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Servio de Fisiologia Ano lectivo 2006/2007

METABOLISMO SSEO E EQUILBRIO FOSFOCLCICO

Dr. Carla Santos-Arajo Prof Doutor Adelino Leite-Moreira

INTRODUO
O tecido sseo desempenha trs funes essenciais: Funo mecnica e de suporte, permitindo o ortostatismo e a locomoo; Funo protectora dos orgos vitais; Funo metablica, actuando como um reservatrio de ies (essencialmente de clcio e fsforo). A massa ssea constituda por dois tipos de osso: Osso cortical, que constitui cerca de 80% do tecido sseo. Compreende as camadas concntricas externas dos ossos do esqueleto apendicular (ossos longos) e a camada externa fina dos ossos chatos; Osso trabecular, que constitu cerca de 20% da massa ssea total. Compreende as espculas sseas que ocupam as pores internas dos ossos do esqueleto axial e a poro interna de menores dimenses das difises dos ossos longos. Apesar de representar uma percentagem menor da massa ssea total, o osso trabecular tem cerca de 5 vezes a rea de superficie total do osso cortical. Devido sua maior acessibilidade, o osso trabecular mais relevante que o osso cortical para a regulao do metabolismo do clcio e fsforo. O osso formado por uma abundante matriz extracelular (colagnio tipo I) calcificada (cristais de hidroxiapatite de clcio). Para manter a competncia mecnica desta matriz, o tecido sseo sofre um processo contnuo de renovao que se prolonga durante toda a vida do indivduo. Este processo de renovao envolve dois tipos de clulas: Osteoclastos reabsorvem a matriz calcificada; Osteoblastos sintetizam nova matriz ssea. No esqueleto humano adulto, esto presentes cerca de um milho de unidades de remodelao ssea que so activadas sequencialmente (os osteons). Este processo de turnover sseo fundamental para manter a integridade do tecido sseo e o equilbrio fosfoclcico. Durante a fase de crescimento a formao excede a reabsoro e a massa do esqueleto aumenta. O crescimento sseo pode ser feito em altura (em reas

especializadas conhecidas como pratos epifisrios) ou em largura (por adio de camadas ao peristeo). Assim que o indivduo adquire a massa ssea adulta, e at aos aos 30-40 anos, a taxa de formao equilibra-se com a taxa de reasboro. A partir desse momento a reabsoro excede a formao e a massa ssea total diminui lentamente.

Esto descritas 3 fases no processo de remodelao: 1 fase fase de activao, que corresponde diferenciao dos osteoclastos; 2 fase fase de reaboro da matrix extracelular antiga (tem uma durao de cerca de 15 dias); 3 fase fase de reverso em que os precursores osteoblsticos preenchem a cavidade de reabsoro com uma matriz orgnica composta por fibras de colagnio (o osteide) que vai ser calcificada cerca de 10 dias depois por deposio de cristais de fosfato de clcio. Posteriormente so adicionados matriz ies de bicarbonato e hidrxido, formando-se gradualmente cristais de hidroxiapatite. Em mdia, o ciclo de remodelao ssea dura 3 meses.

O acoplamento entre a reabsoro e a formao depende de uma srie de factores sistmicos ou libertados localmente pelos osteoclastos da matriz ssea que promovem a proliferao e/ou diferenciao de osteoblastos. Depois de activados, estes osteoblastos sintetizam e mineralizam a nova matriz ssea.

Esto descritas 3 principais hormonas calciotrpicas: Calcitonina Hormona paratiride (PTH) Calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D3)

Estas hormonas podem actuar directamente nas clulas sseas ou indirectamente atravs da aco parcrina/autcrina de factores locais cuja sntese controlam. Outras hormonas, nomeadamente as hormonas esterides como os estrognios, so tambm fisiologicamente relevantes para a biologia da clula ssea e sero abordadas posteriormente.

Todas as situaes que interferem com a produo destas hormonas, sejam patolgicas (insuficincia heptica, insuficincia renal) ou inerentes ao processo de

senescncia (menopausa) esto frequentemente associadas a alteraes dramticas da estrutura ssea. Ser-lhes- feita uma breve referncia no final deste texto.

OSTEOCLASTOS

Funo dos Osteoclastos

Os osteoclastos so clulas de origem hematopoitica que derivam de um precursor comum da linhagem dos moncitos-macrfagos. Caracteristicamente so clulas volumosas e
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multinucleadas

(10-20

ncleos)

localizadas em pequeno nmero (2-3 clulas/mm ) na superfcie endosteal do osso.

A ligao dos osteoclastos ao osso facilitada por podossomas que contm filamentos de actina e integrina v3. Depois da adeso transformam-se em clulas polarizadas apresentando por um lado a face de reabsoro e por outro a membrana basolateral, morfolgica e funcionalmente distintas. Na interface com a superfcie ssea apresentam uma srie de pregas e invaginaes da membrana plasmtica chamada bordadura invaginada. no microcompartimento localizado entre a bordadura e a superfcie ssea que ocorre a reabsoro ssea. Para reabsorver a matriz ssea mineralizada os osteoclastos libertam para o microcompartimento ies de hidrognio (os hidrogenies resultam da decomposio do dixido de carbono e gua pela anidrase carbnica intracelular), que solubilizam a fase mineral do osso. Um canal de cloro acoplado bomba de protes (responsvel pelo transporte destes hidrogenies) permite manter o balano de cargas elctricas atravs da membrana. A matriz orgnica degradada por enzimas proteolticas, desempenhando a este nvel a catepsina K um papel fundamental. Ao nvel da membrana basolateral do osteoclasto d-se a exocitose do material resultante da degradao da matriz orgnica e o transporte do bicarbonato formado durante o processo de acidificao.

Enzimas produzidas pelos osteoclastos: Fosfatase cida resistente ao tartarato apesar de altamente especfica, o seu papel na reabsoro ssea no est ainda completamente definido. Catepsinas B, D, L e K a catepsina K parece ser a principal enzima responsvel pelo processo de reabsoro ssea. De facto, ratos knock-out para esta enzima apresentam osteopetrose. Metaloproteinases 1 e 9 embora o seu papel na reabsoro ssea no esteja ainda definido, estas enzimas parecem desempenhar um papel inportante na migrao de osteoclastos. Andrase carbnica (AC) responsvel pela acidificao da matriz mineralizada. O sndrome que resulta de uma mutao inactivante do gene da AC est associado a acidose tubular renal (a AC tambm expressa no rim) e a osteospetrose.

Outras molculas envolvidas na funo dos osteoclastos: ATPase tipo V responsvel pela acidificao do microcompartimento de reabsoro. Receptor da vitronectina receptor especfico para a integrina responsvel pela adeso do osteoclasto ao osso.

Diferenciao dos Osteoclastos

Vrios sistemas experimentais demonstraram que o desenvolvimento dos osteoclastos depende da presena de tecido sseo metabolicamente activo. Adicionalmente, o contacto entre as clulas do estroma e as formas precursoras dos osteoclastos parece desempenhar um (Figura 1). papel fundamental no processo de diferenciao osteoclstica

Factor estimulante das colnias dos macrfagos (M-CSF) Desempenha um papel importante na diferenciao dos osteoclastos. Estirpes de ratos com mutao no gene M-CSF apresentam osteosclerose e diminuio do nmero de osteoclastos. No entanto, apesar da injeco de M-CSF as clulas do estroma parecem ser tambm necessrias para permitir a diferenciao de moncitos em osteoclastos sugerindo o envolvimento de outro factor osteoblstico. A produo de M-CSF regulada pela activao pelo factor PU.1, um factor de transcrio fundamental para a diferenciao de clulas hematopoiticas.

Factor de diferenciao de osteoclastos (RANK-L ou ligando do RANK ou ligando da osteoprotegerina) Citocina osteoblstica pertencente famlia do factor de necrose tumoral (TNF) necessria para a diferenciao osteoclstica, em conjunto com o M-CSF. uma protena da membrana expressa em vrias linhas celulares osteoblsticas e do estroma que se liga ao receptor RANK (receptor activador do factor nuclear kB) presente na membrana celular de precursores osteoclsticos, nomeadamente

moncitos. Vrias citocinas regulam a expresso celular do RANK-L, nomeadamente a IL-1, IL-6 e IL-11. A sinalizao de sinal aps activao de RANK d-se atravs de vrias vias, nomeadamente a do c-fos, do NFKB e do factor 6 associado ao receptor do factor de necrose tumoral (TRAF-6).

A osteoprotegerina (OPG) uma glicoprotena recentemente descrita produzida pelos osteoclastos, que inibe a diferenciao osteoclstica atravs da ligao ao RANK-L impedindo assim o seu acoplamento ao RANK.

O RANK-L est associado: ao desenvolvimento de osteoclastos; activao de osteoclastos maduros; diminuio da apoptose de osteoclastos; diferenciao de linfcitos pode explicar a perda de massa ssea associada inflamao.

Vrios factores regulam a expresso de RANK-L e OPG, entre os quais se realam a 1,25-dihidroxivitamina D3, PGE2 e a PTH (aumentam o rcio RANK-L/OPG) e o TGF (tem o efeito oposto no rcio).

Progenitor osteoclasto Receptor M-CSF Diferenciao e fuso

Osteoclasto

RANK M-CSF RANK-L OPG 1,25 (OH)2 D3 PGE2 PTH TGF- Osteoblasto / Clula estroma

Figura 1. Via de diferenciao dos osteoclastos (ver texto para detalhes).


M-CSF, factor estimulante das colnias dos macrfagos; RANK-L, ligando do RANK; OPG, osteoprotegerina; 1,25 (OH)2 D3, 1,25 dihidroxi vitamina D3; PGE2, prostaglandina E2; PTH, paratormona; TGF-, transforming growth factor beta.

OSTEOBLASTOS
A formao ssea um processo complexo que envolve clulas osteoprogenitoras, a proliferao de clulas precursoras osteoblsticas e a sua diferenciao progressiva em osteoblastos maduros e funcionais. Embora as principais funes dos osteoblastos seja a sntese, organizao

mineralizao da matriz ssea, as clulas da linhagem osteoblstica tambm desempenham um papel central na regulao do turnover sseo.

Origem dos Osteoblastos


Os osteoblastos tm origem em clulas estaminais indiferenciadas multipotenciais que possuem capacidade para se diferenciarem em clulas cartilagneas, sseas,

musculares ou do tecido adiposo.

O compromisso com o desenvolvimento de uma determinada linha celular resulta da expresso de factores de transcrio especficos: PPAR2 envolvido no desenvolvimento de adipcitos; Cbfa1/Osf2 envolvido no desenvolvimento da linhagem osteoblstica; O factor responsvel pelo desenvolvimento de condrcitos no est ainda identificado.

Diferenciao e funo dos Osteoblastos

A sequncia de diferenciao osteognica caracteriza-se pela expresso de fosfatase alcalina, um marcador do fentipo osteoblstico, seguido pela sntese e deposio de colagnio tipo I, protenas da matriz ssea e glicosaminoglicanos e, finalmente, um aumento da expresso de osteocalcina e sialoprotena ssea no incio da mineralizao.

