Teraputica en APS

Tratamiento de las queratosis actnicas

Miquel Ribera Pibernat* y Natalia Fernndez-Chico
Servicio de Dermatologa. Hospital Universitari de Sabadell-Corporaci Parc Taul. Universitat Autnoma de Barcelona. Barcelona. Espaa. *Correo electrnico: miquel.ribera@uab.cat

Puntos clave
Las queratosis actnicas (QA) son lesiones precancerosas

consideradas la fase in situ del carcinoma epidermoide.

Los signos clnicos que indican la posible transformacin

paciente puede cuidar en casa mediante la aplicacin de productos antispticos y cicatrizantes.

La terapia fotodinmica es un procedimiento que por sus

maligna de la QA son: el eritema, la inflamacin, el aumento de tamao y de la hiperqueratosis, y la ulceracin.

La evolucin de una QA a carcinoma epidermoide es

caractersticas y necesidad de aparatos debe realizar el dermatlogo en la consulta.

El tratamiento con imiquimod y con ingenol mebutato

imprevisible. Por ello, es necesario su tratamiento por motivos de salud, adems de los motivos estticos.
Las opciones teraputicas ms adecuadas para el

ocasiona una inflamacin importante de las lesiones que puede obligarnos a parar la terapia durante unos das. Sin embargo, la eficacia es muy alta y el perodo libre de lesiones hasta nuevas recidivas es largo.
El tratamiento con diclofenaco en gel de cido hialurnico

tratamiento de las QA individuales por parte del mdico de atencin primaria son: la crioterapia, el ingenol mebutato y el 5-fluorouracilo + cido saliclico.
Las opciones teraputicas ms adecuadas para el

tratamiento de las QA mltiples y del campo de cancerizacin que puede realizar el mdico de atencin primaria son: el 5-fluorouracilo, el imiquimod, el ingenol mebutato, la terapia fotodinmica y el diclofenaco en gel de cido hialurnico.
La crioterapia se aplica en la consulta y suele producir una

suele ser la terapia tpica de campo mejor tolerada por el paciente, pero la eficacia y el tiempo libre de lesiones es algo menor que con el imiquimod, el ingenol metutato y la terapia fotodinmica. Sin embargo, es el tratamiento ms fcil de usar por parte del mdico de atencin primaria.
Hay que explicar bien al paciente que cualquier tratamiento

que le hagamos o que se aplique suele producir cierta inflamacin, picor o dolor, o una erosin superficial debido a la destruccin de las clulas tumorales.

vesculo-ampolla que tarda en curar unos 7 das y que el Palabras clave: Queratosis actnica Crioterapia Ingenol mebutato Imiquimod 5-fluorouracilo.

Introduccin
Las queratosis actnicas (QA) se presentan clnicamente como mculas, ppulas o placas con una superficie descamativa y una base eritematosa localizadas en zonas de piel expuestas al sol. Las localizaciones ms frecuentes son, por lo tanto, la cara, los pabellones auriculares, el escote, el dorso de los antebrazos, el dorso de las manos y el cuero cabelludo en las personas calvas (figs. 1-3). Por lo general, la piel circundante muestra cambios propios de dao actnico, tales como elastosis solar, lntigos y dermatoporosis. Desde un punto de vista histolgico, se caracterizan por una displasia de los queratinocitos confinada a la epidermis. Por ello, pueden considerarse una lesin precancerosa o un carcinoma epidermoide (CE) intraepidrmico o in situ. El
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riesgo estimado de convertirse en un carcinoma epidermoide invasivo es del 50%1,2. Se calcula que entre el 10 y 20% de los pacientes con mltiples QA desarrollarn un CE sobre alguna de las lesiones en los 10 aos siguientes a su diagnstico3, y que el 65% de los CE se desarrollan sobre lesiones de QA4. En Europa, el 34% de los hombres y el 18% de las mujeres mayores de 70 aos tienen QA5, y en un estudio epidemiolgico reciente realizado en Alemania se ha calculado una prevalencia general del 2,7%, que alcanza el 11,5% en el grupo de edad de entre 60 a 70 aos. Adems, se ha observado que esta prevalencia ha ido en aumento en los ltimos 10 aos, en comparacin con otras dermatosis6. Debido a esta alta prevalencia, las QA se sitan entre los 5 primeros cnceres en cuanto a gasto sanitario3,7.

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Figura 1. Queratosis actnicas solitarias que requieren un tratamiento ablativo directo sobre la lesin en un acto mdico nico.

Figura 3. Mltiples queratosis actnicas en el dorso de la mano en rea con dao actnico importante (campo de cancerizacin) que requerir el tratamiento ablativo de las lesiones visibles y un tratamiento del campo de cancerizacin.

Figura 2. Mltiples queratosis actnicas en una rea de piel fotoexpuesta (campo de cancerizacin) que requerir el tratamiento ablativo de las lesiones visibles y un tratamiento del campo de cancerizacin.

El aumento de la esperanza de vida y los cambios en los hbitos de exposicin solar desde mediados del siglo pasado hacen prever un gran aumento de esta enfermedad y de las consultas relacionadas con ella. Ya en la actualidad, constituye una de las enfermedades ms frecuentes en la consulta del dermatlogo, precedida solo por el acn y el amplio y heterogneo grupo de los eccemas8. El diagnstico de certeza de una QA debera hacerse mediante su estudio histolgico. No obstante, la realizacin de una biopsia es una tcnica cruenta, que implica una demora hasta conocer el diagnstico, que conlleva los efectos secundarios propios de la anestesia local, que puede dejar cicatriz en reas visibles y que supone un coste evitable. Por todos estos motivos, excepto en el caso de que existan dudas razonables, el diagnstico se establece de visu. El tacto rasposo

