Sepsis y shock sptico

Definicin Varios consensos internacionales de los ltimos aos definieron a la sepsis como el sndrome de infeccin complicado por disfuncin orgnica aguda, mientras que el shock sptico es la sepsis complicada por hipotensin resistente a la reanimacin con lquidos o por hiperlactatemia. Incidencia y causas La incidencia de sepsis grave depende de cmo se defina la disfuncin orgnica aguda y si esa disfuncin se atribuye a una infeccin subyacente. La disfuncin orgnica a menudo se define por la provisin de tratamiento de apoyo (e.g., respiracin asistida) y de esta manera los estudios epidemiolgicos tienen en cuenta los casos que reciben tratamiento en lugar de la incidencia real. En los EEUU el 2% de los pacientes que ingresan al hospital sufren sepsis grave (ms de 750000 casos por ao). Extrapolando a partir de las tasas de incidencia en los EEUU, Adhikari et al, estimaron que se producen en todo el mundo hasta 19 millones de casos por ao. Se supone que la verdadera incidencia es mucho mayor. La sepsis grave se produce debido a infecciones hospitalarias o extrahospitalarias. La neumona es la causa ms frecuente, responsable de alrededor de la mitad de los casos, seguida por las infecciones intrabdominales y las del aparato urinario. El hemocultivo es positivo slo en la mitad de los casos. Los grmenes grampositivos hallados con ms frecuencia son Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae, mientras que Escherichia coli, klebsiella species, y Pseudomonas aeruginosa predominan entres los gramnegativos. En un estudio reciente con 14000 pacientes de unidades de cuidados intensivos (UCI) en 75 pases, se hallaron bacterias gramnegativas en el 62% de los pacientes con sepsis grave, bacterias grampositivas en el 47% y hongos en el 19%. Numerosos factores de riesgo pueden precipitar la sepsis y el shock sptico, entre ellos enfermedades crnicas (e.g., sndrome de inmunodeficiencia adquirida, enfermedad pulmonar obstructiva crnica y muchas neoplasias) y el empleo de frmacos inmunosupresores. La edad, el sexo y la raza o grupo tnico influyen sobre la incidencia de sepsis grave, que es mayor en lactantes y ancianos y mayor en varones que en mujeres. Hay considerable inters en la relacin de las caractersticas genticas del husped con la incidencia y la evolucin de la sepsis, en parte debido a la fuerte evidencia de factores de riesgo heredados.

Cuadro clnico Las manifestaciones clnicas de la sepsis son muy variables y dependen del lugar de la infeccin inicial, el microrganismo causal, las caractersticas de la disfuncin orgnica aguda, el estado de salud previo del paciente y el tiempo hasta el inicio del tratamiento. Tanto los signos de infeccin como de disfuncin orgnica pueden ser sutiles y por eso los consensos internacionales ms recientes proporcionan un listado de los signos de alarma de la sepsis incipiente (Tabla 1). La disfuncin orgnica aguda afecta con ms frecuencia los sistemas respiratorio y cardiovascular. El compromiso respiratorio se manifiesta como sndrome de dificultad respiratoria aguda (hipoxemia con infiltrados bilaterales de origen no cardaco). El compromiso cardiovascular se manifiesta principalmente como hipotensin o aumento del lactato en sangre. La hipotensin suele persistir tras la expansin de la volemia y es necesario administrar vasopresores. Puede haber disfuncin miocrdica. El cerebro y los riones a menudo tambin se afectan. La disfuncin del sistema nervioso central se manifiesta como obnubilacin o delirio. La polineuropata y la miopata de las enfermedades graves tambin son frecuentes, especialmente en pacientes con internacin prolongada en la UCI. La lesin renal aguda se manifiesta como disminucin de la diuresis y aumento de la creatininemia. El leo paraltico, el aumento de la aminotransferasa, la alteracin de la glucemia, la trombocitopenia y la coagulacin intravascular diseminada, la disfuncin suprarrenal y el sndrome del enfermo eutiroideo son frecuentes en pacientes con sepsis grave. Tabla 1. Criterios diagnsticos para sepsis, sepsis grave y shock sptico. Sepsis (infeccin comprobada o presunta ms 1 de los siguientes - Variables generales Fiebre (temperatura central, >38,3C) Hipotermia (temperatura central, <36C) Taquicardia (>90 latidos por min o >2 DE por encima del lmite superior normal para la edad) Taquipnea Alteracin del estado mental Edema importante o balance de lquidos positivo (>20 ml/kg de peso durante un perodo de 24 hrs) Hiperglucemia (>120 mg/dl [6,7 mmol/litro]) en ausencia de diabetes

