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DROGAS HIPNTICAS CURSO DE PSICOLOGIA

CLARICE GORENSTEIN
INSTITUTO DE CINCIAS BIOMDICAS UNIVERSIDADE DE SO PAULO

Hipnticos conceito: frmacos cuja ao principal induzir


e manter o sono

caractersticas: induzem um estado de


conscincia que semelhante, mas no idntico, ao sono fisiolgico, do qual o indivduo facilmente acordado

Sono normal
estado comportamental reversvel, distinto da viglia, com reatividade aos estmulos e alteraes

comportamentais especficas
padro polissonogrfico: sono REM e NREM (estgios 1, 2, 3, 4)

Sono NREM
EEG: ondas sincronizadas, lentas EOG: sem movimentos oculares rpidos EMG: tnus muscular < viglia SNA: FC, FR, PA < viglia Estgios: 1 a 4 Hormonal: secreo de GH Mental: sem sonhos

Sono REM
EEG: dessincronizado ~ viglia ativa
EOG: movimentos oculares rpidos

EMG: atonia muscular, abalos de membros


SNA: oscilaes FC, FR, PAS

Mental: sonhos

PADRO DE ONDAS NO EEG


Viglia Fusos de sono Estgio 1 Sono REM

Estgio 2

ESTGIOS 1 a 4
FREQNCIA AMPLITUDE

Estgio 3

Estgio 4

EEG
A2

Viglia

Estgio 2

EEG
A2

EOG
A2

EOG EMG
A2

Sono delta EEG

Sono REM

Arquitetura normal de sono no adulto


Estgio 1: 3 - 5% Estgio 2: 45 - 55% Sono delta (3 e 4): 20-25% Sono REM: 20-25% 4 - 6 ciclos REM - NREM / noite Sono delta predomina no incio da noite Sono REM predomina no final da noite Latncia de sono REM: 70 - 110

ESTGIOS DE SONO DURANTE Aa NOITE Estgios de Sono Durante Noite

Viglia REM

Tempo

Principais alteraes de sono

Sonolncia excessiva
Comportamentos anormais durante o sono Insnia

Principal indicao dos hipnticos

QUADROS DE INSNIA

Insnia
um SINTOMA - incapacidade de iniciar e/ou manter o sono pode significar:
sono de m qualidade / agitado sono de curta durao

sono insuficiente para manter alerta e bem-estar fsico e mental durante o dia

Prevalncia

queixas de insnia: ~ 35% da


populao (Brasil: 21 a 42%, Palma,
Anderesen, Mello, Tufik, 1997)

principalmente em mulheres,
idosos e indivduos de baixa renda
e baixa escolaridade

Consequncias da insnia
alterao do desempenho diurno, irritabilidade, dores musculares, etc 40% dos pacientes utilizam lcool para induo do sono e recorrem a hipnticos e medicaes no prescritas (over-the-counter)
aumento do risco de depresso

57% dos pacientes desenvolvem algum quadro psiquitrico

HIPNOGRAMA
V

REM
1

MICRODESPERTARES
3

SONO NORMAL

HIPNOGRAMA
V

REM
1

DESPERTAR PRECOCE LATNCIA de SONO PROLONGADA

HIPNOGRAMA
V

REM
1

AUMENTO DO TEMPO ACORDADO

Classificao da insnia

Perodo do sono em que ocorre


inicial: dificuldade em adormecer
intermediria: sono entrecortado com despertares freqentes terminal: despertar precoce

Classificao da insnia Durao transitria - curta: < 3 semanas - geralmente


associada a situao de conflito, tenso, luto, enfermidade, viagem area, procedimentos cirrgicos

crnica: > 3 semanas - apnia de sono,


mioclonias noturnas, insnia psicofisiolgica

Causas da insnia
Classificao Internacional dos Distrbios do Sono (1997) lista 60

possveis diagnsticos diferenciais como causa de insnia

doenas clnicas (ataques noturnos de asma, doena pulmonar


obstrutiva crnica, dor )

transtornos psiquitricos (transtornos do humor, transtornos de ansiedade), estresse alteraes do ritmo circadiano higiene de sono inadequada medicamentos, uso de lcool e drogas distrbios primrios do sono

CLASSIFICAO INTERNACIONAL DOS DISTRBIOS DO SONO


Dissonias Intrnsecas
Insnia psicofisiolgica

Insnia idioptica
Sndrome das pernas inquietas Distrbio dos movimentos peridicos dos membros (mioclonias noturnas) Sndrome da apnia do sono (SAS central

e obstrutiva)

Tratamento da insnia
INSNIA
sintoma associado a inmeras causas, algumas com tratamentos especficos e com contra-indicao do uso de hipnticos

PRIMEIRA CONDUTA

investigao minuciosa envolvendo a identificao dos possveis fatores clnicos, fsicos, psicofisiolgicos, psiquitricos e sociais que possam estar alterando o sono para uma abordagem adequada

Tratamento da Insnia
1. tratamentos especficos para as diferentes etiologias
2. tratamentos no medicamentosos:
medidas de higiene de sono reduo do estresse tcnicas de relaxamento terapias cognitivo-comportamentais

3. tratamentos medicamentosos

HIPNTICOS BENZODIAZEPNICOS

Benzodiazepnicos
principais efeitos ansioltico relaxante muscular

anticonvulsivante
sedativo-hipntico:

nitrazepam, flurazepam, midazolam, flunitrazepam, temazepam, triazolam, estazolam

Sedativos-hipnticos e ansiolticos
Continuum of behavioral sedation

Relao dose-resposta
Coma Depresso medular Efeitos no SNC
Benzodiazepnicos Barbitricos

Anestesia Hipnose Sedao, desinibio, diminuio da ansiedade aumento de dose

Farmacocintica dos BZD


bem absorvidos pelo TGI atravessam rapidamente a BHC atravessam a barreira placentria (risco de parto
prematuro, baixo peso e sintomas neonatais, sem potencial teratognico)
Wikner e cols 2007, Pharmacoepidemiol Drug Saf 16:1203-10

ligao s protenas plasmticas (>90%)

Caractersticas Farmacocinticas de BZD

% ligao protenas Clonazepam Diazepam Estazolam Flunitrazepam Flurazepam Midazolam Nitrazepam Triazolam 85 98 93 77-79 97 97 87 89

T1/2 comp. orig. [metablito] (h) 18-60 20-100 [30-200] 10-24 10-20 2,3 [40-250] 1-12 (2,5) 15-48 1,5-5,5

Tmax (h) 1-4 0,5-2 2 (0,5-6) 0,4-0,5 0,5-1 0,33-1 2-3 at 2

Pico de [plasmtica] (h) 1-2 1-2 0,5-6 0,3-3 0,5-1 0,3-1 2-3 2

Indicao clnica*
BZD mais usados como ansiolticos:
diazepam (prottipo), alprazolam, bromazepam

BZD mais usados como hipnticos:


nitrazepam, flurazepam, midazolam flunitrazepam, temazepam, triazolam, estazolam
*baseia-se

principalmente nas caractersticas farmacocinticas

Na prtica, todos os BZD so usados como hipnticos

BZD mais usados como ansiolticos:


diazepam DIAZEPAM VALIUM - DIENPAX alprazolam - FRONTAL bromazepam LEXOTAN, SOMALIUM

BZD mais usados como hipnticos:


nitrazepam - NITRAZEPOL flurazepam - DALMADORM midazolam - DORMONID flunitrazepam - ROHYPNOL lorazepam - LORAX triazolam - HALCION estazolam NOCTAL

Buspirona: BUSPAR Zopiclone: IMOVANE

Zolpidem: STILNOX
Zaleplon: SONATA

Biotransformao dos BZD


idosos

Clordiazepxido

DesmetilDesmetil clordiazepxido

Demoxepam

Temazepam

C O N J U G A O P O R G L U C O R O N I D A O

Diazepam
Lorazepam
idosos

CYP2C19

Nordiazepam

Oxazepam
idosos

Flurazepam

N-Hidroxietilflurazepam CYP3A3/4

N-Desalquilflurazepam -Hidroxitriazolam -Hidroxialprazolam -Hidroximidazolam

3-Hidroxiderivado

Triazolam CYP3A3/4 Alprazolam Midazolam CYP3A3/4

Greenblatt e cols 1991, Clin Pharmacokinet 21:165-77

GABA
principal mediador inibitrio

~ 30% das sinapses do SNC projeo ubqua

Vias GABArgicas

Receptor GABAA - estrutura

monmero 4 hlices

5 subunidades = pentmero

Receptor GABAA Receptor BZD

Receptor sem agonista


Receptor sem ligante, o canal est fechado.

Receptor com ligao do GABA


Ligao do GABA abre o canal, passa o cloro e hiperpolariza a clula.

Receptor com ligao do GABA e de benzodiazepnico

Benzodiazepnico

Entrada de cloro hiperpolariza a clula, o que dificulta sua despolarizao, reduzindo a excitabilidade neural.

Ligao do BZ potencializa a ao do GABA, resultando em maior entrada de cloro.

Canal de cloro

GABA

Meio extra-celular

REC-GABA REC-BZD Cl-

Membrana do neurnio
Meio intra-celular

Cl-

GABA

Canal de cloro

BZD

Meio extra-celular

REC-GABA REC-BZD Cl-

Membrana do neurnio
Meio intra-celular

Cl-

Subtipos de Receptor GABAA


Subtipo R-BZD1 % Receptores
~50%

Distribuio anatmica
ubqua

GABAA 1
R-BZD2

GABAA 2
15% 20%

GABAA 3 GABAA 5
< 5%

crtex, sistema lmbico, medula espinhal

hipocampo
Rowlett e cols 2005, CNS Spectr 10:40-8

Subtipos de Receptor GABAA


Subtipo R-BZD1 Efeitos associados

GABAA 1
R-BZD2

sedativo e amnstico (anticonvulsivante)

GABAA 2 ansioltico e relaxante muscular GABAA 3 GABAA 5 efeito amnstico


Reynolds 2008, Pharmacol Biochem Behav 90:37-42

Moduladores alostricos positivos


agonistas totais de BZD: diazepam, midazolam, etc

Facilitam a transmisso GABArgica


Ansioltico Hipntico Anticonvulsivante Relaxante muscular

CURVA DOSE-RESPOSTA
A C

B D

ED50

ORDEM DE POTNCIA: A > B > C > D


ORDEM DE EFICCIA: A=C>B>D

Moduladores alostricos positivos


agonistas parciais: abecarnil, imidazenil Facilitam a transmisso GABArgica (menos que os agonistas totais)

aes farmacolgicas semelhantes s dos BZD menos efeitos colaterais ou adversos

Moduladores alostricos negativos


agonistas inversos totais BZD: -carbonilas

Diminui a transmisso GABArgica

Ansiognico Convulsivante Pr-alerta Espasmognico Pr-mnstico

Moduladores alostricos neutros


Antagonista de BZD: flumazenil

No altera a transmisso GABArgica

Bloqueia os efeitos de agonistas Bloqueia os efeitos de agonistas inversos


Atack 2003, Curr Drug Targets CNS Neurol Disord 2:213-32

Efeitos dos BZD sobre o sono em fentipos normais latncia do sono

Efeitos dos BZD sobre o sono em insones latncia do sono

latncia do sono REM


N1, N3, sono REM N2 despertares tempo total de sono

latncia do sono REM


N1 N2, N3, sono REM
(wake after sleep onset)

despertares, WASO tempo total de sono

Efeito hipntico vs meia-vida


compostos de meia-vida curta

Efeito hipntico

Sonolncia residual com compostos de meia-vida longa


Concentrao do hipntico no sangue

Concentrao mnima eficaz

Meia-vida longa

22 h

6h

14 h

22h

6h

Tempo
Sono

Insnia rebote com compostos de meia-vida curta

Efeitos anticonvulsivantes e relaxantes musculares dos BZD


reduzem o tnus muscular
tm atividade anticonvulsivante clonazepam relativamente mais eficaz como anticonvulsivante do que outros BZD

diazepam intravenoso um eficaz bloqueador de convulses

Efeitos Cardiovasculares e Respiratrios dos BZD


sistema cardiovascular no afetam significativamente
respirao podem causar depresso em pacientes com problemas respiratrios (bronquite ou enfisema) agravam apnia de sono

Efeitos dos BZDs sobre o desempenho psicomotor


ateno velocidade de desempenho tempo de reao
efeitos proporcionais s doses administradas e relacionados s propriedades sedativas dos compostos cuidado ao exercer tarefas que exigem preciso de movimentos
Buffett-Jerrott e Stewart 2002, Curr Pharm Des 8:45-58

BZDs e risco de acidentes de trnsito


Estudos experimentais: influncia negativa (dependente da concentrao sangunea), na realizao de tarefas associadas conduo de veculos
Bramness e cols 2002, Drug Alcohol Depend 68:131-41; Smink e cols 2008, J Forensic Leg Med 15:483-8

Uso agudo: BZDs prejudicam a conduo segura

BZDs e risco de acidentes

Estudos epidemiolgicos: resultados controversos na associao entre uso de BZs e risco de envolvimento em acidentes.
Smink e cols 2010, CNS Drugs 24:639-53 Charlson e cols 2009, Pharmacoepidemiol Drug Saf 18:93-103

Uso crnico: pode haver desenvolvimento de tolerncia aos efeitos sedativos.

Efeitos dos BZD sobre a memria


no alteram: memria retrgrada (memria anterior ao BZD) memria de curto-prazo memria semntica (conhecimentos) ou a memria de procedimento (habilidades)
Curran 1991, Psychopharmacol 105:1-8; Lister 1985; Neurosci. Biobehav Rev 9:87-94

Efeitos dos BZD sobre a memria


Amnsia antergrada - memria episdica (aquisio de informaes ps BZD)
Medicao pr-anestsica: amnsia de eventos associados com a cirurgia
Curran 1991, Psychopharmacol 105:1-8; Lister 1985; Neurosci. Biobehav Rev 9:87-94

Efeitos variveis sobre a memria implcita (memria no consciente) (lorazepam)


Curran e Gorenstein 1993, Int Clin Psychopharmacol 8:37-42; Giersch e cols 2010, Pharmacol Ther 126:94-108

Efeitos dos BZD sobre a memria


Efeitos crnicos: disfuno cognitiva, sem alteraes neuroanatmicas. Descontinuao: melhora de desempenho, embora alguns dficits so mais persistentes.

Gorenstein e cols 1995 J Psychopharmacol 9:313-8; Stewart 2005, J Clin Psychiatry 66 Suppl 2:9-13; Beracochea 2006, ScientificWorldJournal 6:1460-5

Efeitos indesejveis dos BZD


BZDs de meia-vida longa: Efeitos residuais - cansao, sonolncia, e torpor na manh seguinte
Idosos: prejuzos cognitivos, de despenho motor e risco aumentado de quedas e acidentes
Woolcott et al 2009, Arch Intern Med 169:1952-60

BZDs de meia-vida curta: insnia de fim de noite e ansiedade durante o dia

insnia rebote: piora nos parmetros de sono aps descontinuao

Efeitos indesejveis dos BZD


Efeitos mais raros: ganho de peso, erupes cutneas. prejuzo da funo sexual, irregularidades menstruais, anormalidades sanguneas Reaes paradoxais (menos do que 1% dos pacientes):

liberao emocional, loquacidade, excitao, agitao, irritabilidade e agressividade, reaes paranides, estados confusionais
Mancuso e cols 2004, Pharmacotherapy 24:1177-85

Interaes medicamentosas dos benzodiazepnicos


No relevantes Anticoagulantes Anestsicos e bloq.neuromusculares Anestsicos locais Possivelmente relevantes Anorexgenos Betabloqueadores Relevantes Antidepressivos tricclicos (TCA) Etanol Anticidos Barbitricos Neurolpticos Anticolinrgicos Inibidores da MAO Antiinflamatrios no hormonais Hormnios esteroides Probenecida Xantinas Digoxina Anticonvulsivantes Inib. recaptura de serotonina (ISRS) Dissulfiram Bloqueadores H2 Opioides Antibiticos (macroldeos rifampicina
cetoconazol)

Toxicidade dos BZD

aguda - superdosagem
(suicdio): sono prolongado sem profunda depresso respiratria ou do sistema cardiovascular

tratamento: antagonista flumazenil casos fatais so raros com BZD depresso respiratria grave em combinao com lcool e outras drogas

Tolerncia aos efeitos dos BZD

tolerncia diferencial:
rpida: efeito sedativo intermediria: efeito anticonvulsivante praticamente inexistente: efeito ansioltico

funcional (farmacodinmica)

Tolerncia
GABA GABA + BZD GABA + BZD

Extracelular

Intracelular

Sem BDZ

BZD Agudo

BZD Cronico

Abuso e Dependncia de BZD


Potencial de abuso: principalmente em indivduos com histria de dependncia e pacientes ansiosos graves
Lader 1994, Addiction 89:1413-8

Sndrome de abstinncia em 50% de pacientes em uso por mais de um ano


Drogas de meia-vida curta maior propenso a exibir sndrome de abstinncia (protrada meia-vida longa)

Sndrome de Abstinncia

Quadro clnico da abstinncia pouco especfico irritabilidade, agitao, insnia (diferencial importante com retorno da ansiedade) tremor, sudorese, palpitaes, nusea, letargia, cefalia, dor/tenso muscular, aumento da sensibilidade para a luz e

sons, parestesias, cibras, convulses

Hipnticos no-benzodiazepnicos

Zopiclona

Zolpidem
Zaleplom Eszopiclona

Indiplon

Zopiclona
(ciclopirrolona)

liga-se aos receptores BZD1 (GABAA subunidade alfa-1) pico de absoro: 0,5-1,5 h

meia-vida de eliminao: 3,5-6 h


efeitos colaterais: sonolncia, fadiga, irritabilidade, cefaleia e amnsia, boca seca e gosto amargo na boca prejuzo da habilidade de dirigir dependente da concentrao
Gustavsen e cols 2009, Accid Anal Prev 41: 462-6

Zopiclona vs BZDs
Superior aos BZDs quanto a tolerncia e dependncia
Menos insnia rebote Pouca ou nenhuma sonolncia residual na manh seguinte, semelhante a de BZDs de meia-vida curta No produz dficits de memria nem amnsia antergrada

Montplaisir e cols 2003, Hum Psychopharmacol Clin Exp 18: 2938

Zolpidem
(imidazopiridina)
liga-se aos receptores BZD1 (GABAA subunidade alfa-1) efeito antagonizado por flumazenil efeito hipntico semelhante ao de BZDs (menos ansioltico, anticonvulsivante; relaxante muscular)

incio de ao: 30 min-2 h


pico mximo de concentrao: 2-3 h meia-vida de eliminao: 3 h (2,5-5 h) biotransformao: CYP3A4

Zolpidem
(imidazopiridina)
sono de ondas lentas (N3)

pouco efeito no sono REM (doses altas suprimem REM) pouca insnia rebote, ansiedade ou sedao matinal baixa propenso para potencial de abuso, dependncia, sintomas de abstinncia e tolerncia depresso respiratria com altas doses relatos de alimentao e confuso durante a noite

Hipnticos
Benzodiazepnicos: Midazolam, Flunitrazepam, Flurazepam e outros No-benzodiazepnicos: Pirazolopirimidina [Zaleplon] Imidazopirimidina [Zolpidem] Ciclopirrolona [Zopiclona] Outras substncias com propriedades hipnticas: barbitricos, hidrato de cloral, antidepressivos, antipsicticos, anti-histamnicos, melatonina, produtos naturais (valeriana, passiflora)

Uso crnico dos BZD


prejuzos cognitivos ? prejuzos psicomotores ? tolerncia dependncia

Tolerncia aos efeitos dos BZD tolerncia diferencial:


rpida: efeito sedativo intermediria: efeito anticonvulsivante praticamente inexistente: efeito ansioltico

funcional (farmacodinmica)

Dependncia de BZD
sndrome de abstinncia em 50% de pacientes em uso por mais de um ano drogas de meia-vida curta tem mais propenso a exibir sndrome de abstinncia (meia-vida longa, a sndrome de abstinncia protrada)

Quadro clnico da abstinncia pouco especfico irritabilidade, agitao, insnia (diferencial importante com retorno da ansiedade) tremor, sudorese, palpitaes, nusea, letargia, cefalia, dor/tenso muscular, aumento da sensibilidade para a luz e sons, parestesias, cibras, convulses

Usos Clnicos dos BZD


hipntico ansioltico

sedao: medicao pr-anestsica


sndrome de abstinncia de lcool

anticonvulsivante
relaxante muscular: espasmo muscular crnico e
espasticidade

Indicao dos hipnticos na insnia


Insnia Transitria e de curta durao Tratamento

importante indicao

dose mnima eficaz perodo limitado de uso (< 4 semanas)

Crnica

tratamento da causa primria auxiliar no incio de outros tratamento uso intermitente se possvel dose mnima eficaz perodo limitado de uso (<4 semanas?)

A INDICAO DOS HIPNTICOS LIMITADA

TRATAMENTO DA ANSIEDADE

Ansiedade

reposta universal diante da antecipao de um perigo, estresse ou conflito propulsora do desenvolvimento e preservadora da vida patolgica quando desproporcional situao que a desencadeia, ou quando no existe uma ameaa real

Ansiedade: sinais e sintomas


sinais
tremores, tontura, hiperatividade autonmica
(taquicardia, sudorese, clicas abdominais)

sintomas
tenso, medo, preocupao, falta de concentrao

Consequncias da Ansiedade
prejuzo na qualidade de vida
comprometimento do funcionamento ocupacional e social, relaes interpessoais

transtornos psiquitricos (ex. depresso) abuso de substncias (lcool, BZD, analgsicos,


relaxantes musculares)

Ansiedade Generalizada
(DSM-IV, 1994)
durante pelo menos 6 meses

A. ansiedade e preocupao excessiva ocorrem na maior parte do tempo (trabalho, escola) B. dificuldade em controlar a preocupao C. ansiedade e preocupao associada com 3 ou + dos sintomas, alguns a maior parte do tempo:
inquietao, nervosismo cansao dificuldade de concentrao ou brancos na mente irritabilidade tenso muscular distrbio de sono (insnia)

D. o foco da ansiedade e preocupao no se restringe a aspectos associados a outros transtornos psiquitricos E. ansiedade, preocupao ou sintomas fsicos prejudicam significativamente o funcionamento F. os sintomas no se relacionam a efeitos provocados por drogas ou condies clnicas

Tratamento da ansiedade
Adequado ao tipo de transtorno Benzodiazepnicos Agonistas parciais de BZD Agonistas 5-HT1A Antidepressivos (tricclicos, IMAO, ISRS, IRSNa) Antagonistas 2-adrenrgicos Outros