TRATAMIENTO DE LA

HIPONATREMIA CON
SIGNIFICACIN CLNICA
Andrs Navarro Ruiz
Servicio de Farmacia
Hospital General Universitario de Elche
1
navarro_and@gva.es
Esquema de la presentacin
2
Qu es hiponatremia
Qu ocurre durante la hiponatremia
SIADH
Tratamiento de las diferentes hiponatremias
Acuarticos
Consecuencias de la hiponatremia
Algoritmo de tratamiento de la hiponatremia
Respuestas del algoritmo a las evaluaciones
Preguntas
Qu es la hiponatremia
3
El agua y el sodio estn fisiolgicamente
relacionados
El sodio es el catin ms importante del espacio
extravascular.
Su concentracin plasmtica normal es de 135-150
mEq/L
[Na
+
] es el factor ms importante para la
determinacin de la osmolaridad plasmtica.
Definimos la hiponatremia como la reduccin de la
concentracin plasmtica [Na
+
] < 135 mEq/L.
Qu es la hiponatremia
4
No es una patologa sino una consecuencia de algo
subyacente
Es el resultado de una situacin patolgica en la que
el organismo no se puede deshacer del exceso de
agua.
Todas las hiponatremias tienen un componente
dilucional, la hiponatremia es un problema del
metabolismo del agua
Deficiente ingestin de sodio
Perdida excesiva de sodio
Aporte excesivo de agua
Eliminacin anormal de lquidos orgnicos
Distribucin lquido en el organismo
5
Ej. En un hombre de 70 Kg, el 60% del peso es agua= 45L
LIC= 30L
LEC= 15L Agua intersticial=10L: Plasma= 5L
= 2(Na
+
mEq/L) +
Glucosa mg/100ml
18
+
BUN mg/100ml
2.8

Liquido intracelular
K
Na
Cl
Ca
Proteinas
Liquido extracelular
6
Qu es la hiponatremia
7
La hiponatremia puede surgir con facilidad cuando:
se administra agua para reponer perdidas de lquidos
que contienen sodio
ingreso de agua mayor que sus prdidas. (oliguria).
Liberacin de agua endgena por catabolismo celular
excesivo (ayuno).
Paso de agua al medio intracelular. Ej: sepsis
bacteriana.
Bebidas sin solutos (cerveza)
Clasificacin de las hiponatremias:
9

O
S
M
O
L
A
R
I
D
A
D

P
L
A
S
M

T
I
C
A

NORMAL
(280-295)
HIPOSMOLAR
(<280)
HIPEROSMOLAR
(>295)
Hiponatremia
isotnica
Hiponatremia
hipotnica
Hiponatremia
hipertnica

Hiponatremia isotnica o
pseudohiponatremia
10
Por incremento de otros componentes sanguneos:
Lpidos
Protenas (ej mielma mltiple)
Hiponatremia hipertnica
11
Aumento de la osmolalidad por otros solutos
Hiperglicemia
Perfusin de soluciones hipertnicas (manitol o glicerol) (en
ciruga de prstata y urolgica)
Se crea un gradiente osmtico pasando molculas de agua
del LIC al espacio extracelular y provocan la dilucin del
sodio.
Al normalizar glucosa o eliminar solutos, se normaliza el
sodio.
No son necesarias medidas especiales para su correccin.
Hiponatremia hipotnica. Verdadera
hiponatremia
12
El sdio est bajo y la osmolaridad tambin.
Valorar el estado de hidratacin del paciente para
descartar hiperhidratacin
Clasificacin de las hiponatremias:
13

V
o
l

m
e
n

p
l
a
s

m

t
i
c
o

HIPOVOLMICA
ISOVOLMICA O
EUVOLMICA
HIPERVOLMICA
Prdidas GI
Piel
Prdidas renales
SIADH
Hipotiroidismo
E. Addison
ICC
Insuf. Heptica
Insuf. Renal

Hiponatremia: causas y tratamiento
15
OSMOLARIDAD PLASMTICA (280-295 mOsmol/L)
FALSA HIPONATREMIA VERDADERA HIPONATEMIA
ISOTNICA HIPERTNICA HIPOTNICA
C
A
U
S
A
S

Aumento de lpidos
o protenas en
plasma
Aumento de sustancias
osmticamente activas
(manitol, glicerol,
glucosa)
VEC Hipovolemica Hipervolemica Euvolemica
Na en orina
> 20 mEq/L
Perdidas
renales
(tiazidas,
diurticos del
asa, Addison,
hipoaldosteroni
smo
Insuficiencia
renal
Sndrome de secrecin
inadecuada de ADH
(SIADH):
Enfermedades
pulmonares
Alteraciones del SNC
Frmacos:
carbamacepina,
ciclofosfamida, vincristina,
clorpropamida,
propamida, morfina,
indometacina.
Hipotiroidismo
E. de Addison.
Na en orina
<20 mEq/L
Perdidas
extrarenales
(cutneas,
digestivas o
tercer espacio)
Cirrosis,
sndrome
nefrtico,
insuficiencia
cardaca
congestiva
T
R
A
T
A
M
I
E
N
T
O

No precisa
De la causa ( la
glucemia)
C
r

n
i
c
a

SSF 0,9 %
Suspender
diurticos
Restriccin de
lquidos y sal
Restriccin hdrica
Dieta rica en sodio
Furosemida vo
Vaptanes
A
g
u
d
a


Na < 115 mEq/L
Calcular el dficit de Na* y administrar:
Suero salino hipertnico al 3%
Furosemida: 1mg/Kg/6-8h
16
El sndrome es la causa ms comn y cursa con
liberacin sostenida y no regulada de ADH
a) hiponatremia dilucional
b) excrecin renal de sodio mantenida
c) la Osmolaridad urinaria mayor que la plasmtica
d) se han excluido otros problemas
Farreras-Rozman, Medicina Interna, 16 Ed., Elsevier, Vol 2, 2009
Sndrome de secrecin inadecuada de hormona
antidiurtica (SIADH)
La secrecin de ADH es
inadecuada, por tanto, no se
elimina agua
17
Produccin
ectpica ADH
Patologa del
SNC
Patologa
respiratoria
Frmacos Otras causas
Carcinoma Oat cell
Ca. farngeo
Ca pancretico
Ca gstrico
Ca duodeno
Timoma
Linfoma
Ca vesical
Mesotelioma
Sarcoma de Ewing
Ca prstata
Neuroblastoma olf.
Infecciones:
encefalitis,
meningitis,
absceso,
Tumor cerebral
Accidente CV
H. subdural
H. subaracnoidea
Trauma craneal
Sde antifosfolpido
Lupus eritematoso
Hidrocefalia
Esclerosis mltiple
Sde Guillain-Barre
Sde Shy-Drager
Porfiria aguda
intermitente
Infecciones:
neumonia,
legionella,
absceso pulmonar,
tuberculosis,
Bronquiectasias
Asma
Fibrosis qustica
Ventilacin en PP
ISRS
AD tricclicos
Carbamazepina
Valproato
Oxicarbamazepina
Clofibrato
Clorpropamida
Vincristina
Vinblastina
Ifosfamida
Ciclofosfamida
Nicotina
Narcticos
Antipsicticos
MDMA
IECA
Ciprofloxacino
Etionamida
Omeprazol
Amiodarona
Anlogos de AVP
Oxitocina
NSIAD
Sida
Idioptico (viejos)
SIADH transitorio:
Ejercicio extremo
Postoperatoria:
nusea,
dolor, retencin
urinaria
Endocrinopata:
hipotiroidismo,
hipocorticismo
(tumores pituitaria)
1. Ellison DH, et al. N Engl J Med. 2007;356:2064-72.
2. Verbalis J G, et al. Am J Med. 2007;120(11A):S1-S21.
CAUSAS DEL SIADH
Retencin de agua
1/3 va al LEC
Hiponatremia detectable
leve
grave
aguda
crnica
2/3 van al LIC
edema celular
otros tejidos cerebro
Adaptacin rpida
extrusin de iones y agua
(horas)
Adaptacin lenta
extrusin de osmolitos y agua
(das)
fcil de recuperar
difcil de recuperar
(requieren nueva sntesis)
(problemas en malnutridos)
QU OCURRE DURANTE LAHIPONATREMIA?
Durante la extrusin hay sntomas