Funo dos marcadores de diferenciao osteoblstica

As protenas da matriz ssea desempenham um papel fundamental nas propriedades mecnicas do osso. Adicionalmente, algumas destas molculas e glicosaminoglicanos ligam factores de crescimento libertados pelos osteoblastos protegendo-os da degradao enzimtica. As sequncias RGD presentes nas cadeias de colagnio tipo I, osteopontina e sialoprotena ssea tm a capacidade de reconhecer integrinas presentes nos osteoblastos e osteoclastos. A osteocalcina presente na matriz pode, por seu lado, interferir com a funo osteoclstica e com a formao ssea. Algumas destas molculas participam activamente no processo de mineralizao ssea. A calcificao da matriz ssea requer um fornecimento mineral adequado assegurado quer pela difuso passiva quer pelo transporte transcelular activo de ies de clcio do meio extracelular. Os ies de fsforo podem tambm ser transportados passivamente ou activamente por um sistema de transporte dependente do sdio. A fosfatase alcalina desempenha um papel importante na hidrolise dos estres de fosfato em fosfato e do prprio pirofosfato, um inibidor da mineralizao ssea. Algumas protenas da matriz ssea como a osteopontina e a sialoprotena podem tambm contribuir para o incio da mineralizao ssea atravs de propriedades de sequestrao de ies de clcio.

Destino dos Osteoblastos

O destino dos osteoblastos varavel. Uma vez sintetizada e calcificada a matriz ssea a maioria dos osteoblastos diminuem de actividade e transformam-se em clulas de revestimento achatadas. Cerca de 10% dos osteoblastos ficam rodeados de matriz recm-sintetizada e transformam-se em ostecitos ligados entre si por extenses citoplasmticas localizadas nos canalculos. Metade dos osteoblastos sofrem

apoptose no final do processo de sntese da matriz ssea pensando-se que este processo contribui para o controlo da formao ssea. A capacidade das clulas sseas responderem a estmulos hormonais e locais depende da viabilidade de osteoblastos e ostecitos. Graas proximidade dos ostecitos e clulas de revestimento com a matriz ssea, foras mecnicas externas exercidas na superfcies ssea podem ser transferidas a zonas mais profundas do osso e induzir alteraes na expresso de integrinas e protenas do citosqueleto.

REGULAO DA FORMAO E REABSORO SSEA HORMONAS SISTMICAS


A taxa de formao ssea a nvel tecidular depende mais do nmero de osteoblastos do que da sua actividade. No entanto, a maioria das hormonas que regulam a osteossntese actuam a ambos os nveis. As mais importantes hormonas calciotrpicas, como a PTH, as hormonas sexuais, os glicocorticides e a vitamina D regulam a formao ssea pela alterao da expresso gnica nas clula salvo ou indirectamente nas clulas osteoblsticas por modificao da sntese de factores locais. A regulao da reabsoro ssea , contrariamente da formao ssea,

essencialmente indirecta. A maioria das hormonas e citocinas (com excepo da calcitonina) no possuem receptores nos osteoclastos maduros. A reabsoro ssea regulada ao nvel da diferenciao osteoclstica por factores de crescimento e citocinas produzidas por osteoblastos e clulas hematopoiticas do microambiente sseo.

Calcitonina

A calcitonina uma hormona peptdica sintetizada pelas clulas parafoliculares da tiride e um potente inibidor da reabsoro ssea. Os receptores da calcitonina so expressos em precursores osteoclticos e osteoclastos maduros, esto acoplados a vrias protenas G e da sua estimulao resulta um aumento do APMc intracelular. Quando expostos calcitonina, os osteoclastos so imobilizados e afastam-se da superfcie ssea. No entanto, se continuamente expostos calcitonina escapam ao efeito inibitrio desta hormona por induo de uma alterao na transcrio do gene do receptor da calcitonina.

1,25 (OH)2 dihidroxivitamina D3 (1,25 (OH)2 Vit D3)


A 1,25 (OH)2 Vit D3 a forma da vitamina D com maior actividade biolgica e exerce vrios efeitos sobre os osteoblastos. A 1,25 (OH)2 Vit D3 liga-se a um receptor especfico (VDR) expresso em osteoblastos maduros e induz diminuio da expresso de colagnio tipo 1 e aumento da expresso de fosfatase alcalina, osteopontina e osteocalcina. A transcrio da osteocalcina requer a ligao do co-factor Cbfa ao promotor do gene da osteocalcina. Apesar de ser um potente estimulador da reabsoro ssea in vitro, a 1,25 (OH)2 Vit D3 no parece aumentar a reabsoro ssea in vivo, efeito provavelmente atribudo diminuio da secreo da PTH que induz. (ver informao adicional mais adiante)

Paratormona (PTH)

Os osteoblastos so o principal alvo da aco da PTH. Estas clulas expressam o receptor PTH/PTHrP (PTHrP=PTH related peptides), que est associado a sistemas de segundo mensageiro como a adenilcclase e a fosfolpase C. In vivo a PTH exerce efeitos anablicos no osso trabecular. In vitro induz proliferao dos precursores osteoblsticos atravs da induo de factores de crescimento locais como o IGF e o TGF-. Nos osteoblastos maduros a PTH inibe a sntese de colagnio tipo I e fosfatase alcalina. Adicionalmente, prolonga a semivida dos osteoblastos por inibio da apoptose, um efeito que poder contribuir para a capacidade que a PTH apresenta de estimular a formao ssea.

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Apesar da PTH estimular a reabsoro ssea in vitro e in vivo, no foi descrita at ao momento a expresso do receptor PTH/PTHrP nos osteoclastos. No global as aces da PTH resultam num aumento do nmero e semivida dos osteoclastos e na activao da reabsoro ssea. Foram propostos vrios mecanismos para estes efeitos: aco directa da PTH na proliferao ou diferenciao de precursores osteoclsticos; estimulao de libertao de citocinas (como a IL-6 e IL-11) pelos osteoblastos ou clulas do estroma que estimulem a diferenciao de osteoclastos. estimulao da expresso do ligando da OPG (um indutor da diferenciao osteoblstica) por osteoblastos ou clulas do estroma; modulao de metaloprotenases que iniciam a degradao da matriz ssea antes da interveno dos osteoclastos; induo da retraco das clulas de revestimento por alterao das protenas do citosqueleto, expondo os locais de ligao dos osteoclastos superfcie da matriz ssea.

Estrognios
Os estrognios so inibidores da formao de osteoclastos. Aps a menopausa o nmero de osteoclastos e os nveis circulantes de marcadores de reabsoro ssea sobem. Estes efeitos podem ser reproduzidos experimentalmente cerca de 4 semanas aps ooforectomia bilateral (remoo dos ovrios) em ratos.

Embora a principal aco dos estrognios seja na diferenciao dos osteoclastos, a presena de receptores de estrognios em osteoclastos maduros ainda um ponto sujeito a algum debate. provvel que existam vrias clulas alvo para os estrognios no osso e que mltiplas citocinas e factores de crescimento possam estar implicados no aumento do nmero de osteoclastos aps a menopausa. Um dos principais alvos ser certamente o osteoblasto ou o seu precursor, a clula do estroma. Vrias evidncias apontam nesse sentido: os osteoblastos exprimem, de acordo com o estado de diferenciao, os receptores dos estrognios tipo e (ER- e ER-); a sntese de IL-6 e TGF- (inibidores da reabsoro ssea) por osteoblastos e clulas do estroma modulada pelos estrognios; a sntese de RANK-L e OPG modificada pelo estradiol;

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a sntese de IL-1 e TNF- pelos moncitos (que possuem receptores para os estrognios) de mulheres ps-menopausicas est aumentada e o sobrenadante destas clulas apresenta actividade de reabsoro ssea.

Os estrognios tambm exercem efeitos directos e indirectos nos osteoblastos apesar de no estar ainda bem definido o papel do ER- e ER-: a administrao de estrognios in vitro aumenta a formao ssea por mecanismos independentes da modulao da reaboro ssea; os estrognios aumentam a proliferao celular de precursores dos osteoblastos, um efeito mediado em parte pela estimulao da produo de TGF-, IGF e IGF-1 pelos osteoclastos; em celulas mais maduras os estrognios induzem a transcrio de colagnio tipo I e de fosfatase alcalina e diminuem a expresso de osteocalcina. nos osteoblastos os estrognios modulam a resposta PTH e 1,25(OH)2 Vit D3; a remoo de estrognios resulta num aumento da apoptose de ostecitos.

Glicocorticides
Os glicocorticoides (GC) exercem mltiplos efeitos nos osteoblastos, dependendo do estadio de diferenciao: diminuio da formao ssea pela reduo da replicao das clulas osteoblsticas nas situaes de administrao prolongada de GC; inibio da sntese de colagnio tipo I em osteoblastos mais diferenciados; reduo do nmero e da semivida dos osteoblastos; promoo da diferenciao de precursores de osteoblastos e aumento da expresso de protenas marcadoras dos osteoblastos como a fosfatase alcalina, osteopontina e osteocalcina; aumento da reabsoro ssea, provavelmente atravs do aumento dos nveis de PTH.

FACTORES DE CRESCIMENTO
Os factores de crescimento desempenham um papel importante no controlo da funo dos osteoblastos atravs de mecanismos celulares e moleculares complexos. Os

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factores de crescimento mais relevantes para o metabolismo sseo so aqueles produzidos localmente por osteoblastos e presentes na matriz ssea.

Insulin-like growth factors (IGF)


Os IGFs so produzidos por osteoblastos e actuam nos seus receptores para promover a proliferao e diferenciao. In vivo os IGFs estimulam a formao ssea atravs do recrutamento e estimulao da funo dos osteoblastos. In vitro aumentam a produo de colagnio tipo I e a sobrevida dos osteoblastos. As aces dos IGFs so controlados essencialmente pelas IGF binding proteins (IGFBPs), que so produzidas pelos osteoblastos e esto presentes na matriz ssea. Os IGFs e IGFBPs so controlados pela 1,25(OH)2 Vit D3, estrognios e PTH, sugerindo que estes factores so importantes reguladores locais da formao ssea.

Transforming growth factor (TGF-)


O TGF- produzido pelas formas latentes dos osteoblastos. Depois de produzido armazenado na matriz ssea em associao com a TGF- binding protein (LTBP). Este complexo pode libertar TGF- biologicamente activo pela aco da plasmina ou pelo pH baixo produzido pelos osteoclastos durante a reabsoro ssea.

In vivo o TGF- estimula de forma marcada a formao ssea. In vitro aumenta a proliferao de clulas osteoblsticas normais e estimula a produo e expresso de protenas da matriz ssea como o colagnio tipo I e a osteopontina. Adicionalmente, reduz a taxa de degradao da matriz ssea interferindo com a actividade de colagenases e metaloproteinases e exerce efeitos anti-apoptticos nos osteoblastos. Uma vez que o TGF- libertado para a matriz durante a reabsoro pode estimular o recrutamento de osteoblastos, este factor pode actuar como um agente de ligao entre o processo da reabsoro e o de consequente processo de formao durante o ciclo de remodelao ssea.

O TGF- exerce um efeito inibitrio na reabsoro ssea atravs de vrios mecanismos: diminui a diferenciao osteoclstica atravs de uma aco directa na proliferao de precursores hematopoiticos;

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reduz a expresso de RANK-L e aumenta a expresso de OPG nas clulas osteoblsticas/clulas do estroma; aumenta a apoptose dos osteoclastos. A sntese de TGF- pelos osteoclastos estimulada pelo estradiol, sugerindo que esta molcula possa actuar como mediador do efeito inibitrio dos estrognios na reabsoro ssea.