- Variables inflamatorias Leucocitosis ( >12000/mm3) Leucopenia (<4000/mm3) Recuento leucocitario normal con >10% de formas inmaduras Aumento de la protena C-reactiva en sangre (>2 DE por encima del lmite superior normal) Aumento de la procalcitonina en sangre (>2 DE por encima del lmite superior normal) - Variables hemodinmicas Hipotensin arterial (presin sistlica <90 mm Hg; presin arterial media, <70 mm Hg; o disminucin de la presin sistlica de >40 mm Hg en adultos o de >2 DE por debajo lmite superior normal para la edad) Aumento de la saturacin venosa mixta de oxgeno (>70%) Aumento del ndice cardaco (>3,5 litros/min/metro2 de superficie corporal) - Variables de disfuncin orgnica Hipoxemia arterial (ndice presin parcial de oxgeno arterial/ fraccin de oxgeno inspirado, <300) Oliguria aguda (diuresis <0,5 ml/kg/hora o 45 ml/hora por lo menos durante 2 hs) ..Aumento de la creatinina de >0,5 mg/dl (>44 mol/litro) ..Alteraciones de la coagulacin (razn internacional normalizada, >1,5 o tiempo de tromboplastina parcial activado, >60 seg) leo paraltico (ausencia de ruidos intestinales) Trombocitopenia (plaquetas <100000/mm3) Hiperbilirrubinemia (bilirrubina total >4 mg/dl [68 mol/litro]) - Variables de perfusin tisular Hiperlactatemia (lactato, >1 mmol/litro) Disminucin del relleno capilar Sepsis grave (sepsis ms disfuncin orgnica) Shock sptico(sepsis ms hipotensin [resistente a los lquidos intravenosos] o hiperlactatemia) Basado sobre el artculo de Angus et al. Evolucin "La sepsis grave acelera significativamente el deterioro fsico y neurocognitivo" Antes de la introduccin de los cuidados intensivos la sepsis grave y el shock sptico eran letales. En la actualidad la mortalidad es del 20 - 30%. Con la disminucin de las tasas de mortalidad la atencin se centr en la recuperacin de los pacientes que sobreviven. Numerosos estudios sugieren que stos continan con mayor riesgo de muerte durante los meses y aos siguientes. Un anlisis reciente del Health and Retirement Study, sobre una

gran cohorte longitudinal de pacientes en proceso de envejecimiento, sugiri que la sepsis grave acelera significativamente el deterioro fsico y neurocognitivo. Fisiopatologa Respuesta del husped La infeccin desencadena una respuesta del husped mucho ms compleja, variable y prolongada de lo que se crea aos atrs. Tanto los mecanismos proinflamatorios como los antinflamatorios pueden contribuir a la eliminacin de la infeccin y la recuperacin de los tejidos por un lado y a la lesin de rganos y las infecciones secundarias por el otro. La respuesta especfica en cualquier paciente depende del microrganismo causal (carga y virulencia) y del husped (caractersticas genticas y enfermedades concomitantes). En general, se cree que las reacciones proinflamatorias (para eliminar los microrganismos invasores) son responsables del dao tisular en la sepsis grave, mientras que las respuestas antinflamatorias (importantes para limitar la lesin tisular local y sistmica) son responsables de la mayor vulnerabilidad a las infecciones secundarias. Inmunidad innata Los microrganismos patgenos activan las clulas inmunitarias a travs de la interaccin con receptores de reconocimiento de patrones, de los que se identificaron cuatro clases principales receptores tipo peaje, receptores de lectina tipo C, receptores tipo gen inducible del cido retinoico 1, y receptores tipo dominio de oligomerizacin de unin a nucletidos. El ltimo grupo acta parcialmente en complejos proteicos llamados inflamasomas. Estos receptores reconocen estructuras que se conservan entre las especies microbianas, los llamados patrones moleculares asociados a microrganismos patgenos, que producen aumento de transcripcin de los genes inflamatorios e inicio de la inmunidad innata. Los mismos receptores tambin detectan molculas endgenas de las clulas daadas, llamadas patrones moleculares asociados al dao o alarminas. stas tambin se liberan en lesiones sin infeccin, como los traumatismos, dando origen al concepto de que la patogenia de la insuficiencia multiorgnica en la sepsis no es diferente de la de las enfermedades graves no infecciosas. Alteraciones de la coagulacin La sepsis grave casi siempre se asocia con trastornos de la coagulacin, que con frecuencia llevan a la coagulacin intravascular diseminada. El exceso de deposicin de fibrina es motivado por la coagulacin a travs de la accin del factor tisular, una glucoprotena transmembrana expresada por diversos tipos de clulas; por alteracin de los mecanismos anticoagulantes, entre ellos el sistema de la protena C y la antitrombina y por alteracin de la eliminacin de fibrina debida a depresin del sistema fibrinoltico. Mecanismos antinflamatorios e inmunosupresin El sistema inmunitario posee mecanismos humorales, celulares y neurales que atenan los

