Curso: Actualizacin en vacunas en la prctica clnica

Cuando el nio vacunado enferma

Introduccin
Hemos visto en los primeros mdulos los conceptos en los que se basa la vacunacin, tanto a nivel individual como en poblaciones. Las pruebas clnicas a las que son sometidos los distintos inmungenos tienen como objetivo demostrar eficacia y seguridad. La efectividad es, en definitiva, el beneficio alcanzado como resultado de la vacunacin de una poblacin, como lo llaman algunos autores son los resultados de la vacunacin en la vida real. Si bien la efectividad puede evaluarse comparando la disminucin del dao entre vacunados y no vacunados de poblaciones objetivo, las coberturas vacunales elevadas han permitido el beneficio adicional de la inmunidad de rebao, trascendiendo incluso los grupos de riesgo a los que est dirigida la vacunacin. Ahora, qu pasa cuando individuos vacunados enferman por patologas prevenibles por vacunas incluidas en los esquemas? La aproximacin individual y colectiva debe ser cuidadosa.

La visin individual
En el consultorio, admitir la posibilidad de infecciones presuntas o confirmadas por microorganismos contenidos en vacunas no debe poner en riesgo la adhesin y la credibilidad de la medida.

Ejemplifiquemos con un caso de vacunacin de campaa como lo es la gripe. Cuando no nos esforzamos demasiado para recomendar la vacunacin (ver niveles de cobertura en nios, embarazadas y purperas), es en parte porque no tenemos claro el beneficio.

La circulacin de una gran cantidad de virus respiratorios en una poblacin (Rinovirus, Metaneumovirus, Adenovirus, Parainfluenza, Bocavirus, Virus Respiratorio Sincicitial, Enterovirus, entre otros) determinar, particularmente en nios, una gran variedad de infecciones respiratorias altas y/o bajas indistinguibles clnicamente de los causados por Influenza en los meses fros. Esto puede hacer que el beneficio potencial de la vacuna pueda ser difcil de valorar por parte de la poblacin. Los padres nos dirn que se vacun el ao anterior y pas el invierno enfermo, o que ellos se vacunaron y la vacuna les dio gripe. Esto se debe a que en general al comunicarnos no somos claros en resaltar el mayor riesgo de una enfermedad

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inmunoprevenible en determinados grupos, y simplemente optamos por aceptar que durante la epidemia de virosis respiratorias son varios los virus involucrados y en la mayora de los casos no ocurrirn consecuencias graves. Sin embargo, este razonamiento tiene varios puntos dbiles, como hemos visto a lo largo del curso. La vacunacin de campaa no es obligatoria y la adhesin depende de nuestra conviccin en la recomendacin, sin recurrir a ejemplos ominosos, sino al sentido comn y capacidad de razonar de la poblacin.

La pPerspectiva de la Poltica de Salud

El resultado deseado de la inmunizacin a nivel de una poblacin es la reduccin, eliminacin o erradicacin de una enfermedad o sus complicaciones y la prevencin o el control de brotes y sus consecuencias. Cuando el objetivo de un programa de inmunizacin es controlar una enfermedad ste debe incluir un sistema de evaluacin que cuantifique dicho control. Los programas de control tambin requieren la rpida identificacin y notificacin de casos para que las intervenciones sean inmediatas, reduciendo las complicaciones o la transmisin.

Cuando los programas tienen como objetivo lograr o mantener la eliminacin de enfermedades, se necesitan recursos eficaces para su anlisis y respuesta en torno a cada caso sospechoso. El reconocimiento de los brotes de enfermedad es crucial para limitar su alcance. Los brotes tambin pueden servir como eventos centinela, ya que pueden proporcionar la primera indicacin de importantes deficiencias del programa o la limitacin inesperada en el rendimiento vacuna.

