REVISIN EN NEUROCIENCIA

La marca sinptica y la huella de la memoria

J. Lpez-Rojas a, W. Almaguer-Melin b, J.A. Bergado-Rosado b
LA MARCA SINPTICAY LA HUELLA DE LA MEMORIA Resumen. Objetivo. Presentar una visin de las principales caractersticas y posible identidad de la marca sinptica, as como discutir algunas de sus implicaciones funcionales. Desarrollo. La potenciacin sinptica a largo plazo, dadas sus caractersticas, se ha impuesto como un modelo sinapticocelular de memoria muy atractivo. De modo similar a la memoria, puede manifestarse como temprana (dependiente fundamentalmente de la modificacin de protenas preexistentes en la sinapsis) o tarda (dependiente de la sntesis de nuevas protenas). Debido a que la potenciacin sinptica a largo plazo es un fenmeno altamente especfico, surge un dilema: cmo llegan a las sinapsis apropiadas las protenas requeridas para la estabilizacin del cambio plstico en una neurona que normalmente posee miles de contactos sinpticos, todos dependientes del mismo ncleo? En este trabajo se presentan algunos de los modelos que aportan posibles soluciones a este interrogante, haciendo nfasis en la hiptesis del marcaje sinptico. Se exponen los principales hallazgos que han ido conformando esta hiptesis y se analiza la sntesis local y la activacin de proteincinasas como posibles candidatos de ser la marca sinptica. Adicionalmente, se discuten algunas implicaciones funcionales del marcaje sinptico. Conclusiones. La hiptesis de la marca sinptica ofrece una explicacin muy flexible y razonable acerca de la especificidad del cambio sinptico duradero. Aunque se conocen algunas de sus caractersticas, la identidad de la marca no se ha dilucidado an. Al parecer, existen mltiples marcas que, al ser reclutadas por estmulos especficos, median los efectos plsticos en diferentes dominios temporales. [REV NEUROL 2007; 45: 607-14] Palabras clave. LTP. Marca sinptica. Memoria. Proteincinasa. Sinapsis. Sntesis de protenas.

SINAPSIS Y MEMORIA Por lo esencial que resulta el aprendizaje, en especial por su valor adaptativo, desde tiempos muy remotos nos hemos sentido seducidos por tratar de comprender sus mecanismos fisiolgicos y de qu modo podramos modularlo en nuestro beneficio. Pero no ha sido hasta la segundad mitad del siglo XX cuando los avances tecnolgicos y el conocimiento ms preciso del funcionamiento del sistema nervioso han permitido comenzar a develar los posibles mecanismos que subyacen a los complejos procesos del aprendizaje y la memoria. Dado que no se producen grandes modificaciones en el nmero de neuronas a lo largo de la vida que puedan explicar los elevados volmenes de informacin que se almacenan en forma de memoria, la sinapsis ha constituido un buen candidato de sustrato mnemnico [1]. La sinapsis es un tipo de unin celular sumamente especializada y constituye el sitio fsico que sirve de puente principal para el paso de informacin de una neurona a otra, permitiendo que las diferentes partes del sistema interacten funcionalmente [2]. Su importancia en los procesos de almacenamiento de la informacin se ha postulado desde la poca de Ramn y Cajal y ms recientemente en los trabajos de Hebb [3] y Matthies [4]. En este sentido, resulta imprescindible sealar adems la importante contribucin hecha por Bliss et al con la primera descripcin detallada del fenmeno que hoy conocemos como potenciacin sinptica a largo plazo long-term potentiation (LTP), el cual consiste en un incremento sostenido de la eficacia de la transmisin sinptica tras estimular una va
Aceptado tras revisin externa: 23.02.07.
a Departamento de Neurologa Experimental, Instituto de Neurologa y Neurociruga (INN). b Departamento de Neurofisiologa Experimental. Centro Internacional de Restauracin Neurolgica (CIREN). La Habana, Cuba.

aferente con pulsos de corriente elctrica de alta frecuencia [5, 6]. Como la LTP es un fenmeno dependiente de la actividad, que posee fases y es especfico de las sinapsis activadas, y considerando adems su carcter asociativo, su rpida induccin y su prolongada duracin, este fenmeno se ha impuesto como un modelo sinapticocelular de memoria muy atractivo [7,8]. MARCA SINPTICA El conflicto de la especificidad La LTP, de manera similar a la memoria, puede manifestarse como temprana early-LTP (E-LTP), de una duracin inferior a 4 h y tarda late-LTP (L-LTP), de una duracin superior a 4 h. La forma temprana resulta fundamentalmente de la modificacin de protenas preexistentes en la sinapsis [9], mientras que la tarda es dependiente, tanto in vitro como in vivo, de la sntesis de nuevas protenas [10,11], as como de la sntesis de nuevo ARN [12]. Tradicionalmente se ha considerado la regin del soma celular como el sitio de mayor importancia en la sntesis macromolecular. De hecho, se ha demostrado in vitro que la estimulacin tetnica de las colaterales de Schaffer a dendritas de CA1 separadas de sus somas slo produce en ellas una LTP transitoria de aproximadamente 3 h, a diferencia de lo ocurrido en neuronas intactas al emplear el mismo patrn de tetanizacin, en las que se indujo una LTP de al menos 8 h de duracin [13]. La LTP es un fenmeno altamente especfico en el sentido de que el cambio producido en la eficacia de la transmisin se limita a las sinapsis que reciben la estimulacin de alta frecuencia [14]. Esto es consistente con el papel que se supone que desempean cambios como la LTP en la formacin de la memoria y genera una alta capacidad de almacenamiento de informacin. Sin embargo, la dependencia del cambio sinptico duradero y especfico con el soma neuronal lleva al siguiente dilema: cmo pueden llegar a las sinapsis apropiadas las protenas que se han sintetizado en el cuerpo celular de una neurona que, normalmente, posee miles de contactos sinpticos, todos de-

Correspondencia: Dr. Jeffrey Lpez Rojas. Departamento de Neurologa Experimental. Instituto de Neurologa y Neurociruga. Calle 29, n. 139, esq. D. Vedado, Plaza. 10400 La Habana (Cuba). E-mail: erojas@infomed.sld.cu English version available in www.neurologia.com 2007, REVISTA DE NEUROLOGA

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pendientes del mismo ncleo? [7,15].

Hiptesis existentes para explicar la especificidad de los cambios plsticos duraderos Tericamente es posible plantear al menos cuatro hiptesis para dar explicacin a este interrogante: la hiptesis de la va marcada, la hiptesis de la sntesis local, la hiptesis de la sensibilizacin y la hiptesis de la marca sinptica [7] (Fig. 1). La hiptesis de la va marcada intenta explicar c d la especificidad sinptica de la L-LTP a partir de un elaborado trfico intracelular de macromolculas: a las protenas recin sintetizadas se les asigna una ruta sinptica que las conduce nica y exclusivamente a las aferentes responsables de su induccin. Esta hiptesis parece ser poco probable que opere en una clula que, en el caso de una neurona tpica de CA1, posee ms de 10.000 contactos sinpticos [7,16] (Fig. 1a). Figura 1. Hiptesis que tratan de explicar la especificidad de los cambios sinpticos duraderos. a) Hiptesis de la va La hiptesis de la sn- marcada: el cambio plstico duradero iniciado en una de las aferentes sinpticas genera una seal que viaja hacia el tesis local propone esen- ncleo, promoviendo la transcripcin y traduccin, y marca a su vez el camino que deben seguir las protenas recin b) Hiptesis de la sntesis local: la maquinaria sinttica necesaria para la traduccin est presente en las cialmente que la especifi- sintetizadas; dendritas y es activada por la estimulacin sinptica. Las protenas sintetizadas localmente son responsables del cidad se logra como resul- cambio sinptico duradero; c) Hiptesis de la sensibilizacin: los factores plsticos se distribuyen a cada sinapsis intado de que las sinapsis, especficamente, alterando en ellas el umbral al cual la actividad sinptica (dgase el influjo de Ca2+) da lugar a camduraderos. Cuando pocos de los factores plsticos estn presentes, permanece un alto umbral y un ttanos duna vez activadas, adquie- bios bil slo dar lugar a cambios transitorios, mientras que cuando stos abundan, el umbral disminuye y se hace ms fren la capacidad de sinte- cil inducir una L-LTP; d) Hiptesis de la marca sinptica: las protenas sintetizadas en el soma neuronal, y/o localmentizar y usar localmente las te, se distribuyen de forma difusa a travs del rbol dendrtico, siendo capturadas y utilizadas slo por las sinapsis marcadas. EFAF: estmulo fuerte de alta frecuencia; EDAF: estmulo dbil de alta frecuencia. protenas requeridas para el cambio plstico duradero [16] (Fig. 1b). Segn la hiptesis de la sensibilizacin, la distribucin de Utilizando una preparacin in vitro de rodajas de hipocampo las macromolculas necesarias para la estabilizacin del cambio (CA1) de rata con la posibilidad de estudiar dos aferentes sinpplstico (una vez inducida su sntesis) ocurre difusamente a las ticas independientes (S1 y S2) a una misma poblacin neuronal, terminales sinpticas, alterando en ellas el umbral de estimula- Frey y Morris obtuvieron los siguientes resultados en sus expericin que puede dar lugar a cambios duraderos (Fig. 1c). mentos pioneros sobre el tema: se indujo una L-LTP en S1 y 35 La hiptesis de la marca sinptica, establecida en 1997 por minutos ms tarde se aadi al medio anisomicina (un inhibidor Frey y Morris a partir de sus experimentos, plantea que la selec- de la sntesis de protenas). El bloqueo de la sntesis proteica en tividad se alcanza gracias al establecimiento, en las sinapsis es- este tiempo no tuvo influencia apreciable sobre la L-LTP en esta timuladas, de una marca capaz de capturar las protenas vincu- aferencia. Se aplic un ttanos idntico 25 minutos despus a S2, ladas al cambio plstico (a las que de un modo general, y referi- estando inhibida la sntesis proteica, y se logr establecer en esdo no slo a molculas de naturaleza proteica, denominaremos ta aferente una L-LTP de duracin similar a la de S1. Esto consfactores plsticos), las cuales, segn este modelo, se distribuyen tituy un descubrimiento sorprendente porque, como se ha seainespecficamente una vez sintetizadas a lo largo de las dendri- lado, la induccin de una L-LTP requiere la sntesis de nuevas tas (Fig. 1d). protenas y la L-LTP en S2 se indujo estando inhibida dicha sn-

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curso temporal de la marca sinptica y la dinmica intracelular de la sntesis y distribucin de los factores plsticos, sin importar el orden en que ocurran estos eventos. Esta nueva relacin descrita a raz del descubrimiento de la marca sinptica ampli a horas la ventana temporal en la que una aferente sinptica puede ejercer influencias sobre otra, por lo que se denomin asociatividad tarda [7]. Con este trabajo, Frey y Morris se constituyeron en los primeros investigadores en aportar evidencia experimental directa y en hipotetizar, Figura 2. Diagrama que muestra los principales resultados obtenidos por Frey y Morris en sus experimentos pioneros de una manera concreta, acerca del marcaje sinptico, as como su interpretacin: a) El bloqueo de la sntesis proteica durante la aplicacin del sobre la marca sinptica. ttanos fuerte a S2, con 1 hora interttanos, no impidi que se desarrollara una L-LTP en esta aferente; b) Al asociar Sin embargo, Matthies, dos ttanos fuertes con 3 horas de intervalo entre uno (S1) y otro (S2) e inhibir la sntesis proteica durante la aplicacin del primer ttanos, slo se produjo una E-LTP en S1; c) Un ttanos dbil aplicado a S2 1 hora despus de haber aplicaen los aos setenta, ya do uno fuerte a S1, permiti el desarrollo de una L-LTP en esa aferencia. La simbologa utilizada es similar a la de la figuhaba esbozado la idea ra 1. EFAF: estmulo fuerte de alta frecuencia; EDAF: estmulo dbil de alta frecuencia; SP: sntesis proteica. de la marca [1]. Tambin de forma previa a los extesis. Ello resultas incompatible con las hiptesis de la va mar- perimentos de Frey, Sossin haba publicado un trabajo en el que cada y de la sntesis local (aunque sobre esta ltima discutiremos haca un detallado anlisis terico de los posibles mecanismos ms adelante) y se interpret por los autores como expresin del que garantizan la especificidad en los cambios sinpticos duramarcaje sinptico: una marca generada en S2 a consecuencia de deros, concluyendo en su razonamiento que requieren de marla actividad sinptica (ttanos fuerte) permiti la captura de las cas sinpticas que identifiquen a las sinapsis activadas. Dentro protenas que se haban inducido previamente (Fig. 2a). de los mecanismos que trata, incluye lo que l denomina el moEn el experimento siguiente se tetaniz S1 en presencia de delo de activacin: los factores plsticos se envan a todas las anisomicina, se lav posteriormente el medio y se aplic, tres sinapsis en la neurona, pero su activacin, y por tanto su accin, horas despus del ttanos, a S1, un ttanos fuerte a S2. Se obtu- est circunscrita slo a sinapsis especficas. Siguiendo esta idea, vo una L-LTP en S2, pero slo una E-LTP en S1. Este resultado Sossin propuso algunos ejemplos: sugiere que la marca se establece de modo transitorio por un Si los ARNm constituyeran los factores plsticos, entonces tiempo no mayor de cuatro horas, pues las protenas sintetizasu traduccin podra modularse selectivamente en cada sidas producto del ttanos fuerte a S2 no permitieron estabilizar napsis dependiendo de su estado de activacin. la LTP de S1 (Fig. 2b). Si los factores plsticos fuesen protenas, stas podran reFinalmente, se tetaniz S1 y una hora despus se aplic un querir fosforilacin o protelisis para su activacin, por lo ttanos dbil (capaz por s solo de inducir una E-LTP) a S2. Se que podran transportarse inactivas y slo procesarse en las logr el establecimiento de una L-LTP en ambas aferentes. Este sinapsis que posean activas las cinasas o proteasas necesaexperimento indica, junto al ilustrado en la figura 2a, que tanto rias para su procesamiento. un ttanos fuerte (capaz de producir una L-LTP) como uno dbil (capaz de producir una E-LTP) pueden generar una marca en Sossin considera adicionalmente que la marca podra ser alguna las terminales sinpticas que lo reciben [14] (Fig. 2c). molcula, o conjunto de ellas, presente en las sinapsis activas Aunque los resultados hasta aqu descritos pueden interpre- capaz de interactuar especficamente con otra u otras presentes tarse bajo la ptica de la hiptesis del marcaje sinptico, es inte- en determinadas vesculas encargadas del transporte y direccioresante notar que la hiptesis de la sensibilizacin tambin po- namiento de los factores plsticos, actuando en este caso la mardra explicar lo ocurrido. No obstante, experimentos posteriores ca como un sumidero de factores plsticos [18]. mostraron que era la marca, y no la sensibilizacin, la hiptesis correcta [17], pues segn la sensibilizacin, la asociacin de un LTD y marca sinptica ttanos dbil con uno fuerte, en ese orden, no debe producir la La depresin sinptica a largo plazo long-term depression (LTD) consolidacin de la E-LTP inducida por el ttanos dbil. Sin es anloga a la LTP en muchos sentidos: ambas dependen de la embargo, la hiptesis de la marca predice que la estabilizacin activacin de los receptores NMDA para su induccin [19,20], de una E-LTP en L-LTP estar en funcin de la interseccin del tienen cursos temporales similares, las dos requieren de la sntea b c

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sis de protenas para su estabilizacin a largo plazo [10,21] y se consideran como correlatos celulares de los procesos de aprendizaje y memoria [22]. Adicionalmente en la LTD, y de modo similar a como ocurre en la LTP, se observan los fenmenos de asociatividad tarda y del marcaje sinptico [23]. Dilogo entre marcas Recientemente se ha comunicado que existe una relacin de asociatividad tarda LTP-LTD (denominada cross-tagging), que muestra que la induccin de una L-LTP (L-LTD) en una aferencia es capaz de transformar a su opuesto: una E-LTD (E-LTP) inducida en otra aferencia a su forma tarda [23]. Esto trae consigo el siguiente interrogante: se usan las mismas protenas para la estabilizacin de una L-LTP y una L-LTD o se usan algunas, dentro de todas las que se inducen, de modo especfico por cada proceso en particular? Los resultados obtenidos apuntan a que dentro de las protenas sintetizadas existen algunas que son utilizadas especficamente por uno de los dos procesos, como es el caso de la proteincinasa C en su forma M necesaria para el mantenimiento de la L-LTP, pero no de la L-LTD [24], aunque probablemente existen otras, como la fosfodiesterasa tipo 4B3, que son utilizadas indistintamente por ambos [25,26]. Duracin de la marca sinptica Frey y Morris, en su primera comunicacin, haban mostrado que en rodajas de hipocampo a 32 oC la marca sinptica desaparece entre 3 y 4 horas despus de aplicar el ttanos que le dio origen [14]. En ensayos posteriores complementaron este resultado mostrando que despus de la primera hora la marca comienza a desaparecer, y se extingue entre las 2 y 4 horas de su establecimiento [17]. Por otra parte, estudios en modelos ms sencillos han arrojado resultados similares [15], y en cuanto a la LTD, se ha mostrado que la marca sinptica desaparece antes de las 2 horas de su induccin [23]. Pero, el declive de la marca sinptica depende exclusivamente del tiempo o su desaparicin se relaciona tambin con la actividad? Sajikumar et al [27] fueron los primeros en aportar evidencia acerca de la influencia de la actividad sobre la marca sinptica, demostrando que la estimulacin de baja frecuencia (EBF), aplicada homosinpticamente 5 minutos despus de un ttanos dbil, es capaz de borrarla. Posteriormente se ampliaron estos resultados y se mostr que tambin la EBF aplicada homo o heterosinpticamente 10 minutos previos a un ttanos impide el establecimiento de la marca sinptica [28]. Competencia por los factores plsticos En el ao 2004 se publicaron una serie de experimentos muy interesantes, realizados en rodajas de hipocampo (CA1) de rata. En ellos se indujo asociativamente una L-LTP en dos aferentes independientes de una poblacin neuronal y a las 4 horas se aplic al medio un inhibidor de la sntesis de protenas. Posteriormente, estando inhibida la sntesis proteica, se tetaniz por segunda vez una de las vas (V1) y se observ que la potenciacin adicional de sta (V1) ocurri a expensas de un decremento de la LTP en la va no estimulada (V2), lo cual fue interpretado por los autores como expresin de una competencia entre las sinapsis activadas por los factores plsticos, fenmeno que denominaron mantenimiento competitivo. Se demostr, adems, que un estmulo de reactivacin ms fuerte provocaba una mayor competencia [29].

En conjunto, estos resultados sugieren que los sitios sinpticos necesitan un continuo recambio de los factores plsticos estabilizadores o que la unin de estos es reversible, que la interaccin marca-factores plsticos prolonga el tiempo de existencia de la marca, y que segn la fuerza del ttanos se induce mayor o menor cantidad (o afinidad) de la marca en las sinapsis estimuladas, as como que en situaciones de escasa sntesis proteica las sinapsis estimuladas compiten por los factores plsticos [30]. Caractersticas generales de la marca sinptica Los resultados expuestos hasta aqu permiten hacer algunas generalizaciones sobre las caractersticas de la marca sinptica: Despus de un ttanos capaz de inducir una E-LTP o L-LTP (E-LTD o L-LTD), la marca sinptica se establece con una probabilidad muy alta y supuestamente casi de manera inmediata [17,27]. De acuerdo con la fuerza del ttanos utilizado, parece inducirse mayor o menor cantidad (o afinidad por los factores plsticos) de la marca sinptica [29]. Distintas marcas se generan como consecuencia de la induccin de una LTP o LTD [23,31]. El establecimiento de la marca sinptica es un proceso independiente de la sntesis proteica [14,17]. La marca sinptica presumiblemente identifica determinadas protenas entre todas las que son inducidas producto de una L-LTP o L-LTD, pero fuera de esto, la relacin marcaprotena es promiscua, pudiendo la marca capturar protenas sintetizadas en respuesta a la actividad en otra sinapsis [7,14]. El establecimiento de la marca probablemente involucra procesos transitorios como la fosforilacin de protenas preexistentes, ya que sta tiene un curso temporal limitado de menos de 4 horas en rodajas de hipocampo de rata a 32 C [14,17], aunque existen evidencias de que la interaccin marca-protenas puede prolongar el tiempo de existencia de la marca sinptica [29]. El proceso de declive de la marca no slo depende del tiempo, sino que adems depende de la actividad [27,28]. A pesar de todo lo que conocemos acerca de la marca sinptica, su identidad an constituye un enigma no resuelto que ha interesado a muchos. NATURALEZA DE LA MARCA SINPTICA Identidad de la marca sinptica Las evidencias acerca de la existencia de la marca sinptica han provocado una oleada de intensos esfuerzos dirigidos a su identificacin. Los candidatos propuestos son muchos e incluyen: proteincinasas, cambios en las molculas de adhesin en las sinapsis, alteraciones en el citoesqueleto, activacin o trfico de canales y sntesis local de protenas [32]. Sntesis local Generalmente se asume que el soma representa el principal sitio de sntesis macromolecular en la neurona y que las sinapsis dependen de sta para su funcionamiento. Como ya mencionamos, existen experimentos que apoyan esta dependencia, pero hace algunos aos han aparecido nuevas experiencias que muestran el papel no despreciable de los procesos locales en los cambios plsticos [33-35].

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La capacidad de fracciones sinpticas separadas de sus somas de mantener la sntesis proteica de novo se describi hace ya aproximadamente 30 aos [36,37]. Recientemente, mediante anlisis inmunohistoqumicos detallados, se ha corroborado la presencia de cada uno de los componentes de la maquinaria traductora en las cercanas de los sitios postsinpticos [38,39] y se ha identificado un gran nmero de ARNm en las dendritas [40]. Ms an, se ha demostrado que la estimulacin sinptica provoca el aumento de la sntesis proteica local [41,42]. La evidencia experimental indica que la actividad sinptica puede activar componentes de la maquinaria de sntesis proteica a travs de la fosforilacin de factores de traduccin especficos [43,44]. Asimismo es interesante notar que existe un incremento marcado del porcentaje de espinas dendrticas que contienen polirribosomas despus de la induccin de una LTP [45] y que la despolarizacin puede conllevar la liberacin local de ARNm desde los grnulos en los que se encuentra en un estado traduccionalmente silente hacia el conjunto de polisomas activos [46]. Adems, existen experiencias que muestran que el ARN sintetizado de novo puede dirigirse especficamente hacia las sinapsis activas, como es el caso del ARNm Arc [47]. De la sntesis local se han derivado numerosas teoras para tratar de dar una explicacin a la especificidad de los cambios sinpticos duraderos y al fenmeno de asociatividad tarda. La ms tradicional plantea que la sntesis y uso local de las protenas vinculadas con el cambio plstico ocurre especficamente en las sinapsis estimuladas. Esta hiptesis no logra explicar satisfactoriamente el fenmeno de asociatividad tarda. Por su parte, Biltzer et al [48] tienen una hiptesis interesante; ellos asocian el marcaje sinptico con la liberacin de ARNm desde los grnulos en los que se encuentra en un estado traduccionalmente inactivo. Segn este modelo, el ARNm liberado incluira (adicionalmente a los relacionados con el cambio plstico) transcriptos que codifiquen para algn componente limitante o activador de la maquinaria traductora, aunque estos ARNm quedarn sin traducirse y, por tanto, la LTP inducida tendr un corto curso temporal (E-LTP), a menos que se logre activar la sntesis proteica local dentro de una ventana de tiempo adecuada. De esta manera sera posible explicar la asociatividad tarda sobre la base de que un ttanos fuerte, adems de producir el marcaje sinptico, sera capaz de activar la sntesis local en la aferente que lo recibe. Esto provocara un incremento adicional de la capacidad sinttica en la sinapsis por la presencia de las protenas reguladoras de la traduccin recin sintetizadas, las cuales podran tambin difundir hacia otras terminales y ser capturadas por algunas de las estimuladas dbilmente en una adecuada ventana temporal, promoviendo en ellas la traduccin de los ARNm previamente liberados en su cercana. Asimismo, se propone que la direccin del cambio sinptico se relacionara con la identidad de los ARNm que se liberen en respuesta a la estimulacin [48]. A pesar de que el modelo concuerda con la concepcin general de que la generacin de la marca es independiente de la sntesis de protenas, de todos modos entra en contradiccin con los experimentos de Frey, pues se hace necesario que se traduzcan los ARNm liberados para que las sinapsis estimuladas dbilmente puedan expresar potenciacin duradera y Frey muestra, en sus experimentos de asociatividad tarda, que las sinapsis dbilmente estimuladas se potencian aun en presencia de anisomicina aplicada hasta una hora despus del ttanos dbil (habiendo probado adems que la anisomicina aplicada 35 minutos despus de un ttanos fuerte no impide la expresin de una L-LTP

en la aferente que lo recibe). No obstante, es interesante notar que segn el modelo de Blitzer, en las sinapsis que son fuertemente estimuladas se activa de forma directa la sntesis local, mientras que en las estimuladas dbilmente la activacin traduccional se logra de un modo diferente, por lo que no tienen que ser necesariamente iguales los tiempos lmite en la dependencia con la sntesis proteica. Sera importante verificar si inhibiendo la sntesis proteica durante todo el tiempo que permanece la marca se logra tambin la captura de las protenas por las sinapsis dbilmente estimuladas. Por otra parte, experimentos realizados por Casadio et al [49] insinan que la sntesis local puede funcionar como una marca requerida para la estabilizacin tarda del cambio sinptico, lo cual sugiere que podra ser tambin necesaria como marca sinptica en neuronas hipocampales si se examinaran los resultados de la LTP en un perodo ms extenso del que habitualmente se evala [15]. No obstante toda la evidencia y los modelos propuestos, la relacin marca sinptica-sntesis local requerir de investigaciones futuras para su mayor esclarecimiento. Proteincinasas. PKA. CAMK Las proteincinasas se han vinculado al marcaje sinptico aun desde antes que Frey y Morris mostraran con certeza la autenticidad de la hiptesis de la marca sinptica [1,18]. Su activacin puede constituir un mecanismo que permita a las sinapsis recordar la actividad sinptica previa de un modo espacial y temporalmente restringido, lo cual constituye un requisito a cumplir por cualquier candidato a marca sinptica [32]. Aunque muchos estudios han demostrado que la proteincinasa A (PKA) es necesaria para la expresin de la L-LTP, el papel de la PKA en la E-LTP est menos dilucidado [50]. Especial importancia se ha dado a la expresin gnica, y la consecuente sntesis proteica, mediada por CREB (cyclic AMP responsible element binding protein), producto de la activacin de la PKA para la consolidacin de una E-LTP a L-LTP [51]. Barco et al [52] han mostrado experimentalmente una nueva arista de la PKA (antes sugerida por Casadio et al [49]): es un elemento crtico en el marcaje sinptico. Estos hallazgos fueron corroborados ms tarde por Young et al [28], quienes mostraron que la EBF es capaz de borrar la marca sinptica y en un trabajo recientemente publicado sugieren adems que esta accin de la EBF se debe a que interfiere la va de sealizacin AMPc/PKA. Asimismo prueban, utilizando herramientas farmacolgicas, electrofisiolgicas y genticas, que la PKA est involucrada en el marcaje sinptico [53]. Posteriormente, estos resultados se extendieron y se prob que inhibiendo farmacolgicamente el anclaje de la PKA a travs de las AKAP (A-kinase anchoring proteins), se logra impedir la expresin de la L-LTP en rodajas de hipocampo, as como reprimir el fenmeno de asociatividad tarda. Sin embargo, el inhibidor farmacolgico usado bloquea la interaccin de la PKA con la mayora de las AKAP, por lo se necesitarn ensayos con mayor especificidad que permitan dilucidar la identidad de las AKAP involucradas en este fenmeno [54]. Numerosas AKAP se han implicado en el anclaje de la PKA, junto a otras cinasas y fosfatasas, a protenas sinpticas tales como receptores NMDA y AMPA, cuya funcin en los procesos plsticos es crucial [55,56]. As, el reclutamiento de la PKA a microdominios especficos a travs de las AKAP constituye un proceso cuyo posterior estudio podra arrojar nueva luz acerca

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de la especificidad de los cambios plsticos y de la naturaleza del marcaje sinptico. La CAMKII representa el 1-2% de las protenas totales presentes en el cerebro y es la protena principal en la densidad postsinptica (PSD) [57]. Recientemente se ha demostrado el papel protagonista de la CAMKII en el marcaje sinptico de la LTP, pero no de la LTD, as como que la MAPK es necesaria para el establecimiento de la marca en la LTD, pero no en la LTP [31]. La importancia de la CAMKII en la induccin de la LTP se ha documentado bien y se ha propuesto, adems, como candidata a mediar efectos a ms largo plazo [57]. No obstante, su posible influencia sobre el mantenimiento de la LTP no est clara [58]. Tras la entrada de Ca2+ a la clula producto de la activacin de los receptores NMDA, la concentracin de la CAMKII aumenta de forma considerable en las sinapsis estimuladas, especficamente en la PSD, sitio en el que se acopla a los receptores NMDA [59]. Esta unin de la CAMKII al receptor NMDA hace que permanezca activa aun despus de la disociacin de la calcio/calmodulina [60]. La CAMKII activada, una vez en la PSD, promueve procesos enzimticos y estructurales que incrementan la conductancia y el nmero de los canales AMPA [57], cambios asociados al incremento en la transmisin sinptica que subyace en la induccin de la LTP. Recientemente, Hudmon et al [61] propusieron un nuevo mecanismo para el envo de la CAMKII hacia la PSD tras la activacin neuronal: la autoasociacin. Argumentaron, adems, que la CAMKII podra formar un andamio que, en combinacin con otras protenas sinpticas, reclute nuevas protenas hacia la PSD. MARCA SINPTICA IN VIVO Todos los estudios concernientes a la marca sinptica que hasta aqu hemos referido se han realizado en preparaciones in vitro. Aunque estos experimentos ofrecen grandes ventajas desde el punto de vista tcnico, no se debe obviar que se realizan en condiciones artificiales, por lo que se hace necesario contar con modelos in vivo. Recientemente, Hassan et al [62] presentaron una tcnica que permite activar dos aferentes sinpticas independientes de la misma poblacin neuronal en animales con libre movimiento, lo cual es un prerrequisito para el estudio de la marca sinptica in vivo de un modo similar al que se ha estudiado in vitro. No obstante, evidencias de que el marcaje sinptico ocurre en organismos intactos existen desde que se realizaron experimentos para investigar la influencia de estmulos emocionales/motivacionales sobre la LTP. As, una E-LTP puede extenderse o reforzarse si, en una ventana temporal de aproximadamente 30 minutos despus de inducido el cambio plstico, se permite beber a animales privados de agua por 24 horas [63,64]. Estudios posteriores de nuestro laboratorio han mostrado que el reforzamiento conductual es dependiente de la sntesis de protenas [65], que est mediado por la amgdala basolateral [66] (la estimulacin de la cual mimetiza el reforzamiento motivacional [67]), que es impedido por la desaferentacin subcortical del hipocampo [68] y que la aplicacin intraventricular de norepinefrina logra reforzar la LTP de modo similar a lo observado con l [69]. Todos estos resultados, si bien no son pruebas directas de la existencia de la marca sinptica, constituyen evidencias positivas en su favor ya que todos pueden interpretarse lgicamente en el marco de esta hiptesis. As, el ttanos dbil inductor de la E-LTP sera el responsable del establecimiento de la marca en

las sinapsis activadas. Luego, la sntesis de protenas inducida por los estmulos reforzadores (dar de beber a animales privados de agua, estimular la amgdala, administrar norepinefrina intraventricularmente) permitira a las sinapsis marcadas capturar las protenas necesarias para que la LTP se prolongue ms all de las 4 horas. Resulta interesante notar que estos estudios in vivo en los que una E-LTP se transforma en L-LTP por estimulacin de aferencias moduladoras o manipulaciones conductuales, sugieren que la marca decae en menos de 1 hora [63,67], resultado que concuerda con los obtenidos in vitro teniendo en cuenta que las rodajas se incuban a 32 C, mientras que la temperatura en los animales intactos es de aproximadamente 38 C, por lo que es lgico esperar que la duracin sea menor. Resulta necesario destacar tambin el resultado de investigaciones recientes realizadas in vivo que apoyan la idea, sostenida desde hace aos, de que como resultado del aprendizaje y la memoria se inducen en el hipocampo procesos muy semejantes a la LTP [70-72]. En estos procesos inducidos naturalmente podra operar el marcaje sinptico de modo similar a como lo hace en la LTP inducida artificialmente. Por otra parte, aunque se discute la participacin de la LTP en otras estructuras pertenecientes al engrama asociado a la memoria [73], el mecanismo general que involucra activacin de receptores, activacin de proteincinasas y sntesis de nuevas protenas responsables de la estabilizacin de los cambios plsticos parece ser universal [74]. Luego, el destino de estas protenas recin sintetizadas podra ser determinado tambin en estas estructuras por alguna de las variantes del marcaje sinptico. ALGUNAS IMPLICACIONES FUNCIONALES DE LA MARCA SINPTICA La hiptesis de la marca sinptica podra aportar una explicacin de por qu eventos inconsecuentes, o que ordinariamente slo recordamos de forma transitoria, se recuerdan mejor cuando ocurren temporalmente cercanos a algn otro de un fuerte contenido motivacional/emocional [17]. Sin embargo, a la vez, genera algunas contradicciones porque estmulos dbiles podran estabilizarse indiscriminadamente a costa de estmulos fuertes. Este problema se acenta si tenemos en cuenta que la propagacin de la estabilizacin puede ocurrir de manera temporal: los estmulos dbiles no tienen que estar tan cerca temporalmente del fuerte, y espacialmente, los estmulos dbiles pueden aplicarse a sinapsis distantes de aquellas a las que se les aplic el estmulo fuerte. Parece contraproducente que esta promiscuidad opere como mecanismo de almacenamiento de memoria [30]. No obstante, adems de las relaciones de asociatividad y cooperacin descritas, existe una competencia por los factores estabilizadores entre las sinapsis activadas en condiciones de escasa sntesis de protenas [29]. Esta competencia y la modulacin homo y heterosinptica que puede ejercer la actividad sobre otras sinapsis conformaran algunos de los mecanismos de control utilizados por la neurona para integrar eficazmente sus aferencias. CONCLUSIONES La hiptesis de la marca sinptica ofrece una explicacin muy flexible y razonable acerca de la especificidad del cambio sinptico duradero, constituyendo hasta hoy la ms aceptada y difundida.

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Como hemos discutido, existen numerosos candidatos moleculares de marca sinptica. Sin embargo, hoy se cree que no existe una nica clase de marca, sino mltiples, que al ser reclutadas por estmulos especficos, median los efectos plsticos en diferentes dominios temporales [32]. El conocimiento que logremos acerca del fenmeno del marcaje sinptico y su regulacin podra resultar de gran importancia terica y de utilidad prctica no slo en lo concer-

niente a la memoria, sino tambin a la recuperacin funcional despus de lesiones [75]. Conociendo a fondo los mecanismos de marcaje sinptico y su curso temporal se podran prolongar cambios plsticos de inters asocindolos eficazmente a estmulos motivacionales, con el objetivo de hacerlos perdurables, o bien, a travs de manipulaciones especficas, borrar la marca de aquellos eventos cuya preservacin sea perjudicial para el individuo.

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SYNAPTIC TAGGING AND MEMORY TRACE Summary. Aim. To present a panorama of the main features and possible identity of the synaptic tag, such as to discuss some of its functional implications. Development. Long-term potentiation (LTP) constitutes a very attractive synaptic/cellular memory model. LTP, like memory, can manifest itself early (essentially depending on the modification of pre-existing proteins at synapse) and late (depending on new protein synthesis). As LTP is a highly specific phenomenon, a dilemma arises: how can the proteins, required to plastic change stabilization, that are synthesized at the soma of a neuron containing thousands of synaptic contacts all depending of the same nucleus go to the appropriate synapses? In this review, we present some of the models that intend to explain this question, making emphasis on synaptic tagging hypothesis. Some of the main findings that have contributed to tagging hypothesis are exposed. The local protein synthesis and the activation of protein kinases are analyzed as candidates to be the synaptic tag. Additionally, some of the functional implications of synaptic tagging are discussed. Conclusions. The synaptic tagging hypothesis offers a very flexible and reasonable solution to the specificity of long-lasting synaptic changes. Although some of the tagging features are known, the synaptic tag identity has not yet been elucidated. It seems that there is not a unique synaptic tag, but there are rather multiple molecular synaptic tags involved. Each of them might function as a synaptic tag under particular circumstances. Each might be differentially recruited by specific stimuli and mediate plasticity over different time domains. [REV NEUROL 2007; 45: 607-14] Key words. LTP. Memory. Protein kinases. Protein synthesis. Synapse. Synaptic tagging.

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