Inmunidad. El Sistema inmune.

Inmunpatologa

Introduccin: Los animales superiores son atacados por microorganismos y partculas extraas. Pero poseen sistemas defensivos frente a tales patgenos; dichos mecanismos tienden a distinguir lo propio de lo extrao. En este trabajo atenderemos a los siguientes conceptos bsicos para hablar de inmunidad y sistema inmune: Concepto de inmunidad: Conjunto de mecanismos de defensa de los animales frente a agentes externos extraos. Se adquiere al nacer, y va madurando y consolidndose durante los primeros aos de vida. Respuesta inmune: Actuacin integrada de un gran nmero de mecanismos de defensa contra sustancias y agentes extraos. A las sustancias extraas se las denomina como

antgenos, y son ellos los que desencadenan en el organismo una serie de eventos
celulares que provocan la accin de mecanismos de defensa. Inmunologa: Ciencia biolgica que estudia todos los mecanismos fisiolgicos de defensa de la integridad biolgica del organismo. Consisten esencialmente en la identificacin de lo extrao y su destruccin.

El sistema inmune Est distribuido por todo el cuerpo (excepto cerebro). Es el responsable de conferir inmunidad frente a los patgenos externos. Hay dos grandes grupos de mecanismos antimicrobianos en vertebrados: 1) Inespecficos e innatos: no se ve afectado por el contacto previo al patgeno. Es congnito y capacita al organismo desde su nacimiento. 2) Especficos y adquiridos: actan frente estmulos infecciosos. Se adquire durante la vida del individuo y se basa en la accin de las clulas inmunitarias y los anticuerpos. 1) respuesta inmune innata: Estn presentes en el organismo de forma natural y se definen como el conjunto de mecanismos que tienden a evitar la invasin de los microorganismos, pueden ser de dos tipos:

a) Barreras externas o primarias (pasivas). Tratan de evitar que los patgenos se

introduzcan en el organismo. Son las siguientes: La piel. superficie impermeable para la mayora de los microorganismos gracias a la capa de queratina, acta como barrera mecnica, excepto cuando se producen alteraciones. Adems, el sudor y las secreciones sebceas crean un medio algo cido donde no sobreviven los microorganismos. Mucosas: Los orificios estn tapizados por mucosas que segregan mucus capaz de englobar partculas extraas para su expulsin. El moco posee adems sustancias que engaan a ciertos virus, hacindoles creer que ya han penetrado dentro de la clula. Fluidos: en ciertas zonas, por ejemplo: las lgrimas, en los ojos o la saliva en la boca. Adems, estos fluidos contienen sustancias antimicrobianas (lizozimas, semen) pH cido del estomago o la vagina. Flora bacteriana: por liberacin de bactericidas o por competencia de los nutrientes esenciales.

b) Barreras Secundarias o internas (respuesta activa): se las encuentran los

microorganismos que han conseguido pasar las primarias. Hay tres tipos de respuestas:

Respuesta celular tisular no especfica y la reaccin inflamat oria:

Interviene el sistema mononuclear fagoctico (SMF) que junto a los leucocitos y las clulas endoteliales forman el sistema retculo-endotelial (SER). La migracin de estos a centros de inflamacin est mediada por molculas de adhesin: integrinas y selectinas. Al crear una herida sustancias se disparan sustancias como la histamina (que aumenta el flujo de sangre en la zona, aumentan la permeabilidad de los capilares y atraen a los leucocitos para la fagocitosis). Muchos de ellos producen una protena (pirogenina) que cambia el termostato del hipotlamo produciendo la fiebre. o Los macrfagos y neutrofilos: son un tipo de leucocitos a las que engloban para luego digerirlas mediante enzimas lisosmicos. Producen intermediarios del oxigeno que produce daos en sus genes (toxicidad oxidativa). o o Eosinfilos: actan frente a grandes parsitos no fagocitables. Basfilos: liberan granulos de histamina (inflamatorio) y de serotonina (vasoconstrictor).

El sistema de complemento

Formado por un conjunto de protenas del plasma sanguneo sintetizadas por el hgado; Normalmente estn inactivas. Cuando se forma el complejo antgenoanticuerpo, un componente del complemento produciendo una serie de reacciones en cadena responsable de distintas respuestas:

Via clsica: la protena C1 a la regin Fc de las IgM o IgG. La C1 activa a la C2

y est a C3 (componente central).

Via alternativa: la activacin se produce por polisacridos de superficie como el

B o el D o la IL-6, secretada por los macrfagos al contacto con el patgeno que atrae a los fagocitos e induce al hgado a sinecitaz una protena responsable de esta activacin

Va de lecitinas: muy similar a la va clsica.

En todas las vas se rompe C3 en dos fragmentos: C3a (fragmento pequeo que atrae a leucocitos) y C3b (opsoniza microorganismos ante fagocitos y activa la segunda cascada del complemento: C5, C6,C7, C8 y C9). C9 es una protena es una protena transmembrana que se ensambla dando un complejo de ataque de membrana (CAM) que forma un canal acuoso al patgeno al alterar su equilibrio osmtico con el medio. Las propias clulas del cuerpo inactivan al complemento para que no se vuelva contra ellas.

Clulas NK:
Son un tipo de linfocitos T citotxicos. Carecen en su membrana de receptores de antgenos pero si tiene para IgG y MHC-I. se activan cuando reconocen a clulas con un MHC-I que no es propio del organismo y se complementan cuando detectan alteraciones en la glucosilacion de molculas en la superficie de los patgenos.

Los anticuerpos. Estructura de los anticuerpos Es una protena producida por el sistema inmunitario del cuerpo cuando detecta sustancias dainas, llamadas antgenos. Los ejemplos de antgenos abarcan microorganismos (tales como bacterias, hongos, parsitos y virus) y qumicos.

Los anticuerpos se pueden producir cuando el sistema inmunitario errneamente considera el tejido sano como una sustancia daina. Esto se denomina un trastorno autoinmunitario.

Cada tipo de anticuerpo es nico y defiende al organismo de un tipo especfico de antgeno. Est compuesto de 4 cadenas polipeptdicas en en forma de Y. Esta formada por dos cadenas pesadas (heavy H) y dos ligeras (Light L). Las cadenas ligeras pueden ser de dos

tipos ( y ) mientras que las pesadas pueden combinar 5 tipos (, , , y ). Es la regin constante determina la clase de anticuerpo o isotipos (IgG, IgM, IgD, IgEo IgA). Cada cadena posee una regin variable o dominio de unin (capar de unirse al antgeno). Hay una zona bisagra en la base de los brazos que permite la movilidad y flexibilidad de la macromolcula. Por un proceso de recombinacin de cambio de clase, puede cambiar su cadena pesada y dar lugar a una gama amplia de anticuerpos:

IgM: Es el anticuerpo que se produce ante la primera exposicin a un

antgeno. La IgM abunda en la sangre, pero no suele estar presente en los rganos o los tejidos.

IgG: Ms frecuente, se produce tras varias exposiciones a un antgeno. Esta

respuesta de anticuerpos secundaria es ms veloz (5 a 7 das mas tarde) y abundante que la respuesta primaria. Es el nico anticuerpo que se transmite de la madre al feto a travs de la placenta. Protege al feto y al recin nacido hasta que el sistema inmunitario del beb pueda producir sus propios anticuerpos.

IgA: importante cuando se produce una invasin de microorganismos a travs

de una membrana mucosa. Se encuentra en la sangre y en algunas secreciones como las del tracto gastrointestinal y la nariz, los ojos, los pulmones y la leche materna.

IgE: produce reacciones alrgicas agudas (inmediatas). Es importante a la hora

de combatir infecciones parasitarias

IgD: Presente en muy pequeas concentraciones en la sangre que circula por

el cuerpo. An no se comprende completamente su funcin.

La respuesta inmunitaria Existen dos tipos detectables en la respuesta tras la estimulacin antignica. La inmunidad humoral, caracterizada por la presencia de anticuerpos en algunas secreciones y la inmunidad celular, en la que no se detectan anticuerpos, sino que se produce la acumulacin de linfocitos en contacto con el antgeno. En la respuesta humoral , los anticuerpos circulantes pueden formar un complejo insoluble con el antgeno, pudiendo ocasionar lesiones tisulares (a veces muy graves) que constituyen las reacciones de hiper-sensibilidad o inmediatas, ya que tras un primer contacto con el antgeno (sensibilizante) y una vez producidos anticuerpos, un segundo contacto (desencadenante) provoca la reaccin antgeno-anticuerpo rpidamente. La respuesta celular o inmunidad celular, provoca una serie de fenmenos cono cidos como hipersensibilidad retardada, ya que para su manifestacin es necesario un lapso de tiempo ms dilatado desde el contacto con el antgeno y deben formarse acmulos de linfocitos y macrfagos.

Respuesta humoral primaria y secundaria

La inmunidad humoral es el mecanismo principal que tiene el cuerpo para defenderse contra el ataque de los microorganismos extracelulares y sus toxinas, en el cual, los componentes del sistema inmunitario que atacan a los antgenos, no son las clulas directamente sino los anticuerpos1 secretados por activacin antignica (es decir por reconocimiento antgeno anticuerpo). Este tipo de respuesta se produce cuando aparecen patgenos extracelulares o toxinas bacterianas. Los linfocitos B son activados por clulas TH2. Al activarse, los linfocitos B proliferan, apareciendo clulas de memoria y clulas plasmticas. Las clulas plasmticas liberarn el anticuerpo especfico, que provocar la opsonizacin del antgeno y la fijacin del sistema del complemento. Depende cuando se produce el contacto con el antgeno, se pueden dar dos tipos de respuesta: Respuesta humoral primaria La cantidad de anticuerpo secretado por clulas plasmticas y la clonacin de estas mismas clulas la primera vez que entra en contacto el receptor con el antgeno encuentra su mximo aproximadamente a los 7 das de la primera infeccin (5-10 das). Habitualmente, la respuesta

mxima de anticuerpos son del isotipo IgM, por encima de IgG inducida por todo tipo de inmungeno. La dosis necesaria para la inmunizacin generalmente debe ser relativamente alta, ptimamente con la presencia de adyuvantes para los antgenos proteicos. Respuesta humoral secundaria Una infeccin repetida por un mismo antgeno activa los linfocitos de memoria creados como consecuencia de la respuesta humoral primaria. La respuesta, entonces, se inicia ms rpidamente, al cabo de unos 3 das. Por su parte, la respuesta mxima de anticuerpos es mayor, con una intensidad de 100 a 1000 veces la respuesta primaria, y es principalmente del isotipo IgG (en ciertas situaciones de los isotipos IgA e IgE). Tambin dura ms tiempo, haciendo que su declive sea ms lento. Es una respuesta inducida por antgenos proteicos y slo son requeridas bajas dosis de antgenos infectantes, sin necesidad de adyuvantes. Como un resumen de estos dos tipos de respuesta humoral podemos observar el siguiente cuadro comparativo:

RESPUESTA PRIMARIA
Dura 5-10 das para instalarse Respuesta mxima menor Generalmente IgM > IgG Menor afinidad media por anticuerpos Inducida por cualquier inmungeno alta Adyuvantes requeridos ptimamente de

RESPUESTA SECUNDARIA
Habitualmente 3 das para instalarse

anticuerpos Respuesta mxima de anticuerpos mayor Aumento relativo de IgG y de IgA e IgE en ciertos casos Afinidad madurada y mayor por anticuerpos Inducida slo por antgenos proteicos

Dosis de inmunizacin relativamente Inducida por baja dosis de antgenos Adyuvantes no necesarios usualmente

La especificidad antignica El Sistema Inmunitario puede distinguir antgenos muy similares entre s, por

ejemplo dos protenas que nicamente se diferencien en un aminocido. Por lo tanto el Sistema Inmunitario puede responder a millones de antgenos extraos diferentes de una manera altamente especfica mediante la produccin de anticuerpos que reaccionan slo con el antgeno que ha inducido su formacin La reaccin antgeno anticuerpo Tanto la respuesta humoral como la celular suponen el reconocimiento de determinadas estructuras qumicas en la superficie de macromolculas extraas, los antgenos. Las zonas del antgeno que se unen especficamente con el

anticuerpo o con el receptor de un linfocito, se denominan determinantes antignicos. Cada antgeno puede presentar varios determinantes antignicos diferentes que estimulan la produccin de anticuerpos y la repuesta de los linfocitos T. Estas estructuras qumicas, los determinantes antignicos, son los responsables de la especificidad de la respuesta inmunitaria. Cuando se ponen en contacto un antgeno con el anticuerpo especfico, reaccionan unindose mediante un enlace no covalente y se desencadenan una serie de procesos capaces de neutralizarlo y eliminarlo. La combinacin del anticuerpo con el antgeno desencadena una serie de procesos capaces de neutralizar y eliminar a una sustancia extraa. Las reacciones ms importantes entre antgeno y anticuerpo son las siguientes: Precipitacin . Al unirse antgenos y anticuerpos solubles forman

agregados insolubles que precipitan, lo que inactiva a los antgenos. Aglutinacin . El anticuerpo se une a antgenos situados en la superficie de una clula. Como los anticuerpos tienen dos puntos de unin, los microorganismos forman agregados y ya no pueden infectar otras las clulas. La hemoaglutinacin se produce entre los anticuerpos del plasma sanguneo y los antgenos de los glbulos rojos de la sangre de diferente grupo sanguneo. Esta prueba es fundamental en la determinacin de los grupos sanguneos ABO. Neutralizacin . La unin del anticuerpo bloquea la accin de los antgenos contra la clula. As, los antgenos no se pueden unir a las clulas y matarlas Opsonizacin . Producida por unos anticuerpos especiales (opsoninas), que se fijan sobre la superficie del antgeno facilitando la accin de clulas fagocitaras y clulas asesinas naturales (NK).

