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BR

Kumar Abbas Aster

Robbins

PATOLOGIA
BSICA

TRADUO DA 9 EDIO

Robbins Patologia Bsica

Patologia Bsica
NONA EDIO

ROBBINS

Vinay Kumar, MBBS, MD, FRCPath


Donald N. Pritzker Professor Chair, Department of Pathology Biologic Sciences Division and Pritzker School of Medicine University of Chicago Chicago, Illinois

Abul K. Abbas, MBBS


Distinguished Professor and Chair Department of Pathology University of California San Francisco San Francisco, California

Jon C. Aster, MD, PhD


Professor of Pathology Harvard Medical School Brigham and Women's Hospital Boston, Massachusetts
ARTIST

James A. Perkins, MS, MFA

2013 Elsevier Editora Ltda. Traduo autorizada do idioma ingls da edio publicada por Saunders, um selo editorial Elsevier Inc. Todos os direitos reservados e protegidos pela Lei 9.610 de 19/02/1998. Nenhuma parte deste livro, sem autorizao prvia por escrito da editora, poder ser r eproduzida ou transmitida sejam quais fo rem os meios empregados: eletrnicos, mecnicos, fotogrficos, gravao ou quaisquer outros. ISBN: 978-85-352-6294-0 ISBN (verso eletrnica): 978-85-352-6840-9 ISBN (plataformas digitais): 978-85-352-6299-5 Copyright 2013, 2007, 2003, 1997, 1992, 1987, 1981, 1976, 1971 by Saunders, um selo editorial Elsevier Inc. This edition of Robbins Basic Pathology, by Vinay Kumar, Abul K. Abbas and Jon C. Aster is published by arrangement with Elsevier Inc. ISBN: 978-1-4377-1781-5 Capa Folio Design Editorao Eletrnica Thomson Digital Elsevier Editora Ltda. Conhecimento sem Fronteiras Rua Sete de Setembro, n 111 16 andar 20050-006 Centro Rio de Janeiro RJ Rua Quintana, n 753 8 andar 04569-011 Brooklin So Paulo SP Servio de Atendimento ao Cliente 0800 026 53 40 sac@elsevier .com.br Consulte nosso catlogo completo, os ltimos lanamentos e os servios exclusivos no site www.elsevier.com.br

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CIP-BRASIL. CATALOGAO-NA-FONTE SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ R545 Robbins, patologia bsica / Vinay Kumar... [et al] ; [traduo de Claudia Coana... etal.]. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2013. 928p. : il. ; 28cm Traduo de: Robbins basic pathology, 9th ed ISBN 978-85-352-6294-0 1. Patologia. I. Kumar, Vinay. 12-7369. 11.10.12 24.10.12 CDD: 616.07 CDU: 616 039920

DEDICATRIA
Aos nossos lhos e a uma neta especial, Kiera Chapman Kumar

Traduo e Reviso Cientca


REVISO CIENTFICA
Joo Lobato dos Santos Anatomopatologista do Instituto de Patologia da Santa Casa de Misericrdia do Rio de Janeiro Professor de Anatomia Patolgica da Faculdade de Medicina de Petrpolis e da Escola de Medicina da FundaoTcnico-Educacional Souza Marques, RJ Chefe do Instituto de Patologia da Santa Casa de Misericrdia do Rio de Janeiro

TRADUO
Adriana Pittella Sudr (Cap.8 ) Doutora em Cincias pela Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro (UFRRJ) Mestre em Patologia pela Universidade Federal Fluminense (UFF) Professora Adjunta da Disciplina de Parasitologia da UFF AlexandreVianna Aldighieri Soares (Cap.19 ) Mdico graduado pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) Especialista em Clnica Mdica e Endocrinologia pelo Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione ClaudiaCoana (Cap.10 ) Tradutora graduada pela Faculdade Ibero-Americana (UNIBERO), SP DanielaOtero Pereira da Costa ( Cap.9 ) Mestre e Doutora em Patologia pela UFF Deborados Santos Tavares ( Cap.11 ) Doutora em Cincias e Engenharia de Materiais pela UFRJ Mestre em Patologia pela UFF Cirurgi-dentista graduada pela UFF DeniseCosta Rodrigues ( Caps.14e18 ) Bacharel em Traduo pela Universidade de Braslia (UnB) Ps-graduada em Traduo Ingls pela Unifran FabrizioGrandi ( Cap.12 ) Mdico Veterinrio Patologista Graduado pela Faculdade de Medicina Veterinria e Zootecnia da USP (FMVZ/USP) Residncia em Patologia pela Faculdade de Medicina Veterinria e Zootecnia da UNESP-Botucatu (FMVZ/UNESP) Mestre em Patologia pela Faculdade de Medicina de Botucatu (FMB-Botucatu) HugoEnrique Orsini Beserra ( Cap.13 ) Mdico Veterinrio graduado pela Universidade Estadual do Cear (UECE) Residncia em Patologia Veterinria pela UNESP-Araatuba Mestrando em Patologia Veterinria pela UNESP-Botucatu Josde Assis Silva Jnior ( Caps.7 e23 Especialista em Estomatologia pela UFRJ Mestre e Doutor em Patologia pela UFF )

LuizClaudio de Queiroz Faria ( Cap.22 ) Tradutor Tcnico Ingls/Portugus, Espanhol/Portugus Mariadas Graas Fernandes Sales ( Caps.1e2 ) Doutora em Cincias Morfolgicas pela UFRJ Chefe do Departamento de Cincias Morfolgicas da Escola de Medicina Souza Marques Professora Assistente da Escola de Medicina Souza Marques

VIII

Traduo e Reviso Cientca


Ramonde Souza Ferreira ( Caps.16 e17 ) Chefe do Departamento de Anatomia Patolgica do Hospital Federal dos Servidores do Estado Professor da Disciplina de Fisiopatologia do Curso de Medicina da Fundao Souza Marques Especialista em Anatomia Patolgica pela Santa Casa da Misericrdia do Rio de Janeiro RenataJurema Medeiros ( Cap.4 ) Tecnologista em Sade Pblica de Bio-Manguinhos (Fiocruz) Mestre em Medicina Veterinria (Higiene Veterinria e Processamento Tecnolgico de POA) pela UFF Doutora em Vigilncia Sanitria (Toxicologia) pela Fiocruz SilviaMariangela Spada ( Caps.3 e5 ) Especializao em Traduo (cursos extracurriculares) pela Universidade de So Paulo (USP) Bacharel em Letras pela Faculdade de Filosofia, Letras e Cincias Humanas da USP Tas Fontoura de Almeida (Cap.15 ) Mestre em Patologia pela Universidade Federal da Bahia Doutor em Patologia pela Universidade Federal da Bahia Professor no Departamento de Histologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ) TatianaFerreira Robaina (ndice) Cirurgi-dentista pela Universidade Federal de Pelotas (UFPEL) Doutora em Microbiologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) Mestre em Patologia pela Universidade Federal Fluminense (UFF)

Colaboradores
Charles E. Alpers, MD Mark W. Lingen, DDS, PhD

Professor and Vice Chair Department of Pathology University of Washington Seattle, Washington O Rim e seu Sistema Coletor Professor of Pathology, Urology, and Oncology The Reinhard Professor of Urological Pathology Dir ector of Surgical Pathology The Johns Hopkins Medical Institutions Baltimor e, Maryland Sistema Genital Masculino e Trato Urinrio Inferior John L. Shapiro Chair of Pathology Professor of Pathology, Microbiology, Immunology, Medicine, and Pediatrics Director, Renal/EM Division of Pathology Vanderbilt University School of Medicine Nashville, Tennessee O Rim e seu Sistema Coletor Lawrence J. Henderson Associate Professor of Pathology and Health Sciences & Technology Harvar d Medical School Director, C.S. Kubik Laboratory for Neuropathology Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts SistemaNervoso Central Pr ofessor Department of Pathology The University of Chicago Chicago, Illinois

AssociateProfessor Department of Pathology The University of Chicago, Chicago, Illinois Cavidade Oral e Trato Gastrointestinal Professor of Pathology and Oncology The Johns Hopkins University School of Medicine Pathologist The Johns Hopkins Hospital Baltimor e, Maryland Doenas Genticas e Peditricas; Pncreas; Sistema Endcrino Associate Professor of Pathology Harvar d Medical School Medical Director, Infectious Diseases Diagnostic Laboratory Childr ens Hospital Boston, Massachusetts Patologia Geral das Doenas Infecciosas Lawrence J. Henderson Professor of Pathology and Health Sciences & Technology Department of Pathology Harvar d Medical School Staf f Pathologist Brigham and Women's Hospital Boston, Massachusetts Distrbios Hemodinmicos, Tromboembolismo e Choque; Vasos Sanguneos; Corao AssistantProfessor Department of Pathology The University of Chicago Chicago, Illinois Nervos Perifricos e Msculos Clinical Professor of Pathology Director, Bone and Soft Tissue Pathology Department of Pathology Miller School of Medicine University of Miami Miami, Florida Ossos, Articulaes e Tumores de Tecidos Moles

Anirban Maitra, MBBS

Jonathan Epstein, MD

Alexander J. McAdam, MD, PhD

Agnes B. Fogo, MD

Richard N. Mitchell, MD, PhD

Matthew P. Frosch, MD, PhD

Aliya Noor Husain, MBBS

Peter Pytel, MD

Pulmo

Alexander J.F. Lazar, MD, PhD

AssociateProfessor Departments of Pathology and Dermatology The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center Houston, Texas Pele

Andrew E. Rosenberg, MD

Colaboradores

Husain A. Sattar, MD

Assistant Professor of Pathology The University of Chicago Chicago, Illinois Sistema Genital Feminino e Mama Professor of Microbiology and Immunobiology, and Pathology Harvard Medical School and Brigham and W omen's Hospital Boston, Massachusetts Patologia Geral das Doenas Infecciosas Instr uctor Department of Pathology The University of Chicago Chicago, Illinois Neoplasia

Jerrold R. Turner, MD, PhD

Arlene H. Sharpe, MD, PhD

Sara and Harold Lincoln Thompson Professor Associate Chair Department of Pathology The University of Chicago Chicago, Illinois Cavidade Oral e Trato Gastrointestinal Assistant Professor of Pathology Section of Soft Tissue and Dermatopathology The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center Houston, Texas Pele

Wei-Lien Wang, MD

Thomas Stricker, MD, PhD

Neil D. Theise, MD

Pr ofessor Departments of Pathology and Medicine (Digestive Diseases) Beth Israel Medical Center of Albert Einstein College of Medicine New York, New York Fgado, Vescula Biliar e Trato Biliar

Edward C. Klatt, MD

Pr ofessor and Academic Administrator Department of Pathology Florida State University College of Medicine T allahassee, Florida Editorde Fotografia Chicago,Illinois Editor clnico de Doenas do Corao, Pulmo, Pncreas, Cavidade Oral e Trato Gastrointestinal, e Fgado Lawrence J. Henderson Professor of Pathology and Health Sciences & Technology Department of Pathology Harvar d Medical School Staf f Pathologist Brigham and Women's Hospital Boston, Massachusetts Editor de Targeted Therapy (Online)

Raminder Kumar, MBBS, MD

Richard N. Mitchell, MD, PhD

Prefcio
QUARENTA ANOS DE PATOLOGIA BSICA
Ao chegarmos ao quadragsimo ano da publicao do Robbins Patologia Bsica, relevante citar Stanley Robbins em seu prefcio da primeira edio (1971): Tanto em livros como em seres humanos, observa-se que dentro de cada um existem vrias facetas que precisam ganhar independncia. Em certo sentido, este livro mantm essa relao com o seu progenitor mais substancial, o Robbins Patologia. Surgiu de uma avaliao do dilema enfrentado pelo moderno estudante de medicina. medida que o currculo se r eestruturou, dando lugar a uma nfase maior experincia clnica, da mesma forma o tempo para a leitura se tornou restrito. [...] Ao escrever este livro, as leses raras e esotricas so omitidas sem apologia, e as infr equentes ou insignificantes so descritas apenas de forma breve. No entanto, percebemos que importante considerar o mais completamente possvel as patologias importantes. Os objetivos desta edio do beb Robbins permanecem fiis a essa viso de Stanley Robbins. Este um momento estimulante para os estudantes de medicina, pois os mecanismos fundamentais de doena esto sendo revelados a um ritmo vertiginoso. A patologia central compreenso da base molecular da doena, e tentamos capturar a essncia desse novo conhecimento na nona edio do Robbins Patologia Bsica. Acreditamos firmemente que a patologia constitui o fundamento cientfico da medicina, e os avanos nas cincias bsicas acabaram por nos ajudar a compr eender as doenas em cada paciente. Assim, enquanto muitas das novas descobertas em genmica e medicina personalizada so abordadas nos captulos iniciais sobre patologia geral, empenhamo-nos em incluir ao longo do texto o impacto dos avanos cientficos nos sistemas de r gos descritos. Para enfatizar a importncia dos mecanismos de doena na prtica da medicina, ressaltamos as sees que tratam de patogenia. Nos ltimos anos, o conhecimento da base molecular da doena levou ao desenvolvimento de terapias dir ecionadas. Elas so realadas na forma de quadros Targeted Therapy na edio on-line em ingls deste livro. Esperamos que essa nova caracterstica d exemplos da medicina da bancada do laboratrio beira do leito. Embora muitos avanos no laboratrio ainda no tenham chegado beira do leito, dosamos sua incluso para que os estudantes comecem a experimentar como estimulante estar na vanguarda em sua carreira. Percebendo que o moderno estudante de medicina se sente sufocado quando tenta sintetizar pontos essenciais e tecnologia avanada, continuamos a usar os quadros de Sumrio destinados a fornecer as informaes-chave. Esses quadros foram mantidos sob o risco de acrescentar pginas ao livro porque, em geral, os estudantes nos dizem que os consideram teis. Muitas novas imagens coloridas esquemas, fluxogramas e representaes em diagramas da doena foram acrescentadas para facilitar a compreenso de conceitos difceis, como o contr ole do ciclo celular, funes dos genes do cncer, interaes entre o HIV e seus receptores, alm da base bioqumica da morte celular por apoptose. Mais ilustraes foram acrescentadas, num total que ultrapassa 1.000. A formatao e as cores das tabelas mudaram para maior clareza. Apesar das extensas modificaes e revises, nossos objetivos permanecem essencialmente inalterados. Ainda que tenhamos entrado na era da genmica, instr umentos consagrados pelo tempo de anlise macro e microscpica continuam a ser teis, e as mudanas morfolgicas so ressaltadas para pronta referncia. Manteve-se grande nfase nas correlaes clinicopatolgicas e, sempre que vivel, enfatizou-se o impacto da patologia molecular sobre a prtica de medicina. com prazer que vemos tudo isso ser realizado sem fazer qualquer volume na cintura do texto. Continuamos a acreditar firmemente que a clareza na escrita e o uso apropriado da linguagem ampliam a compreenso e facilitam o processo de aprendizagem. Geraes de estudantes nos disseram que agradvel ler este livr o. Esperamos que esta edio seja digna de sua tradio e, possivelmente, a aumente.

Agradecimentos
Em primeiro lugar, quero agradecer ao nosso amigo de longa data e colega, Dr. Nelson Fausto, por suas contribuies edio anterior deste livro. Continuamos a nos beneficiar de seus textos e edio. Um esforo de tal monta no poderia se completar sem a ajuda de muitos indivduos. Agradeo aos colaboradores dos vrios captulos. Muitos so veteranos do irmo mais velho deste texto, o chamado Grande Robbins esto listados no sumrio.A cada um deles, meu especial agradecimento. Estamos felizes em continuar nossa colaborao com Jim Perkins, cujas ilustraes concretizam ideias abstratas e esclarecem difceis conceitos, e damos as boas-vindas ao Dr. Raminder Kumar, que preparou vrios captulos no que se refere preciso e adequao do contedo clnico. Nossos assistentes, Valerie Driscoll, de Chicago, Ana Narvaez, de San Francisco, e Muriel Goutas, de Boston, mer ecem nossos agradecimentos pela coordenao das tarefas. Muitos colegas aprimoraram o texto com crticas teis em suas reas de interesse. Entre eles est o Dr. Rick Aster, que trouxe as ltimas notcias na rea da cincia das alteraes climticas. Muitos outros ofereceram crticas de vrios captulos. So alguns deles os Drs. Tony Chang e Neeraj Jolly , da University of Chicago; os Drs. Ryan Gill, Andrew Horvai, Marta Margeta, Arie Perry e Mike Rosemblum, da University of California em San Francisco; o Dr.John Stone, do Massachusetts General Hospital, Harvar d Medical School; o Dr. Diego H. Castrillon, da UT Southwestern Medical School; e o Dr. Victor J. Thannickal, da University of Alabama em Birmingham. Outros nos forneceram preciosidades fotogrficas de suas colees particulares. Eles so individualmente reconhecidos nos crditos por suas colaboraes. Por qualquer omisso no intencional apresentamos nossas desculpas. Muitos, na Elsevier, merecem o reconhecimento por seus papis na produo deste livro. Felizmente, este texto esteve em mos de Rebecca Gruliow (Manager, Content Development), que foi nossa parceira em vrias edies. Outros que merecem nossos agradecimentos so: Sarah Wunderly (Senior Project Manager) e Lou Forgione (Senior Book Designer). Bill Schmitt (Executive Content Strategist) continua a ser nosso chefe de torcida e amigo. Somos especialmente gratos a toda a equipe de pr oduo por tolerar nossas demandas que, muitas vezes, estiveram prximas do impossvel e por suportar nossas idiossincrasias durante os perodos de extrema exausto que afligiram todos os autores que realizaram o que parecia uma tarefa interminvel. Somos gratos a toda a equipe da Elsevier por compartilhar nossa paixo pela excelncia. Empreendimentos como este representam um pesado nus para a famlia dos autores. Ns a agradecemos por sua tolerncia s nossas ausncias, fsicas e emocionais. Fomos abenoados e fortalecidos por compartilharem conosco a crena de que nossos esforos so valiosos e teis. Somos especialmente gratos s nossas esposas, Raminder Kumar, Ann Abbas e Erin Malone, que continuam a nos dar constante apoio. E, finalmente, Vinay Kumar e Abul Abbas do as boas-vindas a Jon Aster, que aperfeioou a 8 edio do Robbins Patologia Bsica, como coautor e editor. Nossa parceria prospera devida a uma viso compartilhada de excelncia no ensino, apesar das difer enas de opinies e de estilos individuais.

Sumrio
CAPTULO 1 Leso Celular, Morte Celular e Adaptaes CAPTULO 2 CAPTULO 3 CAPTULO 4 CAPTULO 5 CAPTULO 6 CAPTULO 7 CAPTULO 8 CAPTULO 9 CAPTULO 10 CAPTULO 11 CAPTULO 12 CAPTULO 13 CAPTULO 14 CAPTULO 15 CAPTULO 16 CAPTULO 17 Inamao e Reparo Distrbios Hemodinmicos, Tromboembolismo e Choque
Richard N. Mitchell

1 29 75 99 161 215 269 309 327 365 407 459 517 551 603 645 657

Doenas do Sistema Imune Neoplasia Doenas Genticas e Peditricas


Anirban Maitra

Doenas Ambientais e Nutricionais Patologia Geral das Doenas Infecciosas


Alexander J. McAdam, Arlene H. Sharpe

Vasos sanguneos
Richard N. Mitchell

Corao
Richard N. Mitchell

Sistemas Hematopotico e Linfoide Pulmo


Aliya Noor Husain

O Rim e seu Sistema Coletor


Charles E. Alpers, Agnes B. Fogo

Cavidade Oral e Trato Gastrointestinal


Jerrold R. Turner, Mark W. Lingen

Fgado, Vescula Biliar e Trato Biliar


Neil D. Theise

Pncreas
Anirban Maitra

Sistema Genital Masculino e Trato Urinrio Inferior


Jonathan Epstein

XVI

Sumrio

CAPTULO 18 CAPTULO 19 CAPTULO 20 CAPTULO 21 CAPTULO 22 CAPTULO 23 NDICE

Sistema Genital Feminino e Mama


Husain A. Sattar

681 715 765 797 811 851 871

Sistema Endcrino
Anirban Maitra

Ossos, Articulaes e Tumores de Tecidos Moles


Andrew E. Rosenberg

Nervos Perifricos e Msculos


Peter Pytel

Sistema Nervoso Central


Matthew P. Frosch

Pele
Alexander J.F. Lazar, Wei-Lien Wang

C APTULO

Inamao e Reparo
S U M R I O D O C A P T U LO
Viso Geral da Inamao e Reparao Tecidual 29 Inamao Aguda 31
Estmulos para a Inamao Aguda 31 Reconhecimento de Micrbios, Clulas Necrticas e Substncias Estranhas 32 Alteraes Vasculares 33 Eventos Celulares: Recrutamento e Ativao dos Leuccitos 34 Leso Tecidual Induzida por Leuccitos 39 Defeitos da Funo Leucocitria 40 Resultados da Inamao Aguda 41 Mediadores Derivados de Clulas 46 Mediadores Derivados de Protenas Plasmticas 50 Mecanismos Anti-inamatrios 52

Papel da Matriz Extracelular no Reparo Tecidual 62 Papel da Regenerao no Reparo Tecidual 64

Inamao Crnica 52
Clulas e Mediadores da Inamao Crnica 53 Inamao Granulomatosa 55

Formao da Cicatriz 65
Etapas na Formao de Cicatriz 65 Angiognese 65 Ativao de Fibroblastos e Deposio de Tecido Conjuntivo 67 Remodelamento do Tecido Conjuntivo 68

Efeitos Sistmicos da Inamao 57 Viso Geral do Reparo Tecidual 58 Regenerao Celular e Tecidual 58
Controle da Proliferao Celular 58 Capacidades Proliferativas dos Tecidos 59 Clulas-tronco 59 Fatores de Crescimento 61

Padres Morfolgicos da Inamao Aguda 43 Mediadores Qumicos e Reguladores da Inamao 44

Fatores que Inuenciam o Reparo Tecidual 68 Exemplos Clnicos Selecionados de Reparo Tecidual e Fibrose 69
Cura de Feridas Cutneas 69 Fibrose em rgos Parenquimatosos 72

VISO GERAL DA INFLAMAO E REPARAO TECIDUAL


A sobrevivncia de todos os organismos requer a eliminao de invasores estranhos, como agentes infecciosos e tecidos lesados. Essas funes so mediadas por uma r esposta complexa do hospedeiro chamada inflamao. A inflamao uma resposta protetora que envolve clulas do hospedeiro, vasos sanguneos, protenas e outros mediadores e destinada a eliminar a causa inicial da leso celular, bem como as clulas e tecidos necrticos que resultam da leso original e iniciar o processo de reparo. A inflamao realiza sua funo protetora diluindo, destruindo ou neutralizando os agentes nocivos (p.ex., micrbios e toxinas). Ela movimenta os eventos que curam e reparam os stios de leso. Sem inflamao, as infeces prosseguiriam sem controle e as feridas jamais cicatrizariam. No contexto das infeces, a inflamao parte de uma resposta protetora mais ampla, qual os imunologistas se referem como imunidade inata (Captulo4). Embora a inflamao auxilie na remoo das infeces e outros estmulos nocivos e inicie o reparo, a reao inflamatria e o processo subsequente de reparo podem, contudo, causar danos considerveis.Os componentes da reao inflamatria que destroem e eliminam

os micrbios e tecidos mortos tambm so capazes de lesar os tecidos normais. Por isso, a leso pode coexistir com as reaes inflamatrias benficas e inteiramente normais, e o dano pode se tornar caracterstica importante se a r eao for muito forte (p.ex., quando a infeco acentuada), pr olongada (p.ex., quando o agente causador resiste erradicao) ou inapropriada ( p.ex., quando ela direcionada contra antgenos prprios nas doenas autoimunes ou contra antgenos ambientais geralmente inofensivos nos distrbios alrgicos). Algumas das muitas doenas humanas que causam sofrimento fsico so distrbios que resultam de inflamao crnica inapropriada. O processo de inflamao fundamental para virtualmente toda a medicina clnica. Normalmente, as molculas e as clulas de defesa do hospedeiro, incluindo leuccitos e protenas plasmticas, circulam no sangue, e o objetivo da reao inflamatria traz-las para o local da infeco ou da leso tecidual. Alm disso, as clulas residentes das paredes vasculares e as clulas e protenas da matriz extracelular (MEC) tambm esto envolvidas na inflamao e no r eparo (Fig.2-1). Antes de descrevermos o processo de inflamao com detalhes, destacaremos algumas caractersticas bsicas. A inflamao pode ser aguda ou crnica ( T abela2-1 ). A inflamao aguda de incio rpido e de curta durao, com durao de

30 C A P T U L O 2 Inamao e Reparo
Macrfago Fonte de mediadores (histamina, outros) Resposta imune Eliminao de micrbios, tecido morto Fonte de mediadores (citocinas, outros) Papel na resposta imune

Mastcito

Msculo liso

Plaquetas VASOS Leuccito polimorfonuclear Endotlio Membrana basal Protenas plasmticas Linfcito Moncito Fonte de mediadores (xido ntrico, citocinas, outros)

Eliminao de micrbios, tecido morto

Complemento: mediadores da inflamao, eliminao de micrbios. Fatores da coagulao e cininognios: mediadores da inflamao

Fibroblastos

Clulas e protenas da matriz extracelular

Reparo

Figura 2-1 Componentes das respostas inamatrias, aguda e crnica, e suas principais funes. Os papis dessas clulas e molculas na inamao so descritos neste captulo.

poucos minutos a poucos dias, e caracteriza-se pela exsudao de lquido e protenas plasmticas, e acmulo de leuccitos, predominantemente neutrfilos. A inflamao crnica pode ser mais insidiosa, de durao mais longa (dias a anos) e caracterizada pelo influxo de linfcitos e macrfagos com pr oliferao vascular associada e fibrose (cicatrizao). Entretanto, como veremos mais adiante, essas duas formas bsicas de inflamao podem se sobrepor, e muitas variveis modificam seu curso e aspecto histolgico. A inflamao induzida por mediadores qumicos produzidos pelas clulas do hospedeiro em resposta a um estmulo nocivo. Quando um micrbio penetra no tecido ou o tecido lesado, a presena de infeco ou leso per cebida por clulas residentes, principalmente macrfagos, mas tambm por clulas

Tabela 2-1 Caractersticas da Inamao Aguda e Crnica

Caracterstica
Incio Inltrado celular

Aguda
Rpido: minutos ou horas Principalmente neutrlos Geralmente leve e autolimitada Proeminentes

Crnica
Lenta: dias Moncitos/ macrfagos e linfcitos Frequentemente acentuada e progressiva Menos proeminentes; podem ser sutis

Leso tecidual, brose

Sinais locais e sistmicos

dendrticas, mastcitos e outros tipos celulares. Essas clulas secretam molculas (citocinas e outros mediadores) que induzem e regulam a resposta inflamatria. Os mediadores inflamatrios tambm so produzidos a partir das protenas plasmticas que reagem com os micrbios ou com os tecidos lesados. Alguns desses mediadores agem nos pequenos vasos sanguneos nas vizinhanas e promovem a sada do plasma e o r ecrutamento dos leuccitos circulantes para o local onde o agente lesivo est localizado. Os leuccitos recrutados so ativados e tentam remover o agente lesivo, por fagocitose. Um efeito colateral lamentvel da ativao dos leuccitos pode ser a leso a tecidos normais do hospedeiro. As manifestaes externas da inflamao, chamadas de sinais cardinais, so: calor (aquecimento), rubor (vermelhido), tumor (inchao), dor (dolor) e perda de funo (functio laesa). Os quatro primeiros sinais foram descritos h mais de 2.000 anos por um enciclopedista romano, Celsus, que escreveu o famoso texto De medicina. No sculo XIX, o quinto sinal foi adicionado por Rudolf Virchow, conhecido como pai da patologia moderna. Essas manifestaes da inflamao so consequncia das alteraes vasculares e do recrutamento e ativao dos leuccitos, como ser evidente a partir da discusso que se segue. A inflamao normalmente controlada e autolimitada. As clulas e mediadores so ativados apenas em resposta leso e, como tm vida curta, so degradados ou tornam-se inativos quando o agente agressor eliminado. Alm disso, vrios mecanismos anti-inflamatrios so ativados. Se o agente nocivo no for rapidamente eliminado, o r esultado pode ser a inflamao crnica, que pode ter srias consequncias patolgicas.

Inamao aguda

31

RES U MO Caractersticas Gerais da Inamao


A inamao uma resposta protetora do hospedeiro a invasores estranhos e tecidos necrticos, porm ela mesma pode causar leso tecidual. Os principais componentes da inamao so a reao vascular e a resposta celular; ambas so ativadas por mediadores derivados das protenas plasmticas e de vrias clulas. As etapas da resposta inamatria podem ser lembradas como os cinco erres: (1) reconhecimento do agente lesivo, (2) recrutamento dos leuccitos, (3) remoo do agente, (4) regulao (controle) da resposta e (5) resoluo (reparo). O resultado da inamao aguda a eliminao do estmulo nocivo, seguida do declnio da reao e o reparo do tecido lesado ou leso persistente que resulta em inflamao crnica.

NORMAL Matriz extracelular Ocasionais linfcitos ou macrfagos residentes

Arterola

Vnula

INFLAMADO 1 Dilatao da arterola

Fluxo sanguneo aumentado Expanso do leito capilar Dilatao da vnula

INFLAMAO AGUDA
A inflamao aguda uma resposta rpida que leva leuccitos e protenas plasmticas para os locais da leso. Uma vez l, os leuccitos removem os invasores e iniciam o processo de digerir e se livrar dos tecidos necrticos. A inflamao aguda possui dois componentes principais (Fig.2-2 ): Alteraes vasculares: alteraes do calibre vascular que resultam em aumento do fluxo sanguneo (vasodilatao) e alteraes nas paredes vasculares que permitem que as protenas plasmticas deixem a circulao (aumento da permeabilidade vascular). Alm disso, as clulas endoteliais so ativadas, resultando no aumento de adeso dos leuccitos e sua migrao atravs das paredes dos vasos. Eventos celulares: emigrao dos leuccitos da microcirculao e seu acmulo no foco da leso (recrutamento e ativaocelular), tornando-os aptos para eliminar o agente agr essor. Os principais leuccitos na inflamao aguda so os neutrfilos (leuccitos polimorfonucleares).

Emigrao de neutrfilos

Extravasamento de protenas plasmticas edema

Figura 2-2 Reaes celulares e vasculares da inamao aguda. As principais manifestaes locais da inamao aguda comparadas ao normal so (1) dilatao vascular e aumento do uxo sanguneo (causando eritema e calor), (2) extravasamento e deposio de lquido e protenas plasmticas (edema) e (3) emigrao e acmulo dos leuccitos (principalmente neutrlos) no local da leso.

Estmulos para a Inamao Aguda


As reaes inflamatrias agudas podem ser iniciadas por vrios estmulos: Infeces (por bactrias, vrus, fungos e parasitas) esto entre as causas clinicamente importantes mais comuns da inflamao. Trauma (corte e penetrao) e vrios agentes qumicos e fsicos (leso trmica, p.ex., queimaduras ou frio profundo; irradiao; toxicidade de algumas substncias qumicas ambientais) lesam as clulas do hospedeiro e induzem as reaes inflamatrias. Necrose tecidual (de qualquer causa) incluindo isquemia (como no infarto do miocrdio) e leso qumica ou fsica. Corpos estranhos (farpas, poeira, suturas e depsitos de cristais).

Reaes imunolgicas (tambm chamadas de reaes de hipersensibilidade) contra substncias ambientais ou contra os prprios tecidos. Como esses estmulos para as r espostas inflamatrias no podem ser eliminados ou evitados, as r eaes tendem a ser persistentes, frequentemente apresentando caractersticas de inflamao crnica. O nome doena inflamatria imunomediada usado algumas vezes para se r eferir a esse grupo de distrbios. Embora cada um desses estmulos possa induzir r eaes com caractersticas distintas, todas as reaes inflamatrias possuem as mesmas caractersticas bsicas. Nesta seo, descreveremos primeiro como os estmulos so reconhecidos pelo hospedeiro e depois as reaes tpicas da inflamao aguda e suas caractersticas morfolgicas e, finalmente, os mediadores qumicos responsveis por essas reaes.

Padres morfolgicos da inamao aguda

43

PADRES MORFOLGICOS DA INFLAMAO AGUDA


As reaes vasculares e celulares que caracterizam a inflamao aguda so refletidas na aparncia morfolgica da reao. A gravidade da resposta inflamatria, sua causa especfica e o tecido envolvido podem modificar a morfologia bsica da inflamao aguda, produzindo aparncias distintas. A importncia de reconhecer esses padres morfolgicos que eles esto sempr e associados com diferentes estmulos iniciadores e situaes clnicas.

MO RF OLOG I A
A inamao serosa caracterizada pelo extravasamento de um uido aquoso, relativamente pobre em protena que, dependendo do local da leso, se origina do soro sanguneo ou das secrees de clulas mesoteliais que revestem as cavidades peritoneal, pleural e pericrdica. A bolha cutnea resultante de uma queimadura ou infeco viral um bom exemplo do acmulo de lquido seroso, dentro ou imediatamente embaixo da epiderme cutnea (Fig. 2-11). O lquido em uma cavidade serosa chamado de efuso. A inamao brinosa ocorre como consequncia de leses mais graves, resultando em maior permeabilidade vascular que permite a molculas grandes (como o brinognio) atravessarem a barreira endotelial. Histologicamente, a brina extravascular acumulada aparece como uma rede eosinoflica de lamentos ou, s vezes, como um cogulo amorfo (Fig. 2-12). Um exsudato brinoso caracterstico de inflamao no revestimento de cavidades corporais, como meninges, pericrdio e pleura. Esses exsudatos podem ser degradados por brinlise, e os restos acumulados podem ser removidos pelos macrfagos, restaurando a estrutura normal do tecido (resoluo). Se, no entanto, a brina no for completamente removida, isso resultar no crescimento de broblastos e vasos sanguneos (organizao) que leva nalmente cicatrizao, podendo haver consequncias clnicas signicativas. Por exemplo, a
Figura 2-11 Inamao serosa. Pequeno aumento de uma seo transversal de bolha cutnea mostrando a epiderme separada da derme por uma coleo focal de derrame seroso.

organizao de um exsudato brinoso pericrdico forma um denso tecido cicatricial broso que transpe ou oblitera o espao pericrdico e restringe a funo do miocrdio. A inamao supurativa (purulenta) e a formao de abscesso so caracterizadas pela presena de grande quantidade de exsudato purulento (ou pus) consistindo em neutrlos, clulas necrticas e lquido de edema. Certos microrganismos (p. ex., estalococos) induzem essa supurao localizada e, por isso, so chamados de piognicos (formadores de pus). Os abscessos so colees localizadas de pus que podem ser causadas por organismos piognicos contidos dentro de um tecido ou por infeces secundrias de focos necrticos. Os abscessos possuem uma regio central de clulas necrticas, tendo em volta uma camada de neutrlos preservados (Fig. 2-13) e circundada por vasos dilatados e broblastos em proliferao, indicando o incio do reparo. Com o tempo, o abscesso pode tornar-se completamente encerrado e ser substitudo por tecido conjuntivo. Devido destruio do tecido subjacente, geralmente o resultado do abscesso a formao de cicatriz.

F P

Figura 2-12 Pericardite brinosa. A, Depsitos de brina no pericrdio. B, Uma rede rsea de exsudato de brina (F) cobre a superfcie pericrdica (P).

44 C A P T U L O 2 Inamao e Reparo

Figura 2-13 Inamao purulenta com formao de abscesso. A, Mltiplos abscessos bacterianos no pulmo (setas) em um caso de broncopneumonia. B, Os abscessos contm neutrlos e restos celulares, e so circundados por vasos sanguneos congestionados.

Uma lcera um defeito local ou escavao da superfcie de um rgo ou tecido que produzida por necrose das clulas e desprendimento (esfacelamento) do tecido inamatrio necrtico (Fig. 2-14). A ulcerao pode ocorrer apenas quando existe tecido necrtico e inflamao na

superfcie ou prximo a ela. encontrada mais comumente (1) na necrose inamatria da mucosa da boca, estmago, intestinos ou trato geniturinrio e (2) no tecido necrtico e inamao subcutnea dos membros inferiores em pessoas idosas com distrbios circulatrios que predispem a necrose extensa. As ulceraes so mais bem exemplicadas pela lcera pptica do estmago ou duodeno, onde coexistem inamaes aguda e crnica. Durante o estgio agudo, h inltrao polimorfonuclear intensa e dilatao vascular nas margens do defeito. Com a cronicidade, as margens e a base da lcera desenvolvem cicatrizao, com acmulo de linfcitos, macrfagos e plasmcitos.

MEDIADORES QUMICOS E REGULADORES DA INFLAMAO


Tendo descrito os eventos vasculares e celulares da inflamao aguda, bem como as alteraes morfolgicas que a acompanham, descreveremos os mediadores qumicos que so responsveis por esses eventos. Enquanto o estudante aflito pode achar essa lista desanimadora (como os pr ofessores!) digno de nota que esse conhecimento tem sido usado para nomear um armamento de drogas anti-inflamatrias usadas todos os dias por um grande nmero de pessoas e inclui drogas familiares como a aspirina e o paracetamol. Nesta seo, enfatizamos as propriedades gerais dos mediadores da inflamao e salientamos algumas molculas mais importantes. Mencionaremos tambm alguns dos mecanismos que limitam e terminam as reaes inflamatrias. Os mediadores podem ser produzidos localmente pelas clulas no local da inflamao ou circular no plasma (sintetizados pelo fgado), como precursores inativos que so ativados no local da inflamao (Fig.2-15 e Tabela2-5 ). Os mediadores derivados de clulas normalmente esto sequestrados em grnulos intracelulares e so rapidamente secretados sob ativao celular (p. ex., a histamina nos mastcitos) ou so sintetizados originalmente em resposta a um estmulo (p.ex., prostaglandinas e citocinas produzidas por leuccitos e outras clulas). Os mediador es derivados do plasma (protenas do complemento, cininas)

B
Figura 2-14 lcera. A, lcera duodenal crnica. B, Pequeno aumento de seo transversal de uma cratera de lcera duodenal com exsudato inamatrio agudo na base.

C APTULO

Doenas do Sistema Imune


S U M R I O D O C A P T U LO
Imunidade Inata e Adaptativa 99 Clulas e Tecidos do Sistema Imunolgico 100
Linfcitos 100 Clulas Apresentadoras de Antgenos 104 Clulas Efetoras 104 Tecidos Linfoides 104

Reaes de Hipersensibilidade: Mecanismos de Leses Imunomediadas 109


Causas das Reaes de Hipersensibilidade 109 Tipos de Reaes de Hipersensibilidade 110 Hipersensibilidade Imediata (Tipo I) 111 Doena Mediada por Anticorpos (Hipersensibilidade do Tipo II) 114 Doenas Causadas por Complexos Imunes (Hipersensibilidade do Tipo III) 115 Hipersensibilidade Mediada pelas Clulas T (Tipo IV) 117

Doena Mista do Tecido Conjuntivo 135 Poliarterite Nodosa e Outras Vasculites 135 Doena Relacionada com IgG4 135

Rejeio dos Transplantes 135


Reconhecimento Imunolgico dos Alotransplantes 135 Mecanismos Efetores da Rejeio dos Transplantes 137 Mtodos para Melhorar a Sobrevivncia do rgo Transplantado 138 Transplante de Clulas-tronco Hematopoiticas 139

Viso Geral da Resposta Imunolgica Normal 105


Resposta Inicial do Sistema Imunolgico Inato aos Microrganismos 105 Captura e Apresentao dos Antgenos Microbianos 105 Imunidade Mediada por Clula: Ativao dos Linfcitos T e Eliminao dos Microrganismos Associados s Clulas 105 Imunidade Humoral: Ativao dos Linfcitos B e Eliminao dos Microrganismos Extracelulares 108 Declnio da Resposta Imunolgica e Memria Imunolgica 109

Imunodecincias 139
Imunodecincias Primrias (Congnitas) 139 Imunodecincias Secundrias (Adquiridas) 143 Sndrome da Imunodecincia Adquirida (AIDS) 143

Doenas Autoimunes 120


Tolerncia Imunolgica 121 Mecanismos de Autoimunidade 122 Lpus Eritematoso Sistmico 125 Artrite Reumatoide 131 Sndrome de Sjgren 131 Esclerose Sistmica (Esclerodermia) 132 Miopatias Inamatrias 135

Amiloidose 153
Classicao da Amiloidose 154

Imunidade refere-se proteo contra infeces, e o sistema imunolgico a coleo de clulas e molculas que so r esponsveis pela defesa do organismo contra os incontveis microrganimos patognicos no meio ambiente. As deficincias nas defesas imunolgicas resultam em aumento da suscetibilidade a infeces, que pode ser fatal se as deficincias no so corrigidas. Por outr o lado, o sistema imunolgico em si capaz de provocar grandes danos e a causa principal de algumas das doenas mais vexatrias e intratveis do mundo moderno. Assim, as doenas imunolgicas variam entre aquelas causadas por muito pouco e aquelas causadas por demasiada ou inadequada atividade imunolgica. Este captulo comea com uma breve reviso de alguns dos conceitos bsicos da biologia dos linfcitos e as respostas imunolgicas normais, que estabelece uma base para as discusses subsequentes de doenas causadas por excessivas ou inapr opriadas respostas imunolgicas, rejeio de transplante de rgos e alteraes de deficincia imunolgica. O captulo termina com uma discusso da amiloidose, uma doena caracterizada pela deposio anormal extracelular de certas protenas (algumas das quais so produzidas no quadro de respostas imunolgicas).

IMUNIDADE INATA E ADAPTATIVA


A defesa contra microrganismos consiste em dois tipos de reaes (Fig.4-1 ). A imunidade inata (tambm chamada de imunidade natural ou nativa) mediada por clulas e protenas que esto sempre presentes e prontas para lutar contra os micr organismos, sendo chamada em ao imediatamente em resposta infeco. Os principais componentes da imunidade inata so barreiras epiteliais da pele, trato gastrointestinal e trato respiratrio, que impedem a entrada de microrganismos, leuccitos fagcitos (neutrfilos e macrfagos), um tipo de clula especializada, chamada de clula natural killer (NK) e vrias protenas plasmticas circulantes, das quais as mais importantes so as protenas do sistema de complemento. A resposta imune inata capaz de prevenir e controlar muitas infeces. No entanto, muitos microrganismos patognicos evoluram para superar as defesas iniciais, e pr oteo contra essas infeces requer mecanismos mais especializados e poderosos da imunidade adaptativa (tambm chamada de imunidade adquirida ou especfica). A imunidade adaptativa

106 C A P T U L O 4 Doenas do Sistema Imune


Clulas dendrticas com antgeno

Reconhecimento do antgeno nos rgos linfoides Proliferao e diferenciao de clulas T Clulas T CD4+ Clulas T CD8+ Clulas T virgens IL-2R

IL-2 Clulas T CD4+ efetoras Clulas T CD8+ (CTLs) APC Clulas T efetoras Clulas T de memria

Migrao das clulas T efetoras para o local do antgeno Clulas T efetoras e de memria diferenciadas entram na circulao Clula infectadas com microrganismos no citoplasma

Fagocitose com ingesto do microrganismo Clulas T CD4+ efetoras Secreo de citocinas INFLAMAO

Clulas T CD8+ (CTLs)

ATIVAO DO MACRFAGO, MORTE DO MICRORGANISMO

MORTE DA CLULA INFECTADA

Figura 4-4 Imunidade celular. Clulas T virgens reconhecem antgenos MHC-peptdicos associados apresentados por clulas dendrticas em linfonodos. As clulas T so altivadas para proliferar (sob a inuncia da citocina IL-2) e se diferenciar em clulas efetoras e de memria que migram para os locais de infeco, e desempenham vrias funes na imunidade mediada por clulas. Clulas T CD4+ efetoras do subconjunto TH1 reconhecem os antgenos de microrganismos ingeridos por fagcitos e ativam os fagcitos para matar os microrganismos; clulas T efetoras melhoram o recrutamento de leuccitos e estimulam a inamao; clulas TH2 ativam os eosinlos. CTLs CD8+ matam as clulas infectadas que abrigam os microrganismos no citoplasma. Algumas clulas T altivadas diferenciam-se em clulas de memria de longa durao. APC, clulas apresentadoras de antgeno; CTLs, linfcitos citotxicos.

fatores de crescimento e de diferenciao para os linfcitos e outras clulas, e so mediadoras da comunicao entr e leuccitos. Por causa da importncia do papel das citocinas na r esposta imunolgica e nas doenas inflamatrias, importante entender suas propriedades e aes.

Citocinas: Molculas Mensageiras do Sistema Imunolgico


As citocinas so polipeptdeos produzidos por vrios tipos de clulas (principalmente linfcitos e macrfagos ativados), que atuam como mediadores da inflamao e resposta

imunolgica. Elas so apresentadas no Captulo2, no contexto da inflamao; aqui, revemos suas propriedades gerais, nos concentrando nas citocinas especificamente envolvidas na imunidade. Apesar de as diversas citocinas apresentarem aes e funes diferentes, elas tm certas caractersticas em comum. Elas so sintetizadas e secretadas em resposta a estmulos externos que podem ser produtos microbianos, reconhecimento de antgeno e outras citocinas. Sua secreo tipicamente transitria e controlada por mecanismos de transcrio e ps-transcricionais. A ao das citocinas pode ser autcrina (na clula que produz a

Doenas autoimunes
Aps discutirmos os princpios gerais da tolerncia e autoimunidade, vamos proceder discusso de algumas das mais comuns e importantes doenas autoimunes. Apesar de cada doena ser discutida em separado, fica evidente que h uma superposio considervel de suas manifestaes clnicas, sor olgicas e morfolgicas. Apenas as doenas autoimunes sistmicas so abordadas neste captulo; as doenas autoimunes que afetam um nico sistema so mais apr opriadamente abordadas nos captulos que tratam desses rgos. como acontece com muitas doenas autoimunes, existe forte predominncia do sexo feminino (cerca de 9:1), e a doena afeta uma em 700 mulheres em idade frtil. O LES mais comum e mais grave em negros americanos, afetando uma em 245 mulheres nesse grupo. O incio geralmente na segunda ou ter ceira dcada de vida, mas pode se manifestar em qualquer idade, inclusive na primeira infncia.

125

Lpus Eritematoso Sistmico


O lpus eritematoso sistrnico (LES) uma doena autoimune que afeta diversos rgos, com manifestaes multiformes e comportamento clnico varivel. Do ponto de vista clnico, uma doena imprevisvel, remitente e recorrente, de incio sbito ou insidioso, que pode envolver virtualmente qualquer rgo; entretanto, ela afeta sobretudo pele, rins, serosas, articulaes e corao. Sob o aspecto imunolgico, a doena est associada a uma grande variedade de autoanticorpos, classicamente incluindo anticorpos antinucleares (AANs). A apresentao clnica to varivel e possui tantas manifestaes em comum com outras doenas autoimunes (artrite reumatoide, polimiosite e outras), que foi necessrio desenvolver critrios diagnsticos para o LES (Tabela4-9). O diagnstico estabelecido se o paciente apr esentar quatro ou mais critrios durante o perodo de observao. As estimativas de incidncia e prevalncia do LES variam entre grupos raciais e tnicos; alguns estudos estimam a pr evalncia to alta quanto 0,2% em determinados gr upos. Tal

PATO G E NI A
O defeito fundamental no LES a incapacidade de manter a autotolerncia, levando produo de grande nmero de autoanticorpos que podem danicar os tecidos, diretamente ou na forma de depsitos de complexos imunes. Como em outras doenas autoimunes, a patogenia do LES envolve uma combinao de fatores genticos e ambientais. Estudos recentes revelaram pistas interessantes sobre a patogenia dessa doena enigmtica (Fig. 4-17). Fatores Genticos. Muitas linhas de evidncia apoiam uma predisposio gentica ao LES. Associao familiar. Os membros da famlia tm risco aumentado para o desenvolvimento de LES, e mais de 20% dos parentes de primeiro grau clinicamente no afetados podem ter autoanticorpos. H uma alta taxa de concordncia em gmeos monozigticos (25%) e gmeos dizigticos (1-3%).

Tabela 4-9 Critrios Revisados em 1997 da Classicao do Lpus Eritematoso Sistmico*

Critrios
1. Erupo malar 2. Erupo discoide 3. Fotossensibilidade 4. lceras orais 5. Artrite 6. Serosite

Denies
Eritema xo, plano ou elevado, acima das eminncias malares, que tende a poupar as pregas nasolabiais Placas eritematosas elevadas com escamas queratticas aderentes e tamponamento folicular; leses cicatriciais podem ocorrer em leses antigas Eritema cutneo resultante de reao rara luz solar, pelo histrico do paciente ou observao do mdico lceras orais ou nasofarngeas, em geral indolores, observadas por um mdico Artrite no erosiva envolvendo duas ou mais articulaes perifricas, caracterizada por dor, edema ou derrame Pleurite histrico convincente de dor pleurtica, atrito pleural auscultado por um mdico ou evidncia de derrame pleural ou Pericardite documentada pelo eletrocardiograma, atrito pericrdico ou derrame pericrdico Proteinria persistente >0,5 g/dL ou > 3+ se no for feita a quanticao ou Cilindros celulares podem ser de hemcias, hemoglobina, granulosos, tubulares ou mistos Convulses na ausncia de causas medicamentosas ou distrbios metablicos (p. ex., uremia, cetoacidose ou distrbio eletroltico) conhecidos ou Psicose na ausncia de causas medicamentosas ou distrbios metablicos conhecidos (p. ex., uremia, cetoacidose ou desequilbrio eletroltico) Anemia hemoltica com reticulocitose ou Leucopenia <4,0 109/L (4.000/mm3) total em duas ou mais ocasies ou Linfopenia <1,5 109L (1.500/mm3) em duas ou mais ocasies ou Trombocitopenia <100 109/L (100 103/mm3) na ausncia de causas medicamentosas Ttulo anormal de anticorpo anti-DNA nativo ou Anti-Sm presena de anticorpos contra o antgeno nuclear Sm ou Achados positivos para anticorpos antifosfolipdios com base em (1) nvel srico anormal de IgG ou IgM anticardiolipina, (2) teste positivo para anticoagulante lpico usando um mtodo padronizado ou (3) resultado falso-positivo no teste sorolgico para slis sabidamente positivo por pelo menos seis meses e conrmado pelo teste de imobilizao do Treponema pallidum ou teste de uorescncia da absoro do anticorpo antitreponema Ttulo anormal de anticorpo antinuclear por imunouorescncia ou ensaio equivalente na ausncia de medicamentos reconhecidamente associados sndrome do lpus induzido por medicamento

7. Distrbio renal 8. Distrbio neurolgico

9. Distrbio hematolgico

10. Distrbio imunolgico

11. Anticorpo antinuclear

*A classicao baseada em 11 critrios. Com o objetivo de identicar pacientes em estudos clnicos, deve-se considerar que o indivduo portador de lpus eritematoso sistmico se apresentar quatro critrios ou mais dos 11 aqui enumerados, seriada ou simultaneamente, durante qualquer intervalo de observao. De Tan EM, Cohen AS, Fries JF et aI.; The revised criteria for the classication of systemic lupus erithematosus. Arthritis Reurn 25:1271, 1982; e Hochberg MC: Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classication of systemic lupus erythemarosus. Arthritis Reum 40:1725, 1997.

126 C A P T U L O 4 Doenas do Sistema Imune


GENES SUSCETVEIS DESECADEADORES EXTERNOS (p. ex., radiao UV)

suas contribuies para o desenvolvimento da doena permanecem obscuros. Fatores Ambientais. H muitas indicaes de que fatores ambientais esto envolvidos na patognese do LES. Radiao ultravioleta (UV) (exposio ao sol) agrava as leses do LES. Um mecanismo postulado desse efeito que a radiao UV provoca a apoptose de clulas hospedeiras, levando a uma carga aumentada de fragmentos nucleares e respostas inamatrias para os produtos de clulas mortas. Fumar cigarro tem sido associado ao desenvolvimento do LES. Embora o mecanismo seja desconhecido, o tabaco pode modular a produo de autoanticorpos. Os hormnios sexuais vm sendo pensados como exercendo inuncia importante no desenvolvimento da doena, pois o LES 10 vezes mais comum em mulheres em idade frtil do que nos homens de idades semelhantes, mas apenas 2-3 vezes mais comum em mulheres durante a infncia ou aps a idade de 65 anos. No entanto, o tratamento de mulheres com contraceptivos orais contendo altas doses de estrgeno e progesterona no inuenciou a frequncia ou a gravidade do aumento da doena, sugerindo que outros fatores alm de hormnios podem contribuir para o maior risco dessa doena em mulheres. Drogas como procainamida e hidralazina podem induzir uma doena semelhante ao LES, embora tipicamente a glomerulonefrite no se desenvolva. Essas drogas causam desmetilao do DNA, que pode inuenciar a expresso de uma variedade de genes envolvidos no desenvolvimento de autoimunidade ou a capacidade do DNA para ativar clulas hospedeiras. Anormalidades Imunolgicas no LES . Estudos tm demonstrado vrios componentes do sistema imune inato e adaptativo na patogenia do LES. Interferons tipo I. As clulas do sangue mostram notvel assinatura molecular que indica exposio ao interferon (IFN-), um tipo de interferon do tipo I que produzido principalmente por DCs plasmocitoides. Alguns estudos mostraram que tais clulas de pacientes com LES tambm produzem quantidades anormalmente elevadas de IFN-. Sinais de TLR. Estudos em modelos animais mostraram que TLRs que reconhecem o DNA e o RNA, notavelmente o DNA reconhecendo a TLR9 e o RNA reconhecendo o TLR7, produzem sinais que ativam as clulas B especcas para autoantgenos nucleares. Falha de tolerncia das clulas B. Estudos com as clulas B a partir de pacientes com LES sugerem a presena de defeitos na tolerncia central e perifrica, resultando em frequncia mais elevada de clulas B autorreativas do que a tpica para as pessoas saudveis. Com base nessas evidncias, foi proposto um modelo para a patogenia do LES (Fig. 4-17). De acordo com esse modelo, a irradiao UV e outros insultos ambientais levam apoptose de clulas. A remoo inadequada do ncleo dessas clulas, em parte devido a defeitos de mecanismos de limpeza como protenas do complemento e os receptores, resulta em uma grande carga de antgenos nucleares. O polimorsmo em genes diferentes, que so os genes de suscetibilidade para o lpus, leva a um defeito na capacidade de manter a autotolerncia em Iinfcitos B e T, pelo fato de esses linfcitos autorreativos se manterem funcionais. As clulas autorreativas B so estimuladas pelos antgenos prprios nucleares, e os anticorpos so

Apoptose

Defeito da remoo dos corpos apoptticos Taxa aumentada dos antgenos nucleares

Clulas B e T especficas para autoantgenos nucleares

Anticorpos antinucleares, complexos antgenoanticorpo Endocitose dos complexos antgenoanticorpo e ligao Clulas B da TLR com antgenos nucleares Estimulao de TLR das clulas B e CDs Estimulao das clulas B e clulas T por IFN Clulas dendrticas

Interferon tipo 1

Produo persistente do nvel elevado de anticorpos IgG antinucleares

Figura 4-17 Modelo para a patogenia do lpus eritematoso sistmico. Suscetibilidade gentica e resultados da exposio na falha da autotolerncia e persistncia de antgenos nucleares. Autoanticorpos servem para internalizar os componentes nucleares que envolvem TLRs e estimular a produo de IFN. O IFN pode estimular respostas de clulas B e T aos antgenos nucleares. IFN, interferon; IgG, imunoglobulina G; MHC, complexo principal de histocompatibilidade; TLRs, receptores do tipo Toll; UV, raios ultravioleta.

Associao com HLA. A razo de probabilidades (risco relativo) para as pessoas com HLA-DR2 ou HLA-DR3 de 2-3 e, se ambos os hapltipos esto presentes, o risco de cerca de 5. Outros genes. Decincias genticas das protenas da via clssica do complemento, especialmente CI q, C2 ou C4, so encontradas em cerca de 10% dos pacientes com LES. As decincias do complemento podem resultar em defeito de depurao dos complexos imunolgico e clulas apoptticas, e falha de tolerncia das clulas B. Um polimorsmo no receptor inibitrio Fc, FcRllb, tem sido descrito em alguns pacientes, o que pode contribuir para o controle inadequado da ativao de clulas B. Muitos outros genes foram detectados por estudos de associao do genoma, mas o papel de cada um deles no foi estabelecido e as

Doenas autoimunes
ESTMULO EXTERNO? Dano endotelial T Vasculopatia proliferativa obliterante Isquemia, reparo Ativao de clulas B e T B SUSCETIBILIDADE GENTICA ESTMULO EXTERNO?

133

Produo de citocinas profibrticas (p. ex., TGF-b, IL-13, PDGF)

Autoanticorpos

Hipertenso arterial pulmonar

Sntese das protenas da matriz extracelular

Figura 4-21 Modelo para a patogenia da esclerose sistmica. Estmulos externos desconhecidos causam alteraes vasculares e ativao imune em indivduos geneticamente suscetveis, e ambos contribuem para a brose excessiva.

PATO GENIA
A causa da doena no conhecida, mas fatores genticos e ambientais, provavelmente, contribuem. Uma sequncia de eventos postulados vem a seguir (Fig. 4-21). Leso de clulas endoteliais de pequenas artrias por mecanismos desconhecidos conduz a ativao endotelial, aumento da expresso de molculas de adeso e migrao de clulas T ativadas para os tecidos perivasculares. A reao local de clulas T local pode causar ainda mais a ativao e a leso nas clulas endoteliais. As clulas T respondem a alguns autoantgenos e produzem citocinas. Tem sido sugerido que as clulas T dominantes so as clulas TH2, e suas citocinas induzem alternativamente a ativao de macrfagos e a deposio de colgeno. Clulas T e macrfagos ativados produzem citocinas que ativam broblastos e estimulam a produo de colgeno, resultando em brose. Essas citocinas incluem TGF-, IL-13, o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e outros. Ataques repetidos de leso endotelial, seguidos pela agregao plaquetria levando a proliferao endotelial e brose intimal, juntamente com a brose periadventcia, estreitam os pequenos vasos, com eventual leso isqumica. A reao de reparao subsequente pode levar a mais brose, estabelecendo assim um ciclo de autoperpetuao. A ativao das clulas B tambm ocorre, como indicado pela presena de hipergamaglobulinemia e ANAs. Embora no haja nenhuma evidncia de que a imunidade humoral desempenhe um papel signicativo na patogenia da ES (SS), dois dos ANAs so praticamente nicos para essa doena e, portanto, teis no diagnstico (Tabela 4-10). Um deles, direcionado contra a topoisomerase I do DNA (anti-SCl 70), altamente especco, est presente em at 70% dos pacientes com esclerodermia difusa (e em menos de 1% dos pacientes com outras doenas do tecido conjuntivo) e um marcador para o desenvolvimento de doena mais agressiva com brose pulmonar e alteraes vasculares perifricas. O outro ANA um anticorpo anticentrmero, encontrado em 90% dos pacientes com esclerodermia limitada (p. ex., sndrome de CREST), que indica um curso relativamente benigno.

M O R FO LO G I A
Praticamente qualquer rgo pode ser afetado na SS, mas as alteraes mais proeminentes ocorrem na pele, no sistema musculoesqueltico, no trato gastrointestinal, nos pulmes, nos rins e no corao. Pele . A grande maioria dos pacientes apresenta atroa esclertica difusa da pele, em geral comeando nos dedos e nas regies distais dos membros superiores, estendendo-se proximalmente para a poro superior dos braos, ombros, pescoo e face. Nos estgios iniciais, as reas de pele afetada apresentam-se algo edematosas, com aparncia massuda. Os achados histolgicos incluem edema e inltrao perivascular contendo clulas T CD4+. Os capilares e as artrias menores (at 500 m de dimetro) podem apresentar espessamento da membrana basal, dano das clulas endoteliais e ocluso parcial. Com a progresso da doena, a fase edematosa substituda por brose progressiva da derme, que se torna muito presa s estruturas subcutneas. H aumento acentuado do colgeno compacto na derme associado a anamento da epiderme, atroa dos anexos cutneos e espessamento hialino da parede das arterolas e capilares da derme (Fig. 4-22, A, B). Podem ocorrer calcicaes focais e, algumas vezes, difusas, sobretudo nos pacientes com sndrome de CREST. Nos estgios avanados, os dedos vo anando nas pontas, dando aparncia de garra, com limitao da mobilidade articular (Fig. 4-22, C), e a face se torna uma mscara rgida. A perda do suprimento de sangue pode levar ao desenvolvimento de ulceraes cutneas e alteraes atrcas nas falanges terminais, incluindo a autoamputao. Trato Gastrointestinal. O trato gastrointestinal afetado em cerca de 90% dos pacientes. Atroa progressiva e substituio da camada muscular por colgeno broso pode ocorrer em qualquer nvel, mas mais grave no esfago, onde os dois teros distais adquirem ausncia quase total de exibilidade, semelhante a uma mangueira de borracha. A disfuno associada do esfncter esofagiano inferior causa refluxo gastroesofgico e suas complicaes, incluindo metaplasia de Barrett (Captulo 14) e estenose. A espessura da mucosa est diminuda, podendo apresentar ulceraes, e h um depsito exagerado de colgeno na lmina prpria e submucosa. A

C APTULO

O Rim e seu Sistema Coletor


S U M R I O D O C A P T U LO
Manifestaes Clnicas das Doenas Renais 517 Doenas Glomerulares 518
Mecanismos de Leso e Doena Glomerular 518 Sndrome Nefrtica 523 Sndrome Nefrtica 529 Glomerulonefrite Rapidamente Progressiva 531 Nefrite Tubulointersticial 533 Leso Tubular Aguda 537

13

Doenas Envolvendo Vasos Sanguneos 538


Arterionefroesclerose 539 Hipertenso Maligna 539 Microangiopatias Trombticas 540

Doena Renal Policstica Autossmica Dominante (Adulto) 542 Doena Renal Policstica Autossmica Recessiva (Infncia) 544 Doena Cstica Medular 544

Obstruo do Fluxo Urinrio 545


Clculos Renais 545 Hidronefrose 545

Doena Renal Crnica 541 Doenas Csticas do Rim 542


Cistos Simples 542

Tumores 547
Tumores do Rim 547

Doenas que Afetam Tbulos e Interstcio 533

O rim um rgo estruturalmente complexo que evoluiu para desenvolver uma srie de funes importantes no or ganismo: excreo de resduos metablicos, regulao de gua e sais, manuteno do equilbrio cido e secreo de uma variedade de hormnios e prostaglandinas. As doenas renais so to complexas quanto a prpria estrutura dos rins, mas seu estudo facilitado pela diviso do r go em quatro componentes: glomrulos, tbulos, interstcio e vasos sanguneos. Essa clssica abordagem de grande utilidade, uma vez que as manifestaes iniciais das doenas que afetam cada componente tendem a ser distintas. Alm disso, algumas estruturas parecem ser mais vulnerveis a formas especficas de leso r enal; por exemplo, doenas glomerulares so em sua maioria imunomediadas, enquanto desordens tubulares e intersticiais so mais frequentemente causadas por agentes txicos e infecciosos. Contudo, algumas desordens afetam mais de uma estrutura devido interdependncia funcional dos componentes renais. Um dano em uma estrutura quase sempre afeta as demais secundariamente. Assim, o dano glomerular severo prejudica o fluxo do sistema vascular peritubular; inversamente ocorre destruio tubular associada ao aumento da presso intraglomerular e a liberao de citocinas e quimiocinas indutoras, ocasionando escler ose glomerular. Independentemente da origem h uma tendncia para doena renal crnica e, em ltima anlise, para a ocorrncia de danos em todos os quatro componentes do rim, culminando na doena renal de estgio final. Por essas razes, os sinais e sintomas iniciais da doena renal so particularmente importantes no discernimento da causa da doena e, portanto, so r eferidos na discusso de cada uma delas. A reserva funcional do rim grande, e muitos danos podem vir a ocorr er antes de a disfuno renal tornar-se evidente.

MANIFESTAES CLNICAS DAS DOENAS RENAIS


As manifestaes clnicas das doenas renais podem ser agrupadas em sndromes razoavelmente bem definidas. Algumas so peculiares nas doenas glomerulares e outras so compartilhadas por diversas doenas renais. Antes de listarmos as sndromes, alguns termos devem ser definidos. Azotemia uma elevao dos nveis plasmticos de ur eia e creatinina, e geralmente reflete uma reduo da taxa de filtrao glomerular (TFG). A TFG pode estar diminuda como consequncia da doena renal intrnseca ou de causas extrarrenais. A azotemia pr-renal ocorre quando h hipoperfuso dos rins na ausncia de leso parenquimatosa, o que reduz a TFG. A azotemia ps-renal resultado da obstruo do fluxo de urina abaixo do nvel do rim. O alvio da obstruo seguido pela correo da azotemia. Quando a azotemia d origem a manifestaes clnicas e alteraes bioqumicas sistmicas, denominada uremia. A uremia caracterizada no s por falha na funo excr etora, mas tambm por uma srie de alteraes metablicas e endcrinas resultantes da leso renal. H, alm disso, envolvimento gastrointestinal secundrio (p.ex., gastroenterite urmica), neuromuscular (p.ex., neuropatia perifrica) e cardiovascular (p.ex., pericardite fibrinosa urmica). Passaremos agora a uma breve descrio das principais sndromes renais: A sndrome nefrtica resultante de leso glomerular e caracterizada por hematria de incio agudo e geralmente macroscpica (hemcias livres na urina), pr oteinria

518 C A P T U L O 13 O Rim e seu Sistema Coletor


discreta a moderada, azotemia, edema e hipertenso; a for ma clssica de apresentao da glomerulonefrite aguda psestreptoccica. A sndrome nefrtica uma sndrome glomerular caracterizada por severa proteinria (maior que 3,5g/dia em adultos), hipoalbuminemia, edema grave, hiperlipidemia e lipidria (lpidios na urina). A hematria assintomtica ou proteinria no nefrtica, ou a combinao delas, usualmente uma manifestao de anormalidades glomerulares sutis. A glomerulonefrite rapidamente progressiva est associada a leso glomerular grave e resulta em perda da funo renal em poucos dias ou semanas. Manifesta-se por hematria, clulas vermelhas dismrficas e cilndricos hemticos no sedimento urinrio, e proteinria discreta a moderada. A doena renal aguda dominada por oligria ou anria (ausncia de fluxo da urina) e azotemia de incio r ecente. Pode resultar de leso glomerular (como a glomerulonefrite rapidamente progressiva), leso intersticial, leso vascular (como a microangiopatia trombtica) ou leso tubular aguda. A doena renal crnica, caracterizada por sintomas prolongados e sinais de uremia, o resultado de leses renais progressivas originrias de causas diversas e pode culminar na doena renal de estgio final, necessitando de dilise ou transplante. A infeco urinria se caracteriza por bacteriria e piria (bactrias e leuccitos na urina). A infeco pode ser sintomtica ou assintomtica, e pode afetar os rins ( pielonefrite) ou somente a bexiga (cistite). A nefrolitase (clculo renal) manifesta-se por clica renal, hematria e formao recorrente de clculos. Alm dessas sndromes renais, a obstruo do trato urinrio e os tumores renais tambm so comuns, manifestando sinais e sintomas relacionados a disfuno renal. Sero discutidos mais adiante. espessura, que so interligadas por um fino diafragma de fenda composto em grande parte por nefrina. O tufo glomerular sustentado por clulas mesangiais que repousam entre os capilares. Uma matriz mesangial semelhante membrana basal forma uma malha na qual as clulas mesangiais so dispostas. Essas clulas, de origem mesenquimal, so contrteis e capazes de pr oliferar, depositando colgeno e outros componentes da matriz, alm de secr etar diversos mediadores biologicamente ativos. Normalmente, o sistema de filtrao glomer ular extraordinariamente permevel gua e a pequenos solutos, e quase completamente impermevel a molculas de tamanho e car ga molecular semelhantes s da albumina (protena de 70.000 kDa). Essa permeabilidade seletiva, chamada de funo de barr eira glomerular, distingue as vrias molculas proteicas, a depender do tamanho (quanto maiores, menos permeveis), da carga (quanto mais catinicas, mais permeveis) e da configurao. As caractersticas da barreira normal dependem de uma complexa estrutura da parede capilar, da integridade da MBG e de muitas molculas aninicas presentes na parede, incluindo os proteoglicanos cidos da MBG e as sialoglicopr otenas dos revestimentos celulares epiteliais e endoteliais. Os podcitos tambm so fundamentais para a manuteno da funo de barreira glomerular. Os diafragmas podocitrios (diafragmas de fenda) so importantes barreiras de difuso para protenas plasmticas e, alm disso, o podcito o principal tipo celular responsvel pela sntese dos componentes da MBG. Nos ltimos anos, muito se descobriu sobr e a arquitetura molecular da barreira de filtrao glomerular. A nefrina, uma glicoprotena transmembrana, o maior componente dos diafragmas entre os pedicelos. Molculas de nefrina adjacentes aos pedicelos se ligam atravs de pontes dissulfeto no centr o do diafragma de fenda. A poro intracelular da nefrina interage com diversas protenas de sinalizao e componentes do citoesqueleto (Fig.13-1). A nefrina e suas protenas associadas, incluindo a podocina, tm um papel crucial na manuteno da permeabilidade seletiva da barreira de filtrao glomerular. Esse papel drasticamente demonstrado por doenas her editrias graves nas quais mutaes da nefrina ou de suas pr otenas associadas so relacionadas a eliminao anormal de protenas plasmticas na urina, dando origem sndrome nefrtica (discutida adiante). Essa observao sugere que defeitos adquiridos na funo ou estrutura do diafragma podocitrio constituem um importante mecanismo de proteinria, marca registrada da sndrome nefrtica. Os glomrulos podem ser lesados por diversos mecanismos e no decurso de grande nmero de doenas sistmicas ( Tabela13-1). Doenas imunomediadas, como lpus eritematoso sistmico, desordens vasculares como hipertenso e sndrome urmica hemoltica, doenas metablicas como diabetes melito, e algumas condies puramente hereditrias, como sndrome de Alport, frequentemente afetam os glomrulos. Essas patologias so denominadas doenas glomerulares secundrias para diferenciar daquelas nas quais o rim o nico ou o principal rgo envolvido. Esta ltima constitui os vrios tipos dedoenas glomerulares primrias, que sero discutidos ainda nesta seo. As alteraes glomerulares de doenas sistmicas sero discutidas adiante.

DOENAS GLOMERULARES
As desordens que afetam os glomrulos constituem uma categoria clinicamente importante de doena renal. Os glomrulos consistem em uma rede de capilares que se anastomosam e so revestidos por duas camadas de epitlio. O epitlio visceral (composto por podcitos) uma poro intrnseca da parede capilar, enquanto o epitlio parietal reveste o espao de Bowman (espao urinrio), cavidade que recebe o primeiro ultrafiltrado plasmtico. A parede capilar do glomrulo a unidade de filtrao e consiste nas seguintes estr uturas (Figs.13-1 e13-2 ): Umafina camada de clulas endoteliais fenestradas, cada fenda com aproximadamente 70-100nm de dimetro. Umamembrana basal glomerular (MBG) com espessa camada central eltron-densa, a lmina densa, e as camadas perifricas mais finas eltron-lucentes, a lmina rara interna e a lmina rara externa. A MBG consiste em colgeno (principalmente tipo IV), laminina, proteoglicanos polianinicos, fibronectina e muitas outras glicoprotenas. Podcitos, que so clulas estruturalmente complexas que possuem processos interdigitantes implantados e aderidos lmina rara externa da membrana basal. Os pedicelos adjacentes so separados por fendas de filtrao de 20-30nm de

Mecanismos de Leso e Doena Glomerular


Embora pouco se saiba sobre os agentes etiolgicos e eventos desencadeadores, est claro que os mecanismos imunes esto

Doenas glomerulares
GLOMRULO Alas capilares

519

Espao urinrio Mesngio

Clula mesangial Hemcias Epitlio parietal Tbulo proximal Espao urinrio

Matriz mesangial

Fenestraes no endotlio

Lmen capilar

Epitlio parietal Membrana basal

Epitlio visceral (podcitos) Pedicelos Membrana basal SANGUE Hemcias Pedicelos

Endotlio

Endotlio Membrana basal Complexo de sinalizadores e protenas do citoesqueleto

Pedicelos dos podcitos URINA Molculas de nefrina adjacentes aos pedicelos formando o diafragma de fenda

Figura 13-1 Representao esquemtica de um lobo glomerular normal.

envolvidos na maioria dos tipos de doenas glomerulares primrias e em muitos dos transtornos glomer ulares secundrios. Experimentalmente, a glomerulonefrite (GN) pode ser prontamente induzida pela deposio de anticorpos. Depsitos de imunoglobulinas associadas a componentes do complemento so frequentemente encontrados em pacientes com GN. Mecanismos imunes celular es podem tambm atuar em determinadas doenas glomerulares. Duas formas de leso associadas a anticorpos foram estabelecidas: (1) leso resultante da deposio de complexos

solveis antgeno-anticorpo circulantes no glomrulo e (2) leso por anticorpos que reagem in situ no glomrulo, seja com antgenos glomerulares insolveis intrnsecos, seja com molculas implantadas dentro do glomrulo (Fig.13-3). Alm disso, h evidncias de que anticorpos dirigidos contra os componentes celulares glomerulares possam causar leso glomerular. Essas vias no so mutuamente exclusivas e, em ser es humanos, todos podem contribuir para o desenvolvimento da leso.

522 C A P T U L O 13 O Rim e seu Sistema Coletor

Figura 13-4 Dois padres de deposio de complexo imune so vistos ao microscpio de imunouorescncia. A, Granular, caracterstico da deposio de imunocomplexos circulantes e formados in situ. B, Linear, caracterstica clssica da glomerulonefrite por anticorpos antimembrana basal glomerular (anti-MBG).
(Cortesia do Dr. J. Kowalewska, Departamento de Patologia, University of Washington, Seattle, Washington.)

plexos (Fig.13-4, B). Essa distino til entre os diagnsticos de doena glomerular. A mudana conformacional na cadeia 3 do colgeno tipo IV da MBG par ece ser a chave para induo da autoimunidade. s vezes, os anticorpos anti-MBG fazem reaes cruzadas com a membrana basal dos alvolos pulmonares, resultando em leses renais e pulmonares simultneas (sndrome de Goodpasture ). Embora a GN induzida por anticorpos anti-MBG seja responsvel por menos de 1% dos casos humanos de GN, a doena r esultante pode ser muito grave. Muitos exemplos de GN crescntrica mediada por anticorpos anti-MBG so caracterizados por dano glomerular severo, com necrose e formao de crescentes, alm do desenvolvimento de uma sndrome clnica de GN rapidamente pr ogressiva (veja adiante).

Mediadores da Leso Imune


Uma vez que os reagentes imunes esto localizados no glomrulo, como o dano glomerular acontece? Uma importante via

para o incio da leso mediada por anticorpos envolve a ativao do complemento e o recrutamento de leuccitos ( Fig.13-5). A ativao do complemento pela via clssica conduz a liberao de agentes quimiotticos (principalmente C5a) por neutrfilos e moncitos. Neutrfilos liberam proteases, que causam degradao da MBG; radicais livres derivados do oxignio, que causam dano celular; e metablitos do cido araquidnico, que contribuem para a reduo na TFG. Entretanto, esse mecanismo se aplica somente a alguns tipos de GN, pois a maioria contm poucos neutrfilos nos glomr ulos lesados. Nesses casos, a leso independe da presena de neutrfilo, mas dependente do complemento e possivelmente causada pelo complexo de ataque membrana C5b-C9, formado na MBG.A leso da clula epitelial subltica e esse complexo podem induzir a secreo de diversos mediadores inflamatrios pelas clulas epiteliais e mesangiais. A via alternativa da lectina ligante de manose pode ser ativada pela leso celular ou apoptose, tambm levando ao dano glomerular (Fig.13-5).

NORMAL Fenda de filtrao Pedicelos

DESTRUIO E DESPRENDIMENTO DE PEDICELOS

Destruio

Molcula de adeso

Endotlio

Membrana basal

Anticorpos Complemento Protenas Citocinas Toxinas

Protenas

Figura 13-5 Leso de podcitos. A sequncia postulada pode ser iniciada por anticorpos contra antgenos de podcitos, toxinas, citocinas e outros fatores. As caractersticas mais comuns dos podcitos lesionados so destruio de pedicelos e destacamento da membrana basal. Esses defeitos permitem perda de protenas plasmticas para o espao urinrio.

Doenas glomerulares
depsito denso (antigamente GNMP tipo II). Dos dois tipos de doena, a GNMP tipo I bem mais comum (cerca de 80% dos casos).

527

PATO G E NI A
Mecanismos patognicos diferentes esto envolvidos no desenvolvimento da GNMP e da doena de depsito denso. Alguns casos de GNMP tipo I podem ser causados por imunocomplexos circulantes, semelhante doena do soro crnica, ou podem ocorrer devido a antgenos implantados com subsequente formao de imunocomplexos in situ. Em qualquer um dos casos, o antgeno estimulador no conhecido. A GNMP tipo I tambm ocorre em associao com antigenemia nas hepatites B e C, lpus eritematoso e infeces extrarrenais com antigenemia persistente ou episdica. A patogenia da doena de depsito denso menos clara. A anormalidade fundamental na doena de depsito denso parece ser por ativao excessiva do complemento. Alguns pacientes possuem autoanticorpo contra C3 convertase, chamado fator nefrtico C3, que se acredita que estabilize a enzima e conduza clivagem descontrolada de C3 e ativao da via alternativa do complemento. Mutaes no gene que codica a protena fator H reguladora do complemento ou autoanticorpos para o fator H tm sido descritas em alguns pacientes. Essas anormalidades resultam em ativao excessiva do complemento. A hipocomplementemia, mais marcada na doena de depsito denso, produzida em parte por consumo excessivo de C3 e em parte por sntese reduzida de C3 no fgado. Ainda no est claro como as anormalidades no complemento induzem as alteraes glomerulares.

A
Podcitos com destruio de pedicelos

Espessamento da membrana basal

Depsitos subepiteliais Espculas

M O R FO LO G I A
Pela microscopia ptica, a GNMP tipo I e muitos casos de doena de depsito denso so similares. Os glomrulos apresentam-se grandes, com acentuado aspecto lobular, e mostram proliferao de clulas mesangiais e endoteliais, bem como leuccitos infiltrados (Fig. 13-9, A). A MBG espessa, e as paredes dos capilares glomerulares frequentemente exibem duplo contorno ou o aspecto de trilho de trem, especialmente evidente com o uso de coloraes de prata ou do cido peridico de Schiff (PAS). Essa diviso da MBG devida extenso de processos mesangiais e clulas inflamatrias para as alas dos capilares perifricos, alm da deposio de matriz mesangial (Fig. 13-9, B). A GNMP tipo I caracterizada por distintos depsitos subendoteliais eltron-densos (Fig. 13-9, B). Pela imunouorescncia observa-se que C3 depositada em um padro granular irregular, e a IgG e os componentes iniciais do complemento (C1q e C4) muitas vezes esto presentes, indicando que sua patogenia se relaciona formao do complexo imune. Em contraste, na doena de depsito denso, a lmina densa e o espao subendotelial da MBG so transformados em uma estrutura extremamente eltron-densa irregular, em forma de

B
Figura 13-8 Nefropatia membranosa. A, Espessamento difuso da membrana basal glomerular (colorao pelo cido peridico de Schiff, PAS). B, Ilustrao esquemtica demonstrando depsitos subepiteliais, destruio de pedicelos e a presena de espculas na membrana basal, entre os depsitos imunes.

Glomerulonefrite Membranoproliferativa e Doena de Dposito Denso


A glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) caracterizada histologicamente por alteraes na MBG e no mesngio, alm da proliferao de clulas glomerulares. responsvel por 5-10% dos casos de sndr ome nefrtica idioptica em crianas e adultos. Alguns pacientes apresentam somente hematria ou proteinria no nefrtica, outros exibem um quadro nefrtico-nefrtico combinado. Os dois principais tipos de GNMP (I e II) tm sido tradicionalmente difer enciados pelos achados ultraestruturais, de imunofluorescncia, microscpicos e patognicos, mas eles so agora r econhecidos como entidades separadas, denominadas GNMP tipo I e doena de

C APTULO

Sistema Nervoso Central


S U M R I O D O C A P T U LO
Padres de Leso no Sistema Nervoso 811 Edema, Herniao e Hidrocefalia 812
Edema Cerebral 812 Hidrocefalia 812 Herniao 813 Malformaes 822 Leso Cerebral Perinatal 824

22

Transtornos Txicos 836

Doenas Neurodegenerativas 836


Doena de Alzheimer 837 Degenerao Lobar Frontotemporal 838 Doena de Parkinson 839 Doena de Huntington 840 Ataxias Espinocerebalares 841 Esclerose Lateral Amiotrca 841

Infeces do Sistema Nervoso 824


Infeces Peridurais e Subdurais 824 Meningite 825 Infeces Parenquimatosas 826 Doenas Prinicas 831

Doenas Cerebrovasculares 814


Hipxia, Isquemia e Infarto 814 Hemorragia Intracraniana 817 Outras Doenas Vasculares 819

Doenas Primrias da Mielina 832


Esclerose Mltipla 832 Outras Doenas Desmielinizantes Adquiridas 834 Leucodistroas 834

Tumores 842
Gliomas 842 Tumores Neuronais 844 Neoplasmas Embrionrios (Primitivos) 845 Outros Tumores Parenquimatosos 845 Meningiomas 846 Tumores Metastticos 846 Sndromes Tumorais Familiares 847

Trauma do Sistema Nervoso Central 820


Leses Parenquimatosas Traumticas 820 Leso Vascular Traumtica 821

Transtornos Metablicos e Txicos Adquiridos 835


Doenas Nutricionais 835 Transtornos Metablicos 835

Malformaes Congnitas e Leso Cerebral Perinatal 822

Os transtornos degenerativos, inflamatrios, infecciosos e neoplsicos do sistema nervoso central (SNC) so algumas das doenas mais graves da espcie humana. A patologia dessas doenas possui muitas caractersticas que refletem as propriedades nicas do SNC. Na verdade, o diagnstico e a anlise dos transtornos do SNC requerem conhecimentos especializados, uma percepo que levou criao do campo da neur opatologia.

PADRES DE LESO NO SISTEMA NERVOSO


As clulas do sistema nervoso respondem a vrias formas de leso com alteraes morfolgicas distintas.

MO RF OLOG I A
Caractersticas da Leso Neuronal. Em resposta leso, ocorre uma srie de alteraes nos neurnios e em seus processos (axnios e dendritos). Dentro de 12 horas de um evento hipxico-isqumico irreversvel, a leso neuronal aguda se torna evidente na colorao de hematoxilina e eosina (H&E; Fig. 22-1, A). H encolhimento do corpo celular, picnose do ncleo, desaparecimento do nuclolo e perda da substncia de Nissl, com intensa eosinolia do citoplasma (neurnios

vermelhos). Muitas vezes, o ncleo assume a forma angulada do corpo celular encolhido. Os axnios lesionados sofrem tumefao e exibem perturbao do transporte axonal. Os inchaos (esferoides) podem ser reconhecidos na colorao de H&E (Fig. 22-1, B) e ser realados pela colorao pela prata ou imuno-histoqumica. A leso axonal tambm leva a aumento e arredondamento do corpo celular, deslocamento perifrico do ncleo, aumento do nuclolo e disperso perifrica da substncia de Nissl (cromatlise central; Fig. 22-1, C). Alm disso, as leses agudas resultam tipicamente na quebra da barreira sangue-crebro e em graus variveis de edema cerebral. Muitas doenas neurodegenerativas esto associadas com incluses intracelulares especcas (p. ex., corpos de Lewis na doena de Parkinson e novelos na doena de Alzheimer), tambm descritos adiante. Os vrus patognicos tambm podem formar incluses nos neurnios, exatamente como fazem em outras clulas do corpo. Em algumas doenas neurodegenerativas, os processos neuronais tambm podem se tornar espessados e tortuosos, sendo chamados de neurites distrcas. Com a idade, os neurnios tambm acumulam lipdeos complexos (lipofuscina) em seu citoplasma e lisossomos. Astrcitos na Leso e Reparao. Os astrcitos so as principais clulas responsveis pelo reparo e formao de cicatriz no crebro, um processo chamado gliose. Em resposta leso, os astrcitos se submetem a hipertroa e hiperplasia.

