2014

Concepto de la farmacologa La farmacologa es la ciencia que estudia las acciones y propiedades de los frmacos en los organismos. La palabra farmacologa deriva de la palabra griega PHARMACON (medicamento) y LOGOS (estudio o tratado).

Frmaco: Es toda sustancia qumica capaz de interactuar con un organismo vivo, es toda sustancia qumica utilizada en el tratamiento, la curacin, la prevencin o el diagnostico de una enfermedad o en todo caso un frmaco es el principio activo del medicamento.

Medicamento: Es la sustancia medicinal para ser utilizada en personas o animales, teniendo propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades, o simplemente para modificar funciones fisiolgicas, es decir que el medicamento contiene al principio activo o principios activos que son elaborados por la tcnica farmacutica, de las industrias farmacuticas para su uso medicinal.

Especialidad Farmacutica: Es el medicamento de composicin definida, de forma farmacutica y dosificacin determinada y con el envasado que se adquiere en la farmacia.

Formas farmacuticas. Conformacin final que se le da al frmaco, mediante un proceso frmaco-tcnico para lograr su estabilidad (conservacin) durante el perodo de vida til. Algunos objetivos son: facilitar su administracin favorecer su acceso dosificar con exactitud se clasifican en:

Anexo 1. Preparados farmacolgicos.

SOLIDOS Comprimidos CARACTERISTICAS Se elaboran por la compresin del principio activo, que estn en forma de polvo, pueden ranurarse para facilitarse su administracin. Tambin existen comprimidos deslebles, masticables y efervescentes. Son comprimidos envueltos con una capa, generalmente de sacarosa, que se utiliza para disfrazar el sabor de algunos medicamentos. Cubierta solida de gelatina soluble para envasar un medicamento de sabor desagradable, facilitan su deglucin y proveen una cubierta entrica. Presentacin protegida de la luz y de la humedad a un frmaco, generalmente dividido en forma de polvo. Preparados solidos combinados con una base de gelatina o aceite de cacao, se administra por va rectal. Preparados solidos combinados con una base de gelatina o aceite de cacao, se administra por va vaginal, es de accin local. Son de forma esfrica solidas constituidas por una masa plstica no adherente.

Grageas Capsulas

Sobres Supositorios Ovulos

Pldoras

SEMISOLIDOS Pomadas

Cremas Geles Pastas Emplastos

De consistencia blanda, untosa y adherente a la piel y mucosas. Constituido por uno o varios principios activos y excipientes o base* que le dan masa o consistencia. Emulsin de aceite en agua o agua en aceite, consistencia semislida de aplicacin externa. Suspensin de pequeas partculas inorgnicas en un liquido, que en reposo puede quedar semislido y liquido cuando se lo agita. Suspensin espesa y concentrada de polvos disertos en vaselina, lanoina u otras sustancias grasas. Preparado que se adhiere a la piel extendido sobre una tela o plstico que contiene drogas disueltas para absorcin externa.

LIQUIDOS Ampollas Jarabes Elixir Gotas Buchadas

Preparado liquido contenido en recipiente estril de vidrio o de plstico de administracin parenteral Solucin concentrada de azucares en agua, se utiliza como vehculo de medicamentos Preparado de vehculo hidroalcoholico azucarado y aromtico Soluciones acuosas isotnicas ligeramente acidas yo irritantes Enjuagues orales con solucin aplicada a cavidad bucal

Vial

Infusin Locin GASEOSOS Aerosoles

Recipiente estril que contiene un frmaco en forma de polvo seco liofilizado se prepara con una solucin liquida para ser administrada parenteralmente Solucin acuosa obtenidos por principios solubles de drogas vegetales obtenidas por accin del agua caliente sobre las mismas Suspensin en forma liquida para uso externo

Partculas nebulizadas disueltas en gas o aire, para el tratamiento por va inhalatoria

* oleaginosas: vaselina; absorbentes: lanolina; emulsiva: cremas; hidrosoluble: polietilglicol

En si la farmacologa abarca todos los aspectos relacionados con la accin del frmaco: el origen, la sntesis, la preparacin, las propiedades, las formas de administracin, las indicaciones teraputicas y las acciones toxicolgicas. La farmacologa ofrece la posibilidad de conocer las acciones y las propiedades de los frmacos de manera que puedan ser prescritos y aplicados con la mxima seguridad.

Objetivos de la farmacologa Su objetivo primordial es de beneficiar al paciente y hacerlo de un modo tan racional y escrito como el que suele seguir al determinar un diagnostico. La enorme actividad biolgica de los frmacos lleva a un riesgo inevitable: la toxicidad. No hay frmaco que no la posea, ya sea en mayor o menor grado, de ah es que se debe valorar la relacin entre el beneficio y riesgo que el frmaco acarree en funcin de las caractersticas particulares de cada paciente. Ramas de la farmacologa: Para poder conocer a los medicamentos hay que conocer su origen, elaboracin, accin que tiene sobre el organismo, absorcin y eliminacin. De esta forma podemos indicar 6 ramas de la farmacologa. Farmacognosia: Estudia el origen, caracteres, estructura anatmica y composicin qumica de los frmacos. Farmacodinamia: Estudia el mecanismo de accin del medicamento sobre el organismo. Farmacocintica: Estudia el ingreso, absorcin, destino, biotransformacin y eliminacin de los medicamentos. 9

Farmacotecnia: Estudia la preparacin adecuada de los frmacos para su administracin. Farmacoterapia: Aplica los medicamentos de forma racional y cientficamente por el profesional. Toxicologa: Estudia venenos y sustancias toxicas que por sus caractersticas y propiedades fsico qumicas, producen daos y lesiones, capaces de destruir la vida, producen reacciones perjudiciales nocivas para el organismo.

EL PROCESO TERAPUTICO Para que el acto teraputico cubra las condiciones de racionalidad que se le deben exigir en la poca actual, es preciso que toda decisin prescriptiva sea el resultado de una elaboracin en que se sepa responder a las siguientes preguntas: a) Penetra bien el frmaco en el paciente? Para ello se deben tener en cuenta las propiedades farmacuticas del frmaco (frmula y va de administracin) y la capacidad del enfermo para cumplir las rdenes prescriptivas. b) Llega el frmaco bien a su sitio de accin? Esta pregunta est relacionada con la vertiente farmacocintica y slo tiene buena respuesta si se conocen las caractersticas de absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin del frmaco. Pero, adems de conocerlas de modo general, a veces es necesario analizarlas en el enfermo particular, ya que determinados fallos teraputicos no se deben a que el frmaco sea inadecuado, sino a que, en virtud de determinadas caractersticas del paciente o del frmaco, no se consiguen las concentraciones suficientes y durante el tiempo necesario para que pueda ejercer su accin teraputica. c) Produce el frmaco el efecto farmacolgico previsto? Hace referencia a las propiedades farmacodinmicas del frmaco. La respuesta adecuada a esta pregunta implica conocer bien las acciones y los efectos de los frmacos, pero ello no basta, porque existen circunstancias patolgicas que alteran la respuesta a los frmacos. Por consiguiente, es preciso conocer tambin la fisiopatologa de la enfermedad y los mecanismos por los que la propia enfermedad puede cambiar la accin del frmaco. d) El efecto farmacolgico se traduce en un efecto teraputico o en un efecto txico? No siempre es posible responder adecuadamente a esta elemental pregunta, a veces porque se desconocen todava las acciones fundamentales de algunos frmacos cuya eficacia es todava producto del empirismo, en otras ocasiones porque se duda que un claro efecto farmacolgico sea 10

realmente til, es decir, teraputicamente relevante. El hecho de que un frmaco no ataque el proceso causal de una enfermedad no implica que deba ser minusvalorado; en innumerables circunstancias, la accin sobre un sntoma se traduce en una accin teraputica de primera magnitud. De hecho, pocos son los frmacos que suprimen primariamente una desviacin patolgica. TIPOS DE EFECTOS FARMACOLOGICOS Al administrar un frmaco se pueden dar diversos efectos farmacolgicos: Efecto primario: Efecto fundamental teraputico deseado de la droga. Efecto placebo: Son manifestaciones que no tiene relacin con alguna accin realmente farmacolgica (hipocondriaca). Efecto indeseado: Cuando el medicamento produce otros efectos que pueden resultar indeseados con la misma dosis que se produce un efecto teraputico. Efecto colateral: Efectos indeseados consecuencia directa a la accin principal del medicamento. Efecto secundario: Son efectos adversos independientes a la accin principal del frmaco. Efecto toxico: Se producen efectos indeseables por una dosis en exceso. Efecto letal: Accin biolgica medicamentosa que induce la muerte.

DOSIS La dosis es la cantidad de una droga que se administra para lograr eficazmente un efecto determinado. El estudiar la dosis efectiva y la forma correcta de administracin del frmaco se llama dosificacin, administrada por la posologa. Dosis ineficaz: Es la dosis que no produce efecto farmacolgico apreciable. Dosis mnima: Es una dosis pequea y el punto con que empieza a producir un efecto farmacolgico deseable. Dosis mxima: Es la mayor cantidad que puede ser tolerada sin provocar efectos txicos. Dosis teraputica: Es la dosis comprendida entre la dosis mnima y la dosis mxima. Dosis toxica: Constituye una concentracin que produce efectos indeseados. Dosis mortal: Dosis que inevitablemente produce la muerte. DL 50: Denominada dosis letal 50, o dosis mortal 50 %, produce la muerte en el 50% de la poblacin que recibe esta droga.

11

DE 50: Dosis efectiva 50, produce un efecto teraputico en el 50% de la poblacin que recibe esta droga. SELECTIVIDAD El estudio del mecanismo de accin sobre las clulas, comienza conociendo la selectividad de un frmaco. Algunos medicamentos tienen una muy baja selectividad por lo que ejercen su efecto sobre muchos rganos y tejidos, mientras que otras drogas son altamente selectivos, como un anticido. Entonces la selectividad depender de : la naturaleza del frmaco, dosis, tipo de paciente/ caractersticas individuales. EFECTOS EN EL CUERPO Se refiere a la accin que ejercen las drogas sobre el organismo: Estimulacin: Se trata del aumento de la funcin de los rganos y sistemas del organismo. Depresin: O inhibicin se trata de la disminucin de las funciones orgnicas. Irritacin: Cuando la estimulacin es violenta y produce una lesin en los tejidos. Remplazo: Se trata de la sustitucin de una sustancia o secrecin que falta en el organismo. Los frmacos van a actuar sobre muchos de los receptores propios ligandos endgenos, pero su interaccin con molculas del organismo depender de ciertas acciones relacionadas con molculas de transporte: Canales inicos en membranas celulares e intracelulares Bombas de transporte activo de iones y molculas transportadoras Enzimas intracelulares y extracelulares

12

La farmacodinamia es el estudio de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los frmacos, de su mecanismo de accin, de la relacin con la concentracin del frmaco y del efecto de este sobre un microrganismo. Es el estudio de lo que sucede al microrganismo por la accin de un frmaco lo opuesto a la farmacocintica, que ve lo que sucede al frmaco por la accin del organismo. La farmacodinamia puede ser estudiada en diferentes niveles: a nivel molecular, sub molecular, celular, de tejidos y rganos, utilizando tcnicas in vivo, post-mortem o in vitro. RECEPTORES FARMACOLOGICOS Definicin y funcin: Los receptores son estructuras celulares que tienen una finalidad concreta y que son activados por distintas sustancias, tanto naturales como externas al organismo (frmaco).

El frmaco no origina reacciones desconocidas por las clulas, solo se limita a estimular o inhibir procesos propios de las clulas.
Para que esto suceda el frmaco primero debe asociarse a molculas celulares generando enlaces de unin que casi siempre son reversibles, si la unin es muy intensa o provoca grandes modificaciones en la molculas aceptora puede hacerse irreversible. Las molculas con que los frmacos son capaces de interactuar selectivamente provocando una modificacin constante y especfica en la funcin celular se denomina receptores farmacolgicos. Receptores: Son estructuras macromoleculares de naturaleza proteica, asociadas a veces a radicales lipdicos o hidrocarbonados, estos se encuentran localizados en gran nmero en las membranas externas de las clulas, en el citoplasma y en el ncleo celular.

13

Anexo 2: Receptores farmacolgico.

Los receptores pueden desencadenar respuestas funcionales como ser: a) Modificaciones de los movimientos de iones cuando el receptor esta unido a canales inicos b) Cambios en la actividad de mltiples enzimas, cuando el receptor esta ligado a estructuras membranosas o intercelulares capaces de mediar la fosforilacin de protenas c) Modificaciones en la produccin y estructuras de diversas protenas El receptor presenta dos funciones fundamentales: unir al ligando especifico y promover la

respuesta efectora.
La mayora de los frmacos actan mediante la unin a receptores especficos, sin embargo existen frmacos cuyos efectos se producen por su interaccin con elementos intracelulares y extracelulares difciles de considerarlos como receptores, pero que se comportan como elementos diana de frmacos. Dentro de este grupo se incluyen: a) los frmacos que actan inhibiendo la actividad de diversas enzimas (p. ej., la ATPasa Na + /K + -dependiente o la monoaminooxidasa) 14

b) los quelantes, que fijan diversos cationes c) los frmacos que son anlogos estructurales de sustancias endgenas y que actan como falsos sustratos de enzimas (p. ej., los anlogos de bases pricas y pirimidnicas, con actividad antineoplsica) d) los que interfieren en la actividad de los transportadores ligados a los sistemas de recaptacin de los neurotransmisores. INTERACCION ENTRE FARMACO (LIGANDO) Y SU RECEPTOR Los dos requisitos bsicos de un receptor farmacolgico son: afinidad y especifidad. La afinidad por el frmaco debe ser elevada aun cuando la concentracin sea muy pequea o mnima, y la especifidad se dar por que habr la capacidad de elegir una molcula por otra, aun cuando estas sean parecidas. La especifidad con que un frmaco se une a su receptor permite analizar las caractersticas de su fijacin mediante la tcnica de marcaje radioactivo del ligando. Esta tcnica permite detectar la localizacin en tejidos, clulas y estructuras sub celulares, precisar la afinidad entre frmaco y receptor, intentar su aislamiento, purificacin y analizar su estructura. La afinidad debe a la formacin de enlaces entre frmacos y receptor. Este tipo de enlace es frecuentemente inico, pero puede reforzarse con otros enlaces como ser: las fuerzas de van der Waals, puentes de hidrogeno o interacciones hidrfobas.

Anexo 3: Enlaces a receptores.

Fuerza de Van der Waals

Puentes de Hidrogeno

Interaccion Hidrfoba

15

El complejo frmaco receptor se clasifica en 2 grupos: Agonistas y Antagonistas.

FARMACOS AGONISTAS Para que un frmaco interacte con un receptor es preciso que el frmaco tenga el poder de modificar la molcula receptora a fin de que desencadene un efecto. La capacidad del frmaco para modificar el receptor e iniciar una accin es lo que define su eficacia. FARMACOS ANTAGONISTAS Es una droga que produce efecto farmacolgico bloqueando al receptor y por lo tanto es capaz de reducir o anular el efecto de los agonistas. Segn el tipo de unin al receptor hay dos tipos de antagonistas: Antagonistas competitivos: Ocupan el sitio de accin de los agonistas, actuando sobre la potencia aparente de un frmaco sin alterar la eficacia puesto que el efecto mximo an puede ser alcanzado. Antagonistas no competitivos: Se sita en otro sitio del receptor no pueden ser desplazados por el agonista por lo que el efecto antagnico aun persistira en concentraciones elevadas del ligando endgeno. SINERGISMO FARMACOLOGICO La interaccin de los frmacos no siempre implica disminucin del efecto de uno de ellos, si la respuesta se favorece en lugar de inhibirse se obtiene el sinergismo que muestra dos posibilidades bsicas: Sinergismo de suma: Producido cuando dos frmacos implicados en una respuesta tienen actividad por s solos, la cual se suma al estar ambos presentes, produciendo un efecto que es la SUMA de los individuales. Generalmente se da si el mecanismo de accin de cada droga es diferente. Sinergismo de potenciacin: Se considera que solamente uno de los frmacos presenta actividad intrnseca, es capaz de producir el efecto y el otro frmaco es capaz de ayudar a que ese efecto se realice con mayor facilidad , pero de por s no posee actividad. Los receptores que reciben las seales de los ligandos endgenos estn localizados: a) intracelularmente y reciben seales de pequeas molculas lipfilas (esteroides, tiroxina, vitamina A y sus derivados); b) en la superficie celular o membrana y reciben seales tanto de molculas 16

hidrfilas como lipfilas (aminas, pptidos, aminocidos y eicosanoides). A su vez, los receptores de membrana se clasifican en varias categoras: a) Receptores asociados a canales inicos: la fijacin del ligando altera la conformacin del receptor-canal y modifica el flujo de iones que circulan por l; son utilizados por aminas y aminocidos. b) Receptores asociados a protenas G: la fijacin del ligando activa una protena G, la cual, a su vez, activa o inhibe un sistema enzimtico que regula la sntesis de segundos mensajeros, o acta sobre un canal inico. Son utilizados por aminas, aminocidos, pptidos y eicosanoides. c) Receptores que poseen actividad enzimtica intrnseca: guanilato-ciclasa, tirosn-cinasa, tirosnfosfatasa y sern/treonn-cinasas; son utilizados por pptidos y factores de crecimiento. d) Receptores que carecen de actividad intrnseca cataltica, pero estn asociados a tirosncinasas, de forma que, cuando el receptor es activado, interacta con ellas y resulta fosforilado; son utilizados por citocinas, interferones y factores de crecimiento. Los frmacos van a actuar sobre muchos de estos receptores propios de ligandos endgenos, pero sus posibilidades de interaccin con molculas del organismo se extienden a otras de gran importancia entre las que destacan: a) Canales inicos en membranas celulares e intracelulares. b) Bombas de transporte activo de iones y molculas transportadoras. c) Enzimas intracelulares y extracelulares. Desde un punto de vista estrictamente farmacolgico, estas molculas deben ser consideradas autnticos receptores farmacolgicos, si bien las consecuencias moleculares de su interaccin con frmacos no tienen que ver con las de los receptores fisiolgicos. ACCIONES RELACIONADAS CON MOLECULAS DE TRANSPORTE Puesto que la membrana celular es esencialmente impermeable al agua y a la mayor parte de las molculas hidrosolubles, como son los iones (H+, Na+, K +, Ca2 +,etc), la glucosa, los aminocidos y los nuclesidos, se necesitan protenas situadas en la membrana para transportarlas. Cada tipo de clula del organismo dispone de un juego de protenas transportadoras ajustado a sus necesidades de intercambio inico y metablico. Los tipos ms importantes son los siguientes:

17

a) Protenas canales. Transportan agua e iones especficos a favor de su gradiente de concentracin y de potencial elctrico (gradiente electroqumico). Los canales inicos son macromolculas proteicas que abarcan el grosor entero de la membrana, conformando en su interior la estructura que permite que un gran nmero de iones pueda pasar a su travs. Cambios pequeos de conformacin de la protena mantienen abierto o cerrado el canal, pero la abertura permite que el paso de iones sea masivo (hasta 108 iones/seg), lo que demuestra su elevado grado de eficiencia. Por este motivo, el nmero de canales por clula es ms bien limitado, de unos pocos miles como mucho. b) Protenas transportadoras. Facilitan el movimiento de pequeas molculas: iones, aminocidos y azcares. A diferencia de las protenas canales, slo pueden fijar una o unas pocas molculas al mismo tiempo; eso hace que la conformacin del transportador se modifique y transfiera la(s) molcula(s) fijada(s) al otro lado de la membrana, pero esto exige que la velocidad de transporte sea mucho ms lenta que la del canal, unas 102-104 molculas por segundo. Se han identificado tres tipos de transportadores: el unitransportador transfiere una sola molcula en un determinado tiempo a favor de su gradiente; el cotransportador y el antitransportador catalizan el movimiento de un tipo de ion o de molcula contra un gradiente de concentracin, en acoplamiento con el movimiento de otro ion o molcula que se mueve a favor de su gradiente de concentracin, es decir, acoplan una reaccin energticamente desfavorable con otra energticamente favorable, sin recurrir a la utilizacin del ATP. Si la direccin en que se transfieren las molculas o iones es la misma, se habla de cotransportador y si cada uno va en direccin contraria, se habla de antitransportador. c) Bombas asociadas a ATP. Son ATPasas que utilizan la energa liberada en la hidrlisis del ATP para trasladar iones a travs de la membrana en contra de su gradiente electroqumico. Se origina as el transporte activo por el cual una reaccin desfavorable energticamente (transporte de iones en contra del gradiente electroqumico) est acoplada a una reaccin energticamente favorable como es la hidrlisis de ATP en ADP y Pi. La reaccin en su conjunto hidrlisis de ATP y transporte de iones contra gradiente resulta energticamente favorable. Es as, por ejemplo, como se consigue mantener baja la concentracin intracelular de Na+ y Ca 2+. Canales Inicos El contacto con receptores asociados a canales inicos, aumenta la permeabilidad de la membrana y la conduccin de iones a travs de la membrana plasmtica alterando su potencial de membrana elctrico facilitando su despolarizacin. 18

Los canales inicos permiten el flujo pasivo de los iones a favor de su gradiente de concentracin qumica, pero al estar cargados elctricamente, tambin deben hacerlo a favor del gradiente elctrico. Los canales pueden encontrarse en tres estados: 1. En reposo, cerrado, disponible a ser activado 2. Abierto activo 3. Cerrado, pero sin poder ser activado, es decir inactivado o refractario El estado refractario se provoca tras exposicin prolongada del receptor al ligando. Un canal puede estar abierto de forma permanente, de manera que el gradiente electroqumico es la nica circunstancia que en un momento determinado condiciona el paso de su especfico ion, pero con extraordinaria frecuencia los canales estn cerrados y son abiertos o activados en respuesta a seales especficas, entre las cuales se encuentran: a) despolarizacin o modificacin del potencial transmembrana (canales dependientes del voltaje) b) activacin de ligandos extracelulares que interactan con dominios especficos de la molcula que conforma el canal, la cual se comporta como autntico transportador c) elementos intracelulares generados previamente por la accin de ligandos sobre sus receptores o por el propio metabolismo de la clula, como es el caso de los segundos mensajeros, subunidades de protenas G, ATP, etc., d) fuerzas mecnicas que tensionan o distienden la molcula que conforma el canal. Canales dependientes de voltaje Estos constituyen a una familia: canales de sodio, canales de calcio y canales de potasio. Estos sirven para propagar potenciales de accin en clulas elctricamente excitables, regulan el potencial de membrana. Estos canales son muy selectivos para cada ion y estn controlados por dos procesos separables: 1. La activacin que controla la dependencia del tiempo y el potencial que esta sometido el canal ionico por los cambios de potencial de la membrana

19

2. La inactivacin que controla la velocidad y la intensidad con que el canal se cierra durante una despolarizacin mantenida Estos dos procesos aseguran que la activacin de los canales inicos sea rpida, pero pasajera. Canales inicos asociado a receptores Son canales cuya abertura o cierra se asocia especifica y directamente a la interaccin de un ligando con un receptor situado en la membrana de la clula. En la actualidad se distinguen dos tipos: a. Canales inicos en los que el receptor y el canal forman parte de una misma protena, el receptor se encuentra en parte extracelular de la molcula, en un lugar de fcil acceso para el ligando b. En los que el receptor y el canal forman parte de protenas diferentes que se encuentran acopladas por diversos transductores Algunos canales poseen en sus sub unidades proteicas dominios especficos de fijacin, que al ser ocupados por determinados compuestos, modulan la funcionalidad: receptor GABA, receptor Glutamatrgico. Entre estos canales representativos tenemos: Canal de Na+: receptor nicotnico Es el canal asociado al receptor colinrgico de naturaleza nicotnica, en realidad no es un canal especifico para Na+, ya que la activacin provocada por la acetilcolina genera tambin la conduccin de otros cationes como K+ y Ca+. Las corriente inicas provocadas por la abertura del canal causan en la membrana post sinptica un potencial de accin de intensidad proporcional al numero de molculas de acetilcolina liberadas. El receptor nicotnico es una protena pentamerica trasmembranal. Canal de Cl: receptor GABA y Glicina Se sabe que el gradiente de concentracin de Cl esta dirigido generalmente hacia el interior de la clula, al menos si se trata de una clula neuronal, la abertura de este canal produce un flujo de cargas negativas hacia el interior de la clula provocando una hiperpolarizacin, estos canales estabilizan el potencial de la clula durante la activacin de canales excitadores o al producir hiperpolarizacin reducen la despolarizacin espontnea y las descargas de las neuronas.

20

El GABA acta de manera diferente segn el tipo de receptor sobre el cual opera, pues hay dos tipos de receptores GABA: el A ligado al canal de Cl, y el B asociado a canales de Ca+, K+ por protenas G. La glicina acta de dos maneras diferentes: interaccin directa con su receptor asociado a canales de Cl, y como modulador en receptores Glutamatrgico de tipo NMDA.

ACCIONES RELACIONADAS CON LA ACTIVACION DE PROTEINAS G Las protenas G son transductores de seales que llevan informacin desde el receptor hasta una o ms protenas efectoras. Se dividen en dos grupos: heterotrimerica y monomericas. Las primeras son grandes constituidas por tres sub unidades , , d, son protenas ancladas a la membrana. La segunda son pequeas con una nica sub unidad se encuentran libres en el citosol y el nucleoplasma. Entonces se formara un sistema cuya secuencia es la siguiente receptor- protena G- sistema efector, esta es enormemente flexible y verstil. Actividad enzimtica: Cuando una droga se unes a su receptor tiende a ejercer control directo sobre la fosforilacin de protenas celulares, modificando la estructura de la protena activandola o inactivandola. Control de transcripcin: Algunos medicamentos atraviesan la membrana plasmtica y actan directamente sobre el ncleo celular y sobre receptores intracelulares aumentando la transcripcin y la sntesis proteica. Modificacin de la accin de un frmaco: Los principales factores que modifican las acciones de los frmacos incluyen: a. Fisiolgicos: edad, sexo, raza, gentica, peso corporal .etc b. Patolgicos: estrs, factores endocrinos, insuficiencia renal, cardiopatas.etc c. Farmacolgicos: dosis, va de administracin, posologa, tolerancia.etc d. Ambientales: condiciones meterelgicas, fenmenos de toxicidad.etc.

21

La farmacocintica estudia los procesos a los que un frmaco es sometido a travs de su paso por el organismo. Para que un frmaco produzca sus efectos teraputicos o txicos, debe alcanzar un intervalo preciso de concentraciones en la biofase, es decir, el intervalo medio en que interacta con sus receptores, debajo de este intervalo no se observara ningn efecto farmacolgico, por encima el efecto puede ser excesivo o pueden aparecer otros efectos no deseados. La concentracin de un frmaco que se alcanza en su lugar de accin es el resultad de los siguientes procesos: a) Absorcin: Es la entrada del frmaco en el organismo, que incluye los procesos de liberacin de su forma farmacutica, disolucin y absorcin propiamente dicha. b) Distribucin: Se refiere a que el frmaco debe llegar primero del lugar de absorcin a la circulacin sistmica y desde ella hasta los tejidos. Para que el frmaco alcance desde su lugar de absorcin, su lugar de accin debe atravesar diversas membranas para llegar a la sangre y para pasar de esta al lquido intersticial y al interior de las clulas e incluso de estructuras intracelulares. c) Metabolismo: Es la transformacin qumica de sustancias (habitualmente mediada por enzimas) que ocurre dentro del organismo, se conoce como biotransformacin. d) Eliminacin: Esta se da por metabolismo principalmente heptico, o por excrecin del frmaco inalterado por la orina, bilis,etc. En algunos casos este metabolismo puede producir metabolitos activos. La intensidad de estos procesos varan con el tiempo, por este motivo la cantidad del frmaco que hay en el organismo no permanece estatica sino que varia con el tiempo.

22

Anexo 4: Farmacocintica

En los frmacos en los que el efecto depende directamente de la concentracin alcanzada en el lugar de accin y en los que esta concentracin en la biofase esta en equilibrio con la concentracin plasmtica es posible establecer unos parmetros que conviene definir:

23

a) Concentracin mnima eficaz (CME) aquella por encima de la cual suele observarse el efecto teraputico b) Concentracin mnima toxica (CMT) aquella por encima de la cual suelen observarse efectos txicos, el cociente entre CMT y CME definen el ndice teraputico. c) Periodo de latencia es el tiempo que transcurre desde la administracin hasta el comienzo del efecto farmacolgico, es decir, hasta que la concentracin plasmtica alcanza la CME d) Intensidad del efecto, para la mayora de los frmacos guarda relacin con la concentracin mxima alcanzada pero la concentracin de tejidos puede variar en funcin de las protenas del plasma al flujo sanguneo o la afinidad del frmaco por un determinado tejido e) Duracin de la accin tambien llamado tiempo eficaz (TE) es el tiempo transcurridos entre el momento en que se alcanza la CME y el momento en que desciende por debajo de esta. La farmacocintica estudia el curso temporal de las concentraciones y cantidades de los frmacos y de sus metabolitos en liquidos biolgicos, tejidos y excretas, asi como su relacin con la respuesta farmacolgica. La absorcin de un frmaco depende de las siguientes caractersticas: a) Caractersticas fisicoqumicas del frmaco. Comprenden el peso molecular que condiciona el tamao de la molcula, la liposolubilidad y su carcter cido o alcalino, que junto con su pKa, condicionan el grado de ionizacin. De estos factores depende el mecanismo por el cual se produce la absorcin (difusin pasiva, filtracin y transporte activo) y la velocidad a la que se realiza. b) Caractersticas de la preparacin farmacutica. Para que el frmaco se absorba, debe estar disuelto. La preparacin farmacutica condiciona la velocidad con que el frmaco se libera, se disgrega y se disuelve. Algunas caractersticas son: la formulacin (solucin, polvo, cpsulas o comprimidos), el tamao de las partculas, la presencia de aditivos y excipientes, y el propio proceso de fabricacin. c) Caractersticas del lugar de absorcin. Dependen de la va de administracin (oral, intramuscular o subcutnea). En general, la absorcin ser tanto ms rpida cuanto mayor y ms prolongado sea el contacto con la superficie de absorcin. Algunas de estas caractersticas son: la superficie y el espesor de la membrana, el flujo sanguneo que mantiene el gradiente de concentracin; en la administracin oral, el pH del medio y la motilidad gastrointestinal, y en la administracin intramuscular o subcutnea, los espacios intercelulares. d) Eliminacin presistmica y fenmeno primer paso. Por cualquier va que no sea la intravenosa puede haber absorcin incompleta porque parte del frmaco administrado sea eliminado o destruido antes de llegar a la circulacin sistmica. Por ejemplo, por va oral, un 24

frmaco puede eliminarse por las heces antes que se complete su absorcin, puede ser quelado, degradado por la accin del pH cido del estmago o de las enzimas digestivas y metabolizado por las bacterias de la luz intestinal; una vez absorbido, puede metabolizarse en el epitelio intestinal en el hgado (primer paso heptico) o en los pulmones antes de llegar a la circulacin sistmica.

VIAS DE ADMINISTRACION
La va de administracin puede denirse como el sitio donde se coloca un compuesto farmacolgico. Las vas dependen de las necesidades clnicas y de las circunstancias, ya que los frmacos pueden ser introducidos en el organismo en una variedad de vas. Tradicionalmente, las denominadas vas de administracin se han dividido en dos clases mayores: Enteral, referida al intestino, y Parenteral, que signica diferente que el intestino. La va de administracin que se elige puede tener un marcado efecto sobre la velocidad y la eciencia con las cuales acta el frmaco. Adems, los efectos adversos debidos al propio frmaco y al medio de administracin son inuidos por la va. EFECTOS DE PRIMER PASO Los frmacos absorbidos en el intestino delgado luego de la administracin oral ingresan en la circulacin portal heptica por la vena porta, antes de alcanzar la circulacin general. Esto es importante porque muchos de ellos se metabolizan al pasar a travs del hgado por las enzimas hepticas. La alteracin de un frmaco por parte de las enzimas hepticas antes de llegar a la circulacin general por lo comn se denomina efecto del primer. Los frmacos administrados en otras vas no pasan a la circulacin porta para llegar al sistema circulatorio, por lo tanto evitan el efecto de primer paso.

VA BUCAL Es la administracin del frmaco a travs de la boca. Incluye la va oral y la va sublingual. Va oral: Es la administracin de un frmaco por ingestin. Constituye la va ms comn para la autoadministracin de medicamentos Ventajas a) Es conveniente para el paciente. b) Constituye una va de administracin fcil y cmoda. c) Es una va muy segura y prctica. d) Se trata de un mtodo econmico y ecaz. 25

e) Es factible extraer por medios fsicos medicamento administrado por esta va, de modo particular mediante lavado gstrico. Desventajas a) Ciertos medicamentos provocan irritacin gstrica. b) Algunos medicamentos son destruidos por los jugos digestivos. c) Ocurre inactivacin a nivel heptico de ciertos frmacos antes de que lleguen a la circulacin general. d) Algunos medicamentos no son bien absorbidos en el tracto digestivo. e) Efectos lentos. f) No se puede utilizar en pacientes con vmito o que estn inconscientes.

Va sublingual: Se dice que los frmacos colocados en la boca, mantenidos debajo de la lengua y absorbidos a travs de la mucosa a la corriente sangunea son administrados por va sublingual. La circulacin venosa sublingual es rama de la vena cava superior, los frmacos administrados por esta va llegan de manera directa a la circulacin cardiovascular y de all a la circulacin sistmica sin pasar por el hgado. Ventajas a) Absorcin completa por la membrana de la mucosa sin pasar por el tubo digestivo ni por el hgado. b) La absorcin es directa hacia la circulacin general, casi de inmediato y as evita el efecto de primer paso por las enzimas hepticas. c) Es fcil de administrar. Desventajas a) Su uso es limitado porque slo est disponible para algunos medicamentos. b) Ocurre irritacin de la mucosa bucal. c) Va incmoda para los pacientes por el sabor de los medicamentos.

VA PARENTERAL Las principales formas de aplicacin parenteral son: Intravenosa, subcutnea o hipodrmica e intramuscular.

26

Anexo 5 : Vas de administracin parenterales

Va intravenosa: Es la introduccin de drogas en solucin de forma directa en la circulacin en la luz de una vena. A menudo se utiliza la va intravenosa cuando es esencial el rpido comienzo de la accin de los frmacos o en pacientes en quienes un frmaco resulta en especial irritante para los tejidos si se le administra por otras vas parenterales.

Anexo 6: Va endovenosa (EV IV)

27

Ventajas a) Permite la obtencin de la concentracin deseada del medicamento con exactitud. b) Es factible aplicar sustancias irritantes c) Permite infundir grandes volmenes de lquido, lo que sera imposible mediante otras vas de administracin. d) Ofrece control sobre la entrada del frmaco. e) La totalidad del frmaco administrado llega a la circulacin sistmica sin pasar por un proceso de absorcin. Desventajas a) Una vez introducido el compuesto farmacolgico no se puede retirar de la circulacin. b) Surgen reacciones adversas con mayor intensidad. c) Es imposible revertir la accin farmacolgica. d) Ofrece di cultades tcnicas mayores que las otras vas parenterales, sobre todo si hay carencia de venas accesibles.

Va subcutnea o hipodrmica: Es la introduccin de un compuesto farmacolgico debajo de la piel en el tejido subcutneo, se realiza por lo general en la cara externa del brazo o del muslo.

Anexo 7: Va Subcutanea (SC)

Ventajas a) Permite la administracin ecaz de ciertos frmacos y de algunas hormonas. b) La absorcin en general es rpida y eciente debido al acceso directo a los vasos sanguneos del tejido subcutneo. 28

Desventajas a) Puede causar reacciones adversas. b) No es aplicable con sustancias irritantes. Va intradrmica: Es la inyeccin de soluciones, en pequeas cantidades, a nivel de la dermis. Se realiza mediante una aguja muy na y es empleada para efectuar anestesia local de la piel y realizar pruebas cutneas de alergia.

Anexo 8: Va Intradermica (ID)

Ventajas Sus ventajas consisten en que lleva la sustancia al punto de accin. Desventajas Se reere a una cierta dicultad en la tcnica. Va intramuscular: Es la introduccin de un compuesto farmacolgico en el tejido muscular altamente vascularizado, por lo general se aplica a nivel de los glteos y en la regin deltoidea.

Anexo 9: Va Intramuscular (IM)

29

Ventajas a) Permite la inyeccin de sustancias levemente irritantes. b) Permite la inyeccin de lquidos oleosos con acciones ms lentas y sostenidas. c) La absorcin es segura. Desventajas a) La inyeccin de sustancia oleosa es capaz de provocar embolismo pulmonar con desarrollo ulterior de infarto en ese rgano. b) Produccin de escaras y abscesos locales. c) La inyeccin en el nervio citico por error puede producir parlisis y atroa de los msculos en el miembro inferior.

Va intraperitoneal: Es la introduccin de soluciones en la cavidad peritoneal; se realiza para efectuar el mtodo de dilisis peritoneal. Este procedimiento se emplea en los casos de insuciencia renal, eliminacin de urea y de potasio en exceso, y en las intoxicaciones por barbitricos y salicilatos, principalmente. Ventajas Sus ventajas consisten justo en su sencillez y en estar al alcance del mdico, sin que exista necesidad de contar con un equipo costoso o muy especializado como es el caso del rin articial. Desventajas Sus desventajas consisten en la posibilidad de hemorragia, peritonitis, infeccin y formacin de adherencias.

Va intracardiaca: Es la inyeccin de soluciones dentro del corazn que se realiza mediante una aguja de 10 centmetros de largo en el cuarto espacio intercostal sobre el borde izquierdo del esternn ( gura 4-8). Se utiliza de manera exclusiva al administrar adrenalina para estimular un corazn detenido, caso de extrema urgencia en que la inyeccin intravenosa es inoperante por haber cesado la circulacin.

30

Anexo 10: Va Intracardaca (IC)

Ventajas Sus ventajas consisten en la posibilidad de actuar directamente sobre el miocardio en los casos de grave urgencia. Desventajas Sus principales desventajas estriban en las dicultades tcnicas.

Va intraarterial: Es la inyeccin de un frmaco dentro de una arteria; este procedimiento se realiza con los agentes antineoplsicos para tratar tumores localizados. Ventajas Las ventajas en la administracin arterial consisten justo en la posibilidad de actuar de modo directo con la droga sobre el rgano afectado sin acciones sistmicas. Desventajas Las desventajas consisten en las dicultades tcnicas y en la posibilidad de escapes de la droga a la circulacin general, con los efectos txicos consiguientes en el caso de los antineoplsicos. Va subaracnoidea o intratecal: Es la inyeccin de drogas en el lquido cefalorraqudeo, casi siempre por puncin lumbar, para ejercer efectos locales sobre la mdula espinal, meninges cerebrospinales y races raqudeas. A menudo se emplea la va intratecal para efectuar la anestesia local de las races, anestesia raqudea y para introducir drogas que no pasan fcilmente desde la sangre al lquido cefalorraqudeo y que deben actuar sobre las meninges. 31

Anexo 11: Va Subaracnoidea

Ventajas Las ventajas de esta va consisten en la posibilidad de actuar de forma eciente sobre las meninges y races raqudeas. Desventajas Sus desventajas consisten en la dicultad tcnica y la posibilidad de que ocurran efectos adversos como sobreinfecciones, hemorragias y parlisis. Va intrasea : Es la administracin de soluciones en la mdula sea por puncin del esternn en el adulto o de la tibia en el nio pequeo. Se utiliza cuando est indicada la va intravenosa, pero no existen venas disponibles . Ventajas Las ventajas consisten en su rapidez de accin. Desventajas Las desventajas son las dicultades tcnicas, de manera que en la actualidad se emplea muy poco.

Va rectal: Es la administracin de sustancias en forma de supositorio a travs del ano en el recto, con el n de actuar localmente o bien producir efectos sistmicos luego de la absorcin. El recto es una estructura muy vascularizada a travs de los plexos hemorroidales superior, medio e inferior.

32

Ventajas a) Absorcin ms rpida que por va bucal. b) Permite emplear drogas que se destruyen en el estmago o en el intestino delgado. c) Evita de forma parcial el pasaje por el hgado con menor inactivacin de las drogas, ya que stas cruzan la vena porta y no penetran directamente al hgado. d) Evita la accin de las drogas sobre el estmago pudiendo emplearse en caso de gastritis y lcera. e) Puede emplearse cuando la va bucal no es opcin debido a vmito, inconsciencia o falta de cooperacin en caso de nios y enfermos mentales Desventajas a) La absorcin no es tan regular ni ecaz como con la administracin parenteral. b) Es incmoda para ciertas personas. c) La presencia de heces en la ampolla rectal diculta la absorcin. d) Cabe la posibilidad de que exista irritacin rectal producida por las drogas. e) Lesiones como sura anal o hemorroides inamadas dicultan e incluso impiden el empleo de esa va. f) No se puede emplear en los casos de diarrea.

Va inhalatoria: Alude a la administracin de drogas vehiculizadas por el aire inspirado, con el n de obtener efectos locales sobre la mucosa respiratoria o bien generales despus de la absorcin Ventajas. a) Rapidez de los efectos locales y sistmicos. b) Es cmoda para el paciente. c) Los efectos generales desaparecen con rapidez.

Desventajas a) Irritacin de la mucosa del tracto respiratorio. b) Fugacidad de accin. c) Necesidad de aparatos para la inhalacin de gases aerosoles. d) Es costosa. 33

Va tpica: Es la aplicacin de frmaco a nivel de la piel y de las mucosas: conjuntiva, nasofaringe, bucofaringe, oftlmica, tica, vagina, etc. Se utiliza para obtener efectos locales. Ventajas Permite una accin directa sobre las supercies enfermas, con alta concentracin de las drogas. Es de tcnica sencilla y resulta econmica. Desventajas Accin escasa o nula sobre las capas profundas de la piel. Posibilidad de efectos txicos por absorcin cutnea si la supercie tratada es extensa o la piel se encuentra lesionada. La comunicacin del ojo y la nariz con la faringe puede provocar sensacin de sabor desagradable. Otras vas de administracin: Adems de las vas habituales deseadas, existen otras no intencionadas; por ejemplo, la absorcin a travs de la placenta o de la leche materna, por inyeccin fetal directa a travs de una puerta de entrada pulmonar, cutnea o conjuntival.

CINETICA DE ABSORCION La cintica de absorcin cuantifica la entrada de frmaco en la circulacin sistmica y engloba los procesos de liberacin del frmaco de su forma farmacutica, disolucin, absorcin propiamente dicha y eliminacin presistmica. Incluye el estudio de la velocidad de absorcin, de la cantidad absorbida y de los factores que la alteran. La velocidad de absorcin: Es el nmero de molculas de un frmaco que se absorbe en la unidad de tiempo, depende de la constante de absorcin y del nmero de molculas que se encuentren en solucin en el lugar de absorcin. La constante de absorcin (Ka ) puede expresarse como la probabilidad que tiene una molcula de absorberse en la unidad de tiempo. Por ejemplo, una Ka de 0,03 h -1 indica que en 1 hora se absorber aproximadamente el 3 % de las molculas en disolucin que estn disponibles para absorberse. La semivida de absorcin (t1/2 ) es el tiempo que tarda en reducirse a la mitad el nmero de molculas que quedan por absorberse y es la inversa de la constante de absorcin: t 1/2 = 0,693/Ka Por lo tanto, cuanto ms rpida sea la absorcin de un frmaco, mayor ser su constante de absorcin y menor su semivida de absorcin

34

La cantidad absorbida: La cantidad absorbida se considera que es igual a la administrada cuando el frmaco se administra por va intravascular y suele expresarse mediante el rea bajo la curva (AUC) de concentraciones plasmticas. Esta rea suele calcularse por el mtodo trapezoidal a partir de las concentraciones plasmticas obtenidas a diferentes tiempos. Por cualquier otra va es posible que la cantidad absorbida sea inferior a la dosis administrada debido a la preparacin farmacutica y a la eliminacin presistmica.

La biodisponibilidad de un frmaco indica la velocidad y la cantidad de la forma inalterada de un frmaco que accede a la circulacin sistmica y, por lo tanto, est disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto.

35

La distribucin de los frmacos permite su acceso a los rganos en los que debe actuar y a los rganos que los van a eliminar y condiciona las concentraciones que alcanzan en cada tejido. Tiene especial importancia en la eleccin del frmaco ms adecuado para tratar enfermedades localizadas en reas especiales, como el SNC, y en la valoracin del riesgo de los frmacos durante el embarazo y la lactancia. Transporte en la sangre y unin a protenas plasmticas: Las molculas de un frmaco son transportadas en la sangre disueltas en el plasma, fijadas a las protenas plasmticas o unidas a las clulas sanguneas. La unin de los frmacos a las protenas del plasma es muy variable, haciendo que el porcentaje de frmaco libre que pasa a los tejidos flucte desde el 100 % del atenolol al 0,1 % del flurbiprofeno. La fijacin a protenas es reversible y sigue la ley de accin de masas. La cantidad de frmaco unido a protenas (FP) depende de la concentracin de frmaco libre (F), de la constante de asociacin (K1 /K2 ), del nmero de sitios de fijacin libres por mol de protena y de la concentracin molar de protena: K1 K2

F + sitios libres

FP

Distribucin en los tejidos: La distribucin puede ser: regional, en reas especficas. La distribucin regional: El frmaco disuelto en la sangre pasa de los capilares a los tejidos a favor del gradiente de concentracin. Este paso depende de las caractersticas del frmaco (tamao de la molcula, liposolubilidad y grado de ionizacin), de su unin a las protenas plasmticas, del flujo sanguneo del rgano, de la luz capilar, del grado de turgencia y de las caractersticas del endotelio capilar. La mayora de los frmacos tienen la capacidad de fijarse a determinados tejidos en los que alcanzan concentraciones ms altas que en el resto del organismo, incluso aunque estn poco irrigados, como sucede con la acumulacin de los frmacos liposolubles en la grasa, las tetraciclinas en el hueso o la griseofulvina en la piel. 36

Distribucin en reas especiales : El acceso a reas especiales, como el SNC y el ojo, el paso a la circulacin fetal y el acceso a secreciones exocrinas como lgrimas, saliva, leche o lquido prosttico, presentan caractersticas peculiares, ya que la filtracin a travs de hendiduras intercelulares en estas reas est muy limitada. Por ello, el transporte de frmacos en estas reas ha de realizarse por difusin pasiva o por transporte activo. Adems, en algunas de estas reas hay diferencias de pH que pueden generar un efecto de atrapamiento. a) Barrera hemato enceflica (BHE): Est formada por un conjunto de estructuras que dificultan notablemente el paso de las sustancias hidrfilas desde los capilares hacia el SNC (las clulas endoteliales de los capilares sanguneos del SNC estn ntimamente adosadas sin dejar espacios intercelulares; entre una y otra clula existen bandas o znulas ocludens que cierran hermticamente el espacio intercelular; hay una membrana basal que forma un revestimiento continuo alrededor del endotelio; los pericitos forman una capa discontinua de prolongaciones citoplasmticas que rodean el capilar y las prolongaciones de los astrocitos de la gla perivascular forman un mosaico que cubre el 85 % de la superficie capilar).

Anexo 12: Barrera hemato enceflica BHE

37

b) Barrera placentaria: Separa y une a la madre con el feto. Para atravesarla, los frmacos y sus metabolitos tienen que salir de los capilares maternos, atravesar una capa de clulas trofoblsticas y mesenquimticas, y entrar en los capilares fetales. La barrera placentaria es particularmente acentuada en el primer trimestre del embarazo y disminuye en el tercer trimestre debido al progresivo aumento en la superficie y la reduccin de su grosor.

Anexo 13: Barrera Placentaria

COMPARTIMIENTOS FARMACOCINETICOS El organismo humano est formado por mltiples compartimientos reales y ficticios. Por una parte, existen compartimientos acuosos, como el agua plasmtica, el agua intersticial y el agua intracelular. Por otra parte, hay medios no acuosos que pueden actuar como depsitos, como las 38

protenas plasmticas y tisulares, los cidos nucleicos y los lpidos intracelulares. Desde un punto de vista cintico suelen considerarse tres compartimientos, atendiendo a la velocidad con que el frmaco los ocupa y abandona:

a) El compartimiento central incluye el agua plasmtica, intersticial e intracelular fcilmente accesible; es decir, la de los tejidos bien irrigados, como corazn, Pulmn, hgado, rin, glndulas endocrinas y SNC (si el frmaco atraviesa bien la BHE). b) El compartimiento perifrico superficial est formado por el agua intracelular poco accesible; es decir, la de los tejidos menos irrigados, como piel, grasa, msculo o mdula sea, as como los depsitos celulares (protenas y lpidos) a los que los frmacos se unen laxamente. c) El compartimiento perifrico profundo incluye los depsitos tisulares a los que el frmaco se une ms fuertemente y de los que, por tanto, se libera con mayor Lentitud

La distribucin de un frmaco se considera monocompartimental cuando se distribuye rpida y uniformemente por todo el organismo, es decir, cuando el organismo se comporta como un nico compartimiento central. En el modelo de distribucin bicompartimental, los frmacos administrados por va intravenosa difunden con rapidez al compartimiento central y con ms lentitud al compartimiento perifrico. Los frmacos con distribucin tricompartimental se fijan fuertemente a determinados tejidos en los que se acumulan y de los que se liberan con lentitud.

MODELOS DE DISTRIBUCION El organismo est compartamentalizado , lo cual es una caracterstica congruente con su divisin funcional altamente especializada. Hay tres modelos fundamentales son: Monocompartamental: Se considera homogneo en todo el organismo, este es un modelo sumamente sencillo, implica que los eventos por los cuales puede cambiar la concentracin plasmtica son dependientes de los procesos de eliminacin. Bicompartamental: Implica la existencia de dos compartimentos (central y perifrico), se considera que los procesos por los cuales cambia la concentracin plasmtica dependen tanto de la eliminacin, como el paso de la droga a tejidos de baja irrigacin. Multicompartamental: En este modelo, cada tejido es un compartimento diferente, lo cual es un aspecto que se relaciona con las diferencias anatomo funcionales de cada uno. 39

El metabolismo es la trasformacin qumica de sustancias que ocurre en el organismo. METABOLISMO DE LOS FARMACOS La va renal es la va fundamental de eliminacin, dndose con mayor facilidad las sustancias altamente polares, por el contrario los frmacos liposolubles resultan de ms laboriosa excrecin, por lo que corrientemente deben ser transformados en compuestos ms solubles, mas polares. Normalmente los productos de la biotransformacin son conocidos como metabolitos, presentan una menor actividad farmacolgica que las drogas originales; sin embargo hay casos que dicha actividad puede verse mantenida, incrementada o alterada, incluyendo las circunstancias en las que el metabolito resulte mas toxico que el precursor. La biotransformacin es el principal proceso que determina la eliminacin de los frmacos. Hay casos en los que el frmaco no presenta actividad (pro frmaco pro droga), adquirindola solo si es biotransformado (bioactivacion), los frmacos con actividad cuya transformacin genera molculas activas; en ciertas circunstancias, el efecto farmacolgico (tanto teraputico como toxico) es mas complejo, pues depende de la concentracin de la droga y sus metabolitos activos. Para evitar la complejidad en las nuevas drogas se busca la obtencin de frmacos que sufran poco metabolismo ( frmacos duros), o que pasen por un proceso metablico controlable y predecible que genere metabolitos inactivos e inocuos (frmacos blandos).

FASES DEL METABOLISMO

Cuando los frmacos penetran en el organismo, la mayora de ellos son transformados parcial o totalmente en otras sustancias. Las enzimas encargadas de realizar estas transformaciones se encuentran fundamentalmente en el hgado, aunque tambin se hallan en menor proporcin en otros rganos, como rin, pulmn, intestino, glndulas suprarrenales y otros tejidos, as como en la propia luz intestinal (mediante accin bacteriana). Existe una minora de frmacos que no sufren transformacin alguna y son excretados sin modificar. Las reacciones involucradas en el proceso de metabolizacin son mltiples y diversas, y en general puede considerarse que tienen lugar en dos fases: 40

1. Fase I o de funcionalizacin consisten en reacciones de oxidacin y reduccin, que alteran o crean nuevos grupos funcionales, as como reacciones de hidrlisis, que rompen enlaces steres y amidas liberando tambin nuevos grupos funcionales. Estos cambios producen en general un aumento en la polaridad de la molcula y determinan algunos o varios de estos resultados: a) inactivacin; b) conversin de un producto inactivo en otro activo, en cuyo caso el producto original se denomina profrmaco; c) conversin de un producto activo en otro tambin activo, cuya actividad aprovechable con fines teraputicos puede ser cualitativamente similar o distinta de la del frmaco original, y d) conversin de un producto activo en otro activo, pero cuya actividad resulta txica. 2. Fase II son reacciones de conjugacin, en las cuales el frmaco o el metabolito procedente de la fase I se acopla a un sustrato endgeno, como el cido glucurnico, el cido actico o el cido sulfrico, aumentando as el tamao de la molcula, con lo cual casi siempre se inactiva el frmaco y se facilita su excrecin; pero en ocasiones la conjugacin puede activar el frmaco.

LUGARES DE METABOLISMO DE LOS FARMACOS Sin lugar a dudas el Hgado es el principal rgano en relacin con la biotransformacin de los frmacos, aunque tambin puede darse el metabolismo en otros niveles como (plasma, estomago, intestino, pulmn, cerebro, etc) . Dado que los frmacos administrados por va oral deben pasar primero por la circulacin portal no es posible que los mismos sufran ciertos grados de metabolismo antes de pasar a la circulacin sistmica, que se conoce como Efecto de primer paso Heptico este fenmeno conlleva una disminucin de la biodisponibilidad de los frmacos y forma parte de un conjunto de procesos que se denominan procesos de eliminacin presistmica (el metabolismo intestinal contribuye a este proceso).

41

La concentracin activa del frmaco en el organismo humano disminuye como consecuencia de dos mecanismos: la metabolizacin y la excrecin. Excrecin: Los frmacos se excretan, por orden decreciente de importancia, por va urinaria, va biliar-entrica, sudor, saliva, leche y epitelios descamados. La excrecin tiene inters en cuanto a que se trata de uno de los mecanismos por los que se eliminan del organismo los frmacos y sus metabolitos (excrecin renal y biliar) y tambin por la posibilidad de tratar enfermedades localizadas en dichos rganos de excrecin (p. ej., infecciones urinarias).

Excrecin renal: Es la va ms importante de excrecin de los frmacos, siendo particularmente relevante cuando se eliminan de forma exclusiva o preferente por esta va, en forma inalterada o como metabolitos activos. Por el contrario, es poco importante en los frmacos que se eliminan principalmente por metabolismo, aun cuando una parte sustancial de sus metabolitos inactivos se eliminen por el rin. La cantidad final de un frmaco que se excreta por la orina es la resultante de la filtracin glomerular y de la secrecin tubular, menos la reabsorcin tubular.

Excrecin biliar e intestinal: La excrecin biliar de algunos frmacos, como ampicilina y rifampicina, puede ser til en infecciones del tracto biliar y la de digoxina y oxazepam compensa en parte la disminucin de la excrecin renal en enfermos renales.

Excrecin intestinal. Los frmacos pueden pasar directamente de la sangre a la luz

intestinal, por difusin pasiva, en partes distales en que el gradiente de concentracin y la diferencia de pH lo favorezcan.

Otras vas de excrecin:

La excrecin a la leche puede hacer que los frmacos lleguen al lactante y originen

reacciones idiosincrsicas y txicas. Los frmacos pasan a la leche sobre todo por difusin pasiva, por lo cual el cociente leche/ Plasma ser tanto mayor cuanto mayor sea su liposolubilidad y menor sea su grado de ionizacin y unin a protenas plasmticas.

42

La excrecin salival es poco importante desde el punto de vista cuantitativo y, adems, la

mayor parte del frmaco excretado por la saliva pasa al tubo digestivo, desde donde puede reabsorberse de nuevo. Los frmacos pasan a la saliva principalmente por difusin pasiva, por lo que la concentracin salival es similar a la concentracin libre del frmaco en el plasma.

La eliminacin por dilisis peritoneal y hemodilisis es importante para ajustar la dosis de

algunos frmacos en los enfermos renales sometidos a dilisis, as como para acelerar la eliminacin de algunos frmacos en caso de intoxicacin.

MECANISMOS DE TRANSPORTE Habitualmente un frmaco debe atravesar una serie de barreras para que pueda acceder al sitio en el que el efecto ha de ser realizado, as como tambin para que pueda llegar a producirse su posterior eliminacin. El principal componente de tales barreras est representado por las membranas celulares. Composicin de las Membranas celulares En general las membranas biolgicas estn compuestas por una matriz de fosfolpidos en la que se encuentra, ms o menos inmersas, cierta cantidad de protenas (y glicoprotenas). Los fosfolpidos son sustancias anfipticas, compuestas por una cabeza polar y una cola apolar, que tienden, respectivamente a mantener o a rechazar la interaccin con el medio acuoso que las circunda. Dada esta composicin especial, estas sustancias tienden, de manera espontnea, a asumir una conformacin en la cual la exposicin de los grupos apolares al medio hidroflico se minimice, mientras que la de los extremos polares con dicho medio se favorece tanto como sea posible. Esto puede lograrse a travs de la formacin de pequeas estructuras esfricas conocida como micelas, pero tambin, como muestra la figura de la pgina anterior, se puede conseguir por la induccin de una configuracin en bicapa fosfolipdica, en la cual los extremos apolares quedan separados del medio acuoso, mientras que las cabezas polares, quedan expuestas hacia fuera. El tipo de estructura que se forma tiende a cerrarse por los extremos (autorreparacin), asumiendo una forma esferoidal, circunstancia por la cual el medio relacionado con la membrana

43

respectiva queda dividido en dos compartimientos: Un medio interno (o intracelular) y un medio externo (extracelular). Las protenas que se encuentran formando parte de la membrana celular son las que le confieren sus propiedades, ya que estas estructuras no forman barreras estticas, sino que favorecen un intercambio continuo y selectivo de sustancias entre los medios interno y externo, amn de presentar otras funciones.

Anexo 14: Membrana citoplasmtica.

TRANSPORTE A TRAVES DE LA MEMBRANA El proceso de paso a travs de las membranas celulares recibe el nombre genrico de permeacin y puede estar o no mediado por el uso de energa, a travs de la ruptura hidroltica del Trifosfato de Adenosina (ATP). En el primer caso, se habla de procesos de transporte pasivo, mientras que,

44

en el segundo los procesos se denominan de transporte activo (grfico adjunto). En general, pueden describirse estos procesos: Transporte Pasivo: llamado as porque el paso de la sustancia implicada se produce sin gasto de energa, a favor de gradientes de concentracin. Puede producirse a travs de la membrana propiamente dicha o a travs de ciertas protenas que forman poros. Las formas ms comunes son: Difusin Simple (pasiva): Este mecanismo depende mucho del tamao molecular (las molculas grandes no difunden de esta manera) y puede ocurrir a travs de una fase acuosa o una fase lipdica. La primera ocurre a travs de poros acuosos formados por protenas que atraviesan la membrana (ver grfico), adems de las uniones estrechas de ciertos epitelios. La difusin lipdica ocurre por movimiento simple de sustancias relativamente hidrofbicas a travs de la capa formada por los fosfolpidos; este paso depende del coeficiente de particin lpido: agua, en otras palabras, de la solubilidad relativa de cada sustancia en un medio oleoso con relacin a la que presenta en un medio acuoso (mientras mayor es el coeficiente, mayor es la solubilidad en medio oleoso y, por lo tanto, mayor la capacidad de flujo a travs de membranas lipdicas).

Difusin Facilitada: Existen molculas portadoras especiales para ciertas sustancias que no poseen la suficiente liposolubilidad y/o no son de un peso molecular lo suficientemente pequeo para atravesar la membrana con facilidad, pero que, no obstante, han de ser transportadas. Este tipo de transportador es tambin dependiente del gradiente de concentracin (lo cual explica el hecho de que no se requiera suministro de energa). Dada la presencia de un transportador, este mecanismo puede llegar a ser saturable (por existir un nmero limitado de sitios) y es adems susceptible de sufrir competicin por ligandos semejantes. A menos que existan molculas transportadoras, las sustancias altamente polares tienden muy poco a pasar de la luz intestinal a la circulacin sistmica; en otras palabras, tienden a una menor biodisponibilidad. En la actualidad se ensayan mtodos capaces de crear disrupcin en las uniones estrechas del epitelio intestinal, lo que podra favorecer el paso paracelular de drogas hidrosolubles que de otra manera tendran que ser utilizadas por vas parenterales; tambin se prueban mtodos como el uso antes sealado de los liposomas.

45

Anexo 15: Difusin simple y facilitada

Transporte Activo: El transporte activo requiere energa para transportar la molcula de un lado al otro de la membrana, siendo por tal razn el nico que puede transportar molculas contra un gradiente de concentracin. El gasto energtico de la transferencia est dado por uso de molculas de ATP. Se da la contribucin de protenas similares a las descritas para la difusin facilitada, pero el proceso no depende de gradientes de concentracin, ya que la energa que lo dirige proviene de la hidrlisis de molculas de alta energa (ATP). Este proceso tambin es saturable y puede sufrir competicin.

46

Anexo 16 : Transporte Activo

Procesos de Endocitosis: Es el proceso mediante el cual la sustancia es transportada al interior de la clula a travs de la membrana, lo cual implica un transporte ms o menos masivo, pero con gran gasto de energa. Hay tres tipos bsicos de endocitosis: - Fagocitosis: En este proceso, la clula crea proyecciones de la membrana y el citosol llamadas seudpodos que rodean la partcula slida. Una vez que se ha rodeado la citada partcula, los seudpodos se fusionan conformando una vescula que se denomina vescula fagoctica o fagosoma. El material slido dentro de la vescula es luego ulteriormente digerido por enzimas lisosomales. Los glbulos blancos constituyen el ejemplo ms notable de clulas que fagocitan slidos, como microorganismos y otras sustancias extraas (mecanismo de defensa). - Pinocitosis: En este proceso, la sustancia que ha de ser transportada es una gotita o una vescula de lquido extracelular, naturalmente con todo su contenido de solutos. En este caso, no se forman seudpodos, sino que la membrana se repliega creando lo que se conoce como una vescula pinoctica. Una vez que el contenido de la vescula ha sido procesado, la membrana de la vescula vuelve a la superficie de la clula. 47

- Endocitosis mediada por receptor: Similar a la pinocitosis, con la salvedad que la invaginacin de la membrana slo tiene lugar cuando una determinada molcula se une al receptor de en la membrana. Una vez formada la vescula endoctica est se une a otras vesculas para formar una estructura mayor llamada endosoma. Dentro del endosoma se produce la separacin del ligando y del receptor: Los receptores son separados y devueltos a la membrana, mientras que el ligando se fusiona con un lisosoma siendo digerido por las enzimas de este ltimo. El proceso opuesto a la endocitosis se denomina exocitosis.

Anexo 17: Proceso de endocitosis

Procesos de Filtracin: La filtracin a favor de hendiduras intercelulares se observa en la pared de los capilares, permitindose el pase de frmacos a travs de las mismas. Naturalmente, la velocidad de este proceso depende del peso molecular de la droga, del dimetro de los intersticios, de los gradientes de concentracin y de las presiones hidrostticas y osmtica.

48

Anexo 18: Fuerzas que determinan la filtracin en capilares

49