Bone morphogenic proteins (BMPs)


As BMPs so membros da famlia do TGF- e importantes factores do controlo de desenvolvimento do esqueleto e da osteognese ps-natal. In vivo a BPM-2, BMP-3 e BMP-7 so produzidas por osteoblastos e induzem a expresso de marcadores osteoblsticos como Cbfa1 em clulas mesenquimatosas no comprometidas. Adicionalmente promovem a expresso de marcadores de diferenciao osteoblstica como o colagenio tipo I, a fosfatase alcalina e a osteocalcina em clulas osteoblsticas. Os mecanismos de aco das BMPs foram recentemente elucidados. A BMP-2 liga-se ao receptor tipo II (BMPR-II) que dimeriza com o receptor tipo I (BMPR-I) levando fosforilao das protenas Smad e activao da transcrio gnica. A diferenciao das clulas do estroma em clulas da linhagem dos osteoblastos, adipcitos ou condrcitos mediada pelos receptores tipo I e tipo II, sugerindo uma importante especificidade das vias de sinalizao das BMPs. Para alm de actuar directamente na clulas sseas as BMPs tambm actuam atravs da induo das IGFBPs e do TGF- pelos osteoblastos, o que reala a importncia destas protenas na diferenciao e funo dos osteoblastos.

Fibrobast growth factors (FGF)

Os FGFs so molculas essenciais para a regulao da formao ssea. A actividade biolgica dos FGFs depende da ligao e activao de receptores de elevada afinidade (FGFRs). De facto, mutaes nos FGFRs do origem a mltiplas alteraes do desenvolvimento do esqueleto. Na vida ps-natal os FGF exercem vrios efeitos directos e indirectos no

recrutamento, diferenciao e sobrevida dos osteoblastos:

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o FGF-2 em baixa dose estimula in vivo a formao de osso endosteal tanto em animais normais como em animais osteopnicos; o FGF-1 e FGF-2 estimulam in vitro a proliferao de clulas osteoblsticas inibindo a expresso de fosfatase alcalina e colagnio tipo I e modulando a expresso de osteocalcina; o FGF-2 aumenta a sntese de osteocalcina e a mineralizao da matriz ssea em clulas do estroma. Parte dos efeitos anablicos dos FGFs so mediados pela estimulao do TGF-, IGF-1, IGF-2 e IGFBPs.

CITOCINAS

Interleucina 1 (IL-1)
A IL-1 produzida por moncitos-macrfagos activados e a sua principal aco estimular timcitos. Estudos prvios demonstraram que a IL-1 aumenta a reabsoro ssea in vitro em concentraes muito baixas. O efeito da IL-1 mais notrio na promoo da diferenciao osteoclstica do que no aumento da actividade dos osteoclastos. Esta citocina foi j implicada em diversas situaes associadas a aumento da reabsoro ssea como a perda de massa ssea ps-menopausica ou secundria a inflamao. A sua aco na reabsoro ssea pode ser em parte dependente de prostaglandinas.

Factor de necrose tumoral (TNF-)


O TNF- tambm secretado por macrfagos activados e tem um efeito na reabsoro ssea semelhante ao da IL-1. Adicionalmente, o TNF- tem a capacidade de aumentar a secreo de IL-1. As clulas osteoblsticas normais produzem TNF- e IL-1, para alm de IL-6, IL-11 e GM-CSF e expressam receptores para estas citocinas. O TNF-a pode actuar, semelhana da IL-1, como factor de cerscimento autcrino para osteoblastos.

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Interleucina 6 (IL-6)

A IL-6 produzida constitutivamente por vrias clulas do microambiente sseo, particularmente pelos osteoblastos e seus precursores. O seu papel na reabsoro ssea no ainda muito claro. A secreo de IL-6 modulada por diversos tipos de hormonas: a PTH aumenta a sua sntese enquanto que os estrognios a diminuem nas clulas do estroma. In vitro a IL-6 aumenta a reabsoro ssea apenas se estiverem presentes no meio de cultura osteoclastos jovens. Alteraes da produo de IL-6 foram previamente implicadas na perda de massa ssea ps-menopausica e noutras doenas

caracterizadas por alto turnover sseo.

Prostaglandinas (PGs)
As PGs, essencialmente a PGE2, aumentam a reabsoro ssea em clulas de cultura. As aces das PGs na reabsoro in vitro diferem de acordo com o estadio de diferenciao celular dos osteoclastos. De facto, as PGs diminuem a actividade de reabsoro de osteoclastos maduros por aumento do AMPc intracelular e a diferenciao osteoclstica a partir de precursores hematopoiticos. No entanto, aumentam a reabsoro ssea em clulas de cultura de medula ssea. Os efeitos das PGs na reabsoro ssea in vivo ainda no foram claramente definidos. As PGs tambm parecem interferir com a formao ssea, aumentando-a in vitro atravs do aumento de IGF-1 pelos osteoblastos.

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CONCLUSO
O desenvolvimento recente de estudos de natureza gentica e molecular tem permitido conhecer um pouco melhor o processo de recrutamento e regulao da funo de osteoblastos e osteoclastos. A diferenciao e funo das clulas sseas parece estar dependente quer da expresso de factores de transcrio especficos quer de factores locais que so controlados por interaces celulares mediadas por molculas solveis ou expressas na superfcie celular. No quadro seguinte esto resumidas as principais aces de algumas hormonas, citocinas e factores de crescimento da reabsoro e formao ssea.

Mediador

REABSORO

FORMAO

PTH 1,25(OH)2 Vit D3 Calcitonina Estrognios Glucocorticides RANK-L OPG IL-1, TNF- M-CSF IL-6 IL-11 PGE2 TGF- BMPs IGFs FGFs
0 = = =* ? ? * =* =

* Efeito dependente do modelo estudado efeito estimulatrio; efeito inibitrio; = sem efeito; ? efeito desconhecido.

Tabela 1. Efeitos dos diferentes mediadores na remodelao ssea

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METABOLISMO FOSFOCLCICO

Um complexo sistema regulatrio actua para manter a quantidade total de clcio e fsforo no organismo. As principais hormonas envolvidas so: a paratormona (PTH) uma hormona peptdica; a vitamina D uma hormona esteride.

Estas hormonas actuam em trs orgos alvo: o intestino regulando a reabsoro de clcio a este nvel; o rim regulando a excreo de clcio e fsforo; o osso regulando a taxa de reabsoro e formao ssea.

O rim desempenha um papel importante na regulao da homeostasia do fsforo e do clcio a curto prazo enquanto que o papel do intestino e do osso nesta homestasia mais a mdio/longo prazo.

CLCIO
O clcio um io fundamental para: regular o grau de excitabilidade da membrana nos tecidos muscular e nervoso; manter a fase mineral do esqueleto; assegurar a sinalizao intracelular. A sua concentrao plasmtica , por esse motivo, mantido dentro de limites especficos.

Do clcio total do organismo (cerca de 9,5mg/dl): 40% encontra-se ligado a protenas; 10% encontra-se na forma insolvel ligado a sulfatos, citratos e fosfatos; 50% (4,5mg/dl) encontra-se no forma livre ou ionizado. O equilbrio entre a quantidade de clcio ionizado e ligado a protenas depende, entre outros factores, do pH do sangue. Em situaes de acidose (diminuio de pH do sangue) a concentrao plasmtica de clcio ionizado aumenta.

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15-30 mmol

COMPARTIMENTO INTRACELULAR (no sseo) 100 mmol ?

5 mmol INTESTINO 8-11 mmol

COMPARTIMENTO
EXTRACELULAR

7,5 mmol OSSO 25 mol 7,5 mmol

35 mmol

220 mol

RIM 10-25 mmol 3-5 mol

Figura 2. Homeostasia do clcio no adulto jovem A concentrao intracelular de clcio livre de apenas 10-7M em situaes de repouso. Este valor aumenta transitoriamente 10 a 100x sempre que este io envolvido na regulao de potenciais de aco, contraco muscular ou modulao de actividades enzimticas. A disponibilizao de clcio para o citoplasma celular muito rpida e faz-se quer a partir do meio extracelular, quer a partir de reservatrios intracelulares. A concentrao de clcio extracelular de 10-3M, ou seja cerca de 4 ordens de grandeza superior concentrao intracelular. Este gradiente mantido por interveno de membranas especializadas e bombas de clcio. A manuteno da concentrao extracelular de clcio fundamental para a gerao de potenciais de aco e para a entrada de clcio nas clulas nas fases de contraco e exocitose.

O esqueleto e as estruturas dentrias contm no seu conjunto cerca de 1 a 2 Kg de clcio, o que corresponde a 99% da quantidade de clcio total do organismo. A massa ssea representa por isso um importante reservatrio de clcio, que disponibilizado em caso de necessidade. No supreendente assim que alteraes patolgicas do

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equilbrio fosfoclcico possam estar associadas a manifestaes clnicas importantes a nvel sseo. Embora o aporte dirio de clcio na dieta possa variar entre 200 e 2000mg por dia, a ingesto habitual da maioria dos adultos inferior ao mnimo recomendado de 800mg.

Regulao homeostasia do clcio a nvel intestinal


O transporte de clcio a nvel da parede intestinal ocorre em dois sentidos: Absoro transcelular ou paracelular Secreo O calcitriol o principal regulador a este nvel. No citoplasma do entercito o calcitriol liga-se ao receptor da vitamina D (VDR), induzindo uma aumento da produo de calbidina D9k e da ATPase-Ca2+. Transporte transepitelial de clcio no intestino delgado: O clcio penetra na clula intestinal atravs do canal de clcio (EcaC) a favor de um gradiente de electroqumico; Em condies fisiolgicas posteriormente transportado para o exterior da clula contra-gradiente atravs de uma bomba ATPase-Ca2+ localizada na membrana basolateral; Quando se verifica uma elevao da concentrao de clcio no citoplasma, o io adicionalmente transportado para o exterior da clula pelo trocador Na+/Ca2+; Quer o transporte passivo quer activo de clcio atravs do entercito so sensveis ao calcitriol. A percentagem de clcio absorvida no intestino relaciona-se inversamente com o aporte de clcio na dieta. Quando a dieta no contm a quantidade adequada de clcio, a absoro fraccional de clcio a nvel intestinal aumenta para manter as reservas do organismo. Inversamente, uma diminuio adaptativa na absoro previne a sobrecarga de clcio nas situaes de ingesto excessiva. Nestes casos, uma quantidade de clcio equivalente absorvida deve ser excretada para manter o balano. Existem dois mecanismos importantes de excreo de clcio: nas fezes, por secreo intestinal (a esta quantidade de clcio adiciona-se a fraco no absorvida a nvel intestinal); na urina, por excreo dos 2% da carga filtrada de clcio que no reabsorvida a nvel tubular.

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Regulao homeostasia do clcio a nvel sseo


A substncia ssea representa um reservatrio de clcio facilmente mobilizvel (pool total de cerca de 4000mg de clcio), que se encontra em equilbrio com o pool de clcio extracelular (de cerca de 1000mg). Aproximadamente 500mg de clcio so removidos do espao extracelular durante o processo de formao ssea enquanto que a mesma quantidade acrescentada a esse espao durante a reaboro ssea. A este processo de equilbrio entre formao e reabsoro chama-se remodelao ssea (ver texto prvio).