Inmunoestimulacin: vacunas y sueros Son mtodos de inmunizacin artificialmente inducida Sueros:

Mediante los cuales se consigue una inmunidad inmediata ya que los preparados biolgicos que inoculamos contienen los anticuerpos especficos que la urgencia precisa. Es una intervencin rpida menos duradera e intensa que la provocada por la vacunacin. El paciente no participa en la elaboracin de molculas, es por tanto una inmunidad adquirida pasiva. Hay diferentes tcnicas de obtencin: A partir de animales (sueros homologos): adems del anticuerpo buscado, contendr otros que pueden ocasionar reacciones adversas. A partir de anticuerpos monoclonales: o Se inocula el patgeno a un animal, se extraen sus linfocitos especficos y se hacen fusionar con clulas cancergenas (mielomas). Se obtienen hibridomas que proliferan sin cesar y son muy productivos. o Tcnicas de ingeniera gentica. Por plsmidos que expresan el anticuerpo en bacterias productoras.

Vacunas: Son preparados antigenicos constituidos por microorganismos no virulentos, muertos o por molculas de estos desprovistas de toxicidad. Se obtienen a partir de microorganismos u otros agentes infecciosos e inducen en el individuo una inmunidad adquirida activa frente a esos agentes inoculados, con un minimo de riesgos y de reacciones locales y generales. Su objetivo es desencadenar la produccin de clulas inmunitarias de memoria. Las vacunas deben tener dos propiedades: Eficacia, pues tienen que desencadenar la respuesta inmune correcta. Inocuidad, la vacuna debe estar desprovista de poder patogeno, logrando este objetivo sin interferir en la respuesta inmune. Se sintetizan suministrando patgenos muertos atenuados no virulentos o suministrando las partes antignicas del patgeno. Como futuras soluciones se intentan buscar vacunas mucho mas novedosas que permitan la erradicacin de muchas enfermedades ya que su conste es minimo frente a los procesos curativos. Se intenta superar la dificultad de crear vacunas

contra organismos hipervariantes (VIH, gripe, etc). Tambin nuevas vacunas combinadas o mltiples contra varios antgenos protegen en una sola dos is. Se investiga tambin a futuras vacunas orales o administradas en alimento. Tambin Vacunas de ADN (se inyecta el gen que codifica el antgeno en clulas para activar todos los elementos del S.I. En relacin a los beneficios obtenidos, hay que hablar de la industria farmacutica. Los precios de las vacunas son muy variables, desde 2 euros la vacuna antitetnica hasta unos 400 euros la vacuna actual contra el cncer de cuello de tero. Los distintos laboratorios del mundo se afanan por poner a punto vacun as contra distintas enfermedades de nuestro tiempo. En este caso, los beneficios econmicos, parejos a los beneficios para la humanidad. Por esta dualidad, habr enfermedades que no se tratarn por falta de inters de las compaas, que se resisten en invertir en vacunas para el tercer mundo por carecer de un mercado lucrativo. Inmunopatologa: La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) clasifica a estas inmunodeficiencias (o inmunopatologas) en dos tipos: las primarias, que son heredables (tienen un origen gentico) y no estn asociadas a ninguna enfermedad definida. Entre las mas frecuentes destacan las deficiencias en las molculas presentadoras de antgenos, la disfresia reticular, la aplasia timinica, etc. Son inmunodeficiencias que producen defectos en linfocitos y macrfagos Por otra parte, las secundarias , aquellas que obedecen a trastornos provocado por una enfermedad concreta. Se producen por carencias nutricionales (falta de cinc), intoxicaciones (corticoides que bajan los niveles de clulas T) e infecciones (como el VIH). Este ultimo produce el SIDA (sndrome de inmunodeficiencia adquirida) que se debe al retrovirus del VIH y el cual se transmite por fluidos orgnicos. Se pueden distinguir varias fases: 1. Fase precoz. Infecta a clulas monociticas, replicacin lenta. 15 das. 2. Fase media. Unin a linfocitos T CD4. 3. Fase tarda. Infeccin masiva de linfocitos T CD4, rpida replicacin. Tratamiento se basa en una administracin simultanea de frmacos antivirales: Inhibidores de retrotranscriptasa, inhibidores de proteasa vrica, inhibidores de

vas de entrada en la clula, Inhibidores de la integrasa. Esto tiene importantes efectos secundarios y resistencias. La vacuna es muy difcil de obtener.