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UNIVERSIDAD AUTNOMA DEL ESTADO DE MXICO FACULTAD DE QUMICA LABORATORIO DE SINTESIS DE COMPUESTOS HETEROCCLICOS

PLAN ACADEMICO DE QUMICO FARMACUTICO BILOGO

EQUIPO No.13 PLAN DE LA PRCTICA No. 8

TITULO: OBTENCIN DE 2,4,6- TRIMETIL-3,5-DICARBETOXI-1,4DIHIDROPIRIDINA

INTEGRANTES: Garca Garca Miguel ngel Hernndez Ramrez Jess

FECHA DE ELABORADO: FECHA DE ENTREGADO: 5

04 de Octubre de 2012 09 de Octubre de 2012 OBSERVACIONES

CAL

Presentacin Contenido 1 Objetivo 2 Hiptesis 8 Fundamento terico referenciado 2 Monografa del producto 6 Toxicologa de reactivos 2 Metodologa bloques 2 Material y reactivos 2 Rendimiento Terico 2 Mecanismo de reaccin 5 Bibliografa 3 Disposicin de residuos 40 TOTAL

Prctica No. 8 Obtencin de 2,4,6trimetil-3,5-dicarbetoxi-1,4-dihidropiridina.

Objetivo: Obtener una dihidropiridina (la 2,4,6-trimetil-3,5-dicarbetoxi-1,4-dihidropiridina) a partir de la sntesis de Hantzsch con la condensacin de compuestos beta dicarbonlicos y derivados del amonaco en presencia de un aldehdo. Hiptesis: A Partir de O.66 g de acetoacetato de etilo y O.20 g de acetaldehidato de amonio Fundamento terico: Las 1,4-dihidropiridinas (DHPs) son importantes agentes teraputicos utilizados en el tratamiento de la hipertensin, la angina de pecho y otros padecimientos cardiovasculares el mecanismo de accin de las DHPs es similar al de otros frmacos bloqueadores de la entrada de calcio y consiste en suprimir la entrada de este ion a la clula al actuar directamente sobre los canales de calcio operados por voltaje tipo L. Los compuestos de tipo dihidropiridina son conocidos desde hace ms de un siglo cuando Hantzsch los utiliz como intermediarios en la sntesis de piridinas. A pesar de su accesibilidad qumica (y de la participacin de compuestos de tipo 1,3-dihidropiridina como coenzima de numerosas deshidrogenasas), fueron de poco inters hasta la dcada de los setentas (del siglo pasado) cuando se descubri la propiedad vasodilatadora de la nifedipina y otras 4-aril-1,4-dihidropiridinas. A partir de entonces, han sido sintetizadas un gran nmero de DHPs e investigadas sus propiedades farmacolgicas.1 La nicardipina (NIC) es una DHP de segunda generacin en uso clnico que presenta mayor selectividad por msculo liso vascular que por msculo cardiaco en comparacin a otras DHPs, lo que resulta en un importante efecto cardioprotector durante la isquemia. La NIC posee una cadena bsica que le confiere una mejor solubilidad acuosa, solubilidad que se incrementa al formarse clorhidrato de NIC. 1 Mtodos de sntesis. La piridina y muchos de sus derivados se pueden obtener a partir del alquitrn de hulla. Esto es muy conveniente porque la actualidad no existe una sntesis prctica a gran escala para la obtencin de piridina. Aunque se conocen diversos mtodos de sntesis para obtener derivados de la piridina, muchas de las piridinas se obtienen con mayor facilidad mediante sustitucin directa de otras ms sencillas, no obstante, muchos de estos mtodos tienen inters sinttico ms general.2 Tal vez la nica excepcin a la conclusin anterior sea la sntesis de Hantzsch, la cual con sus diversas ramificaciones constituye un mtodo de reaccin de validez general. En su versin original, la sntesis de Hantzsch se efecta mediante condensacin de un -ceto ster, un aldehdo y amoniaco para dar una dihidropiridina que se oxida a continuacin para obtener la piridina correspondiente. La condensacin inicial, que permite obtener la dihidropiridina, procede mediante formacin inicial de un componente carbonlico amino-,-insaturado y compuesto 1,3 dicarbonlico de alquilidino o arilideno; la formacin de estos componentes es seguida de una adicin de tipo Michael, en la cual participa un carbono de la enamina ri co en electrones como nuclefilo.2 Muchos aldehdos y cetonas pueden reaccionar con amoniaco en condiciones adecuadas para producir piridina. Debido a la disponibilidad de los reactivos, este tipo de sntesis ha despertado mucho inters, pero tiene como inconveniente el que a otro menudo se forman mezclas de productos, aun cuando los rendimientos sean buenos.3

