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Alteraes hematolgicas em pacientes expostos cronicamente ao benzeno* Hematological abnormalities in patients chronically exposed to benzene.

An update
Milton Artur Ruiz **, Jos Vassallo***, Crmino Antonio de Souza**** Ruiz, M. A et al. Alteraes hematolgicas em pacientes expostos cronicamente ao benzeno. Rev. Sade Pblica, 27: 145-51, 1993. Foram apresentadas as alteraes hematolgicas do sangue perifrico e da medula ssea em pacientes expostos cronicamente ao benzeno. Foram descritos a biotransformao metablica e os possveis mecanismos envolvidos neste tipo de toxicidade. Os dados hematolgicos do sangue perifrico so mostrados e avaliados em sua importncia, sendo a macrocitose e a linfocitopenia sinais precoces de toxicidade ao benzeno. As alteraes da medula ssea observadas so demonstradas pelos mtodos complementares citolgico e histolgico. A anormalidade histolgica de maior importncia foi a hipocelularidade global devida principalmente ao setor granuloctico. Foi observado tambm aumento do percentual de eosinfilos, de mastcitos e de atipias no setor megacarioctico. Foram observadas alteraes de carter inflamatrio e ressaltada a presena de sinais de dismielopoiese. Foram enfatizadas a necessidade da valorizao das alteraes hematolgicas do sangue perifrico e a viso critica e global desse importante problema de sade pblica. Descritores: Benzeno, envenenamento. Doenas hematolgicas, induzido quimicamente. Exposio ocupacional.

Introduo O benzeno um hidrocarboneto aromtico que apresenta larga e diversificada aplicao industrial. Diversos produtos intermedirios derivam do benzeno, sendo os mesmos utilizados como matria prima ou solvente. A lista da participao do benzeno em atividades industriais extensa, devendo ser ressaltada a sua participao na indstria siderrgica e petroqumica, que so, assim, os principais ambientes de risco ocupacional e de exposio ao benzeno12. A ao do benzeno em organismos vivos conhecida e os efeitos deletrios a exposies agudas esto bem descritas16,25.
Trabalho apoiado pelo Centro de Pesquisas "Dr. Eraldo Aurlio Franzese" - Faculdade de Cincias Mdicas de Santos, Fundao Lusada. ** Setor de Hematologia da Faculdade de Cincias Mdicas de Santos (FCMS) - Santos, SP - Brasil. *** Departamento de Anatomia Patolgica da Faculdade de Cincias Mdicas da UNICAMP - Campinas, SP - Brasil. **** Disciplina de Hematologia e Hemoterapia da Faculdade de Cincias Mdicas da UNICAMP - Campinas, SP Brasil. Separatas/Reprints: M.A. Ruiz - Av. Conselheiro Rodrigues Alves, 302 -11015-202 - Santos, SP -Brasil Edio subvencionada pela FAPESP. Processo Medicina 93/ 0208-5 *

As hemopatias esto entre os efeitos devidos a exposies tanto agudas como crnicas, sendo descritos casos de anemia aplstica, leucemia e outras hemopatias malignas em diversos pases5,6,19,35. A Primeira descrio dos efeitos do benzeno em trabalhadores remonta a 1897, com o relato de quatro casos de "prpura hemorrgica" em uma fbrica da Sucia33. A descrio de um caso de leucemia aguda em um trabalhador exposto ao benzeno durante cinco anos consecutivos ocorreu em 192817. A relao entre o benzeno e alteraes hematolgicas e a ocorrncia de hemopatias malignas est documentada e descrita nos inmeros trabalhos e diversas observaes realiza2,3,4,5,11,13,14,20,22,37
das .

No incio da dcada de 80, o Municpio de Cubato, no Estado de So Paulo, passou a ocupar as pginas dos noticirios devido s denncias da ocorrncia de poluio ambiental decorrentes do parque industrial nele instalado21. Estudos realizados em moradores de Vila Parisi, um bairro com aproximadamente 15 mil habitantes e cercado pela maioria das indstrias de Cubato, mostraram altas taxas de concentrao de metahemoglobina e de sulfa-hemoglobina em sua populao23. Os estudos citolgicos desses moradores apresentaram, em 38%, alteraes eritrocitrias isoladas ou combinadas, destacando-se a presena de

policromatofilia, de pontilhados basfilos, de corpos de Heinz e de reticulocitose24. A partir de 1979, trabalhadores da Companhia Siderrgica Paulista (COSIPA) comearam a apresentar alteraes hematolgicas quantitativas, com reduo do nmero dos leuccitos conseqente a reduo dos neutrfilos. As manifestaes clnicas desses pacientes eram vagas e inespecficas, porm, apresentavam em comum a exposio crnica ao benzeno, ora pela funo, ora pelo ambiente em que exerciam suas atividades26. descontrole ambiental em relao ao benzeno era conhecido e a constatao da universalidade do mesmo foi realizada pela prpria indstria siderrgica15. A divulgao deste fato gerou desconfiana e, a partir de 1985, centenas de trabalhadores foram afastados de suas atividades por "leucopenia" que, de dado hematolgico usual, passou a sinnimo de benzenismo9,26. A partir de ento, inmeros trabalhos e relatos de observao de alteraes hematolgicas em trabalhadores oriundos da indstria siderrgica foram realizados, sendo o objetivo do presente trabalho apresentar e sistematizar os resultados encontrados, discutindo a sua importncia em indivduos expostos ao benzeno7,8,9,10,15,16,28,29,30,31. Benzeno O benzeno, juntamente com as radiaes ionizantes e determinados medicamentos utilizados no

tratamento de neoplasias, tais como os alquilantes, os antimetablicos e os inibidores da mitose, considerado um agente mielotxico regular e o contato ou uso dos mesmos conferem riscos potenciais de alteraes hematolgicas. A absoro do benzeno ocorre no homem principalmente pela inalao do vapor e secundariamente pela pele, pelo contato com sua forma lquida. Na Figura apresenta-se o esquema da biotransformao metablica do benzeno, que, absorvido, eliminado pelo ar, sendo exalado em quantidades que variam entre 10 a 50% do total inalado. O que no for exalado penetra na circulao sangnea, ocorrendo a sua metabolizao atravs do fgado ou dos rgos que contenham grandes quantidades de gordura como, por exemplo, a medula ssea. A biotransformao do benzeno retido realizase pela via enzimtica ou no. O fenol o produto mais abundantemente formado e encontrado na urina sob a forma de sulfo ou de glicuro conjugados. A toxicidade medular do benzeno deve-se sua capacidade de ligao de um ou mais metablitos formados na biotransformao a macromolculas, tais como o DNA e protenas. Esta propriedade confere ao benzeno uma ao radiomimtica, que a responsvel pela interferncia nas clulas progenitoras da medula ssea e de dano ao microambiente medular. A ao do benzeno sobre a medula ssea determina leso central que a responsvel pelas alteraes hematolgicas perifricas que se instalam e que so tardias e inespecficas. A monitorizao

biolgica das exposies ao benzeno so realizadas nos produtos da sua biotransformao metablica e dentre eles citamos o fenol urinrio como o de uso mais constante. O mtodo encontra diversas crticas quanto dificuldade de padronizao e principalmente devido a inadequao para determinao de exposio a concentraes inferiores a 10 ppm do hidrocarboneto aromtico32. Os outros mtodos propostos para determinao de produtos de biotransformao apresentam diversos problemas de dificuldade analtica, e de padronizao apesar do cido S-fenil mercaptoprico ser especfico e promissor como indicador biolgico a baixas concentraes32. Neste contexto que a observao hematolgica, pela sua simplicidade e facilidade de realizao, passa a ter capital importncia para avaliao dos possveis expostos ao benzeno. Alteraes Hematolgicas Perifricas As alteraes hematolgicas perifricas de pacientes expostos cronicamente ao benzeno so extremamente variveis, e a observao desses pa-

cientes deve ser sistematizada, padronizada e seriada, com a finalidade de assegurar a constatao dessas anormalidades. Na Tabela 1, esto listadas as anormalidades descritas e observadas em diversos relatos1,8,36. As alteraes da srie vermelha podem ser: a anemia, a macrocitose, a presena de pontilhado basfilo, a policromasia e os eritroblastos perifricos. Na Tabela 2, esto apresentados os resultados do sangue perifrico de 95 pacientes, nos quais observou-se a presena de anemia em somente um caso e de volume corpuscular mdio (VCM) acima de 93 fl (macrocitose), em 18 casos. Esses dados corroboram, o observado na literatura, principalmente no que tange a macrocitose. Goldstein18 enfatiza que o VCM elevado deve ser considerado como um sinal precoce de toxicidade de pacientes expostos ao benzeno. A presena deste dado deve ser valorizada com a devida cautela. A excluso de hepatopatia e alcoolismo crnico, ou de deficincia de vitamina B12, deve ser realizada concomitantemente constatao da exposio crnica ao benzeno. A anemia, o pontilhado basfilo, a policromasia e os eritroblastos perifricos devem ser considerados como sinais de alerta, e induzem ao estudo medular dos expostos. A presena de anemia obrigar pesquisa etiolgica, que poder ser devida a uma doena independente ou a toxicidade medular ao benzeno. Nos casos graves em que a insuficincia medular est definida, a anemia encontra-se sempre associada a citopenias dos outros setores. As alteraes hematolgicas quantitativas do setor branco esto listadas na Tabela 1. Aksoy1, 1971, relatou em trabalhadores expostos cronicamente ao benzeno que a leucopenia foi o dado mais freqentemente observado. A leucopenia por neutropenia tambm a alterao hematolgica relatada em pacientes das indstrias de Cubato e tem sido considerada como "sinnimo de benzenismo"9,26. A leucopenia desses pacientes pode ocorrer por neutropenia isolada, que o dado mais freqente, ou por reduo global de todos os leuccitos ou, mais raramente, por linfocitopenia.

Na Tabela 3 esto apresentados os resultados da contagem diferencial dos leuccitos em grupo de pacientes estudados, no qual o critrio de seleo, alm do nexo causal de exposio ao benzeno, da ausncia de doena prvia e do uso de medicamentos, foi a presena do nmero de neutrfilos abaixo de 2.000/ dl16. Observamos em 19 casos a presena de linfocitopenia. Goldstein18 considera que a linfocitopenia deve ser valorizada; em conjunto com a macrocitose, so os sinais hematolgicos mais precoces da toxicidade ao benzeno9. Esta assertiva compartilhada por Sawahata e col.34. Outras alteraes hematolgicas tambm esto relatadas na literatura1,8,27,36. Sua valorizao depende da excluso de outros agentes etiolgicos possveis. Isto ocorre com a eosinofilia, o uso de medicamentos, as anomalias hereditrias e com a presena de hiposegmentao dos neutrfilos (Anomalia de Pelger Huet)30. A presena de trombocitopenia isolada e de macroplaquetas uma alterao que tambm se encontra descrita na literatura1. A observao dos dados relativos srie plaquetria, assim como de outras alteraes hematolgicas perifricas, exige experincia e ateno. A sistematizao da coleta de sangue e a padronizao dos mtodos de determinao dos parmetros hematolgicos, alm da calibragem e aferio constante dos equipamentos, so necessrias, acrescida de uma detalhada observao microscpica. O conhecimento da possibilidade de ocorrncia de alteraes em expostos ao benzeno, aqui apresentadas, de capital importncia para o mdico do trabalho em sua atividade, para se posicionar em relao ao trabalhador sob risco funcional ou ambiental. A constatao seriada da anormalidade hematolgica obrigar o monitoramento deste paciente e acompanhamento hematolgico, com conseqente avaliao da necessidade de procedimentos e investigaes adicionais. Alteraes Hematolgicas Centrais-Medula ssea O estudo da medula ssea para observao dos expostos cronicamente ao benzeno deve ser reali-

zada tanto do ponto de vista citolgico, como histolgico, com a finalidade de compensao e complementaco de ambos os mtodos. O estudo citolgico poder ser realizado pela puno de agulha de aspirao (mielograma), ou pelo mtodo de aposio ("imprint") do fragmento sseo, obtido atravs de agulha de bipsia medular. Em ambas as situaes, quando da obteno do material, o mdico deve se certificar da presena de material citolgico no esfregao ou "imprint", para que a interpretao no seja prejudicada. Esses cuidados faro com que a correlao citolgica e a histolgica seja fidedigna e conclusiva. O estudo citolgico da medula ssea apresenta a vantagem do detalhe, tendo porm a desvantagem, em relao ao mtodo histolgico, da avaliao da celularidade medular. Para tanto, esta avaliao deve ser global e, de preferncia, no local das espculas sseas do esfregao. A contagem diferencial deve ser realizada em 500 clulas. As alteraes citolgicas observadas podero ser quantitativas ou qualitativas (Tabela 4 ). Em estudo de 35 pacientes28, em que se procurou correlacionar a citologia e a histologia de pacientes neutropnicos expostos, observou-se a hipocelu-

laridade global em 3/4 dos casos, com reduo da relao granuloctico/eritroblstico (G/E) em 85,7%, sendo que em 63,3% esta relao estava abaixo de 2,0 (normal esperado acima de 3,0). O estudo citolgico constatou que houve uma reduo da relao G/E e que isso era devido a hipocelularidade do setor granuloctico. Este foi o dado quantitativo mais importante observado pela citologia da medula ssea. Dentre as alteraes qualitativas observadas, assumem importncia, no estudo citolgico, as alteraes do setor eritroblstico. Os dados morfolgicos observados so de diseritropoiese, com um aumento substancial de eritroblastos picnticos, de transio, assim como a presena eventual de figuras eritrocitrias aberrantes. No setor granuloctico, observaram-se desvios de maturao e um dos casos do estudo apresentava um percentual de 8% de clulas blsticas na contagem diferencial. A presena de alteraes morfolgicas no setor de megacarioctico pode ser evidenciada pela presena micromegacaricitos. O estudo histolgico da medula ssea realizado em fragmentos sseos obtidos comumente da espinha ilaca pstero-superior dos pacientes. Para tanto, so utilizadas agulhas de bipsia especiais, de procedncia nacional ou estrangeira, similares de Jamshidi. A melhoria no desenho das agulhas de bipsia, e o desenvolvimento de novos fixadores dos fragmentos sseos, reduziram os artefatos tcnicos e melhoraram sobremaneira a resolutividade da microscopia, propiciando laudos tcnicos precisos e detalhes que se aproximam aos da citologia. O mtodo propicia uma vantagem de avaliao da celularidade, propicia tambm a avaliao do tecido adiposo, a observao das trabculas sseas e do estroma. Os cortes histolgicos habitualmente so corados pela Hematoxilina-Eosina (HE), pelo azul da Prssia (Perls), para avaliao dos depsitos de ferro intramedular e impregnao pela prata (Gomori), com a finalidade de se observar a distribuio das fibras de reticulina. Podem ser requisitadas coloraes adicionais e reaes imunohistoqumicas e as suas indicaes dependero do objetivo do estudo. Na Tabela 5, encontram-se listadas as alteraes passveis de serem encontradas e, luz das presentes observaes e de trabalhos recentes, so comentados os achados histolgicos em pacientes expostos cronicamente ao benzeno10,28,29,30,31. As alteraes histolgicas em pacientes expostos cronicamente ao benzeno so variadas, porm um determinado padro observado. Fazem parte desse padro a reduo da celularidade global, s custas da hipocelularidade granuloctica e da presena freqente de focos hipocelularidade intensa. observado tambm aumento do percentual de

eosinfilos, de mastcitos e de atipias no setor megacarioctico, com a presena de micromegacaricitos, megacaricitos hipotrficos e pleomrficos. O tecido sseo e as trabculas sseas encontram-se comumente preservadas, havendo, no entanto, alteraes estromais como edema intersticial, focos hemorrgicos e necrose tissular, que so evidenciadas medida em que existe melhoria da tcnica histolgica. O tecido hemopoitico, como citado, poder ter comprometimento quantitativo dos trs setores, havendo, no entanto, reduo quase sempre mais pronunciada no setor granuloctico, provavelmente o mais sensvel dentre todos. No entanto, associadas hipocelularidade do setor granuloctico, so observadas redues combinadas com o setor eritroblstico, conferindo, em determinadas condies mais graves, o quadro de aplasia medular. A hipocelularidade global pode ocorrer, e na realizao desta estimativa importante a observao concomitante das alteraes estromais. Associada s leses do estroma, tem importncia o aumento percentual de eosinfilos e de mastcitos que, juntamente com a hipocelularidade global, caracterizam uma medula agredida e sob a ao txica. A fibrose reticulnica outro dado observado, e sinal de desorganizao da estrutura medular. As observaes das alteraes qualitativas apresentam limitaes em relao ao mtodo citolgico, porm as dificuldades vm sendo suplantadas, paulatinamente, com a melhoria dos mtodos de fixao e de colorao, alm de uma maior experncia na interpretao dos dados observados. As alteraes qualitativas mais pronunciadas encontram-se no setor megacarioctico. Neste, observamos os micromegacaricitos e me-

gacaricitos hipotrficos, caracterizando uma dismegacariocitopoiese. Desvios de maturao no setor granuloctico tambm so observados, e medulas dismielopoiticas ocorreram em nossas observaes. Outro dado recente de alteraes qualitativas observadas em medula ssea de expostos, refere-se presena de precursores imaturos de localizao anormal (ALIP). Em uma srie de 65 pacientes, foi observado em 8% dos casos, a presena de "ALIP" o que considerado um dado proeminente de dismielopoiese10. Ressalta-se a presena de casos da sndrome mielodisplsica clssica com a de citopenias perifricas e de medula normo ou hipercelular, como alterao possvel em expostos cronicamente ao benzeno.

blood bone marrow in patients chronically exposed to benzene. The metabolic biotransformation and the mechanisms involved in toxicity are described. Hematological data are described and discussed. Macrocytosis and lymphopenia are the earlieste hematological signs of benzene toxicity. Bone marrow abnormabilities are demostrated by the complementary methods of cytology and histology. Global hypocellularity was mainly due to the granulocytic series. Mastocytosis, eosinophilia and magakariocytic abnormalities are also presented. Inflamatory abnormalities and signs of dismyelopoiese could also be observed. The importance of peripheral blood abnormalities and the need for a critical approach to this important public health problem are emphasized. Keywords: Benzene, poisoning. Hematologic diseases, chemically induced. Occupational exposure

Concluses Referncias Bibliogrficas


Aps a apresentao dos presentes dados, e do conhecimento que o benzeno um agente mielotxico inequvoco, a caracterizao da alterao hematolgica perifrica, associada ao nexo causal, obriga realizao de medidas preventivas em relao a continuidade da exposio. As alteraes hematolgicas perifricas so variadas e nenhuma delas concludente em relao ao benzeno. Porm a macrocitose, a linfocitopenia e principalmente a neutropenia que se instala, esto dentre as anormalidades que devem merecer cuidadosa observao. A medula ssea no deve ser um mtodo de diagnstico isolado, visto que as alteraes observadas no so patognomnicas de exposio crnica ao benzeno, havendo a possibilidade da ocorrncia das mesmas por outros agentes txicos. A histria clnica, epidemiolgica e ocupacional, o conhecimento dos resultados hematolgicos do sangue perifrico, desde a sua admisso, at a constatao e caracterizao da anormalidade, propiciar emprego de tcnicas de estudo, como o de medula ssea o que complementar e diagnosticar uma ao mielotxica do benzeno. No momento atual, pela vigncia de casos de expostos, deve-se envidar esforos para a busca de testes preditivos de anormalidades citogenticas e imunolgicas, alm de estudos funcionais, afim de aumentar o conhecimento da ao do benzeno no organismo humano, propiciando aes que beneficiem os trabalhadores potencialmente e presumivelmente expostos aos hidrocarbonetos aromticos.
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