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Genes Relgio

Relgios biolgicos
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Caractersticas:
Robustos (resistente a perturbaes) l Sujeitos a pistas ambientais (ex. claro e escuro) l Capacidade de antecipao a mudanas ambientais (comida, luz)
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Relgios biolgicos
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Robustez:
Sustentar a periodicidade frente s alteraes dirias ao longo do tempo (ex. jet lag) l Componentes:
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Internos e externos Intra e extracelulares (diferentes em cada tipo celular) Osciladores prprios em cada clula

Relgios biolgicos
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Genes relgio:
Altamente conservados l Redundncia (mosca mamferos) l Modelos KO
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Poucos efeitos para 1 gene Arritmicidade para duplos KO

Relgios biolgicos
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Componentes intracelulares - Evidncias

Relgios biolgicos
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Componentes intracelulares - Evidncias

Relgios biolgicos
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Componentes intracelulares - Evidncias

Relgios biolgicos
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Componentes intracelulares - Evidncias

WW = 23.6h

Clock/W = 24.8h

Clock/Clock = 27.1h

Primeira evidncia em Humanos

Relgios biolgicos
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Genes relgio codificam protenas que podem inibir sua prpria transcrio Protenas relgio em mamferos loop de feedback transcrio-traduo (domnios PAS e bHLH) Clulas = variaes dirias na expresso de diferentes genes ritmo circadiano

Relgios biolgicos
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Componentes intracelulares
Arquitetura gentica regulatria da clula: mecanismos trascricionais e traducionais que do suporte ritmicidade circadiana l Genes relgio:
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ativadores E-box (elementos de resposta) Clock (clk) Bmal1 (cycle em drosfilas) Period (Per1, 2 e 3), Cryptochrome (Cry1 e 2) e Timeless (tim em drosfilas) Casena quinase I(CKI)

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Repressores transcricionais:
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Fosforilao:
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Maquinaria molecular do relgio biolgico


CLOCK: circadian locomotor output cycles kaput l BMAL1: brain and muscle ARNT-like protein 1
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HETERODMEROS

RAMO POSITIVO
E-box (elemento promotor em mamferos - CACGTG)

Maquinaria molecular do relgio biolgico


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Per e Tim : codificam fatores de transcrio (ncleo) CRY: fotopigmento ativado por luz (ncleo/citoplasma) PER e TIM: formam heterodmeros (citoplasma) PER-TIM: inibem expresso do Clk, Per e Tim (ncleo) TIM-CRY: formam heterodmeros (citoplasma) fosforilao degradao PER (sozinho): fosforilao degradao (citoplasma)
RAMO NEGATIVO

Esquema do sistema de temporizao molecular

12
BMAL1-CLOCK

9 (-)
PER/TIM PER/PER PER/CRY

(+)
(fosforilao)
CK

MECANISMO OSCILATRIO

atraso em funo do SNC

Relgios biolgicos
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Outros genes relacionados:


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E4BP4 (FT ziper de leucina): inibe transcrio de Per DBP PIPS VIP (peptdeo intestinal vasoativo) Melanopsina (mamferos cry em drosfila e paulistinha) Casena quinase I d CREB: em resposta a cAMP e MAPK (luz)

Maquinaria molecular do relgio biolgico


CCG = genes controlados por clock

Relgios biolgicos outras relaes


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Funcionamento l Cascatas de sinalizao ativadas por luz SNC l ~ 10% do genoma tem regulao circadiana l Ativao de programa de transcrio
Genes de resposta imediata l Genes controlados por clock (CCG) l Modificaes de histonas l Remodelagem de cromatina
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Relgios perifricos: sinais neurais fatores de crescimento,


GC, c. Retinico, disponibilidade de metablitos, temperatura)

Relgios biolgicos
Um simples pulso de luz induz a fosforilao de resduos de serina especficos na poro N terminal da histona H3, uma modificao ligada a eventos de remodelagem da cromatina, que pode aumentar o acesso a um locus especfico da maquinaria transcricional.

CLOCK uma acetil transferase

Relgios biolgicos
Independente de como a sinalizao do tempo percebida, para que haja relevncia funcional, as clulas dos diferentes tecidos perifricos devem ser capazes de fazer coisas diferentes nas diferentes horas do dia.