Si se incluyen sus variantes, la sntesis de piridina de Hantzsch es la ms flexible y la ms ampliamente usada para sintetizar derivados de piridina. Consiste esencialmente en tratar un -ceto ster con un aldehdo en presencia de amonaco. Se forma primeramente un 1,4-dihidropiridina y est puede oxidarse in situ, muy a menudo con cido crmico o ntrico, para dar piridina. Ejemplos de esta reaccin a las condensaciones de acetaldehdo y benzaldehdo con acetilacetato de etilo. Se esquematizan dos rutas por las cuales pueden efectuarse las reacciones y se obtienen excelente rendimiento de piridinas cuando se utilizan los intermediarios de cualquiera de estos esquemas; puede concluirse que el equilibrio entre los intermediarios de ambas rutas se obtiene rpidamente o quiz que ambas secuencias producen piridina con la misma facilidad. A veces, la produccin de ismeros indeseables puede limitarse preparando los intermediarios del otro esquema A(oB) en forma separada y haciendo los reaccionar juntos. La reaccin de la 1,5-dicetona de la ruta B o, con hidroxilamina el lugar de amonaco produce la piridina directamente evitndose as el paso de la oxidacin.3

Otra variante de la sntesis de Hantzsch es la condensacin de 2 moles de aldehdo (p. ej., acetaldehdo) con un mol de -ceto ster (p. ej., acetil acetato de etilo) en presencia de amoniaco. Los rendimientos son de 2030%, pero la reaccin se usa mucho. Un procedimeinto ms satisfactorio es utilizar el producto de la autocondensacin del aldehdo (p. ej ., crotonaldehdo) y -amino crotonato de etilo, ya que esto reduce las probabilidades de tener productos indeseables. Estos reactivos, en piridina, producen 189, 190, y 191. Por destilacin en vaco, la dihidropiridina 189 produce algo de 190, sin duda por una desprotonacin; una desproporcin similar de 189 en 190 y 191 se efecta al agitar con catalizador de hidrogenacin de paladio sobre carbn. Ocasionalmente la sntesis de Hantzsch, el sustituyente que debera aparecer en la posicin 4 de la piridina final se pierde. Este es particularmente el caso cuando el sustituyente es grande y donador de electrones. Las estructuras de las dehidropiridinas como 189 se deducen usualmente de su aspecto de resonancia nuclear.3

Guareschi Thorpe han usado -ceto steres en lugar de las dos molculas de acetaldehdo en la varante antes mencionada y en este caso es necesario usar amida o ster cianactico como segundo componente. Como el estado de oxidacin de los reactivos es mayor que el empleado en la sntesis original de Hantzsch, se forma piridina directamente.3

Existen muchas variantes de esta condensacin. El -ceto ster puede ser remplazado por una 1,3.dicetona; el cido cianacticoes una alternativa al ster cianactico y puede usarse cianacetamida en lugar de ster cianactico y amoniaco. 3 Una variante de esta sntesis consiste en condensar un compuesto dicarbonlico-1,3, o un precursor, con una enamina. La adicin de una enamina a una cetona acetilnica proporciona un mtodo general de sntesis de piridinas.3

Monografa del producto: Propiedad. Nombre Frmula Peso molecular Apariencia Punto de fusin Solubilidad Densidad