posibles efectos nocivos de la respuesta proinflamatoria. Los fagocitos se pueden transformar en un fenotipo antinflamatorio que promueve la reparacin tisular. Las clulas T reguladoras y las clulas supresoras derivadas de la serie mieloide reducen ms an la inflamacin. Los mecanismos neurales pueden inhibir la inflamacin, con liberacin de noradrenalina en el bazo y secrecin de acetilcolina por un subgrupo de clulas T CD4+. La liberacin de acetilcolina tiene como objetivo a los receptores 7 colinrgicos de los macrfagos y suprime la liberacin de citocinas proinflamatorias. Los pacientes que sobreviven a la sepsis, pero continan dependiendo de cuidados intensivos, muestran signos de inmunosupresin. Frecuentemente tienen focos infecciosos persistentes a pesar del tratamiento antibitico o sufren la reactivacin de alguna infeccin viral latente. Numerosos estudios comprobaron la disminucin de la respuesta leucocitaria a los grmenes o virus en pacientes con sepsis, lo que se corrobor recientemente por estudios posmortem. El aumento de la apoptosis, en especial de las clulas B, las clulas CD4+ T y las clulas dendrticas foliculares, participa en la inmunosupresin y la muerte asociadas con la sepsis. Disfuncin orgnica Aunque los mecanismos que subyacen a la insuficiencia orgnica en la sepsis no estn del todo claros, la disminucin de la oxigenacin tisular es fundamental. sta se produce en el shock sptico por varios factores: hipotensin, disminucin de la deformacin de los eritrocitos y trombosis microvascular. La inflamacin puede causar disfuncin del endotelio vascular, acompaada por muerte celular y prdida de la integridad de la barrera celular y origina edema subcutneo y de las cavidades corporales. Adems, el dao mitocondrial causado por el estrs oxidativo altera el uso del oxgeno celular. Las mitocondrias daadas liberan alarminas al compartimiento extracelular, que pueden activar a los neutrfilos y aumentar el dao tisular. Tratamiento "El tratamiento con antibiticos intravenosos se debe empezar lo antes posible" La campaa Surviving Sepsis, realizada por un conjunto internacional de sociedades profesionales dedicadas a los cuidados intensivos, el tratamiento de las infecciones y la medicina de urgencia, emiti recomendaciones para el tratamiento de la sepsis grave y el shock sptico. Los aspectos ms importantes estn organizados en dos paquetes principales: - el tratamiento inicial que se debe realizar dentro de las 6 horas de la consulta del paciente y - un paquete que se aplicar en la unidad de cuidados intensivos. La implementacin de esta metodologa se asocia con mejores resultados.

Los principios del primer paquete son efectuar la reanimacin cardiorrespiratoria y reducir las amenazas inmediatas de infeccin descontrolada. Para la reanimacin es necesaria la administracin de lquidos y vasopresores por va intravenosa, oxgeno y respiracin asistida, segn necesidad . El tratamiento inicial exige determinar el diagnstico probable, obtener cultivos, iniciar tratamiento antibitico emprico que cubra todos los patgenos y controlar la fuente de la infeccin. El tratamiento con antibiticos intravenosos se debe empezar lo antes posible, ya que la antibioticoterapia inadecuada o tarda se asocia con aumento de la mortalidad. No se ha determinado si la combinacin de antibiticos produce mejores resultados que la administracin de uno solo. Las recomendaciones sugieren utilizar la combinacin de antibiticos slo en la sepsis neutropnica y en la sepsis causada por Pseudomonas. El tratamiento antimictico emprico solo se indicar en pacientes con alto riesgo de candidiasis invasivas. Se debe trasladar al paciente a la UCI. Despus de las primeras 6 horas la atencin se centra en su monitoreo y el soporte de la funcin orgnica, la evitacin de complicaciones y la disminucin del tratamiento con antibiticos de amplio espectro para evitar la resistencia bacteriana, reducir los efectos txicos y los costos. El nico tratamiento inmunoregulador sugerido es un curso breve de hidrocortisona (200 a 300 mg/da durante 7 das, o hasta que no sea necesario el tratamiento vasopresor) en los pacientes con shock sptico. Un metanlisis apoya esta recomendacin, pero los dos estudios ms grandes tuvieron resultados contradictorios. En busca de nuevos tratamientos Fracasos recientes Una de las mayores decepciones ha sido convertir los avances del conocimiento de la fisiopatologa de la sepsis en tratamientos eficaces. Los investigadores utilizaron agentes especficos y otros con efectos ms pleiotrpicos. Los agentes especficos son aqullos que interrumpen la cascada inicial de citocinas y los que interfieren con las alteraciones de la coagulacin (antitrombina o protena C activada). Estas estrategias no resultaron eficaces hasta el presente e incluso la protena C activada debi ser retirada del mercado. Tampoco hay estudios a gran escala con anticitocinas. Entre los frmacos con efecto inmunoregulador ms amplio se destacan los glucocorticoides. La inmunoglobulina intravenosa tambin se asoci con un posible beneficio, pero quedan varias dudas y su empleo no forma parte del tratamiento habitual de la sepsis. Lo mismo sucede con las estatinas.

Problemas con la investigacin No se pueden extrapolar fcilmente a los seres humanos las experiencias con roedores infectados. Los pacientes con sepsis suelen ser de edad avanzada y padecer otras afecciones subyacentes que alteran la respuesta y facilitan el deterioro multiorgnico, aspectos que no se presentan en los modelos animales. Adems, las grandes diferencias genticas producen amplias variaciones de respuesta inflamatoria En los estudios clnicos los criterios de incorporacin son muy amplios, el agente se administra durante un corto tiempo, existe escasa informacin sobre cmo modifica la respuesta del paciente y las interacciones con los microrganismos patgenos. El criterio de valoracin principal es la muerte por cualquier causa. Esta estrategia es muy simplista, ya que no selecciona los pacientes con mayores posibilidades de supervivencia, no modifica el tratamiento sobre la base de la respuesta y de la evolucin clnica y no registra los efectos que pueden ser importantes en los pacientes que sobreviven. Nuevas estrategias Las esperanzas estn puestas en las nuevas estrategias de la llamada medicina de precisin, con mejores modelos preclnicos, desarrollo de medicamentos especficos y estudios clnicos con mejor seleccin de los pacientes, mejores frmacos y mejor determinacin de los resultados. Los estudios preclnicos se podran emplear tambin para la deteccin sistemtica de posibles biomarcadores de la respuesta teraputica .Mutantes de la protena C reactiva activada que carezcan de propiedades anticoagulantes son ejemplo del desarrollo de frmacos ms especficos. En estudios con animales se mostr que protegan contra la muerte inducida por sepsis, sin aumentar el riesgo de hemorragia. El conocimiento de que la sepsis grave puede causar inmunosupresin plantea la posibilidad de emplear tratamiento inmunoestimulatorio, pero idealmente slo para aquellos pacientes en quienes se identifica o se pronostica inmunosupresin. La preocupacin sobre el deterioro neurocognitivo en sobrevivientes de sepsis abre el camino para explorar frmacos que en la actualidad se estn probando en pacientes con demencia y otros trastornos relacionados. Conclusiones La sepsis grave y el shock sptico representan uno de los problemas mdicos ms antiguos y acuciantes. Con los adelantos en los cuidados intensivos, la mayor conciencia y la difusin de las recomendaciones basadas en la evidencia, se han dado grandes pasos para disminuir el riesgo de muerte inminente asociado con la sepsis. No obstante, a medida que ms pacientes sobreviven a la sepsis, aumenta la preocupacin sobre las secuelas.

Tambin se necesitan estrategias para llegar a los muchos millones de pacientes con sepsis que no acceden a los cuidados intensivos modernos. Al mismo tiempo, los adelantos de la biologa molecular proporcionaron conocimientos sobre la complejidad del reconocimiento de los microrganismos patgenos por el husped humano y pistas importantes sobre las respuestas del husped. Para mejorar ms la evolucin de los pacientes con sepsis a travs del desarrollo de nuevos frmacos, son esenciales nuevos enfoques ms sutiles para el diseo y la ejecucin de estudios clnicos.
Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira