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A descoberta da ezetimiba

A descoberta da ezetimiba: uma nova realidade para o tratamento das hiperlipidemias


Universidade Salgado de Oliveira
Wilson. Monteiro C. Jnior Cludio C. Cirne Santos Alan B. Silveira

Resumo. A pesquisa foi baseada na descoberta significante de um moderno inibidor de absoro de colesterol, a ezetimiba, para o tratamento das hiperlipidemias, evidenciando propriedades farmacodinmicas e farmacocinticas. Dando enfoque principalmente aos estudos do planejamento que aconteceram desde o comeo com os inibidores da ACAT, mostrando em primeira mo como foi descoberto o inibidor atravs de um prottipo, o SCH 48461 que possua um mecanismo de ao que at ento era desconhecido. Fazendo pesquisas para determinar a eficcia da ezetimiba sobre a ACAT, por acaso foi observado um mecanismo de ao diferente de outros compostos apresentados na pesquisa, que seria a inibio da absoro de colesterol localizado na borda da membrana da escova entercitos no jejuno. A ezetimiba em estudos clnicos deram resultados significativos na diminuio do LDL-C nas seguintes patologias: a hipercolesterolemia (distrbio autossmico dominante herdado geneticamente) e a sitosterolemia (resultado de um defeito em uma protena de transporte). Os resultados positivos da pesquisa foram baseados na seguinte observao: Na hipercolesterolemia no existia uma variao na concentrao de LDL-C, mas em outras espcies lipdicas secundrias como o HDL-C e os triglicerdios havia um equilbrio. Em pacientes que apresentavam a sitosterolemia, A ezetimiba reduziu em 21% as espcies de LDL-esteris (fitoesteris e sitoesteris), fazendo o uso do placebo para que fosse encontrado aps esforos extenuantes o efeito desejado, ou seja, o equilbrio na condio da sade humana. Palavras-chave: 2-azetidinona; colesterol; inibidor de absoro do colesterol; hipercolesterolemia; sitosterolemia. Abstract. The research was based on the discovery of a significant modern inhibitor of cholesterol absorption, the ezetimibe for the treatment of hyperlipidemia. Focusing mainly on studies of the planning that occurred from the beginning with the ACAT inhibitors, showing firsthand how the inhibitor was discovered by a prototype, the SCH 48,461 that had a mechanism of action that was hitherto unknown. Doing research to determine the effectiveness of ezetimibe on the ACAT, was found by chance a different mechanism of action of other compounds presented in the survey, which would inhibit the absorption of cholesterol located at the edge of the brush membrane enterocytes in the jejunum. The ezetimibe in clinical studies have significant results in the reduction of LDL-C in the following conditions: the hypercholesterolemia (genetically inherited autosomal dominant disorder) and sitosterolemia (result of a defect in a protein of transport). The positive results of the research were based on the following observation: In hypercholesterolemia there was no change in the concentration of LDL-C, but in other species such as the lipid secondary HDL-C and triglycerides had a balance. In patients who had the sitosterolemia, the ezetimibe reduced by 21% the species of LDLsterols (phytosterols and sitoesterols), making the use of placebo was found to work after exhausting the desired effect, the balance on the condition of health human. Key-words: 2-azetidinone; cholesterol, cholesterol absorption inhibitor, hypercholesterolemia; sitosterolemia. do colesterol intestinal, a reabsoro de cidos biliares, a biognese e o catabolismo de lipoprotenas e a heterotroca de steres de colesterol na circulao. Devido a forte correlao entre os altos nveis de colesterol no sangue e alta incidncia de doenas cardiovasculares existentes na espcie humana, o

Atualmente a prevalncia de doenas cardiovasculares tem crescido de modo exponencial, em pases desenvolvidos e em desenvolvimento (Assmann et al, 1998). Segundo Charlton & Durrington, (2008) estudos mostram a existncia de novas drogas que inibem a absoro

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colesterol o lipdio presente na natureza que mais recebeu publicaes. Os papeis biolgicos do colesterol so de compor a estrutura de membranas e ser um precursor de hormnios esterides e cidos biliares (Nelson & Cox, 2002). Nos vertebrados, a sntese do colesterol acontece no fgado. Uma pequena frao do colesterol sintetizado ali incorporada na membrana dos hepatcitos em maior parte dele exportada em trs formas: colesterol biliar, cidos biliares e steres de colesterol (NELSON & Cox, 2002). A maioria dos lipdios oriundos da dieta, aps sua absoro, transportada no plasma por lipoprotenas (partculas formadas por uma capa hidroflica constituda por fosfolipdios, colesterol livre e protenas envolvidas por um ncleo hidrofbico que contm triacilgliceris e colesterol esterificado) e so constitudas por apoprotenas que exercem as seguintes funes: montagem da partcula, meio ligante aos receptores de membranas que captam para o interior da clula (apo B-48, apo B-100, e Apo-E) ou co-fatores enzimticos (apo C-I, apo C-II, apo C-III) (Sales, 2006). A produo desregulada de colesterol pode provocar doenas graves. Forti & Diament, (2006) relatam que concentraes elevadas de LDL-C e baixas de HDL-C no sangue so apresentadas como fatores principais para o desenvolvimento de doenas aterosclerticas, podendo ser associadas ao perfil de pacientes com Doena Arterial Coronariana (DAC). As hiperlipidemias so anomalias provocadas por um aumento srico de qualquer espcie de lipoprotena. Podem ser classificadas como primria (tabela 1) e secundria (relatada a uma causa tratvel, exemplo, um efeito colateral de uma droga, hipotireoidismo, abuso alcolico, ou diabetes), (Assmann et al, 1998).

Sabendo que a hipercolesterolemia desencadeia fatores exgenos, alm de outras causas metablicas endgenas e iatrognicas podem ser relacionadas causas genticas bem definidas que se tornam mais graves dependendo dos fatores de risco (genticos ou no), assim definidos por Vieira, (2005). Exemplos de mutaes podem ser vistas nos genes do receptor celular de LDL (LDLR) responsvel pela manifestao da hipercolesterolemia familiar e mutaes nos genes nos genes do transportador ligante de adenosina trifosfato (ABC), (dos tipos ABCG5 e ABCG8) que respectivamente codificam as protenas esterolina1 e esterolina-2 que desencadearam a sitosterolemia (exacerbada captao diettica de fitosteris) (Vieira, 2005). Varias drogas so utilizadas para este fim: Inibidores de HMG-CoA redutase (estatinas), agentes elevadores de HDL-C (niacina ou derivados de acido nicotnico), sequestrantes de cidos biliares (colestiramina ou colestipol), e inibidores de absoro do colesterol (CAIs) (Tiqueside (6 PC 88.818; Pfizer), 2 (SCH 48461; Schering-Plough) (Rosenblum et al, 1998) . Sendo uma terapia para o tratamento da hipercolesterolemia, A ezetimiba representa uma descoberta significativa s correntes tecnolgicas do tempo. At mesmo com o continuo processo de descoberta, a natureza de um frmaco s poderia ser deduzida pela existncia do padro consistente da relao estrutura-atividade (Clader, 2003).

A descoberta do 14 (SCH 48461): O prottipo molde para a descoberta da ezetimiba

O programa de descoberta que conduziu ao ezetimiba comeou com o desenvolvimento de modernos inibidores da ACAT (acil coenzima A colesterol acil-transferase) responsvel por estar envolvida em uma variedade de eventos no trfico do colesterol, inclusive na absoro em roedores. Enquanto em no-roedores ainda permanecia incerta a ao farmacolgica quando est pesquisa comeou (Sliskovic, et al 2002). Por isso foi criada uma nova variedade de classes estruturais conhecidas como inibidores da ACAT testados in vivo e in vivo, e ativos em roedores mostrando um potencial para a baixa dos nveis de colesterol, (Clader, 2003). A pesquisa comeou com uma avaliao dos nveis de steres de colesterol (EC) e colesterol

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srico (CS) em hamsters (Schitzer-Polokoff et al, 1991). A espcie de hamsters alimentada com uma dieta rica em colesterol apresentou um aumento nos nveis de steres de colesterol (EC), embora in vivo estes animais se tornaram especialmente sensveis inibio da ACAT. E nos nveis de colesterol srico (CS) no foram mudados porque a alimentao de colesterol nestes animais e a maioria destes inibidores possuam efeitos mnimos em nveis de colesterol (Clader, 2003).

Embora o composto 6 apresentasse uma modesta inibiao na ACAT com um IC50 de 7M. Apesar de uma inibio relativamente fraca, no ensaio in vivo, o composto 6 mostrou uma inibio desejada nos hamsters alimentados com colesterol (Clader, 2003). Os seguimentos iniciais desta estrutura descrita por Burnett et al, (1996) (fig. 3) demonstram que o 6 no era um achado isolado. Por isso, vrios anlogos do 6 exibiram um perfil semelhante na fraca inibio sobre a ACAT, acompanhando por um efeito modesto mas reprodutvel em EC e CS nos hamsters (fig 3).

A figura 1 mostra os perfis de alguns compostos precoces in vitro e in vivo, como o 1 e 2 (Clader et al,1995;Vaccaro et al,1996) , e tambm o inibidor da ACAT 3 (CL-976) (Sliskovic, et al 2002).

Fig 1. Prottipo de inibidores de ACAT, extrado do texto The Discovery of Ezetimibe: A View from Outside the Receptor (Clader, 2003).

Fig 2. Design e a sntese das azetidinonas, extrado do texto The Discovery of Ezetimibe: A View from Outside the Receptor (Clader, 2003)

Segundo Clader et al, (1995) & Vaccaro et al (1996) a limitao conformacional do composto 1 conduziu para o indol 2, mostrando em ambos um aumento significativo na potncia in vitro em hamsters alimentados com colesterol. Alm do 2, vrios anlogos estavam sendo preparados para avaliao dos resultados nos testes in vitro e in vivo (Clader, 2003). Entre estes esto a azetidinona 4 proposta por Burnett et al,(1994). Os compostos da figura 4 foram preparados por uma condensao ster-enolato para dar origem a azetidinona 5 que ento era desprotegida por oxidao, reduzida e acilada com uma variedade de cidos (Clader, 2003) (fig.2). Na prtica, a condensao ster-enolato resultou na sntese da azetidinona 5 com um rendimento desejado, acompanhado por uma quantia pequena do subproduto 6, aparentemente derivado de uma desprotonao do 5 e seguido de uma condensao de Claisen com um fenilacetato de etila como material inicial (Clader, 2003). Nenhum dos compostos apresentados era um potente inibidor da ACAT.

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Em experimentos realizados Salisbury et al 1995, mostram os efeitos do 14 em macacos rhesus alimentados em uma dieta de colesterol por quatro semanas. Os controles destes animais mostraram uma hipercolesterolemia, que depois de trs semanas era completamente bloqueada por doses de 1mg/kg do 14 administrados na dieta. Quando os animais do controle foram tratados por 1mg/kg de 14, os nveis de colesterol destes animais retornaram quase a linha basal, enquanto a retirada da droga causou uma elevao gradual nos nveis de colesterol em um mesmo perodo de tempo (Clader, 2003). Alm disso, Salisbury et al, (1995) demonstraram que os inibidores da ACAT e o 14 tinham efeitos diferentes em nveis de colesterol intracelular (Salisbury et al, 1995). Em experimentos, o inibidor da ACAT 3 bloqueou a acumulo de steres de colesterol embora no possua nenhum efeito no colesterol livre da parede intestinal dos hamster. Em contrapartida, o 14 inibiu a acumulo de colesterol esterificado e no-esterificado (Clader, 2003). Por isso a reduo dos nveis de steres de colesterol era completamente feita, devida reduo do colesterol proveniente da alimentao. Assim os dados in vitro e a farmacologia in vivo sugerem que os inibidores azetidinona de absoro de colesterol tenham um mecanismo incerto que estaria anterior a ACAT (Clader, 2003.) Estudos no prottipo 14 (SCH 48461): Ao acaso, a descoberta da ezetimiba
Fig 3. Relaes Estrutura-atividade precoce das Azetidinonas. Extraido do texto The Discovery of Ezetimibe: A View from Outside the Receptor (Clader, 2003).

Com base nestas observaes descritas por Burnett et al, (1996) a atividade inibitria desconsiderada de anlogos subseqentes sobre a ACAT otimizando o foco sobre os ensaios in vivo, guiados somente pela atividade no hamster alimentado com colesterol (Clader et al, 2003). Com a descoberta das azetidinona 13 e 14 (SCH 48461), novos objetivos foram traados com relao a estes compostos como pontos de partida para o trabalho subseqente sobre os prottipos azetidinonas de absoro de colesterol. Alm de bloquear acumulo de steres de colesterol heptico em hamsters, o 14 reduziu tambm os nveis de colesterol srico em ratos, cachorros e macacos (em particular atividade nos macacos Rhesus), alimentados com colesterol (Clader, 2003).

Segundo Clader, (2003), com a descoberta do 14 (SCH 48461) um novo objetivo foi traado para entender a natureza deste composto. Os efeitos do 14 (SCH 48461) e anlogos teriam de apresentar uma interao e objetivo molecular. Entre as provas mais difceis, seriam abordados os efeitos de conformao de anlogos limitados como 15-18 (fig. 4). (Dugar et al,1995; Dugar et al, 2000).

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metablitos ativos. Para resolver est questo, o metablito bliar era fracionado por HPLC e cada frao foi avaliada (Clader, 2003). Com base no aparecimento do 14C-colesterol no plasma, os dados mostraram o tamanho da atividade residida na frao 6 e a anlise subseqente identificou que esta frao estava principalmente composta do glucurondio de combinao 19 (Fig 5), um metablito fenlico do SCH 48461. Para completar a experincia, as atividades do metablito da ble, nas fraes 6 e 19 eram autnticas comparados em ratos na cnula desviada na vescula biliar (Clader, 2003).

Fig. 4. A limitao conformacional dos anlogos de 14. Extraido do texto The Discovery of Ezetimibe: A View from Outside the Receptor (Clader, 2003)

Por isso, Van Heek et al 1997, criaram um protocolo experimental para o 14, onde se dividiu em duas partes. Na primeira, foi administrado em ratos o compostos SCH 48461 marcado com trtio (3H) na vescula biliar para, assim, a bile ser reunida por uma cnula atravs da vescula dando origem ao metablito biliar (contendo a maioria dos metabolitos do 14) . E a outra dosada dentro do duodeno, onde foram feitos controles em outros animais cuja bile tambm foi coletada por uma cnula intraduodenal, e em seguida foi acrescida o 3 H com (SCH 48461) a chamada bile original para correspondncia atividade especfica do metablito que estava contida a bile (Clader, 2003). Na segunda parte, tanto o metablito bliar quanto a ble original foram dosadas intraduodenalmente em um segundo grupo de 14 cobaias desviadas com colesterol marcado C, e 14 as contagens da soma de C e 3H em vrios tecidos seriam medidos, onde ambos os efeitos farmacolgicos bem como as disposies da droga tambm poderiam ser medidas em um nico experimento. (Clader, 2003). Em uma terceira etapa do controle de 2 parte, a blis original foi dosada em cobaias no-desviadas onde as formaes de metabolitos ativos poderiam contribuir para a atividade (Clader, 2003). Os resultados foram que a bile original reduziu o aparecimento de colesterol marcado com 14C no plasma e no fgado, e o metablito biliar era mais 14 efetivo em nveis reduzidos de C comparvel ao composto 14 aplicado nas cobaias. Os mesmos dados levantaram um questionamento sobre a identidade dos

Fig 5 . A representao do composto 19. Extraido do texto The Discovery of Ezetimibe: A View from Outside the Receptor (Clader , 2003)

Nos dados mostrados na figura 6 observamos que a atividade do 19 idntica a da frao 6 e ambos so substancialmente mais ativos que a mistura de metablitos. Foi sugerido que esses dados da atividade in vivo do SCH 48461 fossem usados para a formao do 19. Alm disso, eles sugeriram que metabolismo do 14 (SCH 48461) para o 19 ajudou a localizar os compostos ativos no intestino, mostrando o local de ao (Clader, 2003).

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Fig 7. A possvel Atividade de Metabolitos do 14 sobre os steres de colesterol de hamsters. Extraido do texto The Discovery of Ezetimibe: A View from Outside the Recept or (Clader , 2003). Fig 6. Eficcia de frao 6 contra 19 em um tubo desviado na blis em ratos. Extraido do texto The Discovery of Ezetimibe: A View from Outside the Receptor (Clader , 2003)

Entre os vrios metablitos ativos do 14, uma grande variedade de fenis foi produzida por desalquilao de qualquer grupo ou ambos metoxi por hidroxilao aromtica. Ambos, fenol 20 e o bifenol 21 mostraram atividades significativas nos hamsters alimentado com colesterol (Clader, 2003). Por outro lado, o fenol 22 era menos ativo que o 14 (SCH 48461), sugerindo que o metabolismo poderia ser prejudicial atividade (fig.7). Alm dos fenis, outra rota de metabolismo envolveu hidroxilao da cadeia lateral do 3-fenilpropil para produzir lcoois e cetonas. O (S)-lcool 23 era substancialmente mais ativo que o SCH 48461, e o (R)-ismero 24 era menos ativo (Clader, 2003) (fig 7) . A cetona correspondente atividade do composto 25 possua atividade intermediaria. Por isso, tem se sugerido que o metabolismo para o (S)-lcool, no seja exigida para atividade qumica, o que traria melhorias para a atividade do composto (Clader, 2003).

Por isso, varias estratgias foram aplicadas com sucesso a uma variedade de sries quimicas descritas por Rosenblum et al, (1998), para dar origem azetidinona 26, agora conhecida como ezetimiba. A Figura 8 compara a atividade da ezetimiba versus SCH 48461 em vrios modelos de animais alimentados com colesterol. Em todos os casos, mais acentuadamente em macacos, a ezetimiba substancialmente mais ativa do que o SCH 48461, em nveis plasmticos inferiores (Clader, 2003).

Figura 8. Comparao de estrutura e em perfil in vivo de 14 contra ezetimiba. Extraido do texto The Discovery of Ezetimibe: A View from Outside the Receptor (Clader , 2003)

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Farmacodinmica A ezetimiba age ao inibir seletivamente a absoro do colesterol na borda em escova dos entercitos intestinais, reduzindo assim a quantidade de colesterol intestinal enviada para o fgado, o que causa a reduo dos estoques hepticos e aumenta a depurao de colesterol do sangue (Schering-Plough-Brasil, 2006). Isso inibe, seletivamente, a absoro do colesterol diettico e biliar, sem interferir na absoro dos cidos graxos ou das vitaminas lipossolveis (Kastelein, 2001). Alm disso, a ezetimiba no sequestra colesterol ou cidos biliares (como as resinas) e no inibe a sntese heptica de colesterol (como as estatinas) (Schering-Plough-Brasil, 2006). Associaes complementares da ezetimiba com estatinas no controle de lipdios As estatinas inibem, competitivamente, a enzima HMG-CoA redutase, que catalisa a etapa limitante da biossntese do colesterol, o que resulta na reduo da sntese do novo e em aumento da expresso de receptores de LDL (Mahley et al 2001). O nmero aumentado de receptores de LDL na superfcie dos hepatcitos resulta em aumento da remoo do LDL do sangue e reduo dos nveis plasmticos de LDL-C. Conforme j mencionado, ezetimiba age ao inibir seletivamente a absoro do colesterol na borda em escova das clulas intestinais, reduzindo desse modo o contedo de colesterol dos quilomcrons e dos seus remanescentes. Os quilomcrons remanescentes retornam para o fgado contendo menos colesterol por partcula (Mahley et al, 2001). O fgado responde aumentando a expresso de receptores de LDL, o que aumenta a depurao de LDL e reduz os nveis de LDL-C. Entretanto, essa resposta parcialmente neutralizada pelo aumento compensatrio da biossntese de colesterol causada pelo aumento da atividade da HMG-CoA redutase (Mahley et al 2001). Quando uma estatina e a ezetimiba so administradas concomitantemente, a estatina inibe o aumento compensatrio da biossntese heptica do colesterol. O fgado passa a responder expressando mais receptores de LDL e o LDL-C no plasma reduz-se substancialmente (Mahley et al 2001). Desse modo, espera-se que a inibio da sntese heptica do colesterol com uma das estatinas e a inibio seletiva da absoro do colesterol com ezetimiba tendo um efeito aumentado sobre a remoo do colesterol da circulao (Bays, 2002).