2,4,6- trimetil-3,5-dicarbetoxi1,4-dihidropiridina. C14H21NO4 267.15g/mol

Punto de ebullicin

Toxicidad de los reactivos: Reactivo Acetaldehdo amnico. Primeros Auxilios Inhalacin: Saque a la persona del lugar de exposicin. Trasladar a la victima prontamente a un centro de atencin mdica. Ingestin: Piel: Qutese la ropa contaminada inmediatamente rpidamente. Lvese la piel contaminada inmediatamente con grandes cantidades de agua. Ojos: Enjuguese los ojos inmediatamente con grandes cantidades de agua, por lo menos por 15 minutos, y levntese y baje los parpados superiores e inferiores con los dedos repetidamente. Ir al mdico. Inhalacin: Sensacin de quemazn, tos, dolor de Inhalacin: Aire limpio, reposo y proporcionar garganta. asistencia mdica. Ingestin: Ingestin: Enjuagar la boca, dar a beber agua Piel: Enrojecimiento. abundante, guardar reposo y proporcionar Ojos: Enrojecimiento. asistencia mdica. Piel: Quitar las ropas contaminadas, aclarar y lavar la piel con agua y jabn y proporcionar asistencia mdica. Ojos: Enjuagar con agua abundante durante varios minutos (quitar las lentes de contacto si puede hacerse con facilidad) y proporcionar asistencia mdica. Inhalacin: El gas de cido clorhdrico es Inhalacin: Lleve la vctima al aire libre. intensamente irritante para las membranas mucosas de Ingestin: Enjuague la boca y proporcione de la nariz, garganta y tracto respiratorio. 240 a 300 mL (de 8 a 10 oz.) de agua para diluir Ingestin: Causa irritacin severa o quemaduras el material. corrosivas en sistema digestivo. Piel: Inmediatamente enjuague la piel con agua Piel: Corrosivo! corriente durante un mnimo de 20 minutos. Ojos: La exposicin de los ojos al vapor o solucin de Ojos: Enjuague los ojos inmediatamente con cido puede ocasionar dolor, lagrimeo, irritacin agua corriente por un mnimo de 20 minutos. Toxicologa Inhalacin: Puede irritar la nariz, la garganta y los pulmones causando tos y/o falta de aire. Ingestin: Piel: Al contacto puede irritar y quemar. Ojos: Al contacto puede irritar y quemar.

Acetoacetato de etilo.

cido clorhdrico

Etanol

severa con dao corneal, lo cual puede resultar en un deterioro permanente de la visin, pudiendo llegar a la ceguera. Inhalacin: Los efectos no son serios Ingestin: Dosis grandes provocan envenenamiento alcohlico. Piel: El lquido puede afectar la piel, produciendo dermatitis caracterizada por resequedad y agrietamiento. Ojos: Se presenta irritacin solo en concentraciones mayores a 5000 a 10000 ppm. Metodologa:

Inhalacin: Traslade a la vctima a un lugar ventilado. Ingestin: No inducir el vmito. Piel: Eliminar la ropa contaminada y lavar la piel con agua y jabn. Ojos: Lavar inmediatamente con agua o disolucin salina de manera abundante.

1. En un matraz erlenmeyer de 50 mL coloque O.66 g de acetoacetato de etilo y O.20 g de acetaldehidato de amonio.

2. Introduzca el matraz en un bao de arena a 80C y caliente durante 5 minutos a 100-110 C.

3. Durante este tiempo agite la mezcla cuidadosamente con un agitador.

6. Lave el slido obtenido con agua helada (2 mL cada vez), decante el sobrenadante y recristalice el slido en etanol-agua. Separe el slido recristalizado por filtracin al vaco, seque y determine el punto de fusin.

5. Agite constantemente hasta que solidifique una masa y decante el lquido acuoso.

4. Retire la mezcla de reaccin del bao de arena y siga agitando hasta que la temperatura baje a 80C, en este momento adicione dos volmenes de HCl 2N.

MATERIAL Matraz Erlenmeyer de 250 mL Pipetas de 1mL y de 10 mL Parrilla de agitacin y calentamiento Termmetro Vidrio de reloj Embudo Buchner Matraz Kitazato Bao Mara Rendimiento terico:

REACTIVOS Acetoacetato de etilo Acetaldehdato de amonio HCl Etanol al 95% Agua

Reactivo limitante: (Acetoacetato de etilo).


( )( )( )

Reactivo en exceso: (acetaldehidato de amonio).


( )( )( )

Mecanismo de reaccin:

Bibliografa: Sntesis y actividad relajante en el msculo liso vascular de una serie de 1,4-dihidropiridinas anlogas de nicardipina; Noyola M. y Hernndez-Gallegos Z.; Journal of the Mexican Chemical Society; 2003 enero-marzo; ao/vol. 47; nmero 001; Sociedad Qumica de Mxico; Mxico, Mxico; pp, (34). 2. Paquette, l.A; Fundamentos de qumica heterocclica; Ed. Limusa; 3reimpresin; Mxico; 1993; pp. (228, 230). 3. Achenson; Qumica heterocclica; Ed Publicaciones cultural S.A.; 1 ed. En Espaol; Mxico; 1981; pp. (287-289) Disposicin de residuos: Neutralizar los residuos resultantes de la precipitacin del producto y tirar en la tarja. El etanol-agua resultante de la recristalizacin depositar en recipiente A. 1.