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Idade e gentica so os fatores de risco mais conhecidos para a doena de Alzheimer.

A maioria daspessoas com doena de Alzheimer no comear a mostrar sintomas at 60 anos de idade ou mais velhos. No entanto, em casos raros, as pessoas desenvolvem a doena de Alzheimer mais cedo, entre as idades de 30 e 60. Esta forma "incio precoce" da doena de Alzheimer sempre ocorre em famlias.Ela causada por uma mutao de um dos trs genes herdados de um pai que faz com que as protenas anormais a ser formado.

No incio precoce da doena de Alzheimer, as mutaes no cromossoma 21, causa a formao de anormal da protena precursora de amilide (APP), uma mutao no cromossoma 14 causas da presenilina 1 anormal a ser feita, e uma mutao no cromossoma 1 conduz a presenilina 2 anormal. Os cientistas sabem que cada uma destas mutaes desempenha um papel na clivagem de APP, uma protena cuja funo exacta ainda no conhecida. Esta repartio parte de um processo que gera as formas prejudiciais de beta-amilide que levam a placas amilides, uma caracterstica da doena. O "incio tardio" forma mais comum da doena geralmente ocorre aps os 65 anos. Enquanto nenhuma mutao de um nico gene conhecido por causar este tipo de doena de Alzheimer, a evidncia de um componente hereditrio montagem. Factores ambientais e de estilo de vida podem tambm contribuir para o risco de desenvolvimento de incio tardio Alzheimer. O gene da apolipoprotena E (APOE) o fator de risco gentico mais forte comum identificado at o momento para incio tardio de Alzheimer. O gene APOE, encontrado no cromossomo 19, vem em trs formas diferentes, ou alelos: 2, 3 e 4. O alelo 2 APOE a forma menos comum, encontrado em 5 por cento a 10 por cento das pessoas, e parece reduzir o risco. O alelo APOE 3, a forma mais comum, encontrada em 70 por cento a 80 por cento da populao e parece desempenhar um papel neutro na doena. O alelo APOE 4, encontrado em 10 por cento a 15 por cento da populao, aumenta o risco de doena de Alzheimer por trs a oito vezes, dependendo de saber se uma pessoa tem uma ou duas cpias do alelo. O alelo APOE 4 tambm est associada com uma idade precoce do aparecimento da doena. APOE 4 chamado de gene de fator de risco, porque aumenta o risco de uma pessoa desenvolver a doena, mas no a causa direta. Herdando um alelo 4 da APOE no significa que uma pessoa vai certamente desenvolver Alzheimer. Algumas pessoas com um 4 da APOE nunca alelo a doena, e muitos que desenvolvem a doena de Alzheimer no tem alelos 4 da APOE.

Tecnologia, Chave de Colaborao para avanos genticos

Investigadores NIA tela milhares de amostras de ADN para identificar as variantes de genes que influenciam a

doena de Alzheimer e outras doenas neurodegenerativas.


Os investigadores esto a trabalhar em colaborao em estudos de associao ampla de genoma (GWAS) para identificar outros genes que podem influenciar a doena de Alzheimer. Os avanos tecnolgicos permitiram-lhes detectar variantes genticas sutis envolvidos nesta desordem complexa pela digitalizao de milhares de amostras de DNA de pessoas com doena de Alzheimer, bem como indivduos no afetados.Ao identificar os fatores genticos que possam oferecer risco ou proteo, obter insights sobre os mecanismos moleculares e vias de doenas que influenciam o incio da doena e progresso. At 2009, a APOE 4 era o nico conhecido fator de risco gentico para a doena de Alzheimer, mas agora pesquisadores GWAS ter detectado e confirmado uma lista crescente de outros: PICALM, CLU, CR1, BIN1, MS4A, CD2AP, EPHA1, ABCA7, SORL1 e TREM2. Em 2013, esta lista expandido para incluir mais 11 genes, descritos abaixo. Os cientistas esto usando outras tcnicas tambm. Seqenciamento do genoma inteiro, que identificou o gene TREM2, capta as variaes genticas em um complemento completo de DNA de uma pessoa. Os pesquisadores tambm esto procura de genes que protegem contra o desenvolvimento da doena. Este ano, identificaram um gene de proteco tal, uma variante do gene de APP, como descrito abaixo. Estas descobertas esto ajudando a descobrir os caminhos celulares envolvidos na doena de Alzheimer e pode levar a novos caminhos para abordagens teraputicas. Em outubro de 2013, o Projeto do Genoma Alzheimer Internacional (IGAP) anunciou os resultados de um GWAS que oferecem importantes novos insights sobre os caminhos da doena envolvidos no incio tardio da doena de Alzheimer. IGAP, composta por quatro consrcios de investigao nos Estados Unidos e na Europa e apoiado em parte pelos Institutos Nacionais de Sade (NIH), analisaram o DNA de mais de 74 mil voluntrios, o maior GWAS gentica ainda realizado em pesquisa de Alzheimer. Os investigadores partilhada amostras de DNA e os conjuntos de dados em um esforo conjunto que resultou na identificao de 11 genes novos. O estudo tambm trouxe luz outras 13 variantes que merecem uma anlise mais aprofundada. Os resultados IGAP reforada evidncias sobre o envolvimento de certos caminhos na doena, tais como o papel da SORL1 na deposio de amilide, uma caracterstica da doena. Os resultados tambm lanar luz sobre os novos factores de risco do gene que podem influenciar diversas funes celulares, como por exemplo a capacidade de as clulas microgliais para responder inflamao (Lambert et al., 2013). Os pesquisadores identificaram os novos genes atravs da anlise de dados de DNA previamente estudados e recm coletados em 74.076 voluntrios mais velhos, de 15 pases. Os genes recmdescobertos de risco (HLA-DRB5/HLA0DRB1, PTK2B, SLC24A4-0RING3, DSG2, INPP5D, MEF2C, NME8, ZCWPW1, CELF1, FERMT2 e CASS4) e variantes previamente identificados esto sendo examinados para os papis que desempenham na doena de Alzheimer doena. Por exemplo, os pesquisadores esto explorando como SORL1 e CASS4 influenciar amilide, como CASS4 e FERMT2 afetar tau, e como alguns desses genes impacto transporte lipdico, funo sinptica, e outras funes celulares. O Instituto Nacional do Envelhecimento (NIA) financiado pela Disease Genetics Consortium de Alzheimer(ADGC), na Universidade da Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, um dos quatro scios fundadores IGAP. Seu objetivo identificar as variantes genticas associadas ao risco para doena de Alzheimer. Outros recursos de infra-estrutura de pesquisa NIA apoiaram a ADGC fazendo amostras de DNA disponveis, conjuntos de dados contendo informaes biomdicas e demogrficas sobre os participantes, e os dados de anlise gentica. Os outros trs scios fundadores da IGAP so as coortes de Corao e Pesquisa do Envelhecimento em Genomic Epidemiologia, apoiado em parte por vrios institutos do NIH e bancos de dados NIHsuportados do Estudo AGES-Reykjavik eo Atherosclerosis Risk in Communities Study; Iniciativa da Doena de Alzheimer Europeia na Frana, e de Pesquisa Ambiental na Doena de Alzheimer no Pas de Gales e Gentica.

Geneticistas de Alzheimer descobriu mutaes raras em um gene chamado TREM2 (desencadeamento receptor expresso em clulas mielides) que aumentam o risco de doena de Alzheimer, tanto quanto trs vezes (Guerreiro et al., 2013). Os cientistas descobriram que tinha anteriormente que ambas as cpias do gene TREM2 est mutado em alguns casos de demncia fronto-temporal. Para saber se as mutaes em apenas uma cpia do gene podem estar associados com a doena de Alzheimer, os cientistas, da Universidade College London e NIA, analisou milhares de seqncias de DNA de pessoas com e sem a doena de Alzheimer, os dados vieram de suas colees dos investigadores e vrias outras grandes colees de todo o mundo. A anlise identificou um conjunto de mutaes TREM2 que ocorreram em freqncias muito mais elevadas em pessoas com doena de Alzheimer do que nos controles. Ao contrrio 4 da APOE, as mutaes TREM2 so muito raros na populao em geral. No entanto, a descoberta dessas mutaes lana nova luz sobre a biologia da doena de Alzheimer. A protena codificada pelo gene TREM2 encontrado nas membranas de clulas de microglia, a principal classe de clulas do sistema imunolgico no crebro. Microglia ajudar a manter a sade do crebro, atacando e remoo de agentes infecciosos. Eles tambm digerem os restos celulares, incluindo betaamilide, e participar da remodelao em curso de comunicao entre as clulas, que vital para o aprendizado ea memria. Este dado aponta para disfuno celular microglia como uma grande rota pela qual a doena pode se desenvolver e, sem dvida, os pesquisadores imediatas para investigar mais a biologia da microglia. A descoberta de uma mutao gentica rara, que protege as pessoas contra a doena de Alzheimer fornece algumas das evidncias mais fortes ainda que a superproduo de betaamilide desempenha um papel na doena (Jonsson et al., 2012). A mutao A673T, que fica no gene da APP, foi descoberto quando pesquisadores da Decode Genetics, na Islndia esquadrinhou a seqncia de DNA do gene APP em 1.795 islandeses. A mutao, que extremamente raro, diminui a taxa a que a protena APP processada para gerar as formas mais txicos de beta-amilide. Para ver como a mutao do gene afeta a cognio, os pesquisadores estudaram 3.700 residentes do lar de idosos no dementes entre 80 e 100 anos de idade. Os 41 voluntrios do grupo que realizou a mutao do gene APP tiveram escores cognitivos melhor do que os de seus pares da mesma idade que no tinham a mutao do gene protetor. Esta descoberta d uma nova esperana para a idia de que os beta-amilideabaixando drogas pode ser til no tratamento da doena de Alzheimer.

Seleo Natural e Alzheimer genes de risco


O alelo 4 da apolipoprotena E (APOE) o mais forte fator de risco gentico conhecido para incio tardio de Alzheimer. No entanto, a seleo natural favoreceu herana do gene APOE durante a evoluo humana recente. Pesquisadores da Harvard Medical School, Boston, e da Universidade de Rush, de Chicago, analisou dados de dois em grande escala GWAS e descobriu que os padres de herana de quatro genes de susceptibilidade de Alzheimer (PICALM, BIN1, CD2AP, EPHA1) tambm mostram evidncias de seleo positiva durante a recente evoluo (Raj et al., 2012). Os pesquisadores sugerem que esses genes sinal do corpo para produzir protenas especficas que, interagindo com outras protenas, servem a uma funo comum, talvez uma funo-imune que beneficia os seres humanos durante a evoluo. Desde genes de susceptibilidade de doena de Alzheimer estes no afetou estado reprodutivo, foram realizadas inmeras geraes para a populao de hoje, que est vivendo mais e, assim, desenvolver a doena

Brain Imaging e novos insights sobre Gentica de Alzheimer


Os esforos para entender a base gentica da doena de Alzheimer so um desafio devido complexidade de se diagnosticar a doena. No h duas pessoas com o show de Alzheimer exatamente os mesmos sintomas cognitivos ou comportamentais, e os sintomas podem variar de dia para dia. No entanto, estudos de imagem de pessoas com demncia esto identificando padres comuns de alteraes cerebrais relacionadas ao Alzheimer. Imagens dessas mudanas cerebrais, que tendem a ser mais estveis e podem ser medidos com mais preciso do que os sintomas clnicos, esto oferecendo novos insights sobre a base gentica da doena de Alzheimer.

Os crebros de pessoas com Alzheimer show de um colapso de conexes funcionais dentro da rede de modo padro, um grupo de reas do crebro usada quando a mente "vagueia", como em devaneios. Em uma ressonncia magntica funcional estudo (fMRI) de cerca de 350 participantes cognitivamente normais idade 45 a 91, pesquisadores da Universidade de Washington, St. Louis, descobriram os primeiros sinais de colapso na rede de modo padro em pessoas com histrico familiar de incio tardio A doena de Alzheimer (Wang et al., 2012). Nenhum dos participantes do estudo realizado o alelo 4 da APOE, o fator mais forte risco gentico para a doena de Alzheimer. Este estudo sugere que os outros genes, para alm da APOE 4, contribui para o risco de doena de Alzheimer em pessoas com uma histria familiar da doena. Alm disso, o teste para quedas na rede de modo padro pode ajudar a identificar aqueles com maior risco. A doena de Alzheimer tambm marcado pela reduo do fluxo sanguneo para determinadas regies do crebro. Universidade de Wisconsin, Madison, os pesquisadores utilizaram ressonncia magntica para estudar o fluxo sanguneo nos crebros de mais de 250 pessoas de meia-idade (Okonkwo et al., 2012). Aqueles com uma histria materna de incio tardio da doena de Alzheimer apresentaram alteraes Alzheimer, como nos padres de fluxo sanguneo cerebral, incluindo a reduo do fluxo sanguneo para o hipocampo e certas regies do crtex. necessria mais investigao para examinar qualquer possvel influncia de uma histria materna de Alzheimer.

Variantes genticas influenciam o volume do hipocampo


Atrofia do hipocampo, um marcador biolgico reconhecido da doena de Alzheimer, influenciado por vrios factores vasculares e metablicos. Volume do hipocampo uma caracterstica hereditria, mensurveis, que mostra alteraes detectveis ao longo da vida. Pesquisadores da Universidade de Boston e de outras instituies explorou as influncias genticas no volume do hipocampo atravs da realizao de uma anlise GWAS nas coortes de Corao e Aging Research em Genomic Epidemiology Consortium em pessoas sem demncia de estudos de base comunitria (Bis et al., 2012). Os investigadores detectaram loci genticos associados com o volume do hipocampo, implicando genes relacionados com a sade e normal funcionamento dos neurnios (genes de lista), a morte celular (HRK), desenvolvimento (WIF1), o estresse oxidativo (MSR3B), Limpeza de protena (FBXW8) e neurognese (ASTN2), bem como as enzimas alvo de novos medicamentos para diabetes (DPP4). Este achado sugere influncias genticas sobre o tamanho do hipocampo e, possivelmente, o risco de declnio cognitivo e demncia. Pesquisadores da Universidade de Boston e de outras instituies procuraram genes associados a padres de degenerao cerebral comumente visto em pessoas com doena de Alzheimer, incluindo a degenerao do hipocampo, uma regio do crebro importante para o aprendizado ea memria (Melville et al., 2012). Eles analisaram exames de ressonncia magntica de mais de 1.600 indivduos mais velhos com a doena de Alzheimer, transtorno cognitivo leve, ou cognio normal, que esto participando de Iniciativa de Neuroimagem da Doena de Alzheimer. A equipe de pesquisa identificou quatro genes associados com a degenerao do hipocampo, incluindo trs novos genes no previamente suspeitos de estar envolvidos na doena de Alzheimer: F5, SELP e SYNPR. Os genes F5 e SELP dirigir a produo das protenas do Factor V e P-selectina, que esto envolvidos na coagulao do sangue e funo dos vasos sanguneos, respectivamente. SYNPR est envolvido na produo de uma protena que essencial para o funcionamento normal das sinapses.

Variantes genticas raras pode dobrar risco para a doena de Alzheimer


30 de janeiro de 2014 Os cientistas identificaram diversas variantes raras, mas influentes em um gene no previamente ligado ao mal de Alzheimer que pode dobrar o risco para a doena em pessoas que carregam o gene. Os resultados do estudo, liderado por pesquisadores da Universidade de Washington em St. Louis, acrescenta fosfolipase D3 ( PLD3 ) para uma lista crescente de genes pensados para influenciar o risco de desenvolvimento de incio tardio de Alzheimer. Os pesquisadores usaram o seqenciamento exome todo e modelos de celulares no estudo publicado on-line 11 de dezembro de 2013, na Nature. Eles descobriram que o PLD3 gene influencia o processamento de protena precursora amilide (APP), uma protena que desempenha um papel no desenvolvimento de placas amilide, uma caracterstica da doena de Alzheimer. Os resultados mostram que menor PLD3expresso no crebro de pessoas com Alzheimer est correlacionado com maior APP e maiores nveis de protena amilide. Apoiado em parte pela NIA, os cientistas analisaram amostras de DNA de 14 famlias com 4 ou mais membros afetados pelo incio tardio de Alzheimer, alm de mais de 11.000 pessoas de ascendncia europeia e 302 afro-americanos , para encontrar e confirmar a PLD3 gene. As amostras vieram doRepositrio celular Nacional para a Doena de Alzheimer, Universidade de Washington, e de outras instituies. Seqenciamento exome inteiro uma tcnica complexa que identifica mudanas no DNA de um indivduo que causam doenas genticas . O exome a parte do genoma humano, que contm seqncias de teclas de DNA que contam o organismo a produzir protenas necessrias para o bom funcionamento. A anlise destas seqncias podem ajudar os pesquisadores a identificar doenas genticas raras e, neste caso, procurar grandes quantidades de dados genticos de forma eficiente para encontrar novas variantes genticas que aumentam o risco de Alzheimer em comparao com aqueles que no tm as variantes. O gene de risco recm-identificado acrescenta ao conhecimento crescente de variantes genticas pensado para influenciar o risco ea proteco contra de incio tardio da doena de Alzheimer. resultados reportados no ano passado por uma investigao internacional consrcio identificou 11 novos genes que oferecem novas evidncias sobre certos caminhos biolgicos envolvidos na desenvolvimento da doena de Alzheimer. Juntos, os resultados apontam para possveis alvos teraputicos para prevenir ou retardar a progresso da doena. Referncia : Cruchaga C, et al. Variantes raras na codificao o risco conferem gene D3 fosfolipase para a doena de Alzheimer. Nature , publicado on-line 11 de dezembro, 2013; doi: 10.1038/nature12825.