Efeitos na absoro do colesterol Em ensaios pr-clnicos, a ezetimiba inibiu a absoro e reduziu os nveis plasmticos de colesterol em animais alimentados com colesterol (Van Heek et al. 1997). A ezetimiba causou redues apenas modestas dos nveis de colesterol plasmtico em animais alimentados com dietas sem colesterol, provavelmente pelo aumento da sntese heptica (Catapano, 2001). Farmacocintica Rpido inicio de ao Em um estudo de 12 semanas envolvendo seres humanos, ezetimiba administrada em doses de 0,25 mg a 10 mg uma vez ao dia, demonstrou rpido incio de ao. A resposta mxima a quase mxima da reduo dos nveis de LDL-C foi observada na 2 semana e foi mantida durante o perodo de tratamento (12 semanas) (Bays et al, 2001). Absoro Aps a administrao oral, a ezetimiba rapidamente absorvida e extensivamente conjugada a um glicurondio fenlico farmacologicamente ativo (glicurondio de ezetimiba) (Schering-Plough-Brasil, 2006). As concentraes plasmticas mximas (Cmax) do glicurondio de ezetimiba ocorrem em 1 a 2 horas, e as de ezetimiba, em 4 a 12 horas. A biodisponibilidade absoluta de ezetimiba pode ser determinada, pois o composto virtualmente insolvel em meio aquoso, apropriado para injeo (Schering-Plough-Brasil,2006). A mediana da concentrao mxima (Cmax) de ezetimiba na dose de 20 mg, foi de 85 ng/ml, obtida em mdia 1 hora aps a administrao (Tmax) (Ezzet et al, 2001). A ezetimiba metabolizada principalmente pelo intestino delgado e pelo fgado, por meio da conjugao com glicurondio (uma reao de fase II) com excreo biliar subsequente. Em todas as espcies avaliadas, foi observado mnimo metabolismo oxidativo (uma reao de fase 1) (Van heek et al, 2000). A ezetimiba e o seu glicurondio so os dois derivados mais importantes detectados no plasma e constituem aproximadamente 10% a 20% e 80% a 90% do composto total no plasma, respectivamente. A ezetimiba e o seu glicurondio so eliminados lentamente do plasma e existe

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evidncia de recirculao ntero-heptica significativa. A meia-vida de ezetimiba e o seu glicurondio so de aproximadamente 22 horas (Ezzet et al, 2001). Na anlise farmacocintica da populao, foi estimado que a porcentagem da dose absorvida em razo da recirculao nteroheptica de 20% aps administrao em dose nica e de 17%, em estado de equilbrio. Subsequentemente, as concentraes plasmticas declinam lentamente e so quantificveis at 48 horas aps administrao (Patrick et al, 2002). Metabolismo Em humanos, a ezetimiba extensivamente metabolizada (Patrick, et al, 2002) e sua principal via metablica a glicuronizao do grupo 4hidroxifenil (Patrick et al, 2002). O glicurondio da ezetimiba foi observado no plasma em aproximadamente 8 minutos (Patrick et al, 2002) e mais potente do que o composto original, possivelmente porque se aloja no intestino (Van Heek et al, 1997) e pode sofrer hidrlise enzimtica na luz intestinal, liberando o composto original de volta para a luz, onde ser reabsorvido (recirculao ntero-heptica) (Ezzet et al, 2001). A combinao de glicuronizao (aumento do tempo de residncia no trato gastrintestinal) e recirculao ntero-heptica (o composto reenviado para o local de ao repetidamente) parecem intensificar a atividade do composto. Aps a glicuronizao, mais de 95% da ezetimiba parece alojar-se na luz ou na parede intestinal (Van Heek et al, 1997). Excreo

Na anlise farmacocintica da populao de cinco estudos clnicos Fase 1, a meia-vida de eliminao foi estimada em 22 horas (Ezzet EF et al, 2001). Interaes na farmacocintica - Interaes medicamento-alimento A ezetimiba no afeta a absoro das vitaminas lipossolveis da dieta (Knopp RH et al, 2001). - Interaes medicamentosas A ezetimiba no exerceu efeito na farmacocintica dos seguintes medicamentos: dapsona, dextrometorfan, digoxina, anticoncepcionais orais (etinilestradiol e levonorgestrel), glipizida, tolbutamida, midazolam ou varfarina durante a co-administrao. A cimetidina, co-administrada com a ezetimiba, no teve efeito na biodisponibilidade da ezetimiba (Schering-Plough-Brasil, 2006). Fibratos: a administrao concomitante de fenofibrato ou de genfibrozila aumentou as concentraes totais de ezetimiba em aproximadamente 1,5 e 1,7 vezes, respectivamente; entretanto, esses aumentos no foram considerados clinicamente significativos (Schering-Plough-Brasil, 2006). A segurana e a eficcia de ezetimiba administrados com fibratos no foi estabelecida. Os fibratos podem aumentar a excreo de colesterol na bile, levando colelitase (ScheringPlough-Brasil, 2006). Eficcia da ezetimiba em estudos clnicos

A principal rota de eliminao em humanos representada pelas fezes: 77,7% da dose administrada recuperada 24-72 horas aps a dose (Van heek et al, 2000). A presena de ezetimiba nas fezes pode deverse ao composto no absorvido ou hidrlise do metablito glicurondio de ezetimiba durante o trnsito intestinal (Van heek et al, 2000). Em mdia, 11,3% da dose foi excretada na urina e recuperada 24 horas aps a administrao. O principal metablito na urina foi o conjugado glicurondio, que representou 9% da dose administrada (Patrick J. E, et al, 2002). No estudo de doses nicas, conduzidas em um nico centro, a fase terminal da meia-vida no foi estimada. Entretanto, a meia-vida da radioatividade urinria derivada do composto foi estimada em aproximadamente 24 horas (Patrick et al, 2002).

