FARMACOLOGA Tema 48.

Antifngicos

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FRMACOS ANTIFNGICOS

CLASIFICACION ANTIFNGICOS SEGN EL TIPO DE MICOSIS Micosis Sistmicas Anfotericina B Azoles: ketoconazol, fluconazol, itraconazol Flucitosina

Micosis Superficiales Terbinafina Nistatina Griseofulvina Azoles: clotrimazol, miconazol, tioconazol

DIANAS DE LA ACTIVIDAD ANTIFNGICA Ergosterol (Membrana Celular) Interaccin del frmaco con el ergosterol Inhibicin de la sntesis de ergosterol RNA/EF3 (Sintesis de cidos Nuclicos y de protenas) Incorporacin de 5-Fluoracilo en el RNA Inhibicin de EF3 (Factor de Elongacin 3) Glucano/Quitina (Pared celular) Inhibicin de la sntesis de glucano/quitina AGENTES ANTIFUNGICOS EN FUNCIN DE SU MECANISMO DE ACCIN Agentes que alteran la membrana Amfotericina B, nistatina

Inhibidores de la sntesis de Ergosterol Azoles, allilamines, morfolina

Inhibidor de cidos nuclicos Flucitosina

Anti-mitticos (alteracin del huso) Griseofulvina

Inhibidores de la sntesis de Glucanos Eqinocandinas

Inhibidores de la sntesis de quitina

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Nikkomycin

Inhibidores de la sntesis de protenas Sordarins, azasordarins

1. ANFOTERICINA B Mecanismo de accin: Ejerce su accin unindose al ergosterol de la membrana celular del hongo, originando poros que aumentan la permeabilidad de la membrana a los componentes intracelulares esenciales para su supervivencia. La toxicidad selectiva sobre el hongo depende de la mayor afinidad del frmaco por el ergosterol, que es el principal esterol de la membrana fngica, frente al colesterol, que es el principal esterol de las clulas eucariotas de mamferos. La resistencia a la anfotericina B se desarrolla cuando el hongo es capaz de alterar el ergosterol de su membrana Farmacocintica: La anfotericina B (en la forma farmacutica desoxicolato) no se absorbe por va oral, por lo que es necesario administrarla por va intravenosa lenta. Se distribuye bien, pero no atraviesa la barrera hematoenceflica. Se excreta muy lentamente por el rin.

Reacciones adversas: Escalofros, fiebre, cefalea y vmitos Insuficiencia renal leve que suele ser reversible Puede causar anemia, lesin heptica, cardiotoxicidad, anemia hemoltica, leucopenia, trombocitopenia o reacciones anafilcticas, aunque es mucho menos frecuente. Indicaciones teraputicas: Es efectiva frente a la mayora de las infecciones sistmicas causadas por hongos.

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Hasta la aparicin de los azoles de ltima generacin (fluconazol, itraconazol) era el nico tratamiento disponible para las micosis sistmicas.

Las nuevas formulaciones lipdicas de anfotericina B tienen como ventaja el incremento de la difusin tisular y de la eficacia del antimicrobiana, la disminucin en la toxicidad El inconveniente es su precio elevado. 2. AZOLES Son antifngicos sintticos en cuya molcula existe un anillo azlico de 5 atmos, unido a otros anillos aromticos. Tras de ellos se pueden usar en las micosis sistmicas: fluconazol, itraconazol y ketoconazol. Este ultimo es menos efectivo y ms txico, por lo que ha sido relegado en las micosis profundas por el fluconazol. Estos antifngicos, especialmente el fluconazol se consideran de segunda eleccin en el tratamiento de las infecciones sistmicas producidas por hongos, despus de la anfotericina B. Mecanismo de accin: Interfieren con la sntesis de ergosterol, mediante la inhibicin de la enzima C14-alfadesmetilasa, acoplada al citocromo P-450, que cataliza la transformacin de lanosterol en ergosterol. Esta inhibicin produce una alteracin en la fluidez de la membrana del hongo, provocando un aumento en la permeabilidad y una inhibicin del crecimiento celular y en la replicacin celular. La inhibicindel citocromo P-450 es la responsable de los efectos adversos que los azoles pueden causar en humanos. 2.1. Ketoconazol:

Se administra por va oral. Se absorbe mejor en medio cido. Buena distribucin, salvo en SNC. Se elimina por va heptica con una vida media de 8 horas. A dosis elevada pueden inhibir la sntesis de testosterona y esteroides corticales por lo que a veces produce ginecomastia en varones. El efecto adverso ms grave es la aparicin de hepatotoxicidad que puede ser fatal.

Interacciona con un gran nmero de frmacos que utilizan el sistema del citocromo P450 para su metabolismo (ciclosporina,antidiabticos orales, etc).

2.2.

Fluconazol:

Se puede administrar por va oral y parenteral. Penetra bien en el SNC y en el globo ocular. Tiene una vida de 22 horas y se elimina por va renal, principalmente sin metabolizar. Produce efectos adversos con menor frecuencia que el ketoconazol (2%) y son menos graves.

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El fluconazol puede ser una buena alternativa a la anfotericina B en las candidiasis por Candida albicans, especialmente en pacientes inmunodeprimidos (p.e enfermos con SIDA).

2.3.

Itraconazol:

Slo se puede administrar por va oral. Vida media larga. No penetra bien en SNC, aunque puede ser til asociado a flucitosina en el tratamiento de meningitis. Parece que tiene pocos efectos adversos y que no afecta al citocromo P-450.

2.4. Otros azoles: otros azoles como miconazol, clotrimazol y tioconazol se usan exclusivamente para el tratamiento de micosis superficiales.

3. FLUCITOSINA Es un derivado fluorado de la citosina, que se transforma en el organismo en 5-fluorouracilo, que es un inhibidor no competitivo de la timidilatosintetasa y de la sntesis de DNA. No debe utilizarse en monoterapia pues los hongos pueden mutar y hacerse resistentes de forma rpida Se absorbe bien por va oral, y se distribuye ampliamente por el organismo, alcanzando concentraciones eficaces en LCR. El 85% del frmaco se elimina sin metabolizar por va renal. Su vida media es de 3-5 horas. Los efectos secundarios son poco habituales y suelen ser reversibles. Estn relacionados con la formacin de 5-fluorouracilo (alteraciones gastrointestinales, neutropenia, alopecia, etc.). Suele utilizarse en combinacin con anfotericina B, para tratar candidiasis sistmica y criptococosis.

4. TERBINAFINA Actaen las primeras etapas de la sntesis del ergosterol, inhibiendo la enzima escualeno epoxidasa que cataliza la epoxidacin del escualeno, por lo que ste no se transforma en lanosterol sino que se acumula en la clula, produciendo la ruptura de la membrana y a la muerte de la clula fngica. Se puede administrar por va oral o tpica. Por va oral se absorbe bien, y al ser muy lipoflica se distribuye muy bien por todos los tejidos, se acumula en tejido adiposo y se fija de forma intensa al estrato crneo de piel, pelo y uas. Se metaboliza en hgado, y los metabolitos inactivos se eliminan por rin. En el caso de la administracin tpica, su absorcin es mucho menor. Tiene poca toxicidad. Las reacciones adversas ms frecuentes son de tipo digestivo Se emplea preferentemente en el tratamiento de las dermatofitosis o tias, siendo especialmente efectiva en la ungueal, aunque tambin es muy eficaz en la corporal y la peds.

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5. NISTATINA Antibitico polinico cuya estructura y mecanismo de accin son similares a los de la anfotericina B. Prcticamente no se absorbe por va oral. Se emplea casi exclusivamente en el tratamiento tpico de candidiasis superficiales y del tracto digestivo. 6. GRISEOFULVINA Se trata de un antibitico natural que es producido por varias especies del gnero Penicillium, y especialmente el P .Griseofulvum. Su espectro de accin se restringe a dermatofitosis, siendo por tanto efectivos en el tratamiento de las tias. Para ejercer su accin se une a los microtbulos celulares, y as interfiere con la mitosis. La accin drmica de la griseofulvina solo se manifiesta cuando el antibitico se administra por va oral, ya que tiene especial afinidad por las clulas que contienen queratina. La griseofulvina se incorpora con gran afinidad a las clulas profundas de la piel recin formadas, donde permanece a lo largo de todo el ciclo epidrmico. Se necesita que los tratamientos sean prolongados. Metabolismo heptico con una vida media de 24-36 horas. Los efectos secundarios son poco frecuentes: cefalea, fotosensibilidad, molestias

gastrointestinales y ocasionalmente reacciones alrgicas. Puede producir alteraciones en la gametognesis, por lo que se recomienda que los varones que la han consumido no tengan descendencia en los 6 meses posteriores al tratamiento. SORDARINS, AZASORDARINS EF3: diana en la maquinaria de sntesis de protenas por en hongo GM 237354... GW 471558... (sordarinas) (azasordarinas)

ECHINOCANDINAS Caspofungina Inhibicin de la sntesis de glucano -(1-3) (de la glucano synthase ??) Reduccin secundaria de ergosterol y lanosterol Incremento en la quitina Destruye las hifas en sus puntos de crecimiento y lugares de anclaje Fracasa en su proceso de separacin de la clula madre Aumenta la susceptibilidad osmtica

NIKKOMYCIN Inhibidor competitivo de la quitn sinthasa