Regulao homeostasia do clcio a nvel renal


O rim desempenha um papel fundamental na regulao do balano de clcio minutoa-minuto. O ajuste do clcio plasmtico conseguido por modulao da reabsoro da clcio a nvel tubular em funo das necessidades do organismo. Reabsoro de clcio a nvel renal: A carga filtrada de clcio a nvel glomerular de cerca de 220mmol por dia; No tbulo proximal a maioria do clcio reabsorvida por fluxo convectivo (durante a reabsoro de gua); No ramo ascendente espesso da ansa de henle o transporte de clcio primariamente passivo por via paracelular, em funo do gradiente elctrico (com predomnio de cargas positivas a nvel tubular) e da presena de claudina 16 a nvel da juno apertada. Neste ponto, o transporte de clcio regulado pela concentrao de clcio extracelular envolvendo o receptor sensvel ao clcio (CaSR); No tbulo distal o transporte de clcio predominantemente activo por via transcelular e faz-se atravs de um canal de clcio (EcaC1) presente na membrana na membrana apical da clula tubular. Este canal actua de forma coordenada com a ATPase especfica (PMCa1b) e o trocador Na+/Ca2+ localizados na membrana basolateral. Este transporte regulado pelo calcitriol e pela PTH; Menos de 2% da carga filtrada de clcio atinge o ducto colector. Vrios factores regulam a filtrao e reabsoro de clcio a nvel renal: O aumento do fluxo plasmtico renal e da presso de filtrao glomerular aumentam a carga filtrada de clcio;

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A hipercalcemia (aumento da concentrao de clcio no plasma) aumenta a carga filtrada de clcio enquanto que a hipocalcemia a diminui; A PTH diminui a carga filtrada de clcio e aumenta a sua reabsoro tubular a nvel distal. Paradoxalmente, ao aumentar a concentrao plasmtica de clcio induz um aumento da carga filtrada de clcio; A acidose metablica induz hipercalciria (aumento da excreo de clcio) por efeito inibitrio directo da reabsoro tubular; A acidose respiratria induz hipercalciria por aumento da concentrao plasmtica de clcio; A depleo de fsforo associa-se a um aumento da excreo de clcio essencialmente por alterao da secreo de calcitriol e PTH.

FSFORO
Para alm de constituir um dos principais componentes do esqueleto, o fsforo um importante componente dos tecidos moles e de vrias estruturas celulares. Est presente nos fludos intra e extracelulares e participa, directa ou indirectamente, na maioria dos processos metablicos. O fsforo primariamente um io intracelular o fludo extracelular funciona essencialmente como meio de transporte do fsforo para o fludo intracelular. O fsforo encontrado no organismo como fosfato mineral e como fosfato orgnico. O fosfato contido nas amostras biolgicas geralmente expresso analiticamente como fsforo elementar. O transporte de fsforo atravs das membranas celulares , no entanto, feito na forma de fosfato (31mg/L de fsforo elementar correspondem a 1mmol/L de fsforo na forma de fosfato). O fsforo um io fundamental para: transporte de O2 da Hb para os tecidos (2,3-DPG), sinalizao intracelular (cnases, AMPc, fosfato de inositol); manuteno de estado redox intracelular (NADP-NADPH); via metablica da glicose (glicose 6-fosfato).

Do fsforo total do organismo: 1% corresponde a fosfato extracelular (2,5-4,6mg/dl): fosfato monossdico, fosfato dissdico, esteres fosfricos; 4,3mg/dl corresponde a fosfato livre intracelular;

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85% est contido no esqueleto; 6% est localizado nos msculos. Homeostasia do fsforo no adulto jovem: Um adulto jovem requer cerca de 0,5mmol/Kg de fosfato diariamente, sendo as necessidades muito superiores nas crianas em fase de desenvolvimento. Os fosfatos so parte constituinte de uma ampla gama de alimentos, nomeadamente produtos lcteos, carne, ovos e cereais. Existe uma variao importante dos nveis plasmticos de fsforo ao longo do dia devido essencialmente s variaes da ingesto de fsforo na dieta. A manuteno a longo termo da homeostasia do fsforo depende primariamente da adaptabilidade da reabsoro tubular renal s necessidades do organismo. De facto, na insuficincia renal crnica verifica-se a presena de hiperfosfatmia (aumento da concentrao de fsforo no plasma) mesmo na presena de um aporte de fsforo na dieta normal. Uma deficincia crnica da ingesto de fsforo origina em primeiro lugar hipofosfatemia (diminuio da concentrao de fsforo no plasma) e s depois a depleo intracelular de fosfato.

25-65 mol

COMPARTIMENTO INTRACELULAR (no sseo) 3-5 mol

? INTESTINO 15-50 mol

COMPARTIMENTO
EXTRACELULAR

40 mol OSSO 15-25 mol 40 mol

35 mol

100-170 mol

120-200 mol

RIM 15-20 mol 20-50 mol

Figura 3. Homeostasia do fsforo no adulto jovem

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Regulao homeostasia do fsforo a nvel intestinal


O transporte de fsforo a nvel da parede intestinal ocorre por duas vias: transepitelial cotransportador Na+/fosfato paracelular Esto descritos 3 tipos de cotransportador Na+/fosfato: Tipo I presente no tbulo renal; Tipo II esto descritos 2 subtipos, so regulados pelo aporte de fosfato na dieta, PTH, calcitriol e pH no sangue: Tipo IIa: presente na bordadura em escova do tbulo proximal Tipo IIb: presente na bordadura em escova do intestino delgado Tipo III - ubiquitrio Depois de atingir o citoplasma da clula intestinal ou tubular renal o fosfato abandona a clula pela membrana basolateral quer por difuso passiva quer por troca aninica. A absoro de fosfato uma funo linear e no saturvel do aporte de fsforo na dieta e corresponde a cerca de 60-75% do fsforo ingerido (15-50mmol/dia). Vrios factores afectam a absoro de fsforo: a calcitriol estimula o cotransportador Na+/fosfato enquanto que elevadas concentraes de clcio diminuem a absoro de fsforo.

Regulao homeostasia do fsforo a nvel sseo


O osso troca permanentemente fsforo com o meio circundante. A entrada e sada de fsforo da estrutura ssea corresponde a cerca de 100mmol/dia (troca lenta de fsforo) para um reservatrio total de cerca de 19000mmol. semelhana do que se verifica para o clcio, d-se um balano positivo (no sentido da deposio ssea) durante o crescimento, um balano neutro na idade adulta e um balano negativo na senescncia.

Regulao homeostasia do fsforo a nvel renal


O rim desempenha um papel fundamental no controlo da homeostasia do fosfato extracelular. Normalmente, a quantidade de fosfato eliminada na urina corresponde quantidade absorvida no intestino, o que corresponde a cerca de 5-20% do fosfato filtrado. A

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quantidade de fsforo reabsorvida pode ser expressa em funo da quantidade filtrada como TRPi (reabsoro tubular do fosfato filtrado). O TRPi calculado pela frmula:

TRP = 1 - EFP
Em que EFPi corresponde excreo fraccional de fsforo, definida pela seguinte frmula:

EFP = (UPi mg/dl : UCr mg/dl)x(PCr mg/dl : PPi mg/dl)


UPi concentrao de fsforo na urina (mg/dl) UCr concentrao de creatinina na urina (mg/dl) PPi concentrao de fsforo no plasma (mg/dl) PCr concentrao de creatinina no plasma (mg/dl) O TRP corresponde habitualmente a 90% EFP aproximadamente 10%

O clculo do TRP tem aplicabilidade clnica no estabelecimento do diagnstico diferencial da hipofosfatmia (diminuio de concentrao de fsforo no plasma), uma vez que pode ser utilizado para o clculo do mximo tubular de fosfato (TmP). O TmP, ao contrrio do TmGlicose, no fixo varia de acordo com as necessidades e condies metablicas do organismo. Quando o TmP inferior a 2,5mg/dl, a causa da hipofosfatmia provavelmente renal (fosfatria) enquanto que um Tmp>2,5mg/dl sugere causa extrarrenal (diminuio do aporte de fsforo).

1 Clculo TRP

3 Clculo TmP

TmP<2,5mg
2 Determinao Pi plasma

Fosfatria

Figura 4. Normograma para clculo do mximo tubular de fosfato (TmP)

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Depois de filtrado a nvel glomerular a maioria do fosfato reabsorvida no tbulo proximal.

Vrios factores interferem com a excreo renal de fosfato: aumentam a excreo de fosfato a nvel renal: a PTH, o factor de crescimento fibroblstico, o fsforo na dieta e a expanso do volume extracelular; aumenta a reabsoro de fosfato a nvel tubular: o calcitriol. A adaptao da reabsoro de fosfato ao aporte na dieta pode ocorrer por mecanismos independentes da PTH e do calcitriol.

VITAMINA D
A vitamina D uma hormona esteride presente nos humanos em duas formas: forma endgena (vitamina D3 ou colecalciferol) sintetizada na pele a partir do metabolito do colesterol 7-dehidrocolesterol sob influncia da radiao ultravioleta; forma exgena (vitamina D2) produzida por aco da radiao ultravioleta no esteride vegetal ergosterol, que existe com abundncia na dieta. Ambas as formas de vitamina D adquirem actividade biolgica apenas aps metabolizao sendo os seus metabolitos activos indestinguveis. Depois de metabolizada, a forma activa da vitamina D solubilizada para transporte no sangue atravs da ligao a protenas transportadoras especficas. SNTESE E METABOLIZAO DA VITAMINA D: No fgado a vitamina D convertida em 25-hidroxivitamina D por uma hidroxlase. A 25-hidroxivitamina D constitui a principal forma de armazenamento desta vitamina e os seus nveis plasmticos so utilizados clinicamente para avaliar o estado das reservas de vitamina D do organismo. A actividade desta enzima no significativamente regulada, ao contrrio do que se passa com a 1-hidroxlase a nvel renal. O principal determinante da sua taxa de metabolizao so os nveis circulantes de vitamina D. No rim, a nvel do tbulo proximal, a 25-hidroxivitamina D novamente hidroxilada para produzir 1,25-dihidroxivitamina D, a forma da hormona com maior actividade biolgica. Esta reaco de 1-hidroxilao estritamente regulada por vrios factores, nomeadamente pela PTH, pelos nveis sricos de clcio e fsforo e pela prpria 1,25dihidroxivitamina D. A hormona que medeia a converso renal da vitamina D (a

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1-hidroxlase) produzida essencialmente no rim, mas tambm pode ser produzida na placenta e queratincitos. Em certos estados patolgicos os macrfagos (sarcoidose) e os linfcitos (linfoma) podem secretar esta enzima, dando origem a quadros clnicos de hipercalcemia (ver texto adiante). A concentrao srica normal de 1,25-dihidroxivitamina D de 20-60 pg/ml. O rim tambm converte a 25-hidroxivitamina D em 24,25-dihidroxivitamina D. Embora este metabolito circule no plasma numa concentrao que 100x superior concentrao da 1,25-dihidroxivitamina D, os seus efeitos biolgicos no esto ainda esclarecidos. As necessidades dirias de vitamina D so habitualmente satisfeitas pela sntese endgena durante os dias de maior exposio solar. A suplementao do leite com vitamina D (prtica comum nos Estados Unidos) tornaram a deficincia de vitamina D uma entidade rara mesmo nos meses de Inverno. MEDIAO DE SINAL DOS EFEITOS DA VITAMINA D: Efeitos genmicos: A vitamina D medeia os seus efeitos biolgicos atravs de um receptor da superfamlia dos receptores das hormonas nucleares, o receptor da vitamina D (VDR). O receptor liga-se aos metabolitos da vitamina D com uma afinidade que directamente proporcional sua actividade biolgica sendo que a 1,25dihidroxivitamina D a que apresenta maior afinidade. Depois de activado, o VDR regula a transcrio gnica por heterodimerizao com o receptor X do cido retinico (RXR). Depois de formado, o complexo liga-se s sequncias de DNA alvo e regula a transcrio de vrios genes envolvidos na mediao dos efeitos da vitamina D no metabolismo do clcio e no metabolismo sseo. Efeitos no genmicos: Os metabolitos da vitamina D, semelhana de outras hormonas esterides, podem tambm actuar atravs da activao de um receptor de membrana para produzir alteraes rpidas no fluxo celular de clcio. Estes efeitos so mediados pela activao da protena G e da fosfolpase C, com consequente aumento da formao de inositol trifosfato e diacilglicerol. EFEITOS BIOLGICOS DA VITAMINA D: Absoro de clcio no intestino: O efeito da vitamina D na absoro da clcio ocorre habitualmente em minutos. A vitamina D aumenta a absoro intestinal de clcio no jejuno e ileo na presena de vitamina D absorvido no intestino cerca de 30% do clcio contido na dieta

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enquanto que em situaes de deficincia de vitamina D apenas 10% deste clcio absorvido. Em estados de maior necesidade metablica de clcio (gravidez, lactao, crescimento), a vitamina D pode aumentar a absoro intestinal deste io em cerca de 80%. A vitamina D induz, no entercito, a produo de calbindinas ligadoras de clcio que participam no transporte do io atravs da membrana apical da clula intestinal. Atravs do seu efeito em estruturas transportadoras de clcio na membrana basolateral promove o efluxo de clcio de entercito para a circulao. A 1,25-dihidroxivitamina D tambm aumenta a absoro intestinal de fsforo em cerca de 15 a 20%. Osso: Os efeitos da vitamina D no osso so complexos (ver texto mais acima). Ao proporcionar um ambiente rico em clcio, e por efeitos directos ainda mal caracterizados, a vitamina D promove a mineralizao do osteide. Aumenta tambm a reabsoro ssea por osteoclastos maduros mas de forma indirecta, atravs do recrutamento de osteoblastos. Actua ainda em precursores da linha dos moncitos para induzir a formao de osteoclastos. Adicionalmente, regula a expresso de vrias protenas envolvidas na regulao do metabolismo sseo como a osteocalcina. Tem tambm efeitos na transcrio do colagnio tipo I e da fosfatase alcalina. Rim: O VDR amplamente expresso no rim. Ao actuar no receptor, a 1,25dihidroxivitamina D estimula a reabsoro proximal de fosfato e mantm a normal reabsoro de clcio. Estes efeitos, quando comparados com as aces da PTH a este nvel so, contudo, de muito menor importncia biolgica. Outros tecidos: Embora a vitamina D apresente efeitos imunomoduladores in vitro, no foi observado nenhum impacto relevante no sistema imune em doentes com deficincia da vitamina D ou do seu receptor. A vitamina D inibe a proliferao e estimula a maturao de queratincitos. Este efeito antiproliferativo tem tido utilizao clnica no tratamento de patologias dermatolgicas como a psorase. Uma vez que os doentes com dfice de vitamina D apresentam alopecia total (ausncia de cabelo), pensa-se que a vitamina D tambm poder desempenhar um papel importante na maturao do folculo piloso.

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A vitamina D inibe a expresso do gene da PTH pelas clulas da paratiride por trs mecanismos: depois de se ligar ao seu receptor (VDR) e de heterodimerizar com o RXR, o complexo associa-se ao VDRE (elemento de resposta de ADN especfico) e inibe directamente a expresso do gene da PTH; uma diminuio dos nveis de calcitriol induz uma diminuio da expresso do CaSR interferindo com a percepo da concentrao de clcio extracelular pela clula paratiride; diminui a proliferao das clulas da paratiride e promove a sua diferenciao por represso da expresso de c-myc.

PARATORMONA (PTH)

A paratormona (PTH) uma hormona peptdica com 84 aminocidos secretada por dois pares de glndulas paratirides que se encontram no pescoo, adjacentes glndula tiride. A PTH madura armazenada em grnulos secretores densos para libertao posterior. REGULAO DA SECREO DE PTH: O principal estmulo para a libertao de PTH a diminuio do clcio srico (a relao entre os dois representada por uma curva sigmideia em que a parte com maior declive corresponde aos valores normais de ambos). O aumento do clcio srico inibe a secreo de PTH por aumento do clcio intracelular resultante da libertao de clcio das reservas intracelulares e influxo de clcio atravs da membrana. O magnsio intracelular tambm interfere com a funo das paratirides: a hipomagnesmia estimula a secreo de PTH e a hipermagnesmia tem o efeito oposto. Contudo, um dfice prolongado de magnsio inibe a sntese e a secreo de PTH e atenua o efeitos biolgicos da PTH interferindo com a transduo de sinal. O clcio srico regula inversamente a secreo de PTH tambm atravs da regulao da transcrio do gene da PTH e aumenta os nveis de 1,25-dihidroxivitamina D, que tambm inibe a transcrio gnica da paratormona. A maioria dos estudos no conseguiram demonstrar um efeito directo do fsforo srico na secreo da PTH embora tenha sido sugerido recentemente que nveis sricos elevados de fsforo aumentam a sntese de PTH. Contudo, o fsforo srico tem um efeito inverso na concentrao srica de clcio e interfere directamente na produo de 1,25-dihidroxivitamina D, aumentando-a. Assim, o fsforo srico pode exercer um efeito directo e indirecto na regulao da expresso da PTH.

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RECEPTOR SENSVEL AO CLCIO: A glndula paratiride percepciona a concentrao extracelular de clcio atravs de um receptor localizado na superfcie da membrana sensvel ao clcio (calcium sensing receptor CaSR) do qual o clcio um forte agonista. Este receptor est tambm localizado a outros nveis: clulas C da tiride regula a secreo de calcitonina em resposta a variaes da concentrao extracelular de clcio; clulas do nefrnio distal regula a excreo da clcio; clulas da placenta onde ocorre fluxo feto-materno de clcio; clulas sseas; clulas do tracto gastrointestinal e cerebrais funo ainda mal esclarecida. J foram identificadas vrias doenas genticas e funcionais associadas ao CaSR: defeitos que resultam na activao do receptor causam hipocalcemia e defeitos inactivantes originam hipercalcemia. Foram sintetizados recentemente vrios compostos que actuam selectivamente no CaSR e que tm interesse clnico no tratamento de patologias como o hiperparatiroidismo primrio e secundrio (essencialmente no ltimo). Um desses compostos o cinacalcet, que ao actuar no CaSR aumenta a sensbilidade deste concentrao do clcio extracelular, resultando numa menor produo e secreo de PTH mesmo para niveis fisiolgicos de clcio. CLEARANCE E METABOLIZAO DA PTH: A PTH tem uma semivida em circulao de cerca de 5 minutos. Esta hormona metabolizada em fragmentos amino e carboxi-terminais essencialmente no fgado mas tambm no rim, nas glndulas paratirides e no sangue. Os fragmentos carboxiterminais so excretados por filtrao glomerular a nvel renal, acumulando-se nas situaes de insuficincia renal crnica. Todas as funes biolgicas da PTH so atribudas ao seu fragmento amino-terminal PTH 1-34, e provavelmente a um subpeptdeo desta sequncia, mas outros fragmentos podem tambm ter efeitos fisiologicamente relevantes. TRANSDUO DO SINAL DA PTH: A PTH medeia os seus efeitos atravs do receptor da PTH. Este receptor uma glicoprotena de membrana da superfamlia dos receptores acoplados protena G. O

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receptor da PTH reconhece a poro amino-terminal da PTH e a poro aminoterminal homloga da protena relacionada com a PTH (PTHrP) com igual afinidade; , por isso, designado por receptor PTH/PTHrP. Da activao do receptor pelos seus agonistas resulta um aumento do AMPc citoplasmtico com subsequente activao da protena cnase A e do sistema efector da fosfolpase C, com consequente aumento da concentrao de clcio intracelular e estimulao da protena cnase C. Para alm deste receptor, existe actualmente evidncia de que outros receptores podero apresentar afinidade selectiva para a PTH e PTHrP e alguns dos seus subpeptdeos, mas ainda esto mal caracterizados. EFEITOS BIOLGICOS DA PTH: A PTH regula a concentrao plasmtica de clcio e fsforo atravs de uma srie de efeitos combinados a nvel do osso, rim e intestino. Osso: Os efeitos da PTH no tecido sseo so complexos. Nveis elevados de PTH (como os observados no hiperparatiroidismo primrio e secundrio) aumentam a reabsoro ssea. Em nveis mais baixos, especialmente se libertados intermitentemente, parece aumentar a formao ssea. Os feitos da PTH no osso so mediados pelos osteoblastos, uma vez que so estas clulas as que mais expressam o seu receptor. Depois de activados, os osteoblastos regulam a aco osteoclstica atravs da via RANK-OPG (ver texto acima). Intestino: O efeito directo da PTH na regulao da absoro intestinal de clcio e fsforo pouco relevante fisiologicamente. No entanto, ao estimular a produo renal de 1,25 dihidroxivitamina D promove indirectamente a absoro intestinal de ambos. Rim: A nvel renal a PTH aumenta a reabsoro de clcio, predominantemente no tbulo distal, e inibe a reabsoro de fsforo no tbulo proximal, originando hipercalcemia e hipofosfatemia. Por inibio da actividade do sistema de antiporte NA+/H+ e da reabsoro de bicarbonato causa tambm alcalose metablica hiperclormica ligeira.

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PROTENA RELACIONADA COM A PTH (PTHRP)


A protena relacionada com a PTH (PTHrP) um polipeptdeo produzido por vrias clulas normais durante o desenvolvimento embrionrio que parece desempenhar um papel importante na regulao do transporte de clcio e da proliferao e mineralizao de clulas cartilagineas durante o desenvolvimento normal. Durante o crescimento a sua secreo cessa, voltando a reaparecer na idade adulta associada a alguns processos tumorais (mama e pulmo) por produo autnoma pelas clulas neoplsicas. O efeito desta protena nas clulas alvo est associada ao aparecimento de hipercalcemia, conforme descrito posteriormente. O gene da PTHrP d origem a trs formas de protena atravs de splicing alternativo Adicionalmente, o processamento ps-translacional parece tambm desempenhar um importante papel regulatrio. Durante o desenvolvimento embrionrio a PTHrP exerce principalmente efeitos locais; quando surge associada a patologia neoplsica as suas aces so essencialmente sistmicas, sendo a hipercalcemia o efeito mais relevante do ponto de vista clnico.

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ALTERAES DO METABOLISMO DO CLCIO HIPERCALCEMIA


As causas mais frequentes de hipercalcemia (>90%) so o hiperparatiroidismo espordico primrio e a hipercalcemia associada a malignidade. A forma de apresentao mais comum do hiperparatiroidismo primrio a hipercalcemia ligeira a moderada assintomtica. Ocasionalmente o doente refere, num passado mais remoto, histria de litase renal. Contrariamente, a apresentao da hipercalcemia associada a malignidade quase sempre aguda e clinicamente grave. Por esse motivo, os tumores que cursam clinicamente com hipercalcemia praticamente nunca se comportam como neoplasias ocultas. MANIFESTAES CLNICAS DE HIPERCALCEMIA: Aguda so particularmente relevantes as manifestaes gastrointestinais (vmitos, naseas), a polidipsia, poliria e desidratao, as manifestaes neurolgicas (confuso, coma) e a toxicidade cardaca (diminuio do intervalo QT). Crnica torna-se sintomtica para valores de calcemia superiores a 14mg/dl, mesmo que a evoluo tenha sido gradual. Pode cursar com obstipao, dispepsia, nefrolitase ou pancreatite. CAUSAS DE HIPERCALCEMIA: Doenas neoplsicas Tumores slidos Tumores do sistema hematopoitico Doenas granulomatosas Tuberculose Sarcoidose Endocrinopatias Hipertiroidismo por efeito directo das hormonas tirideas no osso Insuficincia suprarrenal aguda etiologia no definida Outras Imobilizao por activao osteoclstica com aumento da reabsoro ssea Fase de recuperao de insuficincia renal aguda (rabdomilise) Iatrognica: tiazidas por reduo do clearance de clcio Hiperparatiroidismo primrio espordico e familiar Hiperparatiroidismo tercirio Pseudohiperparatiroidismo (Sndrome Jansen) Intoxicao pela vitamina D Hipercalcemia hipocalcirica familiar

