ACTUALIZACIN

Artritis idioptica juvenil

A. Lpez Lpez, M.T. Garca Ascaso, R. Pieiro Prez y M.J. Cilleruelo Ortega
Reumatologa Peditrica y Enfermedades del Sistema Inmune. Servicio de Pediatra. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Majadahonda. Madrid. Espaa.

Palabras Clave:
- Artritis idioptica juvenil - Enfermedad autoinmune - Abordaje multidisciplinar - Frmacos biolgicos

Resumen
La artritis idioptica juvenil (AIJ) es una enfermedad crnica definida por la International League of Associations for Rheumatology (ILAR) como la artritis en una o ms articulaciones que comienza antes de los 16 aos y persiste durante al menos 6 semanas, tras excluir otras causas de artritis. Es la enfermedad reumtica ms frecuente en nios y una de las enfermedades crnicas ms frecuentes en la infancia. Su etiologa y patogenia no se conoce por completo, aunque los trabajos realizados sugieren una base autoinmune. Los ltimos estudios han destacado la importancia de realizar un diagnstico y tratamiento precoces con el objeto de mejorