamina bishidroxicumarina cloranfenicol clorpromazina cloruro de potasio (forma slida de dosificacin) digitoxina digoxina difenilhidantoina eritromicina fenacetina griseofulvina oxitetraciclina penicilina G (bufferada) pentobarbital prednisolona prednisona quinidina salicilamida secobarbital sulfadiazina tetraciclina tolbutamida warfarina

[23.5]. Los antibiticos son objeto de problemas de no equivalencia relacionados a sus procesos de manufactura. Por ejemplo, la biodisponibilidad de la tetraciclina ha demostrado que puede variar grandemente de un fabricante a otro. En 1964, un laboratorio militar report que la tetraciclina proveniente de un determinado fabricante di niveles sanguneos no medibles en 7 de 10 sujetos (Hall, A.: R. I. Med. J. 50:691, 1967. [23.6]. La biodisponibilidad es de importancia particular en el caso de los antibiticos, debido a que (borre uno o ms):

El paciente desea estar seguro de conseguir

lo que vale su dinero.

El control de la infeccin requiere la obten-

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bezamientos de elevado potencial de riesgo y moderado potencial de riesgo. Te sugiero que a medida que avances en la lectura de la siguiente relacin de frmacos trates de recordar, para cada Denominacin Comn Internacional o nombre genrico, el nombre de marca registrada que posees en tu establecimiento farmacutico: [24.3]. Una vez que hayas ledo toda la lista trata de recordar los nombres de los medicamentos, tanto como puedas. Luego, califcate tu mismo, aplicando la siguiente escala:

ducto, y en general, debera considerar siempre los aspectos de biodisponibilidad en muchas de las decisiones diarias que debe tomar. (The Pharmaceutical Journal, 209: 438 440, Nov. 4, 1972). [25.3]. Ahora, por favor regrese a los tems 1.0, 2.0, 13.1, 13.2 y 22.1 del Curso y relea los ejemplos de conversacin entre Farmacuticos, Mdicos y Pacientes. Trate de decidir cul de las recomendaciones enunciadas en el tem 25.2, si es que la hay, corresponden a cada una de las conversaciones presentadas. [25.4]. A este momento, podra ser de mucho valor para Ud. tomarse un tiempo para pensar sobre casos de tu propia experiencia en el pasado, en tu propia prctica como dispensador de medicamentos, en donde podran aplicarse algunos principios sobre biodisponibilidad cubiertos en ste Curso. FELICITACIONES! Ud. ha comprendido los conceptos ms importantes de la biodisponibilidad ntimamente relacionados con tu ejercicio profesional como QUMICO FARMACUTICO, MDICO, ENFERMERA, ODONTLOGO U OBSTETRIZ. Sinceramente deseo que estos conocimientos te ayuden mucho en tu reconocida tarea diaria en la Farmacia. Un abrazo, el Profesor. EXAMEN FINAL 1. Cuando uno desea obtener rpidamente un nivel sanguneo predecible de un medicamento, la va de administracin de eleccin es la: ( ) Sublingual ( ) Intramuscular ( ) Rectal ( ) Intravenosa ( ) Oral

ionizada en el estmago que en el intestino delgado. 5. Dos factores importantes que influyen sobre la biodisponibilidad de las tabletas son: ( ) El tamao de la tableta ( ) La fuerza de compresin utilizada para fabricar la tableta ( ) La naturaleza de los diluentes inertes ( ) Los resultados del ensayo in vitro 6. Marca la forma de dosificacin que tiene la biodisponibilidad ms impredecible: ( ( ( ( ( ) soluciones ) tabletas sin proteccin entrica ) suspensiones ) tabletas con proteccin entrica ) cpsulas.

17-28 excelente. 10-16 bueno. 5-9 regular, lea

Ud. la relacin una vez ms. 0-4 Ud. debe haber ledo muy rpidamente. [25.0]. DE QU MANERA AFECTA A UD., SR. Q.F., EL PROBLEMA DE LA BIODISPONIBILIDAD EN SU TRABAJO DIARIO COMO DISPENSADOR? [25.1]. Cuando el tema de la biodisponibilidad adquiri importancia, la ASOCIACIN FARMACETICA AMERICANA expres: (White Paper, J. Amer. Pharm. Assoc., April, 1971) La Biodisponibilidad es una disciplina de la mayor importancia para la eficacia y seguridad de los medicamentos Por su educacin, su entrenamiento y su experiencia, el FARMACETICO est completamente calificado para juzgar la calidad, y muy a menudo es el miembro ms reconocido del equipo de salud, desde el punto de vista del control de calidad y las consideraciones sobre biodisponibilidad

7. Segn la Sociedad Farmacutica de Gran Bretaa, una de las responsabilidades profesionales del Qumico Farmacutico es: ( ) Estar alerta a las inequivalencias teraputicas cuando el paciente es cambiado de una marca de medicamento a otra. ( ) Llevar a cabo ensayos clnicos de biodisponibilidad de los medicamentos que administra. ( ) Reajustar los esquemas de dosificacin segn la biodisponibilidad establecida para el frmaco. 8. Cuando se utiliza la va intramuscular de administracin, el mecanismo de transporte pasivo esta involucrado: ( ) Algunas veces ( ) Siempre ( ) Nunca en la llegada del frmaco a su sitio de accin a travs de la sangre.