Mientras que algunas enfermedades prevenibles por vacunacin se manifiestan como sndromes clnicos relativamente tpicos (por ejemplo, poliomielitis paraltica, sarampin, paperas y el sndrome de rubola congnita), otras requieren pruebas de laboratorio para diferenciar aquellas cuya etiologa no es prevenible con la vacunacin dado que se manifiestan con el mismo sndrome que aquellas cuya etiologa s es prevenible por vacunas (por ejemplo, gastroenteritis o neumona). Las etiologas prevenibles por vacunacin de neumona (por ejemplo, Streptococcus pneumoniae y H. influenzae tipo B) son difciles de diagnosticar incluso cuando las pruebas de laboratorio ptimas estn disponibles, solamente en alrededor de un 10% de los casos los hemocultivos y/o cultivos de lquido pleural se asla el germen involucrado. Por eso, la vigilancia de las tendencias en la epidemiologa de estas enfermedades se basa en rastrear las manifestaciones ms especficas de la enfermedad, tales como bacteriemia y meningitis.

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Cuando una proporcin importante de los casos de enfermedades prevenibles por vacunacin se produce en personas con antecedentes de haber recibido una o ms dosis de vacunas, se debe llevar a cabo una investigacin para determinar si las tasas de fracaso de la vacuna estn dentro de los rangos esperados. Se utilizan varios mtodos para evaluar la efectividad de una vacuna luego de su aplicacin post licencia: estudios de cohortes, de casos control, tasas de ataque secundario en familias y otros. En estas evaluaciones se debe siempre contar con los datos de la poblacin objetivo, cobertura vacunal de la poblacin objetivo, as como fecha y nmero de dosis de determinada vacuna que recibieron los casos.

Cuando la efectividad de la vacuna se encuentra dentro de los lmites esperados y an persiste la transmisin de la enfermedad, se pueden considerar nuevas estrategias de inmunizacin. Por ejemplo, las investigaciones mostraron que la transmisin del sarampin podra persistir a pesar de la efectividad de la vacuna, que es mayor al 90%, y los altos niveles de cobertura con una dosis de vacuna. Esta informacin fue crtica en la decisin de recomendar universalmente una segunda dosis de la vacuna del sarampin. Cuando la efectividad de la vacuna es menor de lo esperado, las investigaciones evalan todas las causas potenciales, tales como falta de mantenimiento de la vacuna a la temperatura adecuada (el mantenimiento de la cadena de fro).

Cuando la mayora de los casos de enfermedad ocurren en personas no vacunadas, las investigaciones pueden identificar las caractersticas geogrficas y demogrficas para guiar las estrategias de vacunacin: captacin de bolsones de baja cobertura, comunidades que se oponen a la vacunacin, etc.

La mirada desde los organismos pblicos responsables de las polticas de salud, el Ministerio de Salud Pblica, las Sociedades Cientficas y los referentes acadmicos, incluye la cautela propia de analizar los hechos desde la evidencia cientfica, que incluye los datos provenientes de la monitorizacin continua de los resultados de eficacia y efectividad de la aplicacin de vacunas en poblaciones, anlisis de casos sospechosos y brotes.

Las conclusiones apresuradas y la difusin irresponsable de referencias acerca de fallos vacunales pueden generar un perjuicio enorme y un retroceso en indicadores de salud, tal como ha ocurrido en situaciones puntuales en varios pases desarrollados en dcadas recientes.

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Tos convulsa
Las vacunas contra la tos convulsa han sido cuestionadas histricamente por su baja inmunogenicidad, por sus efectos secundarios, por la incapacidad de mantener niveles de anticuerpos ms all de 5 aos luego de completar la serie y por indicadores epidemiolgicos que no han variado considerablemente pese a las coberturas. Este descreimiento ha llevado a algunos pases a desistir de vacunar en determinado momento; la consecuencia en los aos posteriores fue el aumento de la mortalidad infantil a expensas de casos graves de tos convulsa en lactantes pequeos. Este ejemplo es paradigmtico, ya que puede haber muchos cuestionamientos acerca de la efectividad de una vacuna cuando nuestras expectativas no satisfechas en realidad se basan en que desconocemos cul es el beneficio real. En este caso el beneficio real es controlar una enfermedad endmica potencialmente grave en lactantes pequeos. Cuando en la dcada del 90 se empezaron a notificar brotes epidmicos de tos convulsa con casos fatales en poblaciones con buenas coberturas vacunales, se cuestion en algunos pases el cambio de vacuna a clulas enteras por vacuna inactivada de fracciones (toxoides y protenas purificadas) aduciendo que buscando el beneficio de reducir los efectos secundarios se haba optado por vacunas menos eficaces. Sin embargo, dicha situacin epidemiolgica comenz a replicarse en varios pases, con buenas y malas coberturas, con vacunas inactivadas o de clulas enteras. Qu ocurri entonces? Cambios en la virulencia de la bacteria? Acumulacin de individuos susceptibles oligosintomticos tras aos de vacunacin (falta de refuerzo inmunitario con la infeccin natural) que seran responsables de contagiar a los ms pequeos? De pronto, en pocos aos, pasamos del descreimiento en la eficacia y efectividad de la vacuna a la vacunacin sistemtica en adolescentes, la estrategia capullo (vacunacin de contactos convivientes con lactantes menores de 6 meses), la vacunacin de la embarazada (primero en casos de epidemia, luego recomendada a toda embarazada en algunos pases) y con la perspectiva de vacunar cada 10 aos a lo largo de toda la vida. Entonces cuando ocurren cambios epidemiolgicos en enfermedades inmunoprevenibles en el mundo, y sobre todo en la regin, debemos analizarlos y estar preparados porque pueden enfermar nios correctamente inmunizados y tal vez sea necesario recurrir a recomendaciones especiales en vacunas.

Enfermedad meningoccica
Hemos visto las vacunas antimeningoccicas en el mdulo dos. La dificultad de la formulacin de vacunas efectivas radica en la variabilidad antignica del microorganismo, que una vez enfrentado a anticuerpos especficos, los evade mostrando una gran capacidad de adaptacin antignica en su composicin y factores de virulencia.

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El ejemplo tpico de lo expuesto es la dificultad de desarrollo de vacunas contra meningococo del grupo B. En las vacunas disponibles polisacardicas para los grupos como el A y el C, la especificidad de subgrupo, sumada a la escasa calidad de la respuesta humoral (inefectiva a su vez en menores de 2 aos) y la ausencia de respuesta de memoria, hacen de estas vacunas herramientas utilizadas como situacin excepcional en caso de control de epidemias. Es diferente el desarrollo de vacunas conjugadas para los grupo A, C, W135 e Y que pueden ser administradas a nios menores de dos aos y a otras edades de la vida con mejor respuesta y memoria inmunolgica. Pero la realidad epidemiolgica en distintas partes del mundo requiere de medidas diferentes, vitales en algunos pases y totalmente innecesarias en otros. Al viajar al extranjero, es necesario conocer la realidad epidemiolgica del pas que se visita al respecto de la enfermedad meningoccica. Lo abordaremos con ms detalle en el mdulo correspondiente.

Vacunas vivas atenuadas

Como hemos visto, la vacunacin produce cambios en la epidemiologa de las enfermedades. En ocasiones, evitando la enfermedad a travs de la vacunacin en grupos donde las mismas impactan con mayor morbimortalidad, podemos trasladar la poblacin de susceptibles a edades ms avanzadas donde la enfermedad produce padecimientos leves, sin complicaciones; o por el contrario, cambiar el escenario epidemiolgico simplemente trasladando un problema de salud patente en lactantes y preescolares a un problema de salud latente en jvenes y adultos donde la enfermedad y sus complicaciones es potencialmente ms grave.

Por ejemplo, en el caso de la varicela, como vimos, una enfermedad de alta contagiosidad, con un nmero significativamente bajo de casos subclnicos que prevalecen en la infancia. Ya hemos visto la indicacin de la vacunacin para evitar formas graves con un ejemplo prctico (varicela de brecha en un escolar). Mencionamos que, con el correr del tiempo, ms all de un porcentaje estimado de susceptibles que no respondieron a la vacuna (5 a 15%), se produce un deterioro en la cantidad de anticuerpos protectores generando una poblacin de adolescentes y adultos jvenes que pueden padecer formas graves de enfermedad e incluso mujeres susceptibles en el momento del embarazo. O sea, el virus sigue circulando en la poblacin, generando brotes en grupos cerrados por su alta contagiosidad. Algunos pases han incluido en forma sistemtica dos dosis para salvar esta situacin, aunque la circulacin del virus se mantiene, hay menos individuos con falta de respuesta y con descenso de anticuerpos en el tiempo.

El caso del sarampin es diferente. La enfermedad era en nuestra poblacin patrimonio de preescolares y escolares, con alta contagiosidad, lo que haca que en la juventud ya no hubiese individuos susceptibles.

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La eficacia de la vacuna con una sola dosis es muy alta (alrededor del 95%) con persistencia de ttulos de anticuerpos protectores a lo largo de la vida. La acumulacin de generaciones vacunadas protegidas contra la enfermedad tiene como consecuencia que el virus deje de circular. Por qu entonces los vacunados con una sola dosis nacidos entre el 67 y el 86 deben recibir una segunda dosis? La respuesta se basa en la eficacia de la vacuna, pues se va generando un 5% de individuos susceptibles en cada cohorte, que si bien no responden inmunolgicamente a esa nica dosis no enferman porque el virus no circula en la poblacin. La consecuencia de la vacunacin no gener susceptibles a mayor edad debido a la cada de anticuerpos protectores con el tiempo (fallo vacunal secundario) sino ms bien por la ausencia de respuesta de algunos individuos (fallo vacunal primario). Lo que ocurre con estos individuos es que al viajar a zonas endmicas o epidmicas, o ponerse en contacto con casos importados, tienen riesgo alto de padecer la enfermedad. Como ya dijimos en otro mdulo, es en adultos en donde se producen casos con complicaciones graves ms frecuentemente. Es por eso que con dos dosis se reduce la cantidad de individuos que no respondieron a una dosis. El caso de la parotiditis es similar, aunque la eficacia con una dosis es en promedio del 80% y an con dos dosis es del 90%, como las complicaciones graves y fatales se dan luego de la pubertad (orquitis) y en la adultez, es necesario contar con dos dosis, y aun as puede quedar un grupo de individuos susceptibles por fallo vacunal primario o secundario. En este caso la circulacin del virus salvaje persiste.

Vacunas conjugadas
Las vacunas polisacardicas conjugadas con protenas incluidas en el CEV dirigidas contra neumococo y H. influenzae han tenido un impacto superlativo en enfermedades bacterianas invasivas en lactantes y nios en nuestro pas, como vimos en la Jornada de Apertura del curso. En ambos casos, al introducir Uruguay la vacuna en el CEV, realiz en forma simultnea una campaa de nivelacin (catch up).

En el caso de H. influenzae tipo B se extendi durante dos aos la nivelacin para abarcar la mayora de los individuos susceptibles de formas graves otorgando la posibilidad del beneficio a todos a partir de la decisin de vacunar. Los niveles de cobertura alcanzados fueron altos, siendo Uruguay tomado como ejemplo a nivel mundial por dicha medida.

Como la relacin natural del H. influenzae tipo B con el hombre es un estado de portacin, en donde por diversos motivos vinculados al germen, al individuo y al ambiente unos pocos nios en edades tempranas padecen formas graves, la vacunacin modific la susceptibilidad y probablemente, por efecto rebao, el porcentaje de portadores. Sin embargo, hay portadores y hay susceptibles porque la eficacia de la vacuna

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es alta pero no absoluta y por la necesidad de cumplir la serie de 3+1 para considerar al nio inmunizado. La recomendacin del refuerzo o booster en el segundo ao de vida (entre 12 y 15 meses) es la opcin que ha tomado la mayora de los pases, esto impacta en la disminucin de portadores adems de la respuesta humoral secundaria. Algunos pases, por escasez de recursos, completan tres dosis en los primeros siete meses de vida, sin refuerzo.