Al equilibrar desaparecen los sntomas A. Tejedor
18
QU OCURRE DURANTE LA HIPONATREMIA?
19
El encfalo es el rgano que resulta ms sensible a
una hiponatremia por estar encerrado
QU OCURRE DURANTE LA HIPONATREMIA?
20
Horacio J Androgu. Hyponatremia. N Engl J Med2000; 342.(21): 1581-89
A. Tejedor
LA PRDIDA DE LA RESERVA CEREBRAL
21
QU OCURRE DURANTE LA HIPONATREMIA?
Na
p
de 117 mEq/l Diez das despus de la correccin
A. Tejedor
22
QU OCURRE DURANTE LA HIPONATREMIA?
23
CMO DE GRAVE ES LA HIPONATREMIA?
PROGRESION SINTOMTICA
A. Tejedor
QU OCURRE DURANTE LA HIPONATREMIA?
Tratamiento de la hiponatremia aguda
25
Cronologa: <48h, presencia de sntomas
Restriccin H
2
O a 800 ml/da. Evitar sueros
hipotnicos
Salino hipertnico 3% (515 mM); dar sal sin agua.
Administrar el volumen mnimo necesario para
reponer el Na
+
perdido.
Furosemida: 20-40 mg i.v./ 8h. La idea es cargarse
la contracorriente, para que el T. colector no pueda
reabsorber ms agua.
Tratamiento de la hiponatremia/SIADH
crnica
26
Restriccin de agua y de soluciones hipotnicas
Tratamiento de la enfermedad de base.
Si SIADH:
Demeclociclina, (no comercializada).
Litio. 900-1.200 mg/da. Margen teraputico muy
pequeo, que limita su uso
Dieta rica en sal y protena o urea oral (30 g/d): para
aumentar eliminacin urinaria de osmoles que arrastran
agua
Antagonistas de V2: vaptanes, acuarticos.
27
Hasta ahora, restriccin de agua en casos leves y la
administracin cuidadosa de salino en pacientes
sintomticos.
El manejo no es fcil, sobre todo en pacientes con ICC
e hiponatremia importante, por el riesgo de
mielinolisis.
Inters en el desarrollo de frmacos que antagonicen
la funcin del ADH en el rin, antagonistas del
receptor V2, responsable de la excrecin de agua.
Antagonistas de V2: vaptanes, acuarticos
Schrier, RW. N Engl J Med 2006;355:2099-112
28
Solo indicados para el tratamiento de la
hiponatremia isovolmica y hipervolmica,
contraindicados en la hipovolmica.
Solo cuando hay sntomas clnicos (cardiovascular,
neurolgicos, endocrinos y otros desrdenes)
Asociados con fallo cardiaco, cirrosis o SIADH.
Los efectos beneficiosos del Tolvaptan en la
concentracin de sodio, se producen en pacientes con
hiponatremia moderada o severa.
Antagonistas de V2: vaptanes, acuarticos
Schrier, RW. N Engl J Med 2006;355:2099-112
Consecuencias de la hiponatremia
29
Aumento de la mortalidad y morbilidad en
pacientes ingresados con problemas cardacos,
hepticos o neurolgicos
Hiponatremia crnica leve manifestaciones
neurolgicas sutiles como problemas de equilibrio,
dficit de atencin etc. que pueden incrementar el
nmero de cadas.
Estos sntomas, pueden revertirse con la correccin
de la hiponatremia.
Schrier, RW. N Engl J Med 2006;355:2099-112
30
Aumenta el riesgo de cadas
1
En hiponatremia crnica 126 mmol/l
Asociado a alteraciones de la marcha y a dficit de atencin
Aumenta el riesgo de fracturas
2
Hiponatremia asintomtica con [Na
+p
] medio de 131 en >65
aos, triplica la frecuencia de fracturas