Lipoprotenas de baixa densidade (LDL-C) A ezetimiba reduziu os nveis de LDL-C em animais alimentados com colesterol (Bays et al, 2001) de modo dependente da dose (Catapano, 2001) e inibiu o desenvolvimento de aterosclerose em camundongos desprovidos de Apo-E alimentados com colesterol (Catapano, 2001). Em macacos Rhesus alimentados com dieta com alto teor de gordura, a ezetimiba reduziu a hipercolesterolemia pr-estabelecida, predominantemente por meio da normalizao dos nveis de LDL-C (Bays, et al,2001). A ezetimiba administrada em doses dirias de 1-40 mg durante oito semanas para pacientes com nveis plasmticos de LDL-C de 130 mg/dL a 250 mg/dL, nveis de triglicrides de 300 mg/dL e nveis

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glicmicos em jejum de 126 mg/dL, reduziu significativamente os nveis de LDL-C, de modo dependente da dose, em todos os grupos de tratamento em comparao com o placebo (p< 0,05) (Stein et al, 2001). Eficcia clinica nos estudos de fase III Eficcia em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigtica (HFHo): A hipercolesterolemia familiar homozigtica (HFHo) um distrbio autossmico dominante herdado geneticamente, geralmente causado por mutaes no gene responsvel por codificar o receptor de LDL. Isso resulta em catabolismo defeituoso de LDL, concentraes plasmticas aumentadas de LDL-C, aterosclerose prematura e infarto do miocrdio (Gagn et al, 2002). O tratamento desses pacientes visa reduo do LDL-C. O manejo clnico da afeco desafiador, porque os nveis de LDL-C permanecem altos na maioria dos pacientes apesar do uso agressivo de estatinas, de outros agentes redutores de lipdios (sequestrantes dos cidos biliares, niacina, fibratos) e de terapia combinada. A afrese de LDL promissora, entretanto consome tempo, cara e inacessvel para muitos pacientes (Gagn et al, 2002). Foi conduzida uma fase randmica do estudo, de grupos paralelos, duplo-cego, com durao de 12 semanas, para avaliar a eficcia de ezetimiba como um adjunto dieta e s estatinas, com ou sem afrese de LDL(Gagn C et al, 2008). Foram includos pacientes de ambos os sexos, com 12 anos de idade ou mais (ou com peso corporal 40 kg), diagnstico de HFHo e concentraes plasmticas de LDL-C 100 mg/dL, que recebiam 40 mg de atorvastatina ou de sinvastatina na fase anterior ao tratamento (Gagn et al, 2008). Esse estudo representa o maior estudo randmico e controlado j realizado com qualquer interveno teraputica para esse distrbio (Gagn et al, 2002). O protocolo do estudo incluiu duas fases de tratamento: uma fase de lead-in de 6 a 14 semanas de durao, aberta, sem distribuio randmica, com 40 mg/dia de atorvastatina ou sinvastatina, seguida de uma fase de estudo com durao de 12 semanas, durante a qual os pacientes qualificados foram distribudos de modo randmico para receber um de trs tratamentos duplo-cegos, uma vez ao dia: 80 mg de estatina, 10 mg de ezetimiba associados a 40 mg de estatina (ezetimiba mais estatina 40 mg); ou 10 mg de ezetimiba associados a 80 mg de estatina

