Presentamos este Simposio Gador APSA 2008 sobre el eje convocante de La mente en el cuerpo.

Sean mis primeras palabras de agradecimiento a la casa Gador por su invitacin, a ustedes por la presencia y a los distinguidos colegas por sus aportes a este encuentro. Adoptamos el ttulo de conceptos vertidos por Antonio Damasio quien planteaba que la mente est encarnada en el cuerpo, no slo en el cerebro. Que el cerebro es parte del sistema inmunolgico y es, tambin, una glndula y un blanco endocrino. Y que, recprocamente, el sistema inmunolgico y endocrino son parte funcional del sistema nervioso central. Aludiendo, de este modo, a que los sistemas integradores y reguladores de nuestro organismo trabajan no slo unidos, sino tambin en coordinacin o en descoordinacin segn los estados de salud y enfermedad. Este simposio se enhebra en la cadena de eventos cientficos realizados en el marco de la consiliencia, un concepto que tomamos de Edward Wilson que sostiene la vigencia de Un esfuerzo que ha hecho de la interdisciplina una necesidad elemental y de la consiliencia un marco integrador, entendiendo a sta como la suma de sucesos y teoras de campos diferentes en un terreno comn de explicacin. El destino final de nuestros esfuerzos es ahondar nuestra comprensin de la unidad de la mente y el cuerpo. Nos propulsa la necesidad de conciliar saberes e integrar conocimientos, confiamos estar avanzando por la via regia de la interdisciplina en la espiral evolutiva de las Neurociencias. Dr. Carlos A. Soria Director del Instituto de Biociencias Henri Laborit Presidente de la Asociacin Argentina de Psicofarmacologa

Alostasis, carga alosttica y regulacin epigentica

D i s e r t an t e : D r . Car l o s So r i a Director del Instituto de Biociencias Henri Laborit. Presidente de la Asociacin Argentina de Psicofarmcaloga.

Material extractado del XXIV Congreso Argentino de Psiquiatra (APSA) 17 al 20 de Abril de 2008 - Sheraton, Mar del Plata

Mi presentacin abordar tres tpicos de alguna manera encadenados, Alostasis, carga alosttica y regulacin epigentica. Lo haremos desde el marco de la consiliencia, la unidad en la ciencia, incluyendo en esto una perspectiva evolutiva y etolgica. Este Simposio se ensambla dentro del Proyecto GEMA-20811. GEMA alude al acrnimo en ingls de Modulador epigentico GADOR, el nmero 20, refleja los 20 aos que ha cumplido alprazolam, la molcula sobre la que venimos trabajando especficamente y 8-11, al proyecto que se extender, Dios mediante, desde el ao 2008 hasta el 2011. Este proyecto incluye, entre otras cosas, la medicin de parmetros de carga alosttica, es decir, la traduccin prctica y clnica de lo que los Profesores Medina y Vzquez han planteado desde los niveles moleculares. Literalmente, comprobar el impacto que tienen los factores epigenticos sobre las medidas de carga alosttica y, tambin, valorar en qu cuanta podemos realizar una eficaz intervencin farmacolgica sobre ellos. Queremos expresar, tambin, nuestro especial agradecimiento al Profesor Bruce McEwen cuya carta en relacin a este simposio tienen ustedes en el material que se les ha brindado, quien ha realizado un generoso y benevolente seguimiento de nuestro Proyecto. Extendemos, asimismo, nuestro reconocimiento al Profesor Robert Sapolsky quien, ms recientemente, se ha sumado en una asesora no slo gratuita, sino extremadamente complaciente con nuestra labor. Dicho esto, comenzamos desde la definicin de estrs. El estrs cumple con el primer mandato, el primer mandato de cualquier organismo

es sobrevivir. El estrs puede ser definido como una amenaza -real o implcita- para la integridad fisiolgica o psicolgica del individuo. Estrs o amenaza real representan lo mismo para todo ser vivo, an para los ms elementales, en tanto que, la amenaza implcita -que incluye la dimensin psicolgica- involucra solamente a los seres humanos. La amenaza desencadena una respuesta -la respuesta de estrs- que es bsicamente defensiva y que cumple con un estatuto preservacional, la adaptacin, medio por el cual se logra sobrevivir. Quien primero se ocup de esto fue Walter Cannon que puso en escena las catecolaminas y nos dej la idea de lucha o huida como respuestas primarias, un concepto que, si bien es real resulta incompleto cuando lo aplicamos a los seres humanos. Ser completado por Henri Laborit al incluir la inhibicin de la accin. Hay circunstancias en las que no podemos huir ni luchar y quedamos paralizados. Es cuando usamos el lenguaje potencial Lo matara, lo mandara, pero no lo puedo ni matar ni mandar. Quien, finalmente, se llev gran parte del crdito fue Hans Seyle con su sndrome general de adaptacin. Cuando planteamos los conceptos de alostasis y carga alosttica, el primer cuestionamiento que suele hacerse es que, tal vez, se trate de viejos vinos en nuevos odres, de que estaramos renombrando o recategorizando una nomenclatura bastamente conocida. Fundamentaremos los por qu alostasis y carga alosttica suponen una superacin conceptual del concepto de estrs.

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trmino, sancionado por el uso, se conserva pero debemos adicionarle los sistemas reguladores e integradores del organismo que se sumaron con la evolucin: sistema nervioso central, endocrino, inmunolgico, sistema nervioso autnomo y cardiovascular, todos ellos participan en la respuesta de estrs. Sterling y Eyer, como neurofisilogos, comenzaron a cuestionar las ideas de Seyle al estudiar las variaciones de la tensin arterial. Planteaban algo muy sencillo: cada maana al incorporarnos de la cama necesitamos hacer un cambio en nuestra tensin arterial y esto no significa necesariamente una situacin de estrs es, simplemente, un cambio que nos adapta a una nueva situacin. Adoptaron un concepto que proviene del budismo zen, la adaptacin a travs del cambio.

La deteccin del estresor genera, segn Seyle, una reaccin de alarma, la respuesta de estrs -la adaptacin o resistencia- que al sostenerse en el tiempo conduce a una fase de agotamiento por deplecin. Sapolsky certeramente seala que el planteo es incorrecto, si contemplamos la variable temporal veremos que estos sistemas no se agotan, se perpetan, convirtiendo en el largo plazo a la alarma benfica inicial en una fuente de dao potencial. Estos sistemas dinmicos transmutan un equilibrio en otra forma de equilibrio posterior. Cuando estudiamos el genoma, la epigentica y el marco ecolgico donde discurre la existencia de cualquier organismo, comprobamos lo que sealara Herclito desde la filosofa Slo el cambio es permanente. El genoma es un escenario dinmico en constante evolucin, la gentica al igual que la epigentica y la ecologa no tratan de estados en equilibrio, tratan de cambios, cambios y cambios. Lo que faltaba en el esquema de Seyle es el enorme dinamismo de los sistemas que operan en nuestra interioridad. El proceso de homeostasis comprende los fenmenos destinados a proteger al individuo y restaurar el equilibrio corporal. En un sentido muy estricto alude a procesos elementales de organismos elementales: ph, temperatura, equilibrio cido base, etc., pero no refleja la realidad funcional de organismos ms complejos. El

Alostasis literalmente significa el mantenimiento de la estabilidad u homeostasis a travs del cambio. Alude a un cambio que realizamos en condiciones de normalidad en respuesta a un desafo habitual, a lo que podramos llamar un estrs agudo. Estamos o procuramos estar, en permanente equilibrio pero tambin estamos perennemente exigidos a ejecutar cambios para preservar esa situacin. Si en este balancn se agrega un estresor los mecanismos alostticos nos permitiran a travs de un cambio adaptarnos a la nueva situacin. Pero si el estrs es sostenido o si la respuesta falla todo el aparato de soporte comienza a padecer.

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sentido del dao. En el corto plazo cumple una funcin adaptativa, al servicio de la homeostasis y de la sobrevivencia, es una alarma benfica, pero en el largo plazo supone un costo, una carga alosttica y puede desembocar en todas las enfermedades relacionadas al estrs.

Este sufrimiento, esa carga corporal, ya implica patologa, deja de ser alostasis para convertirse en carga alosttica.

La adaptacin benfica se ha transmutado en una forma de enfermar e ingresamos en otro terreno conceptual, carga alosttica significa una medida de riesgo acumulado a travs de los mltiples sistemas de regulacin y a travs del tiempo. Integra el costo que paga el organismo en su esfuerzo adaptativo. Remarco riesgo acumulado y el factor temporal. Salimos del marco agudo, incluimos el largo plazo y particularmente la adaptacin forzada. Decamos que un estresor genera una respuesta de estrs y aqu aparece el elemento dual de la respuesta de estrs que puede operar en el sentido de proteccin o en el

Agreguemos la perspectiva evolutiva. Sabemos que hay vida en el planeta desde hace unos 4.000 millones de aos, que el gnero homo apareci hace unos 3.000 millones de aos y que nuestra especie sapiens se integra a la espiral evolutiva hace unos 150 mil aos. Hace 10 mil aos el dominio de la agricultura y la domesticacin de algunos animales nos sustrajo de nuestra vida de carroeros, cazadores y recolectores dando impulso a lo que conocemos como civilizacin. Hasta entonces nuestra adaptacin evolutiva al ambiente se haca por seleccin de respuestas emocionales. Desde el punto de vista neurofisiolgico una emocin supone un cambio interior que promueve una conducta al servicio de la adaptacin. Estos cambios han quedado imbricados en nuestro genoma como reservorio de las mejores estrategias de adecuacin al ambiente, que ha sufrido cambios dramticos a partir de nuestro ingreso en estos 10 mil aos de civilizacin produciendo una suerte de genoma lag, de retraso en el genoma, y esto hace que pervivan respuestas ancestrales. Los movimientos que se generan en nuestro

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organismo cuando somos perseguidos por un predador carecen de sentido en un mundo civilizado, el tigre dientes de sable puede ser un jefe de oficina y la sabana el mbito laboral. La huida no es eficiente y quedamos en inhibicin de la accin por que nuestras respuestas neurobiolgicas ancestrales, genticamente determinadas, dependen del genoma que no se modifica tan rpido como lo hace la civilizacin. Lo que aport la era genmica a la comprensin del funcionamiento del cerebro es que, hasta ahora, nuestro estudio se basaba primordialmente en un modelo computacional centrado en el procesamiento de la informacin. Con la genmica nuestro inters se desplaz de la informacin a los microcircuitos implicados en la respuesta emocional que aluden a un concepto evolutivo sencillo: un grupo de clulas que procesa informacin ms rpido que las vecinas. Volvamos a lo evolutivo e incluyamos lo ecolgico, nuestro foco actual no es tanto la informacin sino cmo esos microcircuitos procesan la informacin. Estos circuitos primarios observables en organismos muy primitivos sostienen las respuestas de alarma y miedo mediatizados por catecolaminas, el eje hipotlamo-hipfiso-adrenal y, particularmente, por el cortisol. Cuando en la escala evolutiva las distintas especies se van organizando aparece la jerarquizacin social y el rango social, se responde no slo a la amenaza proveniente del exterior sino tambin al miedo a perder el lugar dentro de una escala social. Aqu se suman a los anteriores neurotransmisores la serotonina y particularmente la testosterona. Nos vamos complejizando y hace 200 millones de aos aparecen los animales de sangre caliente y con ellos los mamferos. Con los mamferos aparece el largo vnculo afectivo que supone la tarea de maternizar y una tercera fuente de estrs: el miedo a la prdida del vnculo de seguridad. Se suman otras hormonas a la cascada de la respuesta defensiva, oxitocina, vasopresina y persiste el cortisol.

Hace 150 mil aos aparece el homo sapiens, a partir de una mutacin, una pifia gentica que nos permite hablar. Y surge el lenguaje como actividad simblica, generando un segundo sistema de seales. Tenemos entonces el miedo a la amenaza externa, a la prdida de jerarqua social, a la privacin del vnculo de seguridad y se suma una cuarta causa de tribulacin, la anticipacin simblica. Somos el nico animal que se preocupa debido a nuestra capacidad para futurizar. Desde este punto puede haber no slo una disrupcin entre circuitos sino entre sistemas, entronizndose la posibilidad de una disfuncin crtico-lmbica. Con esto decimos que el ensamble entre la amgdala, el hipocampo y la corteza prefrontal se puede disregular y esto se vincula con la funcin simblica que nos ha dado nuestra capacidad de hablar. Y cmo ocurri esto? En el cromosoma 7 un gen, el FOXP2, nos otorga la capacidad para el habla y el lenguaje. Hace 200 mil aos adquirimos la conformacin anatmica moderna, dos cambios en el ADN nos han permitido los movimientos finos en la boca, lengua, laringe y msculos faciales. Nuestros cercanos parientes, los hominoides, permanecieron igual, nosotros tomamos un camino diferente. Por medio de la activacin y desactivacin de genes conseguimos la expresin de una protena que activa el circuito del lenguaje. De esta manera, por la expresin oral, logramos el pasaje de grandes cantidades de informacin una generacin a la siguiente. De cara a la supervivencia esta transmisin de estrategias adaptativas supuso una enorme ventaja. Ahora bien, qu nos interesa a nosotros desde el Proyecto GEMA? Estudiar a aquellos sujetos que por razones genticas o epigenticas van a presentar neuroticismo, una vulnerabilidad general a padecer ansiedad y sntomas depresivos bajo estrs. Evaluar en ellos desde los sistemas primarios hasta los de mayor complejidad. Desde el punto de vista evolutivo, los sistemas implicados en la respuesta general de alarma han variado poco; desde los vertebrados hasta los humanos estos genes,

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neurotransmisores, receptores y circuitos primarios registran muy poca variacin. Como dice Ledoux: En lo que se refiere a identificar y responder al peligro, el cerebro no ha cambiado mucho. En algn sentido somos lagartos emocionales. Tomamos, entonces, a nuestros lagartos emocionales impregnados de neuroticismo y los comenzamos a estudiar Qu evaluamos? En primer lugar a las hormonas del estrs a las que tcnicamente denominamos mediadores primarios: adrenalina, noradrenalina y glucocorticoides. Estos mediadores del estrs tienen importancia en salud y en enfermedad cuando, su cantidad es anmala, la duracin de su accin se prolonga o la coordinacin entre ellos se disloca. La persistencia en el tiempo y la descoordinacin suelen ser las principales causas de enfermedad. Para estudiar los mediadores de carga alosttica seguimos a McEwen quien seala que se trata de una red de regulacin no lineal en la que cada mediador regula la actividad de los dems, es decir, que mantienen una regulacin recproca y, con frecuencia, de manera bifsica. Tenemos elementos pro vida y elementos pro muerte, a menudo contraponindose. Varan su secrecin acorde a ritmos diurnos, coordinados por los ciclos de luz y oscuridad o por el patrn de sueo y vigilia. Alteraciones en este patrn temporal son causa primordial de patofisiologa, estos mediadores pueden causar dao per se o acelerando el proceso de enfermar. Para ejemplificar, cuando nos asustamos o estamos bajo estrs, el sistema nervioso simptico y el eje hipotlamo-hipfiso-adrenal se ponen en marcha. De inmediato movilizamos las reservas energticas y frenamos el sistema inmunitario, las citoquinas proinflamatorias. Frenamos la inmunidad innnata no la adquirida, para evitar respuestas desmesuradas. Luego se pondrn en marcha medidas antagnicas para frenar lo anterior, por ejemplo, el parasimptico frena al simptico e influye tambin sobre la respuesta inmune. Lo complejo al estudiar estos sistemas es que tomamos medidas transversales -una instantnea de un momento dado- y

estos sistemas dinmicos requieren mltiples medidas a travs del tiempo para poder captar y reflejar la esencia y los efectos de su movilizacin. Esta necesidad de medir muchoselementos-muchas-veces impone el evitar las medidas invasivas. Afortunadamente, hemos desarrollado tcnicas de medicin en saliva lo que hace que sean muy sencillas de obtener Qu ocurre si estos sistemas se disregulan? Vamos a tener alteraciones metablicas como diabetes tipo II, obesidad o sndrome metablico; en el sistema nervioso central alteraciones de la cognicin y exacerbacin del envejecimiento; a nivel cardiovascular facilitacin del dao endotelial, ateroesclerosis e hipertensin; a nivel inmunolgico, enfermedades por hiperactividad o supresin. Para ilustrarlo de un modo muy sencillo, frente a una situacin de estrs debiramos disparar la respuesta de alarma y luego de un tiempo, por contraregulacin, desactivarla. Sabemos que hay personas que nacen con dificultades para poner en marcha su sistema defensivo. Por ejemplo, en el sindrome de Shy-Drager no pueden segregar adecuadamente catecolaminas o en la enfermedad de Adisson no pueden producir adecuadamente cortisol. Frente a una situacin amenazante, en lugar de la respuesta defensiva, hipertensora, desfallecen. O bien tenemos personas que poseen ambos padres con hipertensin arterial y que desde el genoma, por medio de las catecolaminas, generan una respuesta hipertensiva que no consiguen desactivar. Por otra parte tenemos sujetos que desde lo psicolgico reciben segundos impactos repetidos presentando elevaciones cclicas y sostenidas del cortisol. En otro grupo podemos encontrar fallas en la desactivacin de la respuesta de alarma, el parasimptico no cumple su funcin o desde el genotipo existen variables allicas SS de la regin promotora del transportador de serotonina o versiones VAL-NET del factor neurotrfico derivado del cerebro. No pueden frenar la alarma que surge desde la amgdala o no pueden integrar la informacin tranquilizadora que llega desde

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el hipocampo o la corteza frontal. As, mientras unos no pueden iniciar una correcta respuesta defensiva, otros no la pueden desactivar. Tenemos distintos escenarios donde la carga alosttica se puede manifestar. Hemos sealado que el cerebro es producto del neurodesarrollo y que por influencias epigenticas estamos a sujetos a neuroplasticidad y neuroadaptacin. Un gran aporte de McEwen fue la observacin del proceso de neurognesis en el gyrus dentado del hipocampo y, esto es ms reciente, otro grupo ha comprobado que el sistema olfatorio de los mamferos est en permanente apoptosis y renovacin. En las hembras se produce un incremento exponencial de las neuronas olfativas al inicio del embarazo que alcanza su mxima expresin en las cercanas del parto y sustenta el imprinting de los olores de la descendencia en el cerebro de la madre y su beb. Esto explicara las nuseas del embarazo, la sensibilidad de las embarazadas a ciertos olores, su aversin a determinados alimentos y su particular apetencia por otros, los conocidos antojos. Centrndonos nuevamente en las medidas de carga alosttica, estamos estudiando sistemas regulatorios e integradores del organismo, estamos buscando informacin de mediadores alostticos, evaluamos parmetros fisiolgicos en reposo y actividad-, valoramos sistemas dinmicos que operan dentro de un rango de respuesta a estmulos. El antecedente histrico de estos exmenes es el Mac Arthur Succesful Study, que realiz Seeman sobre un amplio rango de parmetros fisiolgicos de actividad. Estudi mltiples sistemas regulatorios, la informacin fue sometida a depuracin estadstica y comprob que el riesgo es mximo cuando se da una suma de factores. Mostr que la elevacin extrema de uno de ellos es menos significativa que la concurrencia relativamente elevada de varios factores. Comenzamos a entender que la elevacin de un valor, an a niveles muy altos, es menos trascendente que la sumatoria de muchos en mdica cuanta.

Comprendimos que la medicin de la carga alosttica tena el valor de una evaluacin holstica de riesgo. Por primera vez tenamos la posibilidad de prevenir, de medir factores de riesgo y, con ello, de anticiparnos. Por primera vez, enfatizo, podamos hacer profilaxis, intervenciones preventivas. Desde el punto de vista conceptual empezamos a hacer una jerarquizacin de medidas integradoras sobre mediadas aisladas e incluimos la variable temporal como algo sustancial. Evaluamos sistemas multidimensionales, buscando desentraar subsistemas, de modo de comprender el impacto secuencial, multietpico y policausal del proceso de enfermar. Toda la serie de cascadas y de afluentes que van concurriendo a provocar la enfermedad. Para entenderlo mejor: alostasis est ligada a normalidad y carga alosttica a enfermedad. Son conceptos mecansticamente enlazados. Los mediadores primarios, los que se segregan en la respuesta de alarma aguda, van a generar efectos primarios; un susto va a liberar catecolaminas y elevar la tensin arterial. Los efectos primarios van a provocar efectos secundarios, una hipercortisolemia va a despoblar al hipocampo de neuronas, va a desacoplar los receptores 5-HT1A de sus segundos mensajeros quitndonos la capacidad de resiliencia. El incremento de la apoptosis nos puede dejar una atrofia del hipocampo y sta un impacto cognitivo permanente, un resultado terciario, que es lo que conocemos como enfermedad actual. Estamos estudiando cada uno de los elementos de esa cascada y viendo cmo podemos intervenir. A los mediadores primarios adrenalina, noradrenalina y cortisol, les hemos agregado la dehidro-epiandrosterona por que funciona como un contrarregulador funcional del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal. Seeman y McEwen generaron un algoritmo de las medidas de carga alosttica y -quiero remarcar- que no se trata de evaluaciones de alta complejidad, sino la lcida combinacin de tcnicas de sencilla implementacin. La presin arterial diastlica y sistlica, como indicador de actividad cardiovascular,

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el ndice cintura-cadera como parmetro de cortisolemia y depsito anormal de grasa alrededor de la cintura con su riesgo de diabetes tipo II. Colesterol HDL y LDL, como indicadores del metabolismo intermedio, niveles plasmticos de hemoglobina glicosilada que nos estn informando sobre el metabolismo de la glucosa en los 30 a 120 das previos, el sulfato de dehidro-epiandrosterona, el cortisol urinario nocturno que alude a las 12 horas anteriores del eje H-H-A y la excrecin de adrenalina y noradrenalina que reportan sobre las 12 horas anteriores de actividad del sistema nervioso simptico. Estas medidas de carga alosttica se han sistematizado en 10 tems evaluables, 3 de riesgo cardiovascular, tensin arterial diastlica-sistlica y pulso; 4 tems de riesgo metablico, colesterol total, hemoglobina glicosilada e ndice de masa corporal; y 3 tems de riesgo inflamatorio, fibringeno, albmina y protena C reactiva. Desde el punto de vista clnico, carga alosttica se ha asimilado a Medida de vulnerabilidad al estrs, tradicionalmente hemos estudiado fenotipos vulnerables al estrs. Hoy, estamos tratando de ligar estos fenotipos, estas manifestaciones exteriores, a factores epigenticos y a endofenotipos, a lo que subyace en la interioridad. Los estudios fenotpicos en general son estudios de asociacin restringida en donde se estudia una variable-un fenotipo. Al integrar variables mltiples estamos conformando fenotipos compuestos y lo que ms nos interesa es delimitar ndices fenotpicos que nos daran una variable dimensional de los fenotipos. Vamos a estudiar rasgos para conformar clusters, agrupamientos, que nos sugieran este sujeto tiene mucho riesgo de padecer una patologa cardiovascular, metablica o inmunolgica y, finalmente, en el futuro ligar estos endofenotipos al genotipo y a variables allicas diferenciales. Entendemos a la epigentica como la influencia del estilo de vida sobre los genes, o como la encarnacin del entorno. Estamos encontrando algunas opciones para atenuar el costo que

pagamos por nuestra existencia. Algunos autores encontraron que alprazolam poda mitigar la ansiedad a travs del GABA y que, despus de unos das, poda descender los niveles plasmticos de noradrenalina y cortisol. Con nuestro grupo hemos monitoreado en saliva el MOPEG, el principal catabolito de noradrenalina en sujetos con neuroticismo y hemos observado que se encontraba descendido en pacientes con sntomas depresivos y que apareca elevado en pacientes con sntomas de ansiedad. Y que ambos grupos mostraban una reduccin del MOPEG tras una semana de tratamiento con alprazolam. Es decir que no slo verificamos la accin gabargica y la ansiolisis de 6 horas sino que comprobamos un impacto sobre los mediadores primarios del estrs -noradrenalina y cortisol- tras una semana de tratamiento. Esto nos llev a pensar que podamos estar incidiendo con alprazolam sobre un endofenotipo y que, en el largo plazo, podamos modular los sistemas catecolaminrgicos centrales y el cortisol. Nos hemos interesado en sujetos que padecen de neuroticismo y que se encuentran bajo condiciones de adversidad social. Sabemos que la adversidad social se integra a nivel de los receptores 5-HT1A que se encuentran en gran cantidad en las neuronas piramidales del hipocampo y resultan cruciales en la dotacin de resiliencia al organismo. Muy cercanos a estos se encuentran los receptores a glucocorticoides que ejercen gran influencia sobre los 5-HT1A. Conocemos, tambin, que en caso de una neurotransmisin insuficiente en este nivel habr ansiedad y comportamientos de evitacin, los elementos caractersticos del neuroticismo. La activacin del eje H-H-A de manera fsica altera la neurotransmisin hipocmpica de 5-HT1A al desacoplar al receptor 5-HT1A de su sistema mensajero intracelular, la protena G. Distintos ejemplos abonan esta lnea de investigacin: las personas que han sufrido experiencias negativas tempranas como abuso y negligencia presentan una perenne vulnerabilidad a padecer sntomas de ansiedad y depresin, determinados por una persistente expresin del gen del CRF que se traduce en

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una sostenida actividad del CRF a lo largo de la vida. Otras consecuencias del maltrato en la infancia se traducen en elevaciones persistentes de la testosterona verificable en adolescentes que han padecido abuso o negligencia infantil y en una anmala actividad de la dopamina-B-hidroxilasa. Por otro lado, encontramos personas que pueden padecer alternativamente trastorno de angustia, depresin o epilepsia del lbulo temporal y que conforman un cluster, un agrupamiento, clnicamente dismil pero con una base gentica comn. Si estos grupos son expuestos a altos niveles de corticoides o a los mediadores del estrs van a presentar una regulacin descendente de los 5-HT1A y una regulacin ascendente de los 5-HT2 que representan, adems, los datos ms concretos de cambios receptoriales observables en la depresin. Es decir que, puestos en situaciones de desafo marchan directamente a la claudicacin. Los antidepresivos pueden revertir esta situacin receptorial: regular al alza los 5-HT1A y descender los 5-HT2. Resumiendo: estamos viendo que la adversidad social suele acompaarse de descenso de los 5-HT1A, de incremento de cortisol y de MOPEG, esto es, de expresiones de carga alosttica. Estamos comprobando que el alprazolam despus un tiempo -7 das- puede descender el MOPEG y el cortisol, estamos evaluando, adems fibringeno, hemoglobina glicosilada y testosterona que parecen movilizarse en situaciones de adversidad social. En todas las especies el descenso en la jerarqua social genera descenso de los 5-HT1A e incremento de los 5-HT2, una constelacin receptorial y funcional cercana a la depresin que se acompaa de expresiones muy manifiestas, as, ciertos peces que padecen derrotas experimentan cambios neuroendocrinos manifiestos en mutaciones de su coloracin. En los reptiles -esto lo estudi MacLean- la derrota agnica se acompaa de un cambio en la coloracin de la piel. En los monos vervet hay un cambio en la coloracin de los testculos en tanto que, las hembras

derrotadas presentan supresin ovrica e hipercolesterolemia y, lo ms interesante, sus descendientes sufren un retraso en la maduracin sexual. Los derrotados parecen perder el derecho de reproducirse o de seguir perpetundose. Wilson seala que Es en especies cada vez ms avanzadas donde paradjicamente las organizaciones sociales son ms conflictivas y con menor grado de cohesin, altruismo y cooperacin.

Ramos Meja planteaba que Nunca es ms animal el hombre que cuando se defiende. Es decir que cuando nos sentimos agredidos se ponen en juego los circuitos ms primarios. El Mariscal Foch deca, en 1914, Noventa mil hombres vencidos se retiran ante noventa mil hombres vencedores slo porque han sufrido demasiado, porque no creen en la victoria, porque se han desmoralizado, porque estn al extremo de su resistencia moral. Han perdido el valor y la confianza. Apliquemos lo que hemos aprendido hasta aqu: los vencedores mostrarn un incremento del 5-HIIAA (5hidroxiindoactico) en su lbulo frontal, tendrn liberaciones pulstiles de testosterona que les darn la euforia propia del vencedor. Sus corticoides tendrn pulsos ordenados y dentro de rangos de normalidad. Los vencidos tendrn un aplanamiento en la curva de testosterona y si la usan ser para despertar ms agresividad. Qu podemos pensar de los derrotados? Qu sienten miedo? S, porque es una reaccin humana inevitable. Sentirn ansiedad por que han perdido su jerarqua social. Extraarn su casa y su mam y

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desearn retornar a un vnculo de seguridad. La anticipacin simblica les har padecer temores de futuros sufrimientos, mucho mayores de los que sufren ya. Reseando la cuestin de los glucocorticoides y su impacto en el cerebro: cuando uno tiene un susto qu necesita?, qu es lo primordial? Lo primordial es poner en marcha el sistema muscular. Si no tiene msculos no se puede defender. Para movilizar los msculos se requiere energa, para disponer de energa es que existen los glucocorticoides. Pueden promover la conversin de lpidos y protenas en carbohidratos tiles. Despus de un perodo de actividad van a incrementar el apetito, la actividad locomotora y las conductas de bsqueda de alimentos, regulan esencialmente las conductas de ingreso y gasto de energa en consonancia con insulina y glucagon. Lo central es que ms all de su actividad sobre circuitos cerebrales van incidir sobre la motivacin y la cognicin. Un sujeto que tenga despoblados sus receptores y neuronas en la amgdala, el hipocampo y la corteza prefrontal tendr una disfuncin crtico-lmbica. Ser alguien con dificultades para procesar informacin, incapaz de resiliencia y carente de plasticidad frente a situaciones nuevas. Las investigaciones del Profesor De Kloet nos ilustraron sobre algo: en las depresiones psicticas es frecuente el hallazgo de estructuras narcisistas y estructura narcisista se define por su falta de flexibilidad. El sujeto con su cerebro despoblado de conexiones neuronales e incapaz de hacer nuevos enlaces dendrticos slo puede responder de modo estereotipado, perpetuando su imposibilidad de adaptacin saludable a la realidad. Antoine de Saint-Exupery planteaba Slo la victoria une, la derrota no slo separa al hombre de los dems hombres, sino que lo separa de s mismo. A qu aluda? A que se ingresa en un estado de alienacin. La etimologa de la palabra alienacin proviene de allii-alla, una voz rabe que significa ser otro. Uno sufre una disfuncin crtico-lmbica y pasa a ser una persona enajenada de s misma. En 30

segundos se encender la luz de la sala y estar sometido a vuestro escrutinio. Si de alguna manera con su aprobacin ratifican que soy lo que mi madre me augur, tendr liberaciones tnicas de testosterona -podr bailar y cantar- y dispondr de gran entusiasmo para participar en otro Simposio. Si, contrariamente, vuestro silencio y reprobacin me castiga me inducir a pensar que sta es un profesin plagada de riesgos a los que nunca ms me debiera exponer.

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Impacto neurobiolgico del estrs y su teraputica

D i s e r t a n t e : D r . G u s ta v o V z q u e z Profesor Titular de Neurociencias de la Universidad de Palermo. Vice-Presidente de la Asociacin Argentina de Psiquiatra Biolgica.

Material extractado del XXIV Congreso Argentino de Psiquiatra (APSA) 17 al 20 de Abril de 2008 - Sheraton, Mar del Plata

Como la memoria depende mucho del reforzamiento, vamos a dar conceptos que ya fueron tratados e intentaremos ampliarlos. La alostasis es el mantenimiento de la homeostasis o el proceso de adaptacin frente a los eventos de la vida diaria, siendo el cortisol, la adrenalina y las citoquinas las sustancias qumicas mediadoras de la alostasis. Estas sustancias tienen un efecto positivo como generador de la adaptacin, pero si se mantienen elevadas con el tiempo producen cambios acumulativos que llevan a la alteracin orgnica negativa (carga alosttica). Debemos recordar que aunque trabajamos en el campo de la salud mental, el estrs afecta al organismo en su totalidad y no solamente al sistema nervioso. Se observa, entonces que el estrs crnico compromete a todo el cuerpo, como por ejemplo:

Tanto los factores neurotrficos como los neurotransmisores (por ejemplo, la dopamina y el glutamato), las interleuquinas, y los procesos inflamatorios cumplen su rol dentro del impacto del estrs sobre el sistema nervioso. Intentaremos entender como funciona este complejo sistema de manera integrada: ante un neurotransmisor (adrenalina) que acta sobre su receptor metabotrpico, se activan segundos mensajeros que generan la activacin de una protein kinasa especfica (PKs). Todo esta cascada de activacin lleva bsicamente, a travs de la fosforilacin de factores de transcripcin, a la sntesis de diferentes protenas, como por ejemplo el CREB. Esta no es la nica va que permite actuar sobre el ncleo celular, sino que tambin los factores neurotrficos por otra va distinta, el sistema de receptores de tirosin kinasa (Trk), tambin producen el mismo efecto. Las hormonas esteroides, como los glucocorticoides, por medio de receptores que se encuentran dentro de la clula, (intraneuronales e intranucleares), llegan todos al mismo camino de sntesis del CREB.

:: Desmineralizacin sea :: Acumulacin de grasa abdominal :: Insulino-resistencia :: Aumento de la reactividad plaquetaria (mayor riesgo de enfermedad cardiovascular)
Cules son los sistemas que median la alostasis? glutamato)

:: Sistema

nervioso autnomo (adrenalina y

:: Sistema inmune (citoquinas) :: Sistema neuroendocrino (cortisol)

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Qu es el CREB? Es una protena de unin en respuesta al AMPc. Es decir, es un factor de transcripcin que se expresa por la fosforilacin mediada por PKs (PKA y calcio dependientes), a su vez tambin generada por serotonina y noradrenalina. El incremento de la funcin y expresin del CREB genera la regulacin de genes target:

:: Se incrementan con el tratamiento antidepresivo :: Tienen propiedades antidepresivas en modelos depresivos conductuales :: El estrs down regula el BDNF en el hipocampo, es decir que disminuye su concentracin intracelular
No solamente se ve afectado el hipocampo en el estrs crnico, sino tambin la amgdala y la corteza prefrontal producindose un remodelado estructural a causa del estrs sostenido. Esto conlleva a alteraciones en el aprendizaje y la memoria, relacionadas con el impacto en el hipocampo, acompaadas con un aumento de la ansiedad y del miedo, condiciones propias del estrs, y una alteracin en la toma de decisiones, es decir, en las funciones ejecutivas.

:: Factor de unin a receptor TK (TrkB)

(BDNF)

:: Factor

neurotrfico derivado del cerebro

Ambas molculas ejercen acciones trficas sobre neuronas especficas, incrementando la funcin y la supervivencia de las mismas. Los factores neurotrficos son una gran familia de sustancias qumicas fundamentales no slo para el desarrollo del cerebro embrionario, sino tambin como se est viendo desde los ltimos aos hasta la fecha, se encuentran involucrados en la supervivencia neuronal del cerebro adulto. Con los aos el nmero de factores neurotrficos ha ido incrementndose como por ejemplo: BDNF, neurotrofinas, IGF, EGF y FGF, citoquinas, etc. Todos estos factores son importantes en mayor o menor medida para el mantenimiento de las neuronas en el cerebro adulto, pero el que ms se ha estudiado y ms se menciona es el BDNF, debido a que tiene mayor concentracin y se encuentra ms distribuido en todo el sistema nervioso central. Cules son algunas de las propiedades que tienen estos factores neurotrficos y el BDNF en particular?

:: Potencian el crecimiento, la arborizacin y la supervivencia de neuronas corticales y de neuronas monoaminrgicas :: Incrementan la conectividad sinptica de las neuronas hipocampales

El aumento de los glucocorticoides secundarios a estrs va a producir atrofia de las espinas dendrticas, del rbol dendrtico, y de las neuronas piramidales CA3 que estn relacionadas con las funciones cognitivas y con el sistema del eje HPA, ya que regulan la liberacin de CRF o de CRH; hay una doble regulacin: a travs de los circuitos glutamatrgicos por los receptores NMDA y a travs de los circuitos serotonrgicos y gabargicos.

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Impacto neurobiolgico del estrs y su teraputica - Dr. Gustavo Vzquez

Los antidepresivos producen un aumento del BDNF a travs de acciones serotoninrgicas y noradrenrgicas, revirtiendo la disminucin del BDNF y el aumento de los glucocorticoides secundarios a estrs. Esto producir que la atrofia o la muerte neuronal secundaria al estrs crnico, en individuos vulnerables, se revierta con un incremento de la supervivencia y del crecimiento neuronal. Es importante tener en cuenta que no todos los que sufren un estrs crnico van a desarrollar un cuadro psiquitrico, un episodio psictico o un cuadro afectivo o ansioso, si no hay factores genticos o epigenticos en el medio que los predispongan. Esto ha llevado a algunos investigadores, entre ellos a Ronald Duman, ha postular la teora neurotrfica de la depresin: los diferentes agresores ambientales (por ejemplo, el estrs sostenido) pueden daar poblaciones especficas de neuronas y contribuir as a la patofisiologa de la depresin en individuos vulnerables.... Esto puede producirse tanto por la presencia de una herencia gentica o por haber sufrido en un momento algn evento previo (accidente cerebrovascular, hipoxia, cuadro diabtico) que dejen a estas clulas hipocampales en riesgo de generar una atrofia y posteriormente sintomatologa de tipo depresivo. En el concepto de psicopatologa de los trastornos psiquitricos mayores, en la actualidad, no hay un gen que sea exclusivo de una enfermedad determinada sino que se considera la existencia de mltiples alelos de susceptibilidad para la enfermedad, que se van a traducir en alteraciones proteicas intracelulares que a su vez se traducirn en disregulaciones de sistemas neuronales. Esta disregulacin en los sistemas neuronales provocarn la signo-sintomatologa clnica que posteriormente diagnosticaremos como enfermedad. Por supuesto que todo este circuito depende de la interaccin a favor o en contra de la aparicin de la enfermedad del medio ambiente (psicolgico, hormonal o farmacolgico).

Muchos autores consideran que el estrs ambiental provoca un remodelado a nivel neuronal-cerebral secundario al estrs repetitivo. Esto genera que el sistema nervioso est menos capacitado para futuras situaciones de estrs, quedando con una menor capacidad de afrontamiento. De esta manera, ante menores estresores ambientales se vuelve a producir otro episodio (esto se ve en la enfermedad bipolar, en los cuadros psicticos y en los trastornos depresivos unipolares y por ansiedad).

Entonces, cul sera el target teraputico para nosotros? Podemos actuar a nivel de los sntomas pero sabemos que los frmacos actan sobre los receptores y las molculas neurotransmisoras que van a modificar las protenas intracelulares, modificando tambin la expresin gentica neuronal. En el diagrama que se conoce como el ABC de la sealizacin intracelular (relacionado con las PKs principales: A, B y C), se observa un esquema donde vemos diferentes receptores que se comunican por las vas neuronales intracelulares con el ncleo celular y esto va a producir la disregulacin en diferentes genes de nuestro ADN. Ciertas seales intracelulares por medio de fosforilacin proteica van a producir la transcripcin de sustancias como

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C-Fos y C-Jun conocidas como genes de respuesta inmediata; de mantenerse estas condiciones ambientales consolidan su sntesis formando heterodmeros, que posteriormente producen la disregulacion de genes de respuesta tarda.

muerte celular programada) en su interior que se conoce como apoptosis. Este mecanismo est bloqueado por la presencia de factores neurotrficos. Estos factores producen, a travs de mecanismos intracelulares, la sntesis de la protena BCL-2 que a su vez bloquea al factor activador de la apoptosis (Apaf-1) y mantiene a las caspasas inactivas. Si del medio celular de cultivo sacamos los factores neurotrficos, la concentracin de BCL-2 intracelular disminuye a tal punto que el Apaf-1 se activa y produce la activacin de la primera de las catorce caspasas. Las caspasas son enzimas que terminan digiriendo a la clula, es decir que producen la muerte celular.

Actualmente, se estn estudiando qu producen los frmacos dentro de la clula y no si bloquean un receptor o aumentan un neurotransmisor, sino como modifican la concentracin de todas estas sustancias como por ejemplo la protena de linfoma de clulas B 2 o BCL-2. La protena BCL-2 es una protena neuroprotectora que: Por otro lado, la glicgeno sintetasa kinasa 3beta (GSK-3b) es una enzima que tiene efectos deletreos sobre la clula, es decir tiene un efecto opuesto a la BCL-2:

:: Promueve la regeneracin axonal en el cerebro de los mamferos :: Protege a las neuronas de agresores ambientales (isquemias focales y txicos) :: Disminuye la translocacin nuclear de los receptores para glucocorticoides, es decir protege a la clula de la accin de los glucocorticoides :: Aumenta el potencial de membrana mitocondrial (aumenta la capacidad respiratoria celular)
Las clulas tienen un mecanismo de suicidio (o

:: Disminuye los procesos de formacin del citoesqueleto neuronal :: Produce la fosforilacin de la protena tau y beta-catenina :: Promueve la activacin de las caspasas :: El aumento de su concentracin intracelular induce apoptosis y su inhibicin la previene
Hoy sabemos que no solamente los antidepresivos, sino tambin algunos estabilizantes del

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BDNF pg/ug de protenas

nimo y algunos antipsicticos atpicos, producen el incremento celular de la concentracin de estas protenas, enzimas protectoras como la BCL-2, y la disminucin de la concentracin de estas enzimas deletreas promoviendo la supervivencia celular y el crecimiento neuronal.

Ausencia

Abuso Sexual

Trauma

Abuso Fsico

Otros

El interior celular hay factores que tienden a la supervivencia celular (BDNF, BCL-2) y otros que tienden a la muerte celular (GSK-3b, las caspasas, protena tau). El estrs crnico disbalancea este sistema a favor de aquellas sustancias deletreas, as como tambin lo hacen los factores genticos, del desarrollo o del proceso mismo de la enfermedad. En un estudio con pacientes bipolares se demostr que todos tenan un nivel de concentracin de BDNF bajo en comparacin con los controles sanos. La relacin de la concentracin plasmtica del BDNF con la concentracin cerebral es de 0,89. De esta manera, se puede inferir que si es baja la concentracin en plasma tambin lo ser en el sistema nervioso. Estos autores encontraron una diferencia al separar a aquellos pacientes bipolares que haban tenido traumas infantiles previos de los que no los haban tenido, o por lo menos no lo recordaban. Aquellos pacientes que haban sufrido, anteriormente, abusos fsicos o sexuales u otro tipo de traumas, presentaban niveles significativamente ms bajos de BDNF que los pacientes bipolares que no los haban sufrido. Y en estos casos no hubo diferencia en cuanto a la clnica ni a la teraputica que estaban recibiendo, es decir que aqu evidentemente hay un factor epigentico que produce una mayor vulnerabilidad de estos sujetos a la enfermedad. Los astrocitos son clulas fundamentales en el SNC ya que aportan tanto los factores neurotrficos como la energa a las clulas neuronales. Los astrocitos envuelven los capilares sanguneos, absorben la glucosa (primer paso metablico), se genera el ciclo de Krebs en su interior y luego la clula neuronal consigue la energa a partir del lactato y piruvato producidos en el astrocito. Asimismo, los astrocitos extraen del medio extracelular el exceso de potasio y de glutamato y poseen receptores para serotonina y noradrenalina.

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Ante una alteracin astrocitaria, como demuestran muchos estudios de estrs crnico, podemos inferir:

:: Reduccin en la capacidad metablica neuronal :: Reduccin en la concentracin de factores neurotrficos :: Aumento de glutamato extracelular que producir efectos deletreos
Como sabemos, ante concentraciones ptimas de glutamato, se favorecer la transmisin sinptica, la potenciacin a largo plazo, el aprendizaje y la memoria. Pero si la concentracin es excesiva se produce la atrofia y la muerte neuronal por activacin del receptor NMDA y aumento del calcio intracelular, entre otros. Los antidepresivos no slo protegen a la clula de la muerte celular sino tambin que estimulan la neurognesis. Es decir que la neurognesis parecera ser necesaria para la accin teraputica de los antidepresivos. Se ha demostrado que los pptidos inhibidores de la GSK-3b producen un aumento en la concentracin intracelular del substrato beta-catenina tiempo dependiente, el aumento de este substrato promueve la neurognesis y la supervivencia celular. Entonces, la inhibicin de la GSK-3b y el incremento de la protena beta-catenina reducen la conducta depresiva en los modelos animales. No solamente mejoraran la performance cognitiva en la memoria del aprendizaje sino que tambin reducen los sntomas depresivos. Los estabilizantes del nimo, principalmente el valproato y el litio, tambin tienen efectos sobre enzimas como la BCL-2. El bloqueo de stas va a producir una atrofia y una muerte neuronal en la corteza prefrontal.

Trasladando a la clnica un estudio del Dr. Montes (en Mar del Plata) sobre el seguimiento de 20 pacientes bipolares, comparados con controles sanos, tratados con estabilizantes del nimo a lo largo, vemos una recuperacin significativa de la estructura cerebral del complejo hipotlamo-amigdalino (medido por RMN cerebral), que acompaa a la recuperacin sintomtica. Entonces, hasta qu punto se puede llegar a pensar que la recuperacin orgnica cerebral, o de estructuras cerebrales especficas, tambin es el motivo de una recuperacin sintomtica y sostenida de los pacientes?.

Finalmente, los antipsicticos atpicos tambin estimulan la neurognesis, provocando un aumento en la concentracin celular del hipocampo. Esto ha sido demostrado para risperidona, olanzapina y clozapina. En cambio el haloperidol (contra el control sano) produce una reduccin significativa en la cantidad de clulas nuevas, o inhibicin de la neurognesis cerebral. Muchas gracias por su atencin.

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