Aumenta el riesgo de osteoporosis
3
En modelos animales de SIADH: en 3 meses ([Na
+p
] 110
mmol/l), reduccin 30%masa sea
En estudio poblacional (NHANESIII): riesgo ajustado de
osteoporosis de 2,87 en hiponatrmicos (133 mmol/l) vs
normonatrmicos (141 mmol/l)
1
Renneboog B et al. Am J Med 2006;119:71.e1-71.e8
2
Kengne FG, et al. Q J Med 2008; 101:583588
3
Verbalis J G et al. J Bone Min Res 2010;25:554563
A. Tejedor
Consecuencias de la hiponatremia
Hiponatremia aguda
31
La hiponatremia afecta al 15-20% de los pacientes
hospitalizados
La hiponatremia se ha identificado como un predictor
independiente de complicaciones y muerte en pacientes
con enfermedad cardaca, cirrosis o desordenes
neurolgicos.
Datos recientes sugieren que la hiponatremia no solo es
un marcador de severidad, sino que tambin contribuye
a la enfermedad, incluso en pacientes con hiponatremia
leve crnica, incrementando el riesgo de cadas.
Schrier, RW. N Engl J Med 2006;355:2099-112
CMO DE FRECUENTE ES LA HIPONATREMIA?
Es el trastorno hidroelectroltico ms frecuente en pacientes
hospitalizados, aunque la prevalencia publicada es variable
< 136 mmol/l presente en el 42,6% de pacientes ingresados (n=43000)
1
< 135 mmol/l presente en el 14,5% de ingresos (N=98411)
2
La prevalencia depende del contexto clnico
Postoperatoria: < 130 mmol/l 4,4%
3
UCI: < 134 mmol/l 30%
4
Urgencias: <134 mmol/l 4%
5
1
Hawkins RC, Clin Chim Acta 2003; 337:169-172
4
DeVita MV et al. Clin Nephrol 1990;34:163-166
2
Waikar SS, Am J Med 2009;122:857-865
5
Lee CT, et al. Am J Emerg Med 2000;18:264-268.
3
Chung HM et al. Arch Intern Med 1986;146:333-336
A. Tejedor
LA HIPONATREMIA EN EL HOSPITAL
32
Impacto presupuestario
33
Informe Gnesis Tolvaptn, 05-2011
Impacto presupuestario
34
Informe Gnesis Tolvaptn, 05-2011
35
Clasificacin GINF D1 recomendaciones especficas: Pacientes con
hiponatremia que presenten las siguientes caractersticas:
crnica
moderada/grave (<125mEq/L)
secundaria a SIADH
con sntomas clnicos (nuseas, confusin o desorientacin atribuibles a la
hiponatremia)
refractaria a restriccin hdrica y tratamientos habituales como: dieta
enriquecida en sal, administracin oral de urea y frmacos como
furosemida, demeclociclina y litio.
Se trata de una terapia crnica, que no debe ser usada en pacientes que
precisen correccin urgente de la hiponatremia por presentar sntomas
neurolgicos graves (vmitos, obnubilacin, coma, distrs respiratorio,
convulsiones), ni en otras situaciones en que se precise revertir una situacin
aguda derivada de la hiponatremia. Hiponatremias por causas distintas al
SIADH, como la cirrosis o la insuficiencia cardaca no son indicaciones aprobada en
ficha tcnica para el uso de este frmaco.
Informe gnesis
Informe Gnesis Tolvaptn, 05-2011
36
Disponible en genesis.sefh.es
36
Catalua Pas Vasco Gnesis H. Bellvitge H. Guadalajara H. Vall dHebron H. Virgen del Roco
No datos en
pacientes con sodio
<120 mmol/L e
hiponatremia
sintomtica
(excluidos de los
estudios)

