MEDICINA

Farmacologa Primera unidad Temtica FARMACOCINETICA

LADME
2012-II Hilda Jurupe

Parmetros Farmacocinticos : LIBERACIN ABSORCIN

Intestino
Administraci n Administraci Administracin Oral Oral
Absorcin Absorcin

Farmacocintica
Sangre Sangre

F rmaco ligado Frmaco

Excreci n Excreci Excrecin

F rmaco libre Frmaco libre Metabolitos Metabolitos

Orina Orina

DISTRIBUCIN METABOLISMO ELIMINACIN

Distribuci n Distribuci Distribucin
Organo blanco blanco Receptores Receptores Receptores Reservorio Reservorio de de los tejidos tejidos

BIOTRANSFORMACION BIOTRANSFORMACION HEPATICA

MECANISMO S DE TRANSPORTE DE FARMACOS

Para que un frmaco ejerza su accin es necesario:

Que llegue al lugar de accin Cantidades adecuadas

Mecanismo Difusin acuosa o filtracin Difusin pasiva Difusin facilitada Transporte activo

Requier. Transpor- Direccin energia tador

NO NO favor de gradiente concentrac. favor de gradiente concentrac. favor de gradiente concentrac.

Satura- Otras caracteble

rsticas
NO
Molculas pequeas

Ejemplos

Litio Metanol Etanol La parte de los frmacos

NO

NO

NO

Depende del rea de superficie

NO

SI

SI

azcares, aminocid. purinas, pirimidinas Selectivid. de sustrato Frm. en tbulos renales, plexo coriodeo, hepatocito

SI

SI

contra gradiente

SI

Grado de Ionizacin
Los frmacos son cidos o base dbiles (mayora) Acidos dbiles (HA) donan un protn para formar aniones (A-) Bases dbiles (B) aceptan un protn para formar cationes (BH+)

Grado de Ionizacin

HA

H+ + A -

Para cidos d biles la cidos dbiles forma protonada es la No ionizada Para bases d biles la dbiles forma protonada es la Ionizada

B + H+

HB+

Membrana celular

HA A A-

HA

B HB+

Solamente la forma no ionizada puede cruzar la membrana celular

Porcentaje de la Forma No Ionizada y Cleareance de Acidos y Bases Dbiles en Funcin del pH

pH-pK pH pH-pK Acido d bil % No ionizado d dbil Base d bil % No ionizado d dbil 2 -2 99 1 0 50 50 +2 1 99

El Clearence renal es incrementado con la ionizaci ionizacin ionizacin

Ecuaci n de HendersonEcuaci HendersonEcuacin Hasselbach
PARA ACIDOS DEBILES

IO pH pK = log U

La manipulaci manipulacin del pH apropiadamente puede facilitar la manipulacin eliminaci rmaco cido o b eliminacin renal de un f bsico eliminacin frmaco cido bsico

Porcentaje de la Forma No Ionizada y Cleareance de Acidos y Bases Dbiles en Funcin del pH

pH-pK pH pH-pK Acido d bil % No ionizado d dbil Base d bil % No ionizado d dbil 2 -2 99 1 0 50 50 +2 1 99

Absorcin
Proceso mediante el cual un f rmaco gana frmaco entrada a los fluidos corporales ( circulaci mica) circulacin sist sist mica) (circulacin sistmica)

El Clearence renal es incrementado con la ionizaci n ionizaci ionizacin La manipulaci n del pH apropiadamente puede facilitar la manipulaci manipulacin eliminaci n renal de un f rmaco cido o b sico eliminaci b eliminacin frmaco cido bsico

Factores determinantes en la Absorcin de los Frmacos

Solubilidad Frmacos administrados en solucin acuosa se absorben ms rpidamente que en solucin oleosa, suspenciones o formas slidas Disolucin
Para administracin oral la disolucin es afectada por la solubilidad, tamao de la partcula, forma cristalina, velocidad de desintegracin, pH gastrointestinal, motilidad y contenido

Factores que Modifican la Absorcin de los Frmacos

Concentracin
Mayor concentracin, ms rpida absorcin

Flujo Sanguneo
Mayor flujo sanguneo, ms rpida absorcin

Superficie Absorbente
Determinante en la velocidad de absorcin (mayor superficie, mayor velocidad de absorcin)

Curva de niveles plasmticos

Tiempo pico -------------------------Nivel pico

Biodisponibilidad (f)
Se expresa como fraccin del frmaco administrado que gana acceso a la circulacin sistmica en forma activa Compara los niveles plasmticos de un frmaco administrado por una ruta diferente a la intravenosa con los niveles plasmticos del frmaco despus de la administracin intravenosa
tiempo

Cmax
Concentracion plasmtica

Ab s

or ci n

Concentracin mnima efectiva

Elim

Periodo de latencia

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Duracin de accin

CALCULO DEBIODISPONIBILIDAD (f )

Biodisponibilidad =
Concentraci n Plasmtica Concentraci Concentracin

ci in a n

ABC oral x 100 ABC iv

Factores que Influencian la Biodisponibilidad

Metabolismo de primer paso

ABC intravenosa

ABC oral Inicio Tiempo

Solubilidad del frmaco Inestabilidad qumica Naturaleza de la formulacin farmacutica

Metabolismo de Primer paso

BIOEQUIVALENCIA
Frmacos administrados por Frmacos Frmacos administrados administrados por por va directamente aa va IV entran directamente a va IV IV entran entran directamente circulacin sistmica y tiene circulacin sistmica y tiene circulacin sistmica y tiene acceso directo al resto del acceso directo al resto del acceso directo al resto del cuerpo cuerpo cuerpo

I.V
PLASMATICA

Marca A

Concentraci Concentraci n efectiva m mnima

Hgado
ORAL L

CONCENTRACI N CONCENTRACI

Marca B

Resto del cuerpo

Frmacos Frmacosadministrados administradospor porva vaoral oralson soncaptados captados primero primeropor porel elhgado hgado yypueden puedenser serextensamente extensamente metabolizados metabolizadospor porel elhgado hgado

Tiempo

Distribucin
Pasaje de frmacos desde la circulacin a los compartimentos corporales
Depende de : Flujo sanguneo Del enlace del frmaco a protenas plasmticas

Distribucin de Frmacos al SNC y al LCR

Se realiza a travs de la BHE Slo penetran las formas No ionizadas Las sustancias hidrosolubles de bajo peso molecular pasan por difusin (ejm. urea , alcohol .

SOLO EL FARMACO LIBRE ES ACTIVO

Tamao molecular Solubilidad en lpidos

Redistribucin o depsito de los frmacos

Los principales depsitos son los tejidos Pueden combinarse con protenas o grasa corporal y alcanzar > que en el plasma Metales pesados: Hg, Bi, se depositan en rin , hgado , bazo Digoxina se acumula en corazn , hgado y rin Tetraciclinas se almacenas en huesos y dientes Tiopental se redistribuye al tejido graso

Volumen de Distribucin
Compartimentos Corporales Volumen total 42 L
1. Intracelular 2. Extracelular 28 L 14 L Intersticial 10 L Plasmtico 3-4 L

La mayora de los frmacos No se distribuyen uniformemente a travs del agua corporal total,algunos estn restringidos al lquido extracelular o al compartimento plasmtico

Volumen de Distribucin
Los frmacos pueden enlazarse a diferentes componentes celulares (lpidos, protenas, cidos nucleicos)

Volumen de Distribucin
Mide el espacio aparente en el cuerpo que contiene un medicamento VD = Dosis C
C= [plasm tica] a tiempo Cero [plasm [plasmtica]

El Vd no describe un volumen fsico real

Se denomina volumen aparente de distribucin

El Vd no describe un volumen fsico real

Provee una indicacin de la distribucin fisiolgica de un frmaco Refleja la cantidad de frmaco en el espacio plasmtico .

Volumen de Distribucin
Util para calcular la cantidad de frmaco necesario para alcanzar una concentracin deseable en el plasma
Frmacos con Vd grande (mayor concentracin en compartimento extravascular) Frmacos con Vd pequeo (retenidos en plasma, 0.04 L/kg de peso corporal)

Unin de Frmacos a las Protenas

La mayora de los frmacos se unen en forma reversible a una o ms protenas: albmina, orosomucoide ( 1 glicoproteina cida) 1. Cambios en la Concentracin de Protenas: Puede ocasionar interacciones que conducen a toxicidad 2. Desplazamiento

2. DESPLAZAMIENTO:

Importante cuando un frmaco se liga altamente a las protenas plasmticas es desplazado por otro ocurriendo un CAMBIO DE LA FRACCION LIBRE
PROTEINA - FARMACO A 95% Ligado FARMACO B 90% Ligado FARMACO A 5% Libre FARMACO A 15% Libre PROTEINA - FARMACO A 85% Ligado

BIOTRANSFORMACIN
Conversin de Medicamentos a Sustancias de Fcil Eliminacin
Consecuencias :

a) Metabolito pierde su actividad (ej. acetilcolina) b) Metabolito mantiene su actividad (ejs. Diazepam oxacepam , alopurinol oxipurinol) c) Aparicin de actividad (ej. enalapril enalaprilato) d) Aparicin de un metabolito txico (ej. acetaminofen)

Digoxina : [[plasm. plasm. plasm. xica] = 2 plasm. efectiva] efectiva] = 1 ng/mL ng/mL ; [[plasm. plasm. t ttxica] ng/mL ng/mL

Biotransformacin

Biotransformacin
Reacciones de Fase I (no sintticas)
a) Oxidaciones dependientes de citocromo P450 b) Oxidaciones No Dependientes de cP450 c) Hidrlisis d) Reducciones

Reacciones de Fase I (no sintticas)

a) Oxidaciones dependientes de citocromo P450 (microsomales) incluyen hidroxilaciones y dealquilaciones que requieren O2 y NADPH-citocromo P450 (oxidasas de funcin mixta)
Familia Familia CYP1 CYP1 CYP2 CYP2 Isoforma Isoforma CYP1A2 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C9 CYP2D6 CYP2D6 CYP3 CYP3 CYP3A4 CYP3A4 Sustrato Sustrato Farmacol gico Farmacol Farmacolgico Teofilina Teofilina Fenitoina Fenitoina Warfarina Warfarina Ibuprofeno Ibuprofeno Codeina Codeina Metoprolol Metoprolol Muchos Muchos sustratos sustratos ((Ciclosporina) Ciclosporina) Ciclosporina) Inhibidor Inhibidor Inductor Inductor Hcarb. . Arom. . Hcarb Arom Hcarb. Arom. Flavonoides Flavonoides Barbituricos Barbituricos Haloperidol Haloperidol Quinidina Quinidina Cimetidina Cimetidina Macr lidos Macr Macrlidos Azoles Azoles Etanol Etanol (a) (a) No No inducible inducible Carbamacepin Carbamacepin Fenobarbital Fenobarbital Rifampicina Rifampicina Etanol Etanol (c) (c) Macr lidos Macr Macrlidos Quinolonas Quinolonas

Reacciones de Conjugacin - Fase II (sintticas)

Citocromo familia de ticas) CYP ((familia enzim Citocromo P450 P450 (familia de isoformas isoformas de de hemoproteinas hemoproteinas enzim enzimticas) CYP :: Origen Origen humano humano

Biotransformacin
Reacciones de Fase I (no sintticas)
b)Oxidaciones No Dependientes de cP450 Enzimas no microsomales pueden oxidar frmacos : MAO, alcoholdeshidrogenasa c) Hidrlisis : Involucra adicin de una molcula de agua y ruptura de enlace (Ester) d)Reducciones : (menos comn) Compuestos con grupo nitro

Biotransformacin
Reacciones de Conjugacin - Fase II (sintticas)
Generalmente conduce a inactivacin A menudo aumenta la polaridad Ocasionalmente puede activar
Morfina Minoxidil Procanamida Morfina 6-Glucuronido 6 6-Glucuronido Sulfato de Minoxidil N -Acetilprocainamida N-Acetilprocainamida

Biotransformacin
Reacciones de Conjugacin - Fase II (sintticas)
Implica fijacin, mediada por enzimas de porciones activadas en fase I o ya presentes en el frmaco Ms Importantes
a) Glucoronidacin (inducible) actividad est en el neonato b) Acetilacin:
Variaciones genotpicas Acetiladores lentos LES: hidralazina, procainamida, isoniazida

Eliminacin
Desaparicin de la sangre o del cuerpo, de la forma activa del frmaco Los frmacos pueden ser eliminados por :
Biotransformacin
(a metabolitos inactivos)

Excrecin
( Frmacos no metabolizados )

c) Sulfatacin: Minoxidil d) Conjugacin con glutatin (GSH)

Terminacin del efecto farmacolgico

Eliminacin
Para frmacos con metabolitos activos (ej. diazepam), la eliminacin del frmaco patrn no implica la terminacin de la accin Algunos frmacos (pocos) se combinan en forma irreversible con sus receptores (ej. fenoxibenzamina), su desaparicin de la corriente sangunea no es equivalente a terminacin de la accin
Filtracin Glomerular Pasivo Bajo peso molecular Fraccin libre

Eliminacin renal

Secrecin tubular transporte activo ( anionessy cationes) Proporcional a la concentracin plasmtica Reabsorcin tubular Difusin pasiva Transporte activo

Clearance (Cl)
Volumen de sangre que es depurado del frmaco por unidad de tiempo Proceso aditivo (Clt = Clr + Clnr) El Cl es constante para frmacos que se elimina por procesos de primer orden
(velocidad de eliminacin = Ke x Cp)

Cinticas de Eliminacin
A) Velocidad de Eliminacin de Primer Orden B) Velocidad de Eliminacin de Orden Cero

Cinticas de Eliminacin
Unidades del Frmaco

Velocidad de Eliminacin de Primer Orden

La mayora de frmacos se eliminan por cintica de primer orden La velocidad de eliminacin es directamente proporcional a la concentracin plasmtica

Primer orden

Unidades del Frmaco

Orden Cero

Horas

Tiempo

Tiempo

Log [p] (ug/ml)

... Se elimina una fracci n constante por unidad de tiempo fracci fraccin
t = Tiempo necesario para eliminar el 50% de la cantidad de f rmaco en un momento determinado frmaco Ke = Constante de eliminaci n ( 1/t ) eliminaci eliminacin ) e

Co

86--------4-----------------------

Co = Conc. plasmtica tiempo cero

t1/2 = ln2/Ke = 0.693/ Ke

t1/2 0.693/ Ke
2

-------------------------------------

100 mg

3h

50 mg

3h

25 mg

3h

12.5 mg

Tiempo

Cinticas de Eliminacin
Velocidad de eliminacin de Orden Cero
Pocos frmacos se eliminan por esta cintica. Puede presentarse con dosis teraputicas altas (fenitoina), dosis txicas (salicilatos). Saturacin de los mecanismos de eliminacin Implica la eliminacin de una cantidad constante del frmaco por unidad de tiempo. Es independiente de su concentracin No hay un t fijo
2h 100 mg 80 mg 2h 60 mg 2h 40 mg

Excrecin Renal
Velocidad secreci n de = FGR + secreci activa eliminaci eliminacin reabsorci reabsorcin

Solo la fraccin libre es filtrada por el glomrulo

Clearance (CL)
En ausencia de secrecin activa, reabsorcin y enlace a protenas CLr = FGR Si el frmaco est enlazado a proteina: CLr = FGR x fraccin libre

Excrecin no renal Excrecin biliar : Frmacos y sus metabolitos( conjugados )pueden excretarse por bilis ( transporte activo ) intestino Reabsorcin intestinal
circulacin general excrecin renal

heces

La excrecin por leche materna, sudor, lagrimas ,saliva es cuantitativamente menor

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