9. Antes que un frmaco pueda disolverse en 2. Cuando se ingiere con leche o con un anticido, la biodisponibilidad de la mayora de tetraciclinas estara: C ( ) Incrementada D ( ) Disminuida [25.2]. De igual modo, la SOCIEDAD FARMACUTICA DE GRAN BRETAA expres que los nuevos conceptos sobre biodisponibilidad hace profesionalmente apropiado para que el FARMACUTICO aproveche toda ocasin para discutir los temas de biodisponibilidad con sus colegas mdicos. Esto propiciar el intercambio de informacin e incrementar el estado de alerta general sobre el problema. De igual modo, la mencionada Sociedad opin que el Farmacutico debera advertir precaucin sobre la sustitucin de preparados farmacuticos a menos que se halle disponible evidencia satisfactoria respecto a la equivalencia teraputica del pro( ) No afectada

E
3. El pH de los fluidos en el estmago normal es: ( ) Fuertemente cido ( ) Neutro ( ) Bsico (alcalino) 4. La bencilpenicilina es un cido dbil. Por lo tanto sta debera estar: ( ) Ms fuertemente ( ) Menos fuertemente

A B
Grfico de Parmetros Tpicos de la Biodisponibilidad (A) Concentracin Srica Promedio, (B) Tiempo Despus de la Administracin del Frmaco, (C) Cantidad de Concentracin Mxima, (D) Mxima, (E) Tiempo de Concentracin Mxima y (F) Area Bajo la Curva de Concentracin-Tiempo

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la capa lipoidea del tracto GI, ste primero debe: ( ) Ionizarse ( ) Emulsificarse ( ) Disolverse en los fluidos GI. 10. Marca el evento que debe ocurrir primero: ( ) Disolucin del frmaco en la capa lipoidea. ( ) Disolucin del frmaco en la sangre ( ) Ionizacin parcial del frmaco en el tracto GI. ( ) Disolucin del frmaco en los flui dos GI. 11. El trmino biodisponibilidad por logeneral se define como: ( ) La disponibilidad de sustancias biolgicas. ( ) La cantidad relativa de medicamento que alcanza la circulacin general y el sitio de accin. ( ) La cantidad relativa de frmaco que no es degradada antes de la absorcin. 12. Son ms importantes las diferencias de biodisponibilidad cuando ( marca dos): ( ) El medicamento es caro ( ) El ndice teraputico del frmaco es alto ( ) El ndice teraputico del frmaco es bajo ( ) Se requieren niveles sanguneos particulares del medicamento para la accin teraputica ( ) El medicamento es administrado por la va intravenosa. 13. La va de administracin que por lo general posee los mayores problemas de biodisponibilidad es la va: ( ) Sublingual ( ) Intramuscular ( ) Rectal ( ) Intravenosa ( ) Oral 14. La capa lipoidea del tracto GI es: ( ) Una capa de tejido lipdico que cubre todo el tracto GI. ( ) La cubierta del tracto GI que aparece al ingerirse lpidos (grasas). ( ) La capa del del tracto GI que est involucrado en la digestin de lpidos. 15. La mayora de medicamentos cruzan la capa lipoidea ( ) Disolvindose en l. ( ) Cruzando a travs de aperturas microscpicas en la capa. ( ) Dejndose transportar a travs de la capa por enzimas transportadoras especializadas.

16. El mecanismo mediante el cual cruzan los medicamentos a travs de la capa lipoidea se denomina: ( ) Transporte activo ( ) Transporte pasivo ( ) Filtracin 17. Las molculas de un frmaco pueden disolverse en la capa lipoidea si ellos estn o son: ( ) Ionizado ( ) No ionizado ( ) Pequeos 18. Un medicamento que est ms fuertemente ionizado en el estmago que en el intestino es ms posible que sea absorbido en: ( ) Estmago ( ) Intestino delgado 19. Con la finalidad de disolverse en la capa lipoidea del estmago, un frmaco debe primero: ( ) ionizarse ( ) disolverse en los fluidos acuosos del estmago ( ) enlazarse a una protena 20 . Un frmaco acdico se disolver ms fcilmente en una solucin que es: ( ) Bsica (alcalina) ( ) cida 21. La eritromicina es una base dbil. Por lo tanto es absorbida ms fcilmente en el: ( ) Estmago ( ) Intestino delgado

( ) Tabletas sin proteccin entrica ( ) Soluciones ( ) Suspensiones ( ) Cpsulas 25. Marca las oraciones que son verdaderas: ( ) Los excipientes no afectan la biodisponibilidad si ellos son biolgicamente inactivos. ( ) Formulaciones diferentes es muy posible que tengan diferentes niveles de biodisponibilidad. ( ) Es importante contar con datos cl nicos sobre la biodisponibilidad de los frmacos. ( ) Diferentes procesos de manufactura pueden resultar en diferentes grados de biodisponibilidad, an cuando la formulacin sea la misma. ( ) Un buen ndice sobre la biodisponibilidad de un frmaco es el grado de cumplimiento de las especificaciones de la USP. ( ) Consideraciones de biodisponibilidad son particularmente importantes para el caso de los antibiticos. FIN

22. Tenemos un frmaco que es una base dbil disuelta en una porcin del tracto GI que contiene fluidos cidos, el frmaco estar: ( ) Fuertemente ionizado ( ) No ionizado ( ) Precipitado 23. En general, los medicamentos cidos son absorbidos ms fcilmente en el: ( ) Estmago ( ) Colon ( ) Intestino delgado

UNIN FARMACUTICA POR LA EXCELENCIA

Velar por la UNIDAD, el RESPETO, el JUSTO RECONOCIMIENTO, el PRESTIGIO y la EXCELENCIA de nuestra QUERIDA PROFESIN, de la mano con lo ms selecto del AVANCE CIENTFICO Y TECNOLGICO !!

24. Cul forma de dosificacin o de presentacin tiene generalmente la mejor biodisponibilidad?:

El EQUIPO para la gran transformacin del Colegio Qumico Farmacutico del Per

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