En el caso del neumococo, cuarenta serogrupos que comprenden 93 serotipos se han descrito para S. pneumoniae. Entre este gran nmero de serotipos, un pequeo nmero producen la mayor parte de la enfermedad invasiva en nios pequeos en todo el mundo.

La vacuna es polivalente, es decir, tiene varios serotipos del microorganismo. En los estudios de eficacia se mide la respuesta para cada uno de ellos (en este caso 13 valencias), y si bien son buenas, varan de un serotipo a otro. Adems la vacuna siempre admite un porcentaje de individuos que no respondan a uno, algunos o ninguno de los serotipos. Tambin es necesario completar la serie de 2+1 para considerar al nio inmunizado.

En el ao 2008 se introdujo la vacuna conjugada neumoccica heptavalente con el esquema 2+1, a los 2, 4 y 12 meses. Se realiz un catch up para los nios nacidos en el ao 2007 con dos dosis a los 15 y 17 meses. En el ao 2010 se introduce la vacuna conjugada trecevalente con el esquema 2+1 y se realiz una campaa de nivelacin para los menores de 5 aos administrndoles una dosis de la misma. La introduccin de esta vacuna en Uruguay tambin incluy nivelacin con dos dosis de Pn V 7 para nios de 1 a 5 aos (4 aos y 364 das), y una dosis de nivelacin a partir del 2010 con Pn V 13 a los menores de 5 aos que hubiesen recibido la Pn V 7 previamente. Este fue otro ejemplo de equidad impactando sobre la edad en que la enfermedad neumoccica da las mayores y ms graves complicaciones. La cobertura de la nivelacin (no fue obligatoria) fue de un 60%, considerada un nivel muy bueno.

Al igual que el caso del H. influenzae tipo B y meningococo, la relacin del neumococo con el ser humano es habitualmente de portacin en la nasofaringe. Los preescolares en su entrada al jardn, en contacto con sus pares, van siendo portadores temporales de los distintos serotipos de neumococo, contagiando a su vez al resto de la poblacin, con mayor impacto en lactantes y adultos mayores. El xito de las vacunas antineumoccicas conjugadas radica en su capacidad de generar memoria tras dosis repetidas y anticuerpos a nivel de las mucosas, eliminando el estado de portador de los serotipos incluidos en la vacuna que producen ms del 80% de las enfermedades neumoccicas invasivas en lactantes y preescolares en nuestro pas. Uruguay fue uno de los primeros pases en el mundo en aplicar esta vacuna, obteniendo beneficios ms que significativos con esta experiencia evidenciados desde el comienzo de la

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introduccin de la misma. El temor original al incorporar esta vacuna al esquema, ms all de la efectividad que toda vacuna tiene que demostrar cuando se aplica en una poblacin, era la sustitucin de enfermedad neumoccica por serotipos no vacunales, vinculados a cambios de serotipo en portadores nasofarngeos, pudiendo algunos de estos expresar virulencia y letalidad similar a los controlados por la vacunacin. Sin embargo, la enfermedad neumoccica ha descendido dramticamente y hasta el momento no se ha documentado sustitucin por un serotipo no vacunal en particular.

La indicacin de la vacuna antineumoccica y contra H. influenzae tipo B es fundamentalmente para prevenir las formas invasivas graves, en particular la meningoencefalitis y bacteriemia en lactantes y nios pequeos, porque como vimos, son las formas clnicas pasibles de mediciones objetivas por mtodos de laboratorio. La disminucin de otras enfermedades invasivas, como la neumona, es un evento adicional, no garantizado, aunque obtenido satisfactoriamente en nuestra experiencia.

Continan habiendo casos de meningitis, neumona y otras infecciones por estos grmenes, an en situacin de nios vacunados y con excelentes niveles de cobertura. Es justo decir, que un porcentaje significativo de nios que han padecido en nuestro pas estas formas clnicas, no estaban vacunados o no haban completado la serie de dosis.

Responsables: Dra. Ma. Catalina Prez Dr. Gabriel Peluffo Dra. Patricia Barrios 2013

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Fuentes:
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