No datos que
relacionen
administracin de
Tolvaptn con
mejora del
pronstico/sintom

-
- -
No datos de efectos
en morbilidad y
mortalidad de
pacientes con
hiponatremia
-
No posicionamiento
sobre inclusin o no
en la GFT
A travs de
protocolo de uso (a
elaborar)
Elevado coste y
evidencia limitada
Uso restringido:
2lnea pacientes de
alto riesgo
En GFT con
recomendaciones
especficas (2 lnea
tratamiento vs RH)
+ protocolo de uso
En GFT Servicio
Nefrologa
Uso off-label
(agudos)
Caso x caso
A travs de
protocolo de uso
En GFT con
recomenda-ciones
especficas:
[Na+] < 130 mEq +
sntomas
mantenimiento
Tolvaptan - Resmen Conclusiones Evaluaciones
Variabilidad del tratamiento de la
hiponatremia
37
No consenso
No estudios en hiponatremias por causas distintas al
SIADH (usos especiales)
Inters en protocolizarla.
Con este fin, e form un grupo multidisciplinar
compuesto por:
Internistas
Nefrlogos
Endocrinos
Farmacuticos de hospital
Variabilidad del tratamiento de la
hiponatremia
38
Isabelle Runkle
.
Servicio Endocrinologa, H.U. Clnico San Carlos,
Madrid
Carles Villabona
.
Servicio Endocrinologa, H.U. Bellvitge, Barcelona
Antonio Pose. Servicio Medicina Interna H.U. Santiago de
Compostela
Francesc Formiga. Servicio Medicina Interna, H.U. Bellvitge,
Barcelona
Alberto Tejedor. Servicio Nefrologa, H.U. Gregorio Maran,
Madrid
Esteban Poch. Servicio Nefrologa, H.U. Clnic, Barcelona
Andrs Navarro. Servicio Farmacia Hospitalaria, H.Gral. U. de
Elche, Alicante
Variabilidad del tratamiento de la
hiponatremia
39
No consenso
No estudios en hiponatremias por causas distintas al
SIADH (usos especiales)
Inters en protocolizarla.
Con este fin, e form un grupo multidisciplinar compuesto
por:
Internistas
Nefrlogos
Endocrinos
Farmacuticos de hospital
Con el soporte logstico de OTSUKA
Se elabor el siguiente algoritmo
40 40
Informes de evaluacin Regiones/Hospitales Respuesta Algoritmo de tratamiento
No datos en pacientes con sodio <120
mmol/L e hiponatremia sintomtica
(excluidos de los estudios)
Catalua, Pas Vasco
Gnesis, H.Bellvitge,
H.Guadalajara, H.Vall
dHebron, H. Virgen
del Roco
No aplica puesto que los pacientes con
[Na
+
p
]<120 mmol/L seguiran el Algoritmo 1
para el tratamiento agudo.
Tolvaptn es para pacientes con [Na
+
p
]<120
mmol/L.
No se han establecido beneficios con
tolvaptn en cuanto a mejora de la
sintomatologa de los pacientes con
hiponatremia.
Catalua
H.Bellvitge
El algoritmo 2 valora la mejora de la
sintomatologa de estos pacientes y
proporciona una herramienta para su
evaluacin
En Espaa no existen guas de prctica
clnica especficas de hiponatremia
Catalua El Algoritmo de tratamiento y el posterior
documento de consenso cubrir ese vaco
Necesidad de realizar control estricto de la
concentracin de Na
+
al inicio del
tratamiento para evitar SDO.
Catalua Incluido en el algoritmo.
No hay obligatoriedad de restriccin de
fluidos o cambio de algunos frmacos
incluyendo diurticos, lo que condiciona
los resultados obtenidos con el uso de
tolvaptn.
Pas Vasco
Gnesis, H. Vall
dHebron
En las definiciones principales del algoritmo se
incluye la No toma de diurticos
No est completamente claro que exista
un beneficio clnico tras la correccin de la
natremia
Pas Vasco Se podr determinar si existe beneficio o no
mediante la medicin de las variables clnicas
indicadas en cada etapa del algoritmo
Posibles respuestas del algoritmo a las Evaluaciones
41 41
Informes de evaluacin Regiones/Hospitales Respuesta Algoritmo de tratamiento
En hiponatremia severa por SIADH debe
usarse tratamiento alternativo ya que
tolvaptn no ha sido investigado en esos
pacientes
Pas Vasco No aplica (ver primer punto)
El tratamiento con tolvaptn es una
alternativa de tratamiento a la RH en
pacientes con SIADH crnica leve y
moderada
H.Bellvitge El algoritmo 2 especifica el lugar teraputico de
la RH y de tolvaptn en el tratamiento de la
HPN no aguda.
Restriccin de uso Pas Vasco El algoritmo 2 especifica el lugar teraputico de
tolvaptn en el tratamiento de la HPN no
aguda.
El algoritmo introduce pautas para monitorizar
progresin del paciente, cambiar y/o
interrumpir el tratamiento cuando sea
necesario.
Utilizacin mediante protocolo Catalua, Pas Vasco
H.Bellvitge, H. Vall
dHebron
El Algoritmo de tratamiento cubrir ese vaco,
ofreciendo la armonizacin de la aproximacin
teraputica entre las diferentes especialidades
mdicas implicadas.
Introduce pautas para un diagnstico
adecuado, asegurando que todos los pacientes
que han de recibir tratamiento lo hacen y
descartando aqullos en los que no sea
necesario
Posibles respuestas del algoritmo a las Evaluaciones
Posibles medidas: Futuro estudio observacional
Consecuencias diagnstico errneo: costes/morbilidad
tiempo desde administracin de tolvaptn hasta la normalizacin del
Na/desaparicin sintomatologa clnica
tiempo de estancia hospitalaria
nmero de reingresos hospitalarios por desnormalizacin de HPN
impacto retraso introduccin tolvaptn (prognosis pacientes antes de
comenzar tolvaptn): carga empeoramiento sntoma clnicos coste
tratamiento para su resolucin
duracin total tratamiento con tolvaptn, en hospital y fuera, segmentando
por causa subyacente
estado paciente tras alta hospitalaria
Agradecimientos
43
Ana Murcia Servicio de Farmacia HGU Elche
Alberto Tejedor Servicio Nefrologa, H.U.
Gregorio Maran, Madrid
Alicia Gil Aguirre Consultora Estratgica
Regulatorio y Acceso al Mercado
Lab. Otsuka (logstica)
Andrs Navarro Ruiz
Servicio de Farmacia
Hospital General Universitario de Elche
navarro_and@gva.es