INVESTIGAO

NALOXONA (NARCAN) NO TRATAMENTO DA INTOXICAO AGUDA EM CRIANAS POR MEDICAMENTOS CONTENDO OPICEOS E DERIVADOS
SAMUEL SCHVARTSMAN 1 ANTHONY WONG 2

RESUMO Naloxona (Narcan) foi utilizado no tratamento de 20 casos de intoxicao aguda por medicamentos contendo opiceos em crianas cujas idades variaram de 7 dias a 2 anos e 11 meses. Os produtos responsveis pela intoxicao continham codena em associao com antiespasmdicos, codena de liberao lenta, codena em associao com barbitricos, antiespasmdicos e aminofenazona, difenoxilato e atropina e elixir paregrico. A naloxona administrada A diversidade dos tipos e intensidade dos efeitos dos opiceos e dos medicamentos antiopiceos e inclusive a explicao da dependencia e das sndromes de abstinencia parecem basear-se na existncia no organismo humano de diferentes tipos de receptores e de substncias endgenas opiides, as chamadas encefalinas e endorfinas. Receptores opiceos estereoespecficos foram pela primeira vez demonstrados por Goldstein 6 . Kuhar 8 relata no sistema nervoso
Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo e Centro de Controle de Intoxicaes de So Paulo. 1 Professor Adjunto de Pediatria da Faculdade de Medicina da USP. Supervisor cientfico do Centro de Controle de Intoxicaes de So Paulo 2 Mdico Assistente da Unidade de Terapia Intensiva do Instituto da Criana do Hospital das Clnicas da FMUSP. Chefe do Centro de Controle de Intoxicaes de So Paulo Aceito para publicao em 25 de fevereiro de 1980.

na dose de 0,01 mg/kg, repetida quando necessrio, preferentemente por via endovenosa, determinou rpida melhora da depresso respiratria, seguida por recuperao do quadro neurolgico. Naloxona mostrou ser til nas intoxicaes opiceas em crianas, pelo fato de ser um antagonista puro, de uso mais seguro em intoxicaes peditricas, em que usualmente o opiceo est associado com outros depressores respiratrios e neurolgicos e o diagnstico nem sempre definido. central as seguintes reas com caractersticas de receptores: Lmina l e II, medula espinhal, com efeito relacionado analgesia corporal; substncia gelatinosa do ncleo trigmeo espinhal, com efeito relacionado analgesia da cabea; rea postrema, com o efeito nauseoso dos opiceos; ncleos pretentoriais, com a constrio pupilar; lobo posterior da hipfise, com as alteraes da liberao de hormnios hipofisrios e ervo vago e seus ncleos, com a supresso dos efeitos viscerais. A variabilidade dos efeitos dos opiceos e dos antiopiceos poderia ser explicada por uma ao estimulante (agonista) sobre um determinado receptor ou endorfina e/ou ao inibidora (antagonista) sobre outros receptores.

Os medicamentos at h pouco mais usados como antiopiceos, isto , que competem com os opiceos por uma posio nos receptores, nalorfina e levalorfan, so considerados agonistas-antagonistas, podendo determinar, quando administrados em doses teraputicas sem administrao prvia de morfinomimticos, depresso respiratria, mise, hipotenso arterial e efeitos psicotomimticos 4 6 1 2 . Por esta razo, no devem ser usados no tratamento da intoxicao aguda quando no se tiver certeza se foi produzida exclusivamente por opiceos ou quando estes estiverem associados com outros depressores 15. Em virtude dos graves problemas universais relacionados ao uso de opiceos, novas drogas esto sendo estudadas, para tratamento quer da dependncia, quer da intoxicao aguda pelos opiceos. Entre estas, o levoalfa-acetilmetadol (LAAM), que est sendo objeto de extenso estudo clnico colaborativo nos Estados Unidos, para demonstrar suas vantagens sobre a metadona no tratamento da herono-dependncia ] ; a naltrexona, que mostrou ser um antagonista oral eficaz e de longa ao, mas cuja utilidade clnica est ainda sendo estudada 13; naloxona, sobre a qual numerosos estudos demonstraram sua utilidade na superdosagem de narcticos e na quantificao da dependncia fsica. Naloxona o derivado N-alil da oximorfona ou N-alil-noroximorfona (Marcan R )*. Considerada at agora- como um antagonista puro dos opiceos com propriedades agonistas insignificantes ou nulas, e cuja capacidade de antagonizar a depresso respiratria induzida pelos narcticos cerca de 10-15 vezes superior da nalorfina e 5 vezes do levalorfan 2. As propriedades desejveis e indesejveis da naloxona, quando comparadas com nalorfina e levalorfan, foram esquematizadas por Foldes & cols. 5 da seguinte maneira: 1) efeitos desejveis: antagonismo da depresso respiratria e da depresso circulatria nalorfina = 1, levalorfan = 2 e naloxona = 30; capacidade de precipitar abstinncia nalorfina:^, levalorfan = 2 e naloxona = 7 (os nmeros referem-se potncia relativa baseada em mg/kg). 2) efeitos indesejveis: efeitos psicotomimticos, sedao e constrico pupilar presentes com nalorfina e levalorfan e ausentes com naloxona; dependncia fsica presente com a nalorfina,
* Endo Lab (USA).

duvidosa com o levalorfan e ausente com a naloxona. Alm de sua propriedade em reverter a maioria dos efeitos farmacolgicos dos derivados opiceos mais comuns, como herona, metadona, morfina e meperidina, a naloxona, considerada um antagonista especfico da pentazocina, controlando a depresso respiratria e outros efeitos colaterais tipo narcticos 7 , parecendo ser o nico medicamento com esta propriedade. eficaz tambm na intoxicao por difenoxilato, medicamento ainda muito usado' como antidiarrico n. No homem, os primeiros sinais de antagonismo da naloxona aos morfnicos aparecem 30 a 120 segundos aps administrao endovenosa e em 3 minutos aps administrao intramuscular ou subcutnea, e seu tempo de ao relativamente curto, de 45 minutos a 3-5 horas 10. Este fato obriga a um controle rigoroso do paciente, pois possvel o reaparecimento da sintomatologia, aps a melhora inicial. Grande parte do produto metabolizado no fgado por glicuro-conjugao e a eliminao urinaria rpida. A dose inicial recomendada no tratamento da intoxicao opicea de 0,4mg (1ml) para adultos e 0,01.mg/kg para crianas, por qualquer via parenteral, preferindo-se a endovenosa nas situaes de emergncia. Se necessrio, a dose poder ser repetida cada 2-3 minutos, mas a ineficcia aps a 2.a ou 3.a dose sugere uma reviso do diagnstico. Em recm-nascidos, deprimidos pelo uso de narcticos durante o trabalho de parto, recomendam-se doses de 0,005 a 0,01 mg/kg. Entre as intoxicaes medicamentosas, que em nosso meio representam quase metade dos casos de intoxicaes agudas em crianas atendidas nos servios de emergncia, as produzidas pelos derivados do pio, particularmente a codena, ocupam um lugar de destaque 14. Esta situao decorre provavelmente do largo uso de sedativos de tosse e analgsicos, do hbito generalizado da automedicao e da impresso popular incorreta sobre a inocuidade destes produtos. Em virtude de ocorrerem geralmente em crianas pequenas, estas intoxicaes costumam determinar grave sintomatologia, em que os distrbios respiratrios so preponderantes. Assim sendo, a introduo de um medicamento de uso seguro, capaz de antagonizar estes distrbios, de interesse para o mdico, especialmente para o pediatra e, por esta razo, procurou-se investigar a eficcia e se-

gurana de um medicamento novo, indicado para estas situaes a naloxona.

antibiticos, correo dos distrbios hidreletrolticos e metablicos, etc.

Casustica e mtodos
Foram estudados 20 casos de intoxicao aguda por sedativos de tosse e analgsicos tendo, como agente principal, derivados opiceos, em crianas atendidas no Centro de Controle de Intoxicaes de So Paulo, no perodo de agosto de 1977 a fevereiro de 1978. O diagnstico foi baseado em dados de histria e exame fsico do paciente. Em todos administrou-se naloxona na dose de 0,01 mg/kg, preferentemente por via endovenosa, e foram usadas outras medidas teraputicas de acordo com a sintomatologia apresentada, incluindo manuteno da permeabilidade das vias areas, respiradores,

Resultados
Os dados relativos criana atendida e droga responsvel pela intoxicao esto descritos na tabela 1. As principais manifestaes apresentadas pelo paciente, as doses empregadas de naloxona e o perodo de tempo decorrido at desaparecimento completo dos distrbios respiratrios e das outras manifestaes esto descritos na tabela 2.

Discusso
As intoxicaes por sedativos em crianas apresentam algumas caractersticas de importncia na escolha de uma conduta te-

raputica adequada: os medicamentos ingeridos ou administrados so, na quase totalidade dos casos, misturas de opiceos com outras substncias tambm potencialmente depressoras. Por outro lado, com freqncia, os produtos responsveis pela intoxicao no so bem identificados, deixando dvidas sobre qual o responsvel pela depresso apresentada pelo paciente. A segurana e eficcia da naloxona foi comprovada nos 20 casos estudados, que incluam intoxicaes por medicamentos contendo codena, codena em veculo de liberao lenta, difenoxilato e morfina. Administrada na dose de 0,01 mg/kg determinou rpida melhora da depresso respiratria, acompanhada em tempo relativamente curto pela

remisso dos demais sintomas apresentados pelo paciente. Ressalte-se que o tempo de melhora descrito na tabela 2 refere-se ao decorrido at normalizao completa das condies respiratrias, mas os efeitos do antagonista j eram observados nos primeiros minutos aps administrao. A repetio da dose, necessria em vrios casos, provavelmente porque a meia-vida da naloxona relativamente curta, no acarretou qualquer efeito indesejvel. Nos casos estudados, mesmo quando o opiceo era associado com outros sedativos, tais como barbitricos ou anti-histamnicos, a administrao da naloxona mostrou-se eficaz, revertendo a depresso respiratria e neurolgica, sem qualquer conseqncia

anormal. Este fato confirmado por outros autores como Evans & cols. 3 , que, administrando o medicamento a 13 pacientes inconscientes intoxicados por depressores no narcticos (barbitricos, metaqualona, fenotiaznicos, clordiazepxido, etc.), no observaram qualquer efeito prejudicial sobre a conscincia, respirao, presso arterial, freqncia cardaca e dimetro pupilar. Considera-se inclusive que, quando informaes inadequadas tornam o diagnstico preciso difcil ou impossvel em pacientes comatosos, eventualidade relativamente freqente em pediatria, a administrao de naloxona pode demonstrar rapidamente se toda ou parte da depresso de origem neurolgica 9. A intensidade do quadro clnico, apresen-

tado pelas crianas intoxicadas por produtos contendo codena, foi de um modo geral proporcional dose ingerida em relao ao peso corporal e evoluo e, inclusive, o nmero de aplicaes do antagonista e o tempo de recuperao no mostraram, nos casos estudados, diferena significativa quando o produto continha codena de liberao lenta. Nas intoxicaes por produtos contendo difenoxilato, a presena de atropina na frmula no alterou o quadro clnico, nem a evoluo do paciente aps tratamento. Nas intoxicaes por produtos contendo em associao codena, barbitricos, antiespasmdicos e aminofenazona, a sintomatologia foi mais complexa, mas tambm com predomnio da depresso respiratria e neurolgica, eficientemente revertida pela naloxona.

SUMMARY Naloxona (Narcan) in the treatment of acute intoxication in children due to opiates and derivatives Naloxone (Narcan) was used for the treatment of acute opioid intoxication in 20 children, ages 7 days to 2 years 11 months. The medications responsibles for the intoxication included codeine in combination with antispasmodics or barbiturates, sustained release codeine, antispasmodics and aminophenazone, diphenoxylate and atropine. Naloxone administered in a dose of 0,01

mg/kg, preferably intravenously, and repeated as necessary, produced rapid improvement of respiration followed by normalization of neurological function. In pediatric intoxications, narcotics are usually combined with other respiratory and central nervous system depressants, and therefore, the diagnosis is not always evident. Naloxone being a pure narcotic antagonist, devoid of agonistic action, can be used sefely when etiology of the respiratory depression is unknown. Our study confirmed that naloxone is a useful and reliable drug in the treatment of opioid intoxication in children.

REFERNCIAS
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