semejante al del papel de lija tambin es de utilidad. El diagnstico diferencial debe plantearse con los siguientes procesos: el CE, el carcinoma basocelular, la enfermedad de Bowen, las queratosis seborreicas, los lntigos solares y algunas lesiones cutneas inflamatorias como las placas de psoriasis o de lupus eritematoso discoide crnico. Como se ha comentado, el diagnstico de QA suele realizarse por la clnica y solo en ocasiones se hace una biopsia, por lo general, cuando se sospecha la existencia de un CE subyacente. De hecho, en 2 estudios que valoran la validez del diagnstico clnico de las QA, se cifra el valor predictivo positivo del examen visual en el 74 y 81%, respectivamente9,10. Sin embargo, existe una importante variabilidad interobservador que se confirma en otro estudio10. No obstante, con un mnimo entrenamiento, el diagnstico casi nunca ofrece dudas y, si las hay, se puede derivar el paciente al dermatlogo para su valoracin y la realizacin de una biopsia en caso necesario. Mencin especial merecen los pacientes inmunodeprimidos, en los que el riesgo relativo de desarrollar un CE es (riesgo relativo = 250), y su incidencia a los 5 aos vara entre el 35 y el 40%11. Por este motivo, estos pacientes siempre deben ser derivados y tratados por el dermatlogo. Hasta ahora, se desconoce qu rasgos clnicos en las QA describen su posible progresin a un CE, pero la edad avanzada, el dao solar y la inmunosupresin son factores que aumentan esta probabilidad12. De todos modos, dado que la clnica no permite predecir qu QA progresarn a un CE, la mayora de autores concluyen que deben tratarse todas ellas3,4,13. Debern derivarse al dermatlogo aquellas lesiones que cumplan criterios que indiquen un mayor riesgo de transformacin maligna o que ofrezcan dudas en su diagnstico. El tamao grande, el crecimiento rpido, la ulceracin y el sangrado se encuentran entre esos criterios (figs. 4 y 5).
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TABLA 1. Opciones teraputicas disponibles para las queratosis actnicas clasificadas segn el mecanismo de accin (modificado de Guideline on Actinic Keratoses, Developed by the Guideline Subcommittee Actinic Keratoses of the European Dermatology Forum Guideline on Actinic Keratoses)3 GR Prevencin Uso regular de filtros solares Tratamientos ablativos Legrado o escisin quirrgica Crioterapia Tratamientos tpicos 5-fluorouracilo al 5% tpico Imiquimod 5% tpico Diclofenaco al 3% en gel con cido hialurnico al 1,5% Terapia fotodinmica Nuevos tratamientos tpicos Ingenol mebutato (aprobado por la EMEA y la FDA) 5-fluorouracilo 0,5% + cido saliclico al 10% (aprobado por la EMEA y la FDA) Imiquimod al 3,75% (aprobado por la FDA) A A A I I I B A A A II I I I D A IV II A I CE

Figura 4. Mltiples queratosis actnicas en cuero cabelludo. Una de las lesiones est eritematosa y ha sangrado, lo que debe hacer sospechar una transformacin maligna.

CE: calidad de la evidencia; EMEA: European Medicines Agency; FDA: Food and Drug Administration; GR: grado de recomendacin. A: buena evidencia para recomendar el procedimiento. B: evidencia suficiente para recomendar el procedimiento. D: evidencia suficiente para no recomendar el procedimiento. I: evidencia obtenida como mnimo por un ensayo clnico bien diseado y randomizado. II: evidencia obtenida mediante un ensayo clnico bien diseado pero sin randomizacin. IV: evidencia insuficiente debida a defectos metodolgicos.

Figura 5. Queratosis actnica de gran tamao muy hiperqueratsica e infiltrada en la base, lo que indica transformacin a carcinoma epidermoide.

cientes es fundamental, pues, tratar las QA y tambin el campo de cancerizacin, y esto puede realizarse de muchas maneras que se detallan en la tabla 13,16. Adems del tratamiento propiamente dicho, en el manejo de estos pacientes es primordial la prevencin primaria mediante una correcta educacin con respecto a las normas de proteccin solar, y tambin la profilaxis secundaria en aquellos pacientes de mayor riesgo, mediante el tratamiento del campo de cancerizacin.

El equivalente a la QA en los labios es la queilitis actnica. Afecta por lo general al labio inferior y el riesgo de transformacin a CE es ms elevado. Adems, dado que el pronstico de estos tumores cuando asientan en semimucosas es peor, es recomendable no realizar tratamiento alguno en el mbito de atencin primaria y se deben derivar siempre al dermatlogo14,15. En el manejo teraputico de las QA, adems del abordaje de la propia lesin, tambin se debe tener en cuenta el tratamiento de la piel aparentemente sana de alrededor. Por lo general, esta piel tambin ha recibido la radiacin ultravioleta suficiente como para producir clonas de clulas mutadas que tarde o temprano darn lugar a nuevas QA. Esta zona de piel se conoce como campo de cancerizacin. En estos pa594FMC. 2013;20(10):592-601

Prevencin primaria-proteccin solar

Si analizamos los factores carcinognicos, vemos que el nico evitable y sobre el que podemos influir es la exposicin al sol17. Dos estudios australianos han puesto de manifiesto que el uso cotidiano de protectores solares disminuye la aparicin de QA18,19. Por este motivo, es fundamental que el mdico de cabecera y el dermatlogo insistan de forma repetida en la necesidad de protegerse de la radiacin solar mediante el uso de gorros, sombreros, ropa y filtros solares de factor de proteccin 50+ (tabla 2).

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TABLA 2. Recomendaciones de proteccin solar para dar por escrito a los pacientes diagnosticados y tratados de queratosis actnicas La mejor proteccin contra la radiacin solar la proporcionan la ropa, los sombreros y las gorras Evite la exposicin al sol, siempre que pueda procure ir o estar a la sombra Aplquese un filtro solar de factor de proteccin 50+ y renueve la aplicacin cada 2-3 h, especialmente si hace actividades que supongan contacto con el agua o que hagan sudar Procure usar filtros solares que filtren tanto la radiacin ultravioleta A como la radiacin ultravioleta B y que sean resistentes al agua No permanezca mucho rato al sol, aunque emplee un producto de proteccin solar. El uso de filtros solares no debe emplearse para estar ms rato bajo el sol sin quemarse Debe evitar exponerse al sol sobre todo entre las 10 y las 14 h (hora solar), pero recuerde que el sol de otras horas tambin es perjudicial Recuerde que el cielo nublado no protege de la radiacin solar, especialmente no protege de la radiacin ultravioleta A Tenga en cuenta que la radiacin ultravioleta aumenta con la altitud en la que nos encontremos, especialmente la radiacin ultravioleta B Nunca realice sesiones de bronceado artificial Si sigue tratamiento inmunosupresor, usted tiene mayor riesgo de desarrollar queratosis actnicas y de que estas malignicen. Es muy importante que evite la exposicin solar, que use siempre filtros solares y que acuda peridicamente a revisin de su piel para el diagnstico precoz de queratosis actnicas Recuerde que si se protege de la radiacin solar con ropa, sombreros, gorras y usa filtros solares disminuir el nmero de queratosis actnicas que desarrollar en el futuro y necesitar someterse a menos tratamientos

TABLA 3. Opciones teraputicas disponibles para las queratosis actnicas clasificadas segn las caractersticas de la lesin que se ha de tratar Tratamiento de lesiones asiladas Crioterapia con nitrgeno lquido 5-fluorouracilo + cido saliclico tpico Raspado o legrado Electrocoagulacin Lser de dixido de carbono o lser de erbio Tratamiento del campo de cancerizacin 5-fluorouracilo tpico en frmula magistral Imiquimod Ingenol mebutato Diclofenaco en gel de cido hialurnico Terapia fotodinmica Peeling qumico medio y profundo Dermabrasin Lser de resurfacing

Modalidades teraputicas para las queratosis actnicas

El abordaje teraputico de las QA depender mucho del nmero y tamao de las lesiones y de los tratamientos disponibles. Las QA aisladas se suelen ver en el cuero cabelludo, la cara, el escote, el dorso de las manos y las piernas. Por su parte, las QA mltiples, con su correspondiente campo de cancerizacin, son ms frecuentes en el cuero cabelludo, la frente, la cara y sobre todo el dorso de la nariz. Los tratamientos disponibles pueden agruparse en los denominados tratamientos destructivos de las lesiones individuales y en el denominado tratamiento del campo de cancerizacin20 (tabla 3). Para el tratamiento destructivo de las lesiones, se puede utilizar el legrado y la electrocoagulacin, el electrocauterio, la crioterapia, el lser de dixido de carbono y el lser de erbio. Estas tcnicas son fciles de aplicar, accesibles y prcticas, con un efecto rpido y efectivo. Sin embargo, solo permiten tratar la lesin visible, por lo que no son tiles para el campo de cancerizacin.

Para el tratamiento del campo cancerizacin o de lesiones mltiples (> 15), en general se usan mtodos no ablativos como la terapia fotodinmica (TFD), el imiquimod tpico al 5 y al 3,75 (cuando est disponible), el ingenol mebutato, el 5-fluorouracilo tpico, el diclofenaco tpico, los retinoides tpicos y mtodos ablativos como los peelings qumicos, la dermoabrasin, el criopeeling y el resurfacing con lser. La ventaja de estos mtodos es que permiten tratar lesiones mltiples y el campo de cancerizacin. Con estas tcnicas se consigue la destruccin ms o menos selectiva de los queratinocitos mutados de forma fsica, qumica o farmacolgica. Ambos tipos de tratamientos no son incompatibles, sino complementarios, y aunque tratemos las lesiones visibles y las ms hiperqueratsicas mediante mtodos destructivos, podemos tratar el campo de cancerizacin con un mtodo no ablativo. Para la eleccin de un mtodo u otro se ha de contemplar el tipo de QA, su nmero, su extensin, su localizacin, la habilidad del mdico, las preferencias del paciente, su salud mental y su capacidad para tener una buena adherencia al tratamiento, los antecedentes de transformacin a CE de QA previas y la disponibilidad de un determinado tipo de tratamiento y el coste asociado14,21-26 (fig. 6). Para informar a los pacientes acerca de los tratamientos disponibles, los laboratorios farmacuticos que comercializan alguno de los frmacos de uso tpico (imiquimod y diclofenaco) facilitan material informativo que puede ayudarles a recordar las instrucciones y advertencias del mdico. En la web de la Academia Espaola de Dermatologa y Venereologa (http://www.aedv.es/pacientes) tambin se puede hallar informacin al respecto.
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Diagnstico de queratosis actnica

Duda diagnstica Sospecha de carcinoma epidermoide Evaluacin del paciente

Queratosis actnica

Muchas lesiones agrupadas en reas Opciones teraputicas

Pocas lesiones y aisladas

Derivar al dermatlogo

Tratar el campo de cancerizacin

Tratar las lesiones

Diclofenaco, imiquimod, 5-fluorouracilo, terapia fotodinamica, ingenol mebutato

Crioterapia, lser, legrado, diclofenaco, imiquimod, 5-fluorouracilo, ingenol mebutato

Prevencin Proteccin solar/Revisiones peridicas

Figura 6. Algoritmo teraputico de las queratosis actnicas. Las flechas azules indicaran el procedimiento del mdico de atencin primaria, y las lneas rojas, del dermatlogo. Modificado de Stockfleth et al13.

quido con sonda o espray directamente sobre las lesiones. Esta tcnica produce la destruccin de las clulas atpicas de la QA por congelacin y es un mtodo muy adecuado para los pacientes con pocas lesiones y en los que se sospecha un bajo cumplimiento con los tratamientos tpicos. Esta tcnica tiene la ventaja de no necesitar anestesia local, y aunque produce un cierto dolor durante la aplicacin es bien tolerada por el paciente. Ni la distancia ni el tiempo de aplicacin estn estandarizados pero se calcula que entre 15 y 30 segundos son suficientes para tratar la mayora de QA. Hay que advertir al paciente que le aparecer un rea enrojecida y en ocasiones una ampolla en el lugar donde se ha aplicado el nitrgeno, y que la herida o erosin resultantes curarn en 7-15 das dejando cierta hipopigmentacin residual. Entre sus efectos secundarios potenciales puede producirse la infeccin de la herida que intentaremos prevenir mediante la aplicacin diaria de antispticos y cicatrizantes. Tambin pueden quedar cicatrices antiestticas, pero si la tcnica se ha aplicado correctamente, son poco frecuentes27-29.

Tratamiento de las lesiones aisladas

La destruccin individual de cada una de las lesiones est indicada en las lesiones aisladas y cuando inician su aparicin. Las terapias destructivas incluyen la crioterapia con nitrgeno lquido, el legrado con o sin electrocoagulacin, la escisin por afeitado y la fotocoagulacin mediante lser de dixido de carbono o lser de erbio. El tratamiento con lser no suele ofrecer demasiadas ventajas respecto a las otras tcnicas y el coste es ms elevado, por lo que se considera de segunda eleccin. La mayor desventaja del tratamiento individual y destructivo de las lesiones visibles o palpables es que no se consigue tratar el campo de cancerizacin y no sirve para prevenir la aparicin de nuevas lesiones. El caracterstico tacto rasposo semejante al papel de lija suele utilizarse para localizar las lesiones cuando se van a tratar con mtodos destructivos. Crioterapia De entre los mtodos ablativos para el tratamiento de las lesiones individuales, la crioterapia es el ms utilizado en nuestro medio. Se realiza mediante la aplicacin de nitrgeno l596FMC. 2013;20(10):592-601

Legrado o afeitado El legrado consiste en la eliminacin mecnica de la QA mediante una cucharilla dermatolgica o mediante una hoja de bistur aplicada de forma tangencial en la base de la lesin. La superficie cruenta y sangrante que queda puede tratarse con electrocoagulacin, lo que facilita la hemostasia y produce una destruccin adicional de capas de clulas atpicas. La hemostasia tambin puede realizarse mediante la aplicacin de solucin de Monsel (solucin de sulfato frrico al 20%) con una torunda o mediante toques de nitrato de plata (Argenpal). No hay estudios que documenten las tasas de curacin de estas modalidades teraputicas. Esta tcnica est indicada en especial cuando se desea obtener material para estudio histolgico. Esto es recomendable en el caso de QA hipertrficas, con el objetivo de descartar la presencia de un CE. La tcnica debe realizarse previa anestesia tpica o mejor con infiltracin local. Los efectos secundarios potenciales de esta modalidad teraputica son la posibilidad de infeccin de la herida resultante, la formacin de cicatrices antiestticas y la hipopigmentacin3,23,25,26.

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Ingenol mebutato Este medicamento es una pequea molcula que se extrae de la sabia de la Euphorbia peplu, una planta endmica en la zona mediterrnea, que acta por un mecanismo de citotoxicidad directa y estmulo de la inmunidad. En 2012, fue aprobado por la Food and Drug Administration y la European Medicines Agency para el tratamiento de las QA no hiperqueratsicas y no hipertrficas en adultos23-30. Existen 2 presentaciones en gel a 2 concentraciones, al 0,015% y al 0,05%. La primera est indicada para el tratamiento de las QA de la cara y el cuero cabelludo y se aplica una vez al da durante 3 das consecutivos, y la segunda est indicada para el tratamiento de las QA del resto del cuerpo y se aplica una vez al da durante 2 das consecutivos. El gel del tubo debe vaciarse sobre la yema de un dedo y extenderse uniformemente en toda el rea de tratamiento, dejndolo secar durante 15 minutos. Se debe evitar el lavado y el contacto con el rea tratada durante un perodo de 6 h tras la aplicacin. Tras este, el rea tratada debe lavarse utilizando agua y un jabn suave. La respuesta al tratamiento se puede evaluar tras unas 8 semanas despus de la aplicacin del mismo. Se recomienda no aplicar el medicamento ni inmediatamente despus de ducharse ni en las 2 h previas a acostarse. Tampoco debe aplicarse si la piel est erosionada por tratamientos previos o por algn otro motivo31. El efecto secundario ms importante observado en alrededor del 2% de los pacientes es la inflamacin, la irritacin y el dolor en el lugar de aplicacin. El mximo suele alcanzarse a los 4 das, para remitir en menos de una semana32. El nombre comercial del medicamento es Picato y la presentacin al 0,015% viene en una caja con 3 tubos de 0,47 g de gel (monodosis) para completar las 3 aplicaciones, y la presentacin del 0,05% viene en una caja con 2 tubos. Se trata, pues, de un medicamento ms indicado tanto para el tratamiento de las lesiones como para el campo de cancerizacin. La posologa es cmoda y probablemente sustituir a la crioterapia para el tratamiento de las lesiones cuando no se disponga de ella. La adherencia a este tratamiento es muy buena dada la corta duracin del tratamiento.

lesin visible, el campo de cancerizacin permanece y la aparicin de nuevas lesiones est asegurada. Sin embargo, si tratamos el campo, tenemos la oportunidad de eliminar tambin las lesiones subclnicas y las clonas de queratinocitos mutados. De este modo, se pueden conseguir perodos ms largos entre tratamientos34. De entre los tratamientos de campo comentados, los ms utilizados y que debe conocer el mdico de atencin primaria son el 5-fluorouracilo, el diclofenaco, el ingenol mebutato, el imiquimod y la TFD. Sea cual sea el tratamiento tpico que prescribamos, debemos advertir a los pacientes que es necesario que se laven las manos con agua y jabn inmediatamente despus de la aplicacin. En el caso de que la zona tratada sea el dorso de las manos, nicamente debern lavarse la yema de los dedos que hayan utilizado para aplicar el medicamento3. 5-fluorouracilo Este citosttico antimetabolito fue el primero en aprobarse para el tratamiento de campo de la QA. Su mecanismo de accin se produce por la inhibicin de la sntesis del ADN y ARN de las clulas con un rpido crecimiento, por lo que su efecto es selectivo sobre las clulas cancerosas que constituyen la QA y respeta los queratinocitos sanos. Su utilidad se descubri de forma accidental cuando los pacientes que eran tratados con 5-fluorouracilo sistmico por neoplasias presentaban inflamacin y resolucin posterior de las QA. Esto llev a formularlo tpicamente a concentracin que vara entre el 0,5 y el 5% en distintos excipientes. En nuestro pas no est comercializado hasta el momento y debe utilizarse en frmula magistral, con el inconveniente que ello supone al tratarse de un citosttico. La posologa recomendada es su aplicacin 2 veces al da, maana y noche, en las zonas afectadas hasta que se produzca la inflamacin de las lesiones. Esto suele suceder entre los 15 a los 30 das dependiendo del paciente. Hay que tener cuidado cuando se aplica cerca de los ojos, la nariz y la boca. Su uso est contraindicado en mujeres embarazadas y en perodo de lactancia. Las tasas de curacin estn en torno al 93%, aunque como sucede con todos los tratamientos tpicos es necesaria una buena adherencia a los mismos. El efecto secundario ms frecuente es la inflamacin y formacin de erosiones en la zona tratada. El paciente puede quejarse tambin de picor, dolor y sensacin de quemazn. Si se produce mucha inflamacin, esta puede tratarse mediante la aplicacin de cremas emolientes o de un corticoide tpico. Tras la irritacin, la piel vuelve a la normalidad entre 2 y 4 semanas despus de terminar el tratamiento. Se debe evitar la exposicin al sol o usar un filtro solar durante la terapia, ya que este medicamento produce fotosensibilidad35. No debe olvidarse, a su vez, explicar al paciente que la zona se irritar y que ello es indicio de una buena respuesta. As se evita que el
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Tratamiento del campo de cancerizacin

El campo de cancerizacin es un trmino acuado en 1953 por Slaughter et al. para explicar el desarrollo de mltiples tumores primarios en un rea de clulas genticamente alteradas por un agente carcingeno33. En el caso de la piel, consideramos como campo de cancerizacin el rea con dao actnico que rodea a cada QA y que muestra sus mismas alteraciones genticas. As, en una misma rea de piel encontramos QA clnicamente visibles, zonas con QA subclnicas y zonas con queratinocitos mutados. Este concepto tiene implicaciones teraputicas, ya que si solo se elimina la

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paciente se preocupe y consulte de urgencias, lo que suele ser habitual. Est prevista la comercializacin en breve de Actikerall, una solucin cutnea de 5-fluorouracilo al 0,5% + cido saliclico al 10% para el tratamiento local de las QA hiperqueratsicas palpables y/o moderadamente gruesas en pacientes adultos. Se comercializar en un frasco de 25 ml que contiene un pincel que permite una mayor precisin en la aplicacin en la zona deseada y reduce el riesgo de hacerlo en la piel sana. Debe ponerse sobre la lesin y como mximo hasta 0,5 cm de piel sana de alrededor. Para evitar el contacto de la solucin con la piel sana, hay que advertir al paciente que debe escurrir el pincel en el cuello de la botella antes de aplicrselo36. La posologa ser de 1 aplicacin al da durante 12 semanas, aunque la respuesta puede verse ya a las 6 semanas. La evaluacin de la eficacia debe hacerse pasadas 8 semanas despus de finalizado el tratamiento37. La irritacin, quemazn e inflamacin en el lugar de aplicacin ocurre en ms del 75% de los pacientes. Sin embargo, el abandono del tratamiento si se dan las instrucciones adecuadas, es < 0,5 %38. Imiquimod El imiquimod est comercializado en crema al 5% (Aldara 5% crema). Est aprobado para el tratamiento de los condilomas acuminados, las QA no hiperqueratsicas y no hipertrficas de la cara y el cuero cabelludo de pacientes inmunocompetentes y para pequeos carcinomas basocelulares superficiales. El imiquimod es un frmaco estimulador de la respuesta inmune a travs de la induccin, sntesis y liberacin de citocinas, principalmente interfern-alfa, interleucina 6 y factor de necrosis tumoral, que conllevan la apoptosis de las clulas tumorales39-41. La crema se la aplica el propio paciente, y la posologa en el caso de las QA es de 1 aplicacin al da, 3 das alternos a la semana (lunes, mircoles, viernes o martes, jueves y sbado), durante 4 semanas. Si tras una evaluacin no ha existido respuesta, se puede repetir otro ciclo de tratamiento de 4 semanas. El rea que se debe tratar no debe superar los 25 cm. Si se aplica con los dedos, que es lo recomendable, deben lavarse despus. Al igual que ocurre con el 5-fluorouracilo, suele producirse irritacin local con enrojecimiento, erosiones e incluso formacin de costras. Estos efectos locales suelen aparecer hacia los 8-10 das de tratamiento y en ocasiones obliga a interrumpir el mismo durante unos das. Una vez disminuya la inflamacin, se puede reanudar de nuevo hasta cumplir la pauta aconsejada. Como ya se ha comentado con anterioridad, es muy importante advertir al paciente de los efectos locales, para evitar que se preocupe y que consulte en urgencias. En algunos casos, tambin se ha descrito como efecto secundario sensacin de cansancio, sndrome gripal, dolor de cabeza y artromialgias. Recientemente, la Food and Drug Administration ha aprobado una presentacin al
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3,75%, Zyclara, para el tratamiento de las QA en la cara y el cuero cabelludo calvo. Las tasas de curacin de los ensayos clnicos son similares a la presentacin al 5% con menos efectos secundarios42. De momento, esta no est disponible en nuestro pas. Aldara 5% crema est comercializada en nuestro pas en sobres monodosis en 2 presentaciones, caja de 12 y 24 unidades. Terapia fotodinmica La TFD es un procedimiento que consiste en la aplicacin en la zona que se ha de tratar de cido 5-aminolevulnico (Ameluz) o metil-aminolevulinato (Metvix) en oclusin durante 2-3 h. Estas molculas son incorporadas por las clulas hiperproliferantes y no por las normales, y una vez en su interior se convierten en protoporfirina IX. Posteriormente, se ilumina la zona con una luz que suele tener una longitud de onda de entre 570 a 670 nm. Con esto se desencadena una reaccin fototxica que destruye las clulas alteradas que han captado el frmaco43. La TFD est aprobada, segn la ficha tcnica, para las QA, el carcinoma basocelular superficial y nodular y para la enfermedad de Bowen. En el caso de las QA, estas deben ser no hiperqueratsicas, localizadas en la cara y/o el cuero cabelludo, y se recomienda realizar una nica sesin que se puede repetir a los 3 meses en caso necesario44. Para aumentar la eficacia de la TFD, se recomienda tratar las lesiones hiperqueratsicas con anterioridad, ya sea con queratolticos o mediante un legrado bajo anestesia local. Se trata de un tratamiento muy adecuado para las QA mltiples y para el del campo de cancerizacin, y se obtienen buenos resultados cosmticos. No es adecuada para el tratamiento de QA gruesas o profundas. Esta tcnica suele ser dolorosa durante la sesin y se recomienda utilizar anestesia locorregional de la zona que se ha de tratar. Tambin se suele producir edema, eritema y sensacin de quemazn las horas que siguen al tratamiento. Es una terapia cara y que requiere de una fuente de luz especial (disponible solo en algunos servicios de dermatologa), de un dermatlogo experto en la tcnica y de tiempo para su aplicacin. Por todo ello, suele reservarse para cuando han fallado otros tratamientos de campo. Dado que es una terapia que realiza el dermatlogo, sera adecuado tambin para pacientes con una baja adherencia al tratamiento tpico. Diclofenaco El diclofenaco al 3% en gel con cido hialurnico al 1,5% (Solaraze) ejerce su accin a travs de la inhibicin de la ciclooxigenasa 2 (reduciendo la produccin de prostaglandinas. De esta forma, disminuye la angiognesis y hace sobreexpresar la metaloproteinasa que tiene efecto queratoltico y colagenoltico45-47.

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El gel deber aplicarse en capa fina 2 veces al da durante 90 das en la zona que se ha de tratar. El paciente debe lavarse las manos despus de aplicrselo. En algunos casos, se produce una leve irritacin local que se soluciona dejando de aplicar el tratamiento unos das para luego reinstaurarlo. De todas formas, es el tratamiento tpico de campo mejor tolerado y que produce menos efectos secundarios. En un estudio comparativo con 5-fluouracilo se comprob que la eficacia era similar pero los efectos secundarios mucho menores48. Todo esto lo convierte en una alternativa teraputica cmoda y adecuada para el mdico de atencin primaria. El inconveniente principal de este tratamiento es su posologa de 2 aplicaciones al da durante 3 meses. Es por ello que se debe motivar al paciente para conseguir una buena adherencia al mismo, fundamental para conseguir el xito teraputico. Solaraze est comercializado en nuestro pas en tubo de 25 y 60 g. Para el tratamiento del cuero cabelludo, que es lo ms habitual, ser necesario prescribir la presentacin de 60 g. Para evitar errores de prescripcin, sobre todo en la prescripcin informatizada, hay que tener en cuenta que esta presentacin de diclofenaco no tiene nada que ver con los diclofenacos de aplicacin tpica para el tratamiento de dolores osteomusculares. Estos ltimos no funcionan ni estn indicados para el tratamiento de las QA.

Prevencin secundaria
A pesar de que, en general, la tasa de respuesta a las diferentes modalidades teraputicas es similar a corto plazo, la aparicin continua de nuevas lesiones es una constante. Es por ello que, al menos en los pacientes de mayor riesgo, sera necesario algn tipo de profilaxis secundaria o quimioprofilaxis que fuese capaz de inhibir la aparicin de nuevas lesiones. De todo lo que se ha utilizado, solo existe algn estudio que apoya el uso de los retinoides tpicos aplicados de forma continuada una vez al da, preferiblemente por la noche. De todas formas, se trata de un tratamiento caro, no financiado y hacen falta ms estudios para poder recomendar su utilizacin.

Conclusiones
Una situacin que ocurre con frecuencia con el tratamiento de las QA es la formacin de ampollas y erosiones tras la crioterapia u otros tratamientos ablativos o una irritacin importante tras la aplicacin de imiquimod, TFD, ingenol mebutato, 5-fluorouracilo o incluso de diclofenaco. Es importante explicarle bien esta posibilidad al paciente, si es preciso exagerando, dejndole claro que le estamos tratando una lesin precancerosa o un CE in situ. Hay que asegurarse de que el paciente lo ha entendido correctamente, de manera que se eviten las consultas urgentes derivadas de la aparicin

de estos fenmenos inherentes a la aplicacin del tratamiento. Si no es as, en ocasiones, el paciente puede interpretar que es desproporcionada la reaccin local resultante del procedimiento teraputico para unas pielecitas de nada que consideraba solo un problema esttico. Por este motivo, es primordial informar adecuadamente, encontrando el equilibrio entre preocuparle lo suficiente sin asustarle, para que tome conciencia del problema, tenga una buena adherencia al tratamiento y siga de forma conveniente los consejos de proteccin solar y de autoexploracin. No existe un algoritmo consensuado respecto al tratamiento de las QA, de modo que la eleccin de un determi nado tratamiento debe basarse en su eficacia, sus efectos adversos, los resultados estticos y el cumplimiento teraputico por parte del paciente. De todas formas, la mejor manera de tratar la QA es prevenirla, evitando la exposicin solar innecesaria y utilizando medidas de proteccin que incluyan el uso de ropa adecuada, gafas de sol y filtros solares de amplio espectro. Adems, se debe evitar en la medida de lo posible la exposicin solar, especialmente en las horas de mxima intensidad3. Solo hay evidencia cientfica suficiente para los tratamientos nuevos que han precisado de la realizacin de ensayos clnicos para conseguir su aprobacin por las agencias reguladoras (tabla 1), y adems, las tasas de curacin en los ensayos clnicos han sido medidas de forma distinta para los diversos frmacos. Por ello, el hecho de tener un grado de evidencia menor no implica obligatoriamente que los medicamentos o procedimientos que carecen de ellos no sean tiles. Hay tambin pocos estudios comparativos entre los distintos tratamientos, por lo que es difcil decidir cul usar con base en la evidencia cientfica26. Dada la elevada prevalencia y su continuo aumento, las QA son ya un problema de salud pblica, y el papel del mdico de atencin primaria es fundamental. Su misin debera ser: su correcto diagnstico, el tratamiento de las lesiones y del campo de cancerizacin si disponen del material necesario y no tienen limitaciones en la prescripcin de los medicamentos disponibles por razones de precio, y la derivacin de los pacientes en los que se sospeche transformacin maligna de alguna de las lesiones. Tambin debe jugar un papel fundamental en concienciar al paciente de que lo que tiene son lesiones precancerosas que en cualquier momento pueden transformarse en CE, y de que debe extremar las medidas de proteccin solar para disminuir la probabilidad de aparicin de nuevas lesiones o, como mnimo, retrasarla. Cualquiera de los tratamientos explicados es eficaz en manos expertas. Sin embargo, los ms adecuados para ser llevados a cabo por el mdico de atencin primaria son, para el tratamiento de lesiones asiladas, el ingenol mebutato (cuando est disponible), el 5-fluorouracilo con cido saliclico y la crioterapia si se dispone de ella. Por su parte, para
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TABLA 4. Consideraciones que deben tener en cuenta las recomendaciones para el paciente diagnosticado de queratosis actnicas El paciente tiene que ser informado de la elevada posibilidad de recurrencia de las queratosis actnicas El paciente debe conocer los factores de riesgo para el desarrollo de nuevas queratosis actnicas (exposicin solar, fototipo claro, edad avanzada y trabajo o actividades de ocio al aire libre) El paciente debe autoexplorarse de forma peridica las zonas de piel expuestas al sol para detectar la aparicin de nuevas queratosis actnicas El mtodo ms eficaz para detectar queratosis actnicas mediante autoexploracin es la palpacin El paciente debe consultar de nuevo si observa cualquier lesin en la piel en forma de rojez o de rea rasposa en las zonas expuestas al sol, que son aquellas donde potencialmente pueden desarrollarse nuevas queratosis actnicas Los pacientes inmunodeprimidos por enfermedad o por tratamientos y los pacientes con vitligo o con albinismo deben ser controlados con una mayor frecuencia dado el mayor riesgo de desarrollar queratosis actnicas y de que estas se transformen en carcinomas epidermoides Las parejas de las personas con queratosis actnicas deben ser entrenadas en el reconocimiento de nuevas lesiones, sobre todo en las reas poco accesibles a la autoexploracin por parte del paciente como son el cuero cabelludo y la espalda

las y que, sobre todo, se debe aconsejar una buena profilaxis mediante la proteccin solar adecuada. Bibliografa
1. Lebwohl M. Actinic keratosis: epidemiology and progression to squamous cell carcinoma. Br J Dermatol. 2003;149 Suppl 66:31-3. 2. Memon AA, Tomenson JA, Bothwell J, Friedmann PS. Prevalence of solar damage and actinic keratosis in a Merseyside population. Br J Dermatol. 2000;142:1154-9. 3. Sterry W. Guideline Subcommittee Actinic Keratoses of the European Dermatology Forum. Guideline on Actinic Keratoses Updated 2011. Disponible en: http://www.euroderm.org/images/stories/guidelines/guideline_Management_Actinic_Keratoses-update2011.pdf 4. Feldman SR, Fleischer AB, Jr. Progression of actinic keratosis to squamous cell carcinoma revisited: clinical and treatment implications. Cutis. 2011;87:201-7. 5. Boyle P, Dor JF, Autier P, Ringborg U. Cancer of the skin: a forgotten problem in Europe. Ann Oncol. 2004;15:5-6. 6. Schaefer I, Augustin M, Spehr C, Reusch M, Kornek T. Prevalence and risk factors of actinic keratoses in Germany analysis of multisource data. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013. doi: 10.1111/jdv.12102 7. Mudigonda T, Pearce DJ, Yentzer BA, Williford P, Feldman SR. The economic impact of non-melanoma skin cancer: a review. J Natl Compr Canc Netw. 2010;8:888-96. 8. Bickers DR, Lim HW, Margolis D, Weinstock MA, Goodman C, Faulkner E, et al. The burden of skin diseases: 2004 a joint project of the American Academy of Dermatology Association and the Society for Investigative Dermatology. J Am Acad Dermatol. 2006;55:490-500. 9. Venna SS, Lee D, Stadecker MJ, Rogers GS. Clinical recognition of actinic keratoses in a high-risk population: how good are we? Arch Dermatol. 2005;141:507-9. 10. Weinstock MA, Bingham SF, Cole GW, Eilers D, Naylor MF, Kalivas J, et al. Reliability of counting actinic keratoses before and after brief consensus discussion: the VA topical tretinoin chemoprevention (VATTC) trial. Arch Dermatol. 2001;137:1055-8. 11. Ulrich C, Kanitakis J, Stockfleth E, Euvrard S. Skin cancer in organ transplant recipients Where do we stand today? Am J Transplant. 2008;8:2192-8. 12. Rigel DS, Stein Gold LF. The importance of early diagnosis and treat ment of actinic keratosis. J Am Acad Dermatol. 2013;68(1 Suppl 1):S20-7. 13. Stockfleth E, Ferrndiz C, Grob JJ, Leigh I, Pehamberger H, Kerl H, European Skin Academy. Development of a treatment algorithm for actinic keratoses: a European Consensus. Eur J Dermatol. 2008;18:651-9. 14. Markopoulos A, Albanidou-Farmaki E, Kayavis I. Actinic cheilitis: clinical and pathologic characteristics in 65 cases. Oral Dis. 2004;10:212-6. 15. Cavalcante AS, Anbinder AL, Carvalho YR. Actinic cheilitis: clinical and histological features. J Oral Maxillofac Surg. 2008;66:498-503. 16. Stockfleth E, Ortone JA, Alomar A. Actinic keratosisi and field cancerisation. Eur J Dermatol. 2011;21(Suppl 1):3-12. 17. Berman B, Cockerell CJ. Pathobiology of actinic keratosis: ultravioletdependent keratinocyte proliferation. J Am Acad Dermatol. 2013;68 (1 Suppl 1):S10-9. 18. Thompson SC, Jolley D, Marks R. Reduction of solar keratoses by regular sunscreen use. N Engl J Med. 1993;329:1147-51. 19. Green A, Williams G, Neale R, Hart V, Leslie D, Parsons P, et al. Daily sunscreen application and betacarotene supplementation in suppression of basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma of the skin. Lancet. 1999;354:723-9. 20. Stockfleth E. The paradigm shift in treating actinic keratosis: a comprehensive strategy. J Drugs Dermatol. 2012;11:1462-7. 21. Berman B, Amini S, Valins W, Block S. Pharmacotherapy of actinic keratosis. Expert Opin Pharmacother. 2009;10:3015-31. 22. Ulrich M, Drecoll U, Stockfleth E. Emerging drugs for actinic keratosis. Expert Opin Emerg Drugs. 2010;15:545-55. 23. Drake LA, Ceilley RI, Cornelison RL, Dobes WL, Dorner W, Goltz RW, et al. Guidelines of care for actinic keratoses. Committee on Guidelines of Care. J Am Acad Dermatol. 1995;32:95-8. 24. Ko CJ. Actinic keratosis: facts and controversies. Clin Dermatol. 2010;28:249-53.

el tratamiento de campo el ingenol mebutato, el diclofenaco en gel con cido hialurnico y el imiquimod (fig. 4)49. En cuanto al seguimiento del paciente al que ya se han diagnosticado y tratado QA, en un sistema de salud que no tuviera restricciones econmicas o listas de espera sera conveniente su revisin peridica. Sin embargo, no hay estudios que estimen con qu frecuencia deberan realizarse estos controles. Hasta ahora, la experiencia del mdico y las caractersticas de cada paciente han determinado la periodicidad de las revisiones. En la actualidad, en nuestro pas y en la medicina pblica, teniendo en cuenta que la transformacin maligna de las QA tarda unos aos cuando se produce, no es una mala prctica aconsejar al paciente la autoexploracin y que consulte de nuevo ante la aparicin visible o palpable de nuevas lesiones (tabla 4). Los estudios de coste-eficacia realizados en otros pases son difciles de extrapolar al nuestro, y adems los datos obtenidos son distintos dependiendo de qu variables se incluyan (precio de compra, tiempo del mdico y de la enfermera, tiempo del paciente...), de quin los encargue y de quin los realice50. Por todo lo comentado y, dado que las diferencias que suelen arrojar no son muy importantes, pienso que el precio no debe de ser un factor decisivo a la hora de decantarse por uno u otro tratamiento. Si realmente se quiere ahorrar, lo que habra que plantearse, aun con el riesgo de que se reduzca la calidad asistencial, es no tratar las QA hasta que se sospeche que empiezan a transformarse en un CE. Para entonces, no obstante, es probable que el coste fuese an ms elevado. Personalmente creemos que hay que tratar600FMC. 2013;20(10):592-601

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25. Stockfleth E, Kerl H. Guidelines for the management of actinic keratoses. Eur J Dermatol. 2006;16:599-606. 26. Gupta AK, Paquet M, Villanueva E, Brintnell W. Interventions for actinic keratoses. Cochrane Database Syst Rev. 2012;12:CD004415. 27. Thai KE, Fergin P, Freeman M, Vinciullo C, Francis D, Spelman L, et al. A prospective study of the use of cryosurgery for the treatment of actinic keratoses. Int J Dermatol. 2004;43:687-92. 28. Lubritz RR, Smolewski SA. Cryosurgery cure rate of actinic keratoses. J Am Acad Dermatol. 1982;7:631-2. 29. Zouboulis CC, Rhrs H. Cryosurgical treatment of actinic keratoses and evidence-based Review. Hautarzt. 2005;56:353-8. 30. Gras J. Ingenol mebutate: a new option for actinic keratosis treatment. Drugs Today (Barc). 2013;49:15-22. 31. Anderson L, Schmieder GJ, Werschler WP, Tschen EH, Ling MR, Stough DB, et al. Randomized, double-blind, double-dummy, vehiclecontrolled study of ingenol mebutate gel 0.025% and 0.05% for the treatment of actinic keratosis. J Am Acad Dermatol. 2009;60:934-43. 32. Lebwohl M, Swanson N, Anderson LL, Melgaard A, Xu Z, Berman B. Ingenol Mebutate Gel for Actinic Keratosis. N Engl J Med. 2012;366: 1010-9. 33. Slaughter DP, Southwick HW, Smejkal W. Field cancerization in oral stratified squamous epithelium; clinical implications of multicentric origin. Cancer. 1953;6:963-8. 34. Braakhuis BJ, Tabor MP, Kummer JA, Leemans CR, Brakenhoff RH. A genetic explanation of Slaughters concept of field cancerization: evidence and clinical implications. Cancer Res. 2003;63:1727-30. 35. Askew DA, Mickan SM, Soyewr HP, Wilkinson D. Effectiveness of 5-fluorouracil treatment for actinic keratosis--a systematic review of randomized controlled trials. Int J Dermatol. 2009;48:453-63. 36. Datapharm the medicines information company. Disponible en: http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/24614/SPC/ 37. Yentzer B, Hick J, Williams L, Inabinet R, Wilson R, Camacho FT, et al. Adherence to a topical regimen of 5-fluorouracil, 0.5%, cream for the treatment of actinic keratoses. Arch Dermatol. 2009;145:203-5. 38. Stockfleth E, Kerl H, Zwingers T, Willers C. Low-dose 5-fluorouracil in combination with salicylic acid as a new lesion-directed option to

treat topically actinic keratoses: histological and clinical study results. Br J Dermatol. 2011;165:1101-8. 39. Stockfleth E, Meyer T. Benninghoff B, Salasche S, Papadopoulos L, Ulrich C, et al. A randomized, double-blind, vehicle controlled study to assess 5% imiquimod cream for the treatment of multiple actinic keratoses. Arch Dermatol. 2002;138:1498-502. 40. Hadley G, Derry S, Moore RA. Imiquimod for actinic keratosis: systematic review and meta-analysis. J Invest Dermatol. 2006;126:1251-5. 41. Falagas ME, Angelousi AG, Peppas G. Imiquimod for the treatment of actinic keratosis: A meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Acad Dermatol. 2006;55:537-8. 42. Quist SR, Gollnick HP. Imiquimod 3.75% cream (Zyclara) for the treatment of actinic keratoses. Expert Opin Pharmacother. 2011;12: 451-61. 43. Braathen LR, Szeimies RM, Basset-Seguin N, Bissonnette R, Foley P, Pariser D, et al. Guidelines on the use of photodynamic therapy for nonmelanoma skin cancer: an international consensus. J Am Acad Dermatol. 2007;56:125-43. 44. Fernndez-Guarino M, Harto A, Jan P. Terapia fotodinmica: estudios con metilaminolevulinato en queratosis actnicas. Actas Dermosifiliogr. 2010;101:315-22. 45. Martin GM, Stockfleth E. Diclofenac sodium 3% gel for the management of actinic keratosis: 10+ years of cumulative evidence of efficacy and safety. J Drugs Dermatol. 2012;11:600-8. 46. Pirard D, Vereecken P, Mlot C, Heenen M. Three percent diclofenac in 2.5% hyaluronan gel in the treatment of actinic keratoses: a metaanalysis of the recent studies. Arch Dermatol Res. 2005;297:185-9. 47. Berlin JM, Rigel DS. Diclofenac sodium 3% gel in the treatment of actinic keratoses postcryosurgery. J Drugs Dermatol. 2008;7:669-73. 48. Smith SR, Morhenn VB, Piacquadio DJ. Bilateral comparison of the efficacy and tolerability of 3% diclofenac sodium gel and 5% 5-fluorouracil cream in the treatment of actinic keratoses of the face and scalp. J Drugs Dermatol. 2006;5:156-9. 49. McIntyre WJ, Downs MR, Bedwell SA. Treatment options for actinic keratoses. Am Fam Physician. 2007;76:667-71. 50. Gold MH. Pharmacoeconomic analysis of the treatment of multiple actinic keratoses. J Drugs Dermatol. 2008;7:23-5.

FMC. 2013;20(10):592-601601