Disciplinarum Scientia. Srie: Cincias Naturais e Tecnolgicas, Santa Maria, v. 14, n. 1, p. 139-147, 2013. Recebido em: 02.04.2013.

Aprovado em: 28.08.2013.

ISSN 2176-462X

INTERAO DA CICLODEXTRINA COM CIDO ACETILSALICLICO: UM ESTUDO DE PRIMEIROS PRINCPIOS1 CYCLODEXTRIN INTERACTING WITH ACETYLSALICYLIC ACID: A FIRST PRINCIPLES STUDY
Jacili Figueiredo2, Cludia Lange dos Santos3, Solange Binotto Fagan3 e Ivana Zanella4
RESUMO Este trabalho apresenta um estudo de simulao de primeiros princpios da interao entre ciclodextrinas e molculas de cido acetilsaliclico. O objetivo do trabalho utilizar a ciclodextrina para a estabilizao e proteo do cido acetilsaliclico. Os resultados mostram que h a interao da ciclodextrina com as molculas de cido acetilsaliclico, com energias de ligao que variam de 0,36 a 1,17 eV. Essa interao ocorre via adsoro fsica, sem alteraes estruturais dos sistemas originais. As propriedades eletrnicas do cido acetilsaliclico no so significativamente alteradas pela interao com a ciclodextrina, o que sugere que os princpios ativos do frmaco no so perdidos aps a formao do composto. Os resultados demonstram o potencial da ciclodextrina como um carregador de frmacos. Palavras-chave: ciclodextrina, cido acetilsaliclico, simulao ab initio. ABSTRACT This paper presents a first principles simulation study of the cyclodextrin interaction with acetylsalicylic acid molecules. The aim is to use cyclodextrin to the stabilization and protection of acetylsalicylic acid. Our results show that there is interaction between the cyclodextrin with the molecules of acetylsalicylic acid, with binding energies ranging from 0.36 to 1.17 eV. This interaction occurs through physical adsorption, without structural changes of the original systems. The electronic properties of the acetylsalicylic acid were not significantly altered with its interaction with cyclodextrin. This suggests that the active principles of the drug are not lost after the formation of the compound. The results demonstrate the potential of cyclodextrin as a drug carrier. Keyword: cyclodextrin, acetylsalicylic acid, ab initio simulation.

INTRODUO
O notvel desenvolvimento da nanomedicina, nos ltimos anos, a partir de novas abordagens de administrao de medicamentos, tem recebido uma ateno significativa. A investigao sobre a entrega e segmentao de agentes nanoparticulados est na vanguarda da nanomedicina por vrias razes: formulaes com nanopartculas podem reforar a biodisponibilidade, liberao controlada
Trabalho resultante da Dissertao de Mestrado - Centro Universitrio Franciscano. Aluna do Programa de Ps-graduao em Nanocincias e do Curso de Fsica Mdica - Centro Universitrio Franciscano. 3 Docentes do Programa de Ps-graduao em Nanocincias e do Curso de Fsica Mdica - Centro Universitrio Franciscano. 4 Orientadora - Centro Universitrio Franciscano.
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de frmacos e entrega direta intracelular entre outros efeitos. O desenvolvimento de materiais biocompatveis nanomtricos e o uso de sistemas especficos para a administrao de medicamentos tm sido foco de pesquisa mdica nos ltimos anos, especialmente para o tratamento do cncer e de doenas do sistema vascular. O objetivo do direcionamento do frmaco transportar a quantidade desejada e necessria para o alvo e disponibiliz-la a uma taxa controlada (BANERJEE; CHEN, 2008), uma vez que os sistemas nanoencapsulados tm potencial para reduzir a frequncia de aplicao e diminuir a incidncia de efeitos secundrios sistmicos, quando comparadas com o frmaco na sua forma livre (ZIMMER; KREUTER, 1995; LANGER; ZIMMER; KREUTER, 1997; CHIANG et al., 2001; YEH et al., 2001). Uma alternativa de materiais biocompatveis nanomtricos so as ciclodextrinas que constituem uma nova classe de excipientes farmacuticos. Foram isoladas, pela primeira vez, em 1891, como produtos da degradao do amido e so compostas por unidades de D-(+)-glucopiranose -(1-4) em forma de anel. Por modificao enzimtica, possvel obter a ciclizao de seis, sete e oito unidades de glicose dando origem a , , (MATIOLI; RODRIGUEZ-AMAYA, 2003). As ciclodextrinas so polmeros macrocclicos, que possuem formato de cone truncado sendo hidroflicas no seu exterior e hidrofbicas no seu interior, amplificando sua capacidade de formar complexos de incluso de molculas orgnicas e inorgnicas (XING et al.,2009). Essas caractersticas favorecem a incluso de inmeras formas farmacuticas devido a sua biodisponibilidade, estabilidade e segurana, alm de sua capacidade de mascarar odores e sabores desagradveis de certos frmacos, para reduzir ou eliminar irritaes oculares ou gastrointestinais e na preveno de interaes e incompatibilidades (LOFTSSON; BREWSTER, 1996; RAJEWSKI; STELLA, 1996; UEKAMA, 2004). A capacidade que a ciclodextrina possui de incluir frmacos tem instigado os pesquisadores e motivado muitos estudos, tanto experimentais como tericos. Abelln et al. (2008) demonstraram que a utilizao da ciclodextrina no carreamento de frmacos, como a quercetina e a miricetina, fornece um aumento da estabilidade e da concentrao do mesmo, quando comparado com a forma livre. Tambm foi analisado por Singh et al. (2009) que a ciclodextrina pode ser aplicada a medicamentos que necessitam de uma maior permeao na pele. Nesse estudo, foi observado que a ciclodextrina aumenta a permeabilidade da colchicina, diminui a toxidade e mantm sua estabilidade. Apesar de existirem vrios trabalhos experimentais comprovando a eficcia da ciclodextrina como vetorizador de frmacos, poucos trabalhos tericos que envolvem simulao com o uso da teoria do funcional da densidade esto disponveis na literatura. O uso desse mtodo nos permite descrever com bastante preciso as propriedades eletrnicas e estruturais do sistema envolvido. Com isso, atravs de simulaes computacionais, a incluso e a complexao da e -ciclodextrina com a molcula de cido acetilsaliclico sero analisadas. O cido acetilsaliclico (aspirina) um frmaco do grupo dos anti-inflamatrios noesteroidais, utilizado como anti-inflamatrio, antipirtico, analgsico e antiplaquelar. O uso

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continuado desse medicamento tem causado problemas gastrointestinais e um dos mais graves a hemorragia digestiva. Esse problema tem ocorrido em pacientes com problemas cardiovasculares que utilizam esse frmaco diariamente (BAOS, 2001).

METODOLOGIA
Os clculos realizados, neste trabalho, esto baseados na Teoria do Funcional da Densidade (DFT) (HOHENBERG; KOHN, 1964) conforme implementada no cdigo SIESTA (Spanish Initiative for Electronic Simulations with Thousand of Atoms) (SOLER et al., 2002). A interao eltron-on foi tratada dentro do mtodo de pseudopotenciais (TROULLIER; MARTINS, 1991) enquanto que para descrever o termo de troca e correlao foi utilizada a aproximao de gradientes generalizados (GGA) (PERDEW; BURKE; ERNERHOF, 1996). Para a descrio dos orbitais atmicos, utilizou-se uma base numrica double-zeta mais uma funo de polarizao (DZP) (SOLER et al., 2002). Todas as geometrias dos sistemas estudados foram otimizadas at que as foras sobre os tomos fossem menores que 0,05 eV/A. Uma energia de corte de 200 Ry foi utilizada para a expanso de Fourier da densidade de carga. Um energy shift de 0,05 eV foi utilizado para definir os raios de corte para os orbitais da base.

RESULTADOS E DISCUSSO
Inicialmente, as propriedades estruturais e eletrnicas das estruturas da e -ciclodextrina, assim como do cido acetilsaliclico em suas formas isoladas foram analisadas. Nas figuras 1 e 2, mostram-se, respectivamente, os nveis eletrnicos de energia e os plots da densidade de carga associados aos orbitais HOMO (Highest Occupied Molecular Orbital) e LUMO (Lowest Unoccupied Molecular Orbital) para as ciclodextrinas e para a molcula do cido acetilsaliclico.

Figura 1 - Nveis de energia e plots da densidade de carga eletrnica para os orbitais HOMO e LUMO (isosuperfcie 1,50 x10-3 e/3) da molcula -ciclodextrina e da molcula -ciclodextrina.

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Figura 2 - (a) Estrutura atmica otimizada do cido acetilsaliclico; (b) nveis de energia do cido acetilsaliclico com as densidades de carga para os orbitais HOMO e LUMO (isosuperfcie 4,50 x10-3 e/3).

Os clculos mostram que a diferena de energia entre os estados HOMO-LUMO (HL) observada para a -ciclodextrina foi de 5,83 eV enquanto que para a -ciclodextrina foi de 5,34 eV. Para o cido acetilsaliclico, o valor obtido para HL foi de 3,60 eV. Observando o plot da densidade de carga da molcula de cido acetilsaliclico, nota-se que tanto a orbital HOMO quanto a orbital LUMO esto distribudas entre os tomos de carbono e oxignio, exceto sobre os tomos de hidrognio da molcula. Cada ciclodextrina apresenta uma determinada habilidade para formar complexos de incluso com molculas especficas, capacidades essas que dependem do ajuste adequado da molcula hspede na cavidade hidrofbica da mesma. A formao dos complexos de incluso determinada pelas caractersticas das molculas hspedes, como a polaridade, o tamanho e a geometria e devem ser adequados s caractersticas hidrofbicas e ao tamanho da cavidade da ciclodextrina. Com a inteno de estudar a incluso e a complexao do cido acetilsaliclico em ciclodextrinas, diversos arranjos configuracionais foram estudados dos quais somente os mais estveis sero descritos a seguir. A energia de ligao desses sistemas foi calculada atravs da seguinte equao, EL = [ ET (ciclo+frmaco) ET (ciclo) ET(frmaco)] (1)

onde ET(ciclo+frmaco) a energia total do complexo, isto , a energia total da molcula de ciclodextrina mais a energia total do frmaco, ET(ciclo) a energia total da ciclodextrina e ET(frmaco) a energia total do frmaco.

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INTERAO DA -CICLODEXTRINA COM O CIDO ACETILSALICLICO As configuraes mais estveis do cido acetilsaliclico interagindo com a -ciclodextrina podem ser vistos na figura 3. Em A, foi aproximado o grupamento cido carboxlico da molcula do cido parte interna da ciclodextrina enquanto que em B, foi aproximado o anel aromtico do cido parte externa da ciclodextrina.

Figura 3 - Configuraes mais estveis da -ciclodextrina interagindo com a molcula de cido acetilsaliclico.

Os nveis de energia e os plots de densidade de carga para as regies HOMO e LUMO, para ambas as configuraes, podem ser visualizadas na figura 4. Como pode ser observado, o orbital HOMO est localizado na molcula de -ciclodextrina e o orbital LUMO encontra-se distribudo na molcula de cido acetilsaliclico. Alm disso, ocorreu uma reduo em HL quando comparada com a molcula de -ciclodextrina isolada. Na tabela 1, apresentam-se os valores de energia de ligao, as distncias de ligao com os tomos envolvidos na interao e as diferenas HL encontrados para cada complexo de -ciclodextrina com o cido acetilsaliclico. Na quarta coluna da tabela, encontra-se a porcentagem de reduo da diferena HOMO-LUMO (RHL).

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Figura 4 - Nveis de energias e plots da densidade de carga eletrnica para os complexos de -ciclodextrina com cido acetilsaliclico (isosuperfcie 7,79 x10-3 e/3). Tabela 1 - Energias de ligao, distncias de ligao e HL para as configuraes de -ciclodextrina (CD) interagindo com cido acetilsaliclico (AAS).
Configuraes A B Energia de Ligao (eV) -0,60 -0,36 Distncias de Ligao () (HCD-OAAS) 1,79 (HCD-HAAS) 2,07 HL (eV) 2,75 2,96 RHL (%) 47,16 50,77

Observando os valores de energia de ligao da tabela 1, percebe-se que se trata de energias tpicas de interaes fracas, o que muito conveniente para esse tipo de sistema onde se deseja o carreamento do frmaco. Essa fraca interao entre as molculas ir facilitar a entrega do medicamento no local desejado, sem alterao no ativo. INTERAO DA -CICLODEXTRINA COM O CIDO ACETILSALICLICO Os arranjos configuracionais estudados para a -ciclodextrina interagindo com o cido acetilsaliclico foram analisados somente para a cavidade interna da -ciclodextrina. Esse critrio foi adotado, pois a parte externa da -ciclodextrina e -ciclodextrina so similares e esse tipo de interao j foi realizada para -ciclodextrina conforme mostrado na seo anterior. Das configuraes estudadas para o cido acetilsaliclico interagindo com a -ciclodextrina, a que demonstrou uma maior estabilidade pode ser visualizada na figura 5, na qual o grupamento cido carboxlico do cido foi aproximado da cavidade interna da -ciclodextrina.

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Figura 5 - Configurao de maior estabilidade da -ciclodextrina interagindo com a molcula de cido acetilsaliclico.

O plot de densidade de carga eletrnica para as regies HOMO e LUMO bem como os nveis de energia encontrados para a configurao estudada podem ser visualizados na figura 6. Como pode ser visto, o orbital LUMO encontra-se na molcula do cido acetilsaliclico enquanto que o orbital HOMO localiza-se na molcula da -ciclodextrina. Alm disso, observamos uma reduo na diferena HOMO-LUMO quando estas foram comparadas com a -ciclodextrina isolada. As energias de ligao, as distncias de ligao com os respectivos tomos envolvidos na interao entre os dois sistemas e as diferenas HOMO-LUMO esto apresentadas na tabela 2. A quarta coluna representa a reduo da porcentagem da diferena HOMO-LUMO.

Figura 6 - Nveis de energias e plots da densidade de carga eletrnica para o complexo de -ciclodextrina com o cido
acetilsaliclico (isosuperfcie 2,60 x10-3 e/3).

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Tabela 2 - Energia de ligao, distncia de ligao e diferenas HOMO-LUMO para a configurao de -ciclodextrina (CD) interagindo com o cido acetilsaliclico (AAS).
Configurao A Energia de ligao (eV) -1,17 Distncia de ligao () (HCD-OAAS) 1,67 Diferena HOMOLUMO (eV) 2,87 RHL (%) 53,7

Analisando os valores de energia de ligao da tabela 2, pode-se dizer que o complexo no favorvel para carreamento de frmacos, pois apresenta alta energia de ligao. Sendo assim, o frmaco pode vir a no se desprender da -ciclodextrina ou modificar seu princpio ativo.

CONCLUSO
Atravs de clculos de primeiros princpios, a interao da e -ciclodextrina com a molcula de cido acetilsaliclico foi estudada. Em ambos os complexos ocorreu reduo na diferena HOMO-LUMO, quando estes foram comparados com as estruturas isoladas. Atravs desses resultados, conclui-se que as ciclodextrinas podem interagir com o frmaco e vir a formar complexo de incluso e complexao, sendo que a energia de ligao dos mesmos ficou na faixa de 0,36 - 1,17 eV. A -ciclodextrina por possuir um dimetro maior consegue formar complexos de incluso. Neste caso, o frmaco pode vir a interagir com ambas as paredes da ciclodextrina o que leva a um nmero maior de ligaes de hidrognio, resultando em um aumento na energia de ligao dos sistemas resultantes. Em nenhum dos casos estudados houve a formao de ligaes qumicas. Os sistemas interagem via adsoro fsica, o que muito importante para um sistema de carreamento de drogas, ou seja, no h mudanas estruturais nas molculas que, em princpio, poderiam modificar o princpio ativo das mesmas.

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