812 C A P T U L O 22 Sistema Nervoso Central

Figura 22-1 Padres de leso neuronal. A, Leso hipxico-isqumica aguda no crtex cerebral, onde os corpos celulares individuais so encolhidos junto com seus ncleos. Tambm so corados proeminentemente pela eosina (neurnios vermelhos). B, Esferoides axonais tambm so visveis como inchaos bulbosos nos pontos de ruptura ou transporte axonal alterado. C, Com a leso axonal pode haver inchao do corpo celular e disperso perifrica da substncia de Nissl, chamada de cromatlise.

O ncleo aumenta e se torna vesicular, e o nuclolo se torna proeminente. O antes escasso citoplasma se expande e assume um matiz rosa brilhante, e a clula estende vrios processos robustos ramicados (astrcito gemistoctico). Ao contrrio de outros lugares do corpo, os broblastos participam at certo ponto da cicatrizao aps a leso cerebral, exceto em contextos especcos (trauma cerebral penetrante ou em torno de abscessos). Na gliose de longa data, o citoplasma dos astrcitos reativos diminui de tamanho e os processos celulares se tornam mais fortemente entrelaados (astrcitos brilares). As bras de Rosenthal consistem em agregados de protena eosinoflica espessos, alongados e brilhantes encontrados nos processos astrocticos na gliose crnica e em alguns gliomas de baixo grau. Alteraes em Outros Tipos Celulares. Os oligodendrcitos, que produzem mielina, exibem um espectro limitado de alteraes morfolgicas especcas em resposta a vrias leses. Na leucoencefalopatia multifocal progressiva, as incluses virais podem ser observadas nos oligodendrcitos, com ncleo manchado, aumentado e de aspecto homogneo. As clulas da micrglia so clulas derivadas da medula ssea que funcionam como fagcitos residentes do SNC. Quando ativadas por leso tecidual, infeco ou trauma, elas proliferam e se tornam mais proeminentes histologicamente. As clulas da micrglia tomam a aparncia de macrfagos ativados nas reas de desmielinizao, organizao de infarto ou hemorragia; em outros contextos, como neurosslis ou outras infeces, elas desenvolvem ncleos alongados (clula nuclear em basto). Os agregados de clulas da micrglia alongadas nos locais de leso tecidual se chamam ndulos microgliais. Colees similares podem ser encontradas em torno dos neurnios lesionados, fagocitando-os (neuronofagia). As clulas ependimrias revestem o sistema ventricular e o canal central da medula espinhal. Certos patgenos, particularmente o citomegalovrus (CMV), podem produzir leso ependimria extensa com incluses virais tpicas. O plexo coroide contnuo ao epndima, e sua cobertura epitelial especializada responsvel pela secreo do lquido crebro-espinhal (LCR).

EDEMA, HERNIAO E HIDROCEFALIA


O crebro e a medula espinhal existem dentr o do crnio e do canal espinhal protetor e rgido, com os nervos e vasos sanguneos passando atravs dos forames especficos. A vantagem de abrigar o delicado SNC dentr o desse ambiente protetor bvia, mas esse arranjo deixa pouco espao para a expanso parenquimatosa cerebral nos estados de doena. Os transtornos que podem causar aumentos perigosos no volume cerebral dentro do espao fixo do crnio incluem edema cerebral generalizado, hidrocefalia e leses de massa, como os tumores.

Edema Cerebral
O edema cerebral o acmulo de fluido em excesso dentr o do parnquima cerebral. Existem dois tipos, que muitas vezes ocorrem juntos, particularmente aps a leso generalizada. O edema vasognico ocorre quando a integridade da barreira hematoenceflica normal rompida, permitindo que o fluido se desloque do compartimento vascular para os espaos extracelulares do crebro. O edema vasognico pode ser localizado (p.ex., aumento da permeabilidade vascular devido a inflamao ou nos tumores) ou generalizado. O edema citotxico um aumento no fluido intracelular secundrio leso neuronal e da membrana da clula glial, como poderia se seguir ao traumatismo hipxico-isqumico generalizado ou aps a exposio a algumas toxinas. O crebro edematoso mais macio do que o normal e muitas vezes parece sobrecarregar a abbada craniana. No edema generalizado, os giros so achatados, os sulcos intervenientes so reduzidos e as cavidades ventriculares so comprimidas (Fig.22-2 ).

Hidrocefalia
Aps ter sido produzido pelo plexo coroide dentro dos ventrculos, o LCR circula pelo sistema ventricular e escoa atravs dos forames de Luschka e Magendie para dentr o do espao subaracnideo, onde absorvido pelas granulaes aracnideas.

816 C A P T U L O 22 Sistema Nervoso Central


Os infartos emblicos so mais comuns do que os infartos decorrentes de trombose. Os trombos murais cardacos so fonte frequente de embolia; a disfuno miocrdica, a doena valvular e a fibrilao atrial so fatores predisponentes importantes. A tromboembolia tambm surge nas artrias, mais frequentemente a partir das placas ateromatosas dentro das artrias cartidas ou do arco artico. Outras embolias de origem venosa atravessam para a circulao arterial atravs de defeitos cardacos e se alojam no crebro (embolismo paradoxal; ver o Captulo3); entre elas, temos a tromboembolia das veias profundas da perna e os mbolos gordurosos, normalmente aps o trauma sseo. O territrio da artria cerebral mdia, uma extenso direta da artria cartida interna, afetado mais frequentemente pelo infarto emblico. Os mbolos tendem a se alojar onde os vasos se ramificam ou nas reas de estenose, provocadas normalmente por aterosclerose. As ocluses trombticas que causam infartos cerebrais geralmente esto superpostas a placas aterosclerticas; os locais comuns so a bifurcao cartida, a origem da artria cer ebral mdia e qualquer uma das extremidades da artria basilar. Essas ocluses podem ser acompanhadas por extenso antergrada e tambm por fragmentao do trombo e embolizao distal. Os infartos podem ser divididos em dois gr upos gerais baseados na sua aparncia macroscpica e radiolgica correspondente (Fig.22-7 ). Os infartos no hemorrgicos resultam de ocluses vasculares agudas e podem ser tratados com terapias trombolticas, especialmente se forem identificados logo aps a apresentao. Essa abordagem contraindicada nos infartos hemorrgicos, que resultam da reperfuso do tecido isqumico, atravs dos colaterais ou aps a dissoluo dos mbolos, e muitas vezes produzem mltiplas (e s vezes confluentes) hemorragias petequiais (Fig.22-7, A e B).

MO RF O LOG I A
A aparncia microscpica de um infarto no hemorrgico evolui ao longo do tempo. Durante as seis primeiras horas, o tecido tem aspecto inalterado, mas 48 horas depois o tecido se torna plido, macio e entumescido. Do segundo ao dcimo dia, o crebro ca gelatinoso e frivel, e a fronteira entre o tecido normal e anormal se torna mais distinta medida que o edema se resolve no tecido vivel adjacente. Do dcimo dia terceira semana, o tecido se liquefaz e acaba deixando uma cavidade cheia de lquido revestida por tecido cinzento escuro que se expande gradualmente medida que o tecido morto reabsorvido (Fig. 22-7, C). Microscopicamente, a reao tecidual segue uma sequncia caracterstica. Aps as primeiras 12 horas, a alterao neuronal isqumica (neurnios vermelhos; Fig. 22-1, A) e o edema citotxico e vasognico predominam. As clulas endoteliais e gliais, principalmente os astrcitos, intumescem e as bras mielinizadas comeam a se desintegrar. Em at 48 horas, h alguma emigrao neutrla, seguida pelas clulas fagocitrias mononucleares durante as 2-3 semanas subsequentes. Os macrfagos contendo mielina ou produtos da degradao dos eritrcitos podem persistir na leso por meses at anos. medida que o processo de fagocitose e liquefao avana, os astrcitos nas bordas da leso aumentam progressivamente, se dividem e desenvolvem uma rede proeminente de extenses citoplasmticas. Aps vrios meses, o notvel aumento nuclear e citoplasmtico dos astrcitos regride. Na parede da cavidade, os processos de astrcitos formam uma densa rede de bras gliais misturadas com novos capilares e algumas bras de tecido

C
Figura 22-7 Infarto cerebral. A, Corte do crebro exibindo uma regio focalmente hemorrgica grande e colorida na distribuio esquerda da artria cerebral mdia (infarto hemorrgico ou vermelho). B, Um infarto com hemorragias pontuais, consistente com leso isqumica-reperfuso, est presente no lobo temporal. C, Antigo infarto cstico exibe destruio do crtex e gliose circundante.

conjuntivo perivascular. No crtex cerebral, a cavidade delimitada a partir das meninges e do espao subaracnideo por uma camada glitica de tecido, derivada da camada molecular do crtex. A pia e a aracnoide no so afetadas e no contribuem para o processo de cura.

Infeces do sistema nervoso

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D C
Figura 22-17 Infeces virais. A e B, Os achados caractersticos em muitas formas de meningite viral incluem o embainhamento perivascular por linfcitos (A) e dos ndulos microgliais (B). C, Encefalite do herpes exibindo destruio ampla dos lobos temporal frontal inferior e temporal anterior. D, Encefalite do vrus da imunodecincia humana (HIV). Observe o acmulo de micrglia formando um ndulo microglial e clula gigante multinucleada.
(C, Cortesia do Dr. T.W. Smith, University of Massachusetts Medical School, Worcester, Massachusetts.)

malformaes congnitas, como ocorre com a rubola. Alm da infeco direta do sistema nervoso, o SNC tambm pode ser lesionado pelos mecanismos imunes aps infeces virais sistmicas. Os arbovrus (vrus transmitidos por artrpodes) so uma causa importante de encefalite epidmica, especialmente nas regies tropicais do mundo, e capazes de causar morbidade grave e alta mortalidade. Entre os tipos encontrados com mais fr equncia esto a encefalite equina do leste e do oeste e a infeco pelo vrus do Nilo ocidental. Os pacientes desenvolvem sintomas neurolgicos generalizados como, por exemplo, convulses, confuso, delrio e estupor ou coma, bem como sinais focais, como assimetria de reflexos e paralisias oculares. O LCR geralmente incolor, mas com presso ligeiramente elevada e pleocitose neutroflica precoce que se transforma rapidamente em linfocitose; o nvel proteico elevado, mas a glicose normal.

Arbovrus

linfoctica perivascular (s vezes com neutrlos; Fig. 22-17, A). observada necrose multifocal das substncias cinzenta e branca, muitas vezes associada com neuronofagia, fagocitose do resduo neuronal, bem como colees localizadas de micrglias, chamadas ndulos microgliais (Fig. 22-17, B). Nos casos graves, pode haver vasculite necrosante com hemorragias focais associadas.

Vrus do Herpes

A encefalite por HSV-1 pode ocorrer em qualquer faixa etria, mas mais comum nas crianas e adultos jovens. Ela se manifesta tipicamente com alteraes no humor, memria e comportamento, refletindo o envolvimento dos lobos frontal e temporal. A encefalite recorrente por HSV-1 s vezes associada a mutaes herdadas que interferem na sinalizao do receptor toll-like (especificamente a sinalizao do TLR-3), que tem papel importante na defesa antiviral.

MO RF OLOG I A
As encefalites do arbovrus produzem um quadro histopatolgico similar. Caracteristicamente, h meningoencefalite

M O R FO LO G I A
A encefalite pelo herpes comea nas regies inferior e medial dos lobos temporais e giros orbitais dos lobos frontais e, nos

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