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Situaes a realar: Doenas neoplsicas Algumas clulas tumorais tm a capacidade de produzir PTHrP aps estimulao por vrios factores de crescimento. No osso este peptdeo promove o aumento da reabsoro ssea. As clulas metastticas no osso podem tambm secretar PTHrP, que promove a reabsoro ssea local ou a libertao de factores de crescimento que actuam de forma parcrina promovendo maior libertao de PTHrP. Doenas granulomatosas - Trata-se de uma hipercalcemia mediada pela vitamina D que surge em doenas granulomatosas de natureza infecciosa (tuberculose) e no infecciosa (sarcoidose). Verifica-se produo extrarrenal de 1-hidroxlase pelos macrfagos do granuloma, com aumento consequente da converso da 25(OH)D3 em 1,25(OH)2D3. O aumento dos nveis de calcitriol e do clcio plasmtico que resultam desta alterao levam inibio da produo de PTH. O aumento da carga filtrada de clcio e a elevao da PTH contribuem, no seu conjunto, para o aparecimento de hipercalciria. Hiperparatiroidismo tercirio - Surge quando o tecido paratirideu adquire funo autnoma, essencialmente aps situaes de hiperparatiroidismo secundrio prolongado. Pode estar associado a uma diminuio da expresso do VDR ou a um aumento do CaSR, com elevao do ponto regulatrio para a sntese de PTH. Sndrome de Jansen - uma doena autossmica dominante rara que cursa com condrodisplasia e nanismo neonatal, hipercalcemia e hipofosfatemia. Os nveis plasmticos de PTH e PTHrP levels so indetectveis e a reabsoro tubular de fosfato est diminuda. Foi descrita nestes doentes uma mutao activante do receptor da PTH/PTHrP. Hipercalcemia hipocalcirica familiar ou Hipercalcemia benigna familiar.

uma doena autossmica dominante que cursa com hipercalcemia e hipocalciria relativa (apesar de se verificar aumento da excreo de clcio, o valor no adequado ao nvel de calcmia). A base molecular subjacente a este sndrome parece ser uma mutao inactivante do CaSR. No rim esta mutao leva a uma diminuio da capacidade de percepcionar o clcio extracelular com aumento da reabsoro tubular de clcio e magnsio. Este aumento do clcio extracelular tambm no correctamente identificado pelas clulas paratirideias resultando num aumento da produo de PTH. Tipicamente estes doentes apresentam nveis plasmticos de PTH normais apesar da coexistncia de hipercalcemia.

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RESPOSTA HOMEOSTTICA NA PRESENA DE HIPERCALCEMIA:

HIPERCALCEMIA

Activao do receptor sensvel ao clcio

PTH calcitonina

1-hidroxilao renal da 25 hidroxivit. D3 excreo fraccional de clcio

mobilizao de clcio do esqueleto e tecidos moles

sntese calcitriol

absoro intestinal clcio

CLCIO PLASMTICO NORMAL

Figura 5.

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HIPOCALCEMIA
A hipocalcemia pode apresentar-se como um achado laboratorial assintomtico ou como uma situao grave e potencialmente fatal. Na hipocalemia aguda frequentemente hipocalcemia necessrio instituir tratamento bem imediato. Pelo contrrio, contudo a o crnica geralmente tolerada, justificando-se

tratamento para evitar complicaes a longo prazo. MANIFESTAES CLNICAS DE HIPOCALCEMIA: Aguda so particularmente relevantes as manifestaes associadas a irritabilidade neuromuscular (espasmos musculares, irritabilidade e confuso) e a alteraes da conduo cardaca (prolongamento do intervalo QT). Crnica predominam as alteraes epidrmicas (pele seca) e das estruturas sseas e dentrias. As situaes mais graves podem cursar com calcificaes do ncleos da base e sintomas neurolgicos extrapiramidais. CAUSAS DE HIPOCALCEMIA: Associadas a fosfato plasmtico normal/baixo Deficincia de vitamina D aporte na dieta ou exposio solar insuficientes Diminuio da produo de 25 hidroxi vit. D (doena heptica) Diminuio da produo de calcitriol (insuficincia renal, raquitismo dependente de vitamina D ou tipo 1) Resistncia ao calcitriol (Raquitismo resistente vitamina D ou tipo 2) Pancreatite aguda por deposio de sais de clcio no retroperitoneu Deficincia de magnsio Sndrome osso faminto (ps-operatrio de paratiroidectomia, ps-deficincia de vitamina D) por aumento da deposio ssea de clcio e fsforo Associadas a fosfato plasmtico alto Hipoparatiroidismo espordico ou idioptico Hipoparatiroidismo ps-cirrgico Hipoparatiroidismo adquirido (radiao, amiloidose) Pseudohipoparatiroidismo tipo 1 e 2 Insuficincia renal crnica, estadio avanado por deficincia da excreo de fsforo Insuficincia renal aguda, fase oligrica idem Associadas a diminuio da ligao do clcio s protenas plasmticas Hemodiluio Sndrome nefrtico por diminuio da albumina plasmtica Enteropatia exsudativa idem

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Situaes a realar: Raquitismo dependente de vitamina D ou tipo 1 resulta de uma deficincia da produo renal de 1,25 dihidroxivitamina D. Cursa com nveis de calcitriol baixos ou indetectveis. Raquitismo resistente vitamina D ou tipo 2 ou Resistncia hereditria simples 1,25 dihidroxivitamina D, uma doena rara. A alterao da produo ou funo da vitamina D resulta de uma resistncia no orgo alvo por alterao do VDR. Cursa com hipocalcemia e hipofosfatemia graves e elevao da PTH. O estmulo constante 1-hidroxilase renal leva a um aumento dos nveis plasmticos de calcitriol.
Deficincia de magnsio a deficincia de magnsio uma situao clnica

relativamente comum que ocorre com frequncia associada hipocalcemia. Um dfice prolongado de magnsio inibe a sntese e a secreo de PTH e atenua o efeitos biolgicos da PTH interferindo com a transduo de sinal. Por este motivo, a correco da magnesemia nestas circunstncias fundamental e deve efectuar-se em simultneo com a correco da calcemia.
Pseudohipoparatiroidismo

cursa com manifestaes clnicas e bioqumicas

compatveis com hipoparatiroidismo mas sem a resposta hipocalcirica ou fosfatrica administrao de PTH exgena. , portanto, caracterizado por resistncia aco da PTH com elevao dos nveis plasmticos desta hormona. A hipocalcemia resulta de de uma mobilizao inadequada de clcio do osso, de um aumento da excreo de fosfato a nvel renal e de uma reduo da absoro intestinal de clcio. Pseudohipoparatiroidismo tipo 1 sindrome autossmico recessivo ou dominante associado ao X. A resistncia PTH resulta de um defeito no complexo receptor membranar-adenilcclase da hormona com diminuio da produo de AMPc. Pseudohipoparatiroidismo tipo 2 um sindrome clinicamente heterogneo e a sua fisiopatologia ainda no est bem definida. Cursa com nveis urinrios de AMPc normais mas com as restantes manifestaes de resistncia PTH. Frmula de correco da calcemia na presena de hipoalbuminemia (diminuio da albumina plasmtica):

Ca2+ corrigido = (4,0g/dl(4,0g/dl-albumina doente) x 0,8 + c clcio doente mg/dl

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RESPOSTA HOMEOSTTICA NA PRESENA DE HIPOCALCEMIA:

HIPOCALCEMIA

Inactivao do receptor sensvel ao clcio

libertao PTH

1-hidroxilao renal da 25 hidroxivit. D3 excreo fraccional de clcio

mobilizao de clcio do esqueleto e tecidos moles

sntese calcitriol

absoro intestinal clcio

CLCIO PLASMTICO NORMAL

Figura 6.

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ALTERAES DO METABOLISMO DO FSFORO HIPERFOSFATEMIA

A hiperfosfatemia cursa habitualmente sem sintomas especficos, sendo diagnosticada habitualmente um achado laboratorial acidental ou no seguimento de investigao de hipocalcemia. MANIFESTAES CLNICAS DE HIPERFOSFATEMIA: As manifestaes clnicas so frequentemente inespecficas, dificultando o diagnstico. CAUSAS DE HIPERFOSFATEMIA: Artefactual Hemlise surge associada a hipercalimia Aumento da absoro intestinal Enemas rectais Solues de preparao para colonoscopia principalmente se associada a insuficincia renal crnica Hemorragia gastrointestinal Aumento da carga de fosfato intravenosa Suplementos de fosfato Transfuses Aumento da carga de fosfato endgeno Sndrome de lise tumoral libertao do fsforo intracelular Rabdomilise, leso por esmagamento idem Hemlise Reduo do clearance renal Insuficincia renal crnica ou aguda Hipoparatiroidismo Calcinose tumoral Transporte de fsforo para o espao extracelular Acidose Nos doentes com insuficincia renal crnica, a hiperfosfatmia constitui um factor de risco independente para morbilidade e mortalidade cardiovascular, por estar associado ao aparecimento de calcificaes extra-sseas (essencialmente vasculares).

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Pi
Ca2+ Resistncia PTH Calcitriol Resistncia Calcitriol

Secreo PTH Hiperplasia da paratiroide Risco aumentado de calcificao urmica Aumento da mortalidade

Doena ssea da IRC

Figura 7. Consequncias da hiperfosfatemia na insuficincia renal crnica

HIPOFOSFATEMIA
Na prtica clnica comum a hipofosfatemia surge em doentes com sndromes da malnutrio grave, em doentes internados por longos perodos ou na fase de recuperao de distrbio do equilbrio cido-base ou de situaes de m-nutrio (por transporte preferencial do io para o espao intracelular). Alguns sndromes genticos associados a alteraes sseas importantes cursam com alteraes da concentrao de fsforo e de clcio e j foram abordados anteriormente. MANIFESTAES CLNICAS DE HIPOFOSFATEMIA: Aguda as manifestaes clnicas so frequentemente inespecficas, difusas e potencialmente fatais: dependncia prolongada do suporte ventilatrio nos doentes na UCI insuficincia cardaca, hipotenso coma diminuio generalizada da fora muscular hemlise, trombocitopenia, alterao da capacidade de fagocitose Crnica associa-se a situaes de osteomalcia; os sintomas mais frequentes so a astenia e a dor ssea.

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CAUSAS DE HIPOFOSFATEMIA: Aporte inadequado de fsforo M-absoro M-nutrio Alcoolismo Uso prolongado de captadores de fsforo frmacos utilizados nas situaes de hiperfosfatemia que se ligam ao fsforo intra-intestinal impedindo a sua absoro Perdas renais de fsforo Hiperparatiroidismo primrio, secundrio ou tercirio Hipercalcemia associada a malignidade Raquitismo hipofosfatmico ligado ao X Raquitismo hipofosfatmico hereditrio com hipercalciria Raquitismo hipofosfatmico autossmico dominante Raquitismo hipofosfatmico recessivo ligado ao X (Doena de Dent) Osteomalacia tumoral Alcoolismo Mineralizao ssea excessiva Sndrome osso faminto aps paratiroidectomia Metstases osteoblsticas Fase de recuperao de osteomalcia Transporte de fosfato para o espao intracelular Recuperao de acidose metablica Recuperao aps jejum prolongado Alcalose As situaes de aporte inadequado de fsforo associam-se a TmP superior a 2,5mg/dl enquanto que as situaes de perda excessiva de fsforo apresentam TmP inferior a 2,5mg/dl. Situaes a realar:
Raquitismo hipofosfatmico ligado ao X impropriamente chamado Raquitismo

resistente vitamina D. Cursa com hipofosfatmia como defeito primrio, nveis plasmticos de 1,25-dihidroxivitamina D normais a elevados e clcio urinrio normal a elevado. A hipofosfatemia resulta de uma diminuio do ponto mximo de reabsoro tubular de fsforo com aumento da excreo. Pensa-se que est associada a uma mutao do gene PHEX (gene regulador do fosfato) localizado no cromossoma X. A base fisiopatolgica para este sndrome ser: 1) mutao inactivante do gene PHEX com produo de quantidades inadequadas de endopeptdase PHEX; 2) degradao inadequada de fosfatonina (ainda no caracterizada); e 3) hipoexpresso do transportador de fsforo no tbulo proximal (NPT2) por aco da fosfatonina,

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resultando

em

fosfatria.