(ezetimiba mais estatina 80 mg). Os pacientes no interromperam a dieta prescrita nem a estatina que recebiam durante a fase aberta, apesar da dose de estatina designada de modo randmico e a adio de ezetimiba ou placebo terem sido feitas de modo cego (Gagn et al, 2008). As concentraes plasmticas de LDL-C no perodo basal no foram significativamente diferentes: 339 mg/dL no grupo que recebeu 80 mg de estatina e 313 mg/dL no grupo que recebeu A ezetimiba + estatina 40/ 80 mg. No total, 50 pacientes com HFHo foram distribudos de modo randmico para 10 mg/dia de ezetimiba mais estatina 40 mg (n=16), ezetimiba mais estatina 80 mg (n=17) e estatina 80 mg (n=17). Portanto, 33 pacientes receberam ezetimiba co-administrada com estatina, nas doses de 40 mg ou 80 mg/dia para comparao do endpoint principal x 80 mg de estatina (Gagn et al 2002). Eficcia em pacientes com sitosterolemia homozigtica A sitosterolemia homozigtica uma afeco rara (Salen et al,2004) resultante de um defeito em uma protena de transporte responsvel pela eliminao seletiva do sitosterol e fitosteris correlatos no trato gastrintestinal (Salen et al, 2004). Em razo da hiperabsoro de fitosteris, esses pacientes freqentemente tm doena coronariana prematura. Agentes capazes de inibir a absoro intestinal de sitosterol podem reduzir ou mesmo reverter o acmulo de fitosteris em indivduos afetados (Salen et al, 2004).Foi desenhado um estudo multicntrico, randmico, duplo-cego, controlado com placebo e com durao de 12 a 16 semanas, para testar a eficcia e o perfil de segurana de 10 mg/dia de ezetimiba na reduo das concentraes plasmticas dos fitosteris e do LDL-C em pacientes com sitosterolemia homozigtica e concentraes de sitosterol > 5 mg/dL, na vigncia de tratamento (incluindo dieta com baixos teores de fitosteris e uso de resinas ligadoras de cidos biliares) (G.Salen et al, 2004). O efeito de ezetimiba nas concentraes plasmticas de sitosterol, as quais esto caracteristicamente elevadas nesse distrbio, foi a principal medida de eficcia do tratamento com ezetimiba (Salen, et al 2004). Aps um perodo de triagem de durao varivel (com base no fato de terem sido feitas ou no alteraes no esquema teraputico do paciente durante a visita de triagem), 37 pacientes foram

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submetidos a um perodo de trs semanas de triagem com placebo e a um perodo de tratamento investigacional duplo-cego, com oito semanas de durao. (Salen et al, 2004) Sete pacientes foram designados para o placebo e 30 para a ezetimiba. A prevalncia de doena cardiovascular na populao de estudo era alta e mais de 30% dos pacientes apresentava histrico de DAC. Foi permitido aos pacientes permanecer com as abordagens teraputicas iniciadas antes do estudo (medicao, cirurgia, afrese de LDL, combinao de tratamentos ou nenhum tratamento ativo). Dez pacientes (27%) estavam recebendo estatina e cinco pacientes (13,5%) haviam sido submetidos cirurgia de bypass (desvio) ileal para tratamento da sitosterolemia. No total, 15 pacientes (40,5%) estavam sendo tratadas com resinas ligadoras de cidos biliares e, em cinco, as resinas foram descontinuadas aps a admisso, porm antes da distribuio randmica. Portanto, durante o estudo, 10 pacientes dos 37 estavam em tratamento com resinas sequestrantes de cidos biliares (Salen, et al 2004). As concentraes de LDL-C no perodo basal representavam aproximadamente 85% das concentraes de LDL-esterol, indicando que, nesses indivduos, cerca de 15% dos LDL-esteris so fitosteris. A principal anlise de eficcia foi a alterao percentual das concentraes plasmticas de sitosterol. Entre os grupos, a partir do perodo basal at o endpoint (ponto-final) (mdia da sexta e oitava semanas) (Salen, et al 2004). O tratamento com 10 mg/dia de ezetimiba resultou em alterao mdia das concentraes plasmticas de sitosterol, a partir do perodo basal at o ponto de -21% em comparao com alterao mdia de +4% no grupo placebo, fornecendo uma diferena entre os grupos de 25% (p<0,001). Essas alteraes foram observadas j aps duas semanas e continuaram ao longo do perodo de oito semanas (G. Salen, et al 2004). Concluso Em decorrncia de todo o material analisado para o desenvolvimento da ezetimiba, chegamos ao seguinte resultado: Aps a pesquisa extenuante de vrios de inibidores de absoro de colesterol sobre ACAT. Houve uma descoberta do prottipo 14 (SCH 48461), dando origem ezetimiba, provando os avanos cientficos na rea da Qumica Medicinal. Isso possibilitou estudos eficazes na relao estrutura-atividade e na farmacologia, o que

resultou em descobertas incontestveis para o tratamento de patologias associadas doenas cardiovasculares, que so desencadeadas pela hipercolesterolemia e a sitosterolemia. Referncias Bibliogrficas:
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