Observa-se

tambm

alterao

da

regulao

da

1-hidroxilase renal, de que resulta produo deficiente de calcitriol apesar da presena de hipofosfatmia por um efeito ainda no caracterizado. Esta relao paradoxal entre os nveis plasmticos de fsforo e a actividade da 1-hidroxlase podem explicar padres bioqumicos semelhantes aos encontrados em patologias como o Sndrome de Fanconi, o Raquitismo hipofosfatmico dominante com hipercalciria e o Raquitismo hipofosfatmico recessivo.
Raquitismo hipofosfatmico hereditrio com hipercalciria Doena gentica rara que cursa com hipofosfatmia, nveis plasmticos de 1,25-dihidroxivitamina D elevados e clcio urinrio elevado. A hipofosfatemia resulta de uma diminuio do ponto mximo de reabsoro tubular de fsforo com diminuio da reabsoro de fsforo. A hipofosfatmia constitui estmulo para o aumento da produo de vitamina D. O defeito gentico ainda no est caracterizado. Raquitismo hipofosfatmico autossmico dominante As manifestaes fenotpicas da doena incluem hipofosfatemia por diminuio da reabsoro renal, raquitismo e osteomalacia. Os nveis de PTH so normais, assim como os de calcitriol apesar da presena de hipofosfatemia. Algumas caractersticas clnicas do sndrome, nomeadamente a forma de transmisso gentica, sugerem que se trata de uma entidade distinta do raquitismo hipofosfatmico ligado ao X. O defeito gentico ainda no est caracterizado.

Raquitismo hipofosfatmico recessivo ligado ao X (Doena de Dent) Manifestase de forma variada nos indviduos afectados, com hipofosfatemia, aumento da excreo de fsforo, hipercalciria, elevao dos nveis plasmticos de calcitriol e proteinria. Estes doentes tambm podem desenvolver nefrolitase e nefrocalcinose com insuficincia renal progressiva na adolescncia. As mulheres portadoras apresentam normalmente apenas hipercalciria. Foi identificada uma mutao no canal de cloro dependente de voltagem CLCN5, que se pensa ser reponsvel pelas alteraes encontradas neste sndrome. As variaes fenotpicas que por vezes este doentes apresentam, nomeadamente na incidncia de raquitismo, podem relacionarse com diferenas de exposio ambiental. Osteomalacia tumoral Trata-se de uma entidade clnica pouco frequente que surge em doentes com tumores de origem mesenquimal (como osteoblastomas) ou de origem endodrmica e ectodrmica (como a neoplasia da mama e da prstata). Cursa com hipofosfatemia secundria a aumento da excreo renal e nveis sricos de clcio e calcitriol normais. Os doentes apresentam osteomalacia com dor ssea importante e fracturas recurrentes. Na origem desta entidade parece estar a produo pelas clulas tumorais de factor(es) humoral(ais) que interfere(m) com a reabsoro de fsforo a nvel tubular. Este factor no est contudo ainda identificado. A remoo completa do tumor est associada reverso das alteraes.

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RESPOSTA HOMEOSTTICA NA PRESENA DE HIPOFOSFATEMIA:

DIETA PROLONGADA
COM BAIXO TEOR DE FSFORO

fosfato srico

absoro intestinal fraccional de fsforo

reabsoro tubular de fosfato

Calcitriol plasmtico

PTH

FSFORO PLASMTICO NORMAL

Figura 8.

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ALTERAES DO METABOLISMO SSEO


As patologias associadas ao metabolismo sseo podem resultar de alteraes a trs nveis distintos: Remodelao ssea: Alta remodelao ssea ostete fibrosa Baixa remodelao ssea doena do osso adinmico Massa ssea: Diminuio da massa ssea osteoporose Aumento da massa ssea - osteopetrose Mineralizao: Mineralizao deficiente osteomalacia e raquitismo

ALTERAES DA REMODELAO SSEA


Uma das causas mais frequentes de doena ssea por alterao da remodelao a insuficincia renal crnica. Nestes doentes, as alteraes do equilbrio fosfoclcico so uma constante e ocorrem precocemente no curso da doena. Manifestam-se inicialmente por hiperfosfatmia, hipocalcemia, diminuio dos nveis sricos de calcitriol e aumento da PTH. Esta hormona induz na estrutura ssea uma estimulao continuada da remodelao ssea, com desenvolvimento posterior de ostete fibrosa. O reconhecimento crescente da doena ssea associada insuficincia renal crnica levou nos ltimos anos intensificao da teraputica do hiperparatiroidismo secundrio com consequente hipersupresso da PTH. A consequncia clnica desta medida foi o aparecimento de hipoparatiroidismo iatrognico e de doena ssea caracterizada por baixa remodelao (doena de osso adinmico). A doena ssea renal mantm-se paraticamente assintomtica at um estadio muito avanado. Manifesta-se por dor ssea e aumento do risco de fracturas. Radiologicamente so evidentes: adelgaamento da camada de osso cortical com preservao do osso trabecular; reas de reabsoro subperistea e reas de deposio ssea peristea; ostelise das falanges distais. No estudo radiogrfico podem tambm ser evidentes calcificaes dos tecidos moles e das estruturas vasculares. O aparecimento de calcificaes extra-sseas nestes doentes asscocia-se a aumento do risco cardiovascular.

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Osteomalacia Osso adinmico

Normal

Ligeiro

Ostete fibrosa

Misto

Hiperparatioridismo Baixa remodelao Clcio, Calcitriol

Alta remodelao

Figura 9. Espectro da osteodistrofia renal

OSTEOPOROSE
A osteoporose uma doena caracterizada por reduo da massa ssea e aumento de susceptibilidade a fracturas. H alguns anos a principal preocupao dos clnicos envolvidos no tratamento destes doentes era identificar nestes doentes causas secundrias de reduo da massa ssea. Actualmente o conceito de osteoporose involucional (ou primria) est perfeitamente estabelecido e o principal ponto de preocupao dos clnicos agora tentar estabelecer vias de actuao teraputica atravs do conhecimento da sua patogenia. Um outro conceito importante que surgiu nos ltimos anos foi o da relao directa entre densidade mineral ssea (medida por densitometria ssea) e o risco de fractura. Em praticamente todas as populaes estudadas ficou estabelecido que um desvio padro abaixo da densidade mineral ssea normal para o sexo e grupo etrio se associa a um risco cerca de 2 vezes superior de fractura do clo do fmur. Estima-se que na Europa ocorram cerca de 1,7 milhes de fractura do clo do fmur, praticamente todas atribudas a osteoporose, primria ou secundria. DEFINIO DE OSTEOPOROSE: Clinicamente a osteoporose definida como um desvio superior a 2.5 vezes abaixo dos valores de referncia de massa ssea para adultos normais. Este valor foi definido para estimar e definir risco de fractura na populao, mas claramente insuficiente e no inclui conceitos importantes relacionados com a complexa etiopatogenia desta doena.

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MASSA SSEA ADULTA E PICO DE MASSA SSEA: A massa ssea adulta representa o resultado final de dois processos: a aquisio do pico de massa ssea durante a adolescncia (12 a 16 anos nas mulheres, 2 anos mais tarde nos homens) e da manuteno da densidade ssea nos anos subsequentes. As alteraes da massa ssea resultam de processos fisiolgicos e fisiopatolgicos que interferem com o ciclo de remodelao ssea. Estas alteraes podem ocorrer na fase de crescimento linear da massa ssea ou aps a menopausa nas mulheres. So vrios os determinantes do pico da massa ssea: hormonais, ambientais e hereditrios. Estes factores incluem os estrognios/testosterona, hormona de crescimento, insulin-like growth factors (IGF-1), vitamina D e disponibilidade de clcio. A perturbao a qualquer um destes nveis pode resultar numa alterao do pico de massa ssea, colocando o indivduo num estadio da baixa densidade ssea para o resto da vida. Possivelmente os maiores determinantes de pico de massa ssea so da natureza gentica; de facto, estima-se que 50% do pico da massa ssea determinado por estes factores. Apesar de reconhecidamente importantes esto ainda muito pouco caracterizados. A perda de massa ssea como consequncia da idade e da deficincia de estrognios que se verifica nas mulheres aps a menopausa o mecanismo fisiopatolgico predominante para o desenvolvimento de osteoporose involucional. Contudo, a utilizao de corticides, quer em homens quer em mulheres, contribui dramaticamente para o nmero total de indivduos com baixa densidade ssea ou fracturas osteoporticas. ETIOPATOGENIA DA OSTEOPOROSE: A osteoporose foi classicamente definida do ponto de vista patognico como um desacoplamento entre a reabsoro e a formao ssea, com perda final de massa ssea por predomnio dos efeitos associados reabsoro. A activao da remodelao ssea atravs dos osteoblastos e o recrutamento de osteoclastos parecem representar pontos de maior vulnerabilidade na regulao do ciclo de remodelao ssea. A remodelao inicia-se aps a privao estrognica ou em resposta a aumento da PTH endgena, estimulao de citocinas, alterao da disponibilidade de factores de crescimento, excesso de corticides ou alteraes no clcio srico. Na maioria das situaes a privao de estrognios constitui o elemento mais relevante para transferir a taxa de reabsoro para um valor mais elevado. No entanto, isto no

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explica o facto da perda acelerada de massa ssea se verificar apenas num grupo restrito de doentes apesar da diminuio dos nveis de estrognios ser um fenmeno universal aps a menopausa. Claramente outros factores como a converso perifrica de testosterona em estradiol, a produo de andrognios na suprarrenal e o ambiente gentico desempenham um papel importante. Embora a diminuio dos estrognios contribuam para o sndrome de osteoporose, os mecanismos moleculares subjacentes alterao do ambiente hormonal ainda no esto esclarecidos. Em alguns modelos animais a privao de estrognios est associada a um aumento marcado da sntese de IL-6 por clulas do estroma e osteoblastos. Estes achados so consistentes com a verificao experimental de que o estrognios regulam a actividade transcripcional do promotor da IL-6. Noutros estudos experimentais alteraes do TNF-, IL-11 e IL-1 foram associadas com aumento da reabsoro ssea. Recentemente o RANK-L foi identificado como o principal regulador do recrutamento osteoclstico (ver texto anterior), mas o seu papel no desenvolvimento de osteoporose ainda no foi definido. Assim, provvel que vrias citocinas, operando conjuntamente com a diminuio dos nveis de estrognios, possam acelerar a velocidade de perda de massa ssea nos doentes com osteoporose. Existe actualmente evidncia slida de que a diminuio dos nveis de vitamina D estimulam a libertao de PTH e aumentam a taxa de remodelao ssea. Como estas alteraes no se fazem acompanhar de um aumento proporcional na formao ssea o resultado final uma perda de massa ssea. Coincidentemente com a deficincia de vitamina D por diminuio do aporte, a diminuio da exposio solar ou a alterao da converso da vitamina D no seu metabolito activo podem resultar em osteomalacia, que actuaria como um factor de agravamento de uma osteoporose previamente estabelecida. No homem, uma deficincia crnica de andrognios foi associada a uma diminuio da massa ssea. Nestes indivduos, o tratamento substitutivo com testosterona pode aumentar a densidade mineral ssea. No entanto, o papel concreto desempenhado pelos andrognios na manuteno da massa ssea, em homens e mulheres, ainda no foi determinado. Outras causas de osteoporose no sexo masculino, menos frequentes, so o alcoolismo, o excesso de corticides e a hipercalciria. Nos primeiros dois casos o hipogonadismo constitui tambm um importante elemento patognico.

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OSTEOPETROSE
A osteopetrose compreende um grupo heterogneo de doenas hereditrias

caracterizadas por um defeito da reabsoro ssea por osteoclastos. H cerca de 100 anos, Albers-Schnberg descreveu pela primeira vez os achados radiolgicos de um doente com aumento da densidade ssea. Desde ento vrios tipos de osteopetrose foram identificados. A osteopetrose est associada a aumento da densidade da massa do esqueleto secundria a aumento da densidade ssea. O defeito na actividade osteoclstica afecta para alm da densidade ssea a forma e estrutura do osso, por alterao da capacidade de remodelao durante a fase de crescimento. Esta alterao confere grande fragilidade estrutural ao osso, com aumento significativo do risco de fractura. Em vrios doentes a cavidade medular est preenchida por osso endocondral deixando pouco espao para as clulas hematopoiticas. Clinicamente apresentam diminuio do nmero de plaquetas com aumento do risco de hemorragia e do nmero de leuccitos com aumento do risco de infeco, que nas formas mais graves constitui a principal causa de morte. Radiologicamente estes doentes apresentam osteosclerose generalizada, um aspecto descrito frequentemente como osso dentro do osso. Podem tambm ser aparentes bandas radiolucentes transversas, que dificultam a visualizao da cavidade da medula ssea. Foram descritos at ao momento vrios defeitos genticos associados a este sndrome: Deficincia da andrase carbnica tipo II Defeito gentico que afecta apenas uma pequena parte dos doentes com osteopetrose. D origem a uma forma autossmica recessiva da doena que cursa tambm com acidose tubular renal e calcificaes cerebrais; Deficincia da bomba de protes dos osteoclastos Cerca de 50 a 60% das crianas com osteopetrose apresentam mutao deste gene. Os osteoclastos destes doentes tm morfologia normal mas so disfuncionantes; Defeitos no canal de cloro Esta mutao est associada ao aparecimento de uma forma autossmica dominante e uma outra autossmica recessiva intermdia de osteopetrose, clinicamente menos graves. Manifestam-se na infncia ou apenas na idade adulta (forma dominante) pelas alteraes radiogrficas da pelve e bacia e pelo risco aumentado de fracturas.

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Foi descrita uma forma adquirida de osteopetrose, com aumento da densidade ssea e caractersticas histolgicas de osteopetrose secundrias a terapia prolongada com bifosfonatos. Pensa-se que qualquer agente capaz de interferir com a funo osteoclstica, se administrado por um perodo prolongado de tempo, pode dar origem a um quadro clnico comparvel ao da osteopetrose hereditria. A maioria da alteraes radiogrficas e histomorfomtricas do esqueleto apresentadas por estas crianas podem ser revertidas por transplantao precoce de clulas hematopoiticas.

RAQUITISMO E OSTEOMALACIA
O raquitismo resulta de uma deficincia da mineralizao da matriz ssea do osso recm-formado e da cartilagem de conjugao. Em locais de remodelao ssea a alterao da mineralizao da matriz causa osteomalacia. No esqueleto em crescimento tambm se verifica remodelao ssea pelo que crianas com raquitismo apresentam frequentemente os dois processos. Caractersticas clnicas: As consequncias clnicas, radiolgicas e histolgicas do raquitismo e osteomalcia so comuns e independentes do processo etiopatognico subjacente. As manifestaes clnicas das alteraes da vitamina D so a astenia, a dor ssea, a deformidade ssea e o aumento da incidncia de fracturas. Os ossos com maior taxa de crescimento apresentam normalmente alteraes mais pronunciadas. Assim, a localizao e a gravidade das manifestaes sseas dependem da idade de incio do quadro: nas crianas com defeitos hereditrios as alteraes surgem por volta dos 2 anos de idade, essencialmente no crneo, punhos e costelas; as alteraes da caixa torcica podem-se associar quadros de limitao ventilatria importante; aps o inicio da marcha as ateraes so mais pronunciadas nos ossos longos das pernas com aparecimento de joelhos valgos (pernas arqueadas); nos adultos manifesta-se com osteopenia generalizada e fracturas nos ossos longos, da bacia e da coluna.

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Caractersticas bioqumicas: O defeito da mineralizao ssea pode ser consequncia de: Deficincia de clcio deficincia primria na dieta (raro) ou deficincia secundria a alteraes Deficincia do de metabolismo fsforo da vitamina do D Raquitismo/osteomalcia renal de fsforo hipocalcmicos aumento clearance Raquitismo/osteomalcia hipofosfatmicos Defeitos locais primrios no processo de remodelao e reabsoro ssea (ex. hipofosfatasia) Raquitismo/osteomalcia com homeostasia mineral normal

A concentrao srica de clcio, fsforo, PTH, os marcadores bioqumicos de remodelao ssea e a excreo urinria de clcio nas 24 horas diferenciam os trs principais tipos de defeitos da mineralizao ssea:

Parmetros bioqumicos do metabolismo sseo e mineral em doentes com raquitismo/osteomalcia, por etiologia Nveis sricos Etiologia Hipocalcmico Hipofosfatmico Sem alterao do metabolismo mineral Clcio Baixo a normal Normal Fsforo PTH FA ssea Excreo clcio 24h Baixo Baixo a elevado Normal

Baixo Baixo

Elevado Baixo a normal Normal

Elevado Elevado

Normal

Normal

Baixo

Tabela 2. O raquitismo/osteomlacia de tipo hipocalcmico constitui a entidade clnica mais comum. Uma deficincia primria de clcio por diminuio importante do aporte na dieta foi j descrito previamente mas uma situao muito rara. Assim, a maioria das situaes de raquitismo/osteomlacia hipocalcmico resultam de alteraes das aces biolgicas da vitamina D, por deficincia ou por resistncia dos orgos alvo. As alteraes da vitamina D associam-se a hipocalcemia e hiperparatiroidismo secundrio. Estes doentes apresentam diminuio da excreo urinria de clcio, aumento dos nveis de PTH e diminuio da reabsoro tubular de fsforo com fosfatria. Os marcadores sseos de aumento de produo de osteide (fosfatase alcalina ssea e osteocalcina) esto elevados.

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Em funo do padro de nveis sricos de metabolitos de vitamina D apresentados podem-se definir 3 situaes clnicas distintas: Deficincia de vitamina D Deficincia de 1,25 dihidroxivitamina D congnita (rara) ou adquirida Resistncia 1,25 dihidroxivitamina D

Nveis sricos dos metabolitos da vitamina D em doentes com alteraes dos efeitos da vitamina D Nveis sricos Etiologia Deficincia Vitamina D Deficincia 1,25(OH)2D Resistncia 1,25(OH)2D 25(OH)D3 Baixo Normal a elevado Normal a elevado 1,25(OH)2D3 Baixo a normal Muito baixo Muito elevado

Tabela 3. Conceptualmente, os mecanismos associados a dfice de vitamina D podem ser secundrios a deficincia da sntese ou aumento do clearance. Em cada uma destas categorias a causa pode ser hereditria ou adquirida; por seu lado, em cada um destes grupos a dificincia pode ser subclassificada como simples (implicando um defeito localizado ao metabolismo da vitamina D) ou complexa (envolvendo simultaneamente vrias vias metablicas). Exemplos: Deficincia de vitamina D por dfice de sntese, hereditria: Simples mutao isolada da 1-hidroxilase (raro) Complexa sndrome de Fanconi Deficincia de vitamina D por dfice sntese, adquirida: Simples osteomalacia tumoral Complexa insuficincia renal crnica Deficincia vitamina D por aumento do clearance (so frequentemente complexos): Hereditria sndromes de m-absoro intestinal hereditrios Adquirida uso de barbitricos (estimulao citocromo P450) O estado de resistncia vitamina D definido por nveis plasmticos normais ou elevados de calcitriol associados a hipocalcmia, hiperparatiroidismo secundrio e raquitismo/osteomalcia secundrios deficincia de clcio.

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CONCLUSO
O osso uma estrutura dinmica e metabolicamente activa, que se modifica ao longo do processo de desenvolvimento do indivduo. A fora que caracteriza a estrutura ssea conferida pela sua composio material e pela sua organizao estrutural. Um osso deve ser rgido para ser capaz de resistir deformao, tornando possvel o suporte de carga e, simultaneamente, flexvel para poder absorver energia por deformao, encurtamento ou extenso e assim resistir fractura sempre que sujeito a tenso excessiva. As caractersticas nicas da estrutura ssea que lhe permitem servir necessidades aparentemente contraditrias de dureza e maleabilidade so conferidas por um processo metablico nico e finamente regulado denominado remodelao ssea. Para que funcione de forma adequada, a remodelao ssea envolve um conjunto de clulas especializadas, vrios factores de regulao humoral e um equilbrio fosfoclcico adequado s necessidades do organismo em cada uma das etapas da vida. Alteraes a qualquer um destes nveis, de natureza gentica ou adquirida, do origem a doena ssea de intensidade e gravidade variveis. Apesar de normalmente no estarem associadas a limitao da esperana de vida, muitas das doenas do tecido sseo cursam com sintomas debilitantes que limitam a capacidade do indivduo para manter uma vida activa e que constituem para a maioria das sociedades ocidentais uma fonte crescente de despesa.

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BIBLIOGRAFIA

Berne R, Levi M, editors. Physiology. St louis: Mosby 2003. Johnson R, Feehally J, editors. Comprehensive clinical nephrology. Mosby 2003. Drezner M. Primary disorders of phosphate metabolism. Endotext.com, 2002. Goltzman D. Approach to hypercalcemia. Endotext.com, 2005. Dreke T. Hyperparathyroidism in chronic kidney disease. Endotext.com, 2006. Bilezikian J. Primary hyperparathyroidism. Endotext.com, 2002. Fitzpatrick L. Hypocalcemia: diagnosis and treatment. Endotext.com, 2002. Cole D, Hendy G. Hypoparathyroidism and pseudohypoparathyroidism.

Endotext.com, 2005. Deftos L. Calcium and phosphate homeostasis. Endotext.com, 2006. Bikle D. Vitamin D: production, metabolism and mechanisms of action.

Endotext.com, 2006. Baron R. Anatomy and ultrastructure of bone histogenesis, growth and remodelling. Endotext.com, 2002. Liberman U. Disorders in vitamin D action. Endotext.com, 2003. Rosen C. The epidemiology and pathogenesis of Osteoporosis. Endotext.com, 2004. Khosla S. Osteoporosis: clinical evaluation. Endotext.com, 2005. Seeman E, Delmas P. Bone quality The Material and Structural Basis of Bone Strength and Fragility. NEJM 2006; 354: 2250-2261. Marx S. Hyperparathyroid and hypoparathyroid disorders. NEJM 2000; 343: 18631875. Tolar J, Teitelbaum S, Orchard P. Osteopetrosis. NEJM 2004; 351: 2839-2849. Gruber C, Tschugguel W, Schneeberger C, Huber J. Production and Actions of Estrogens. NEJM 2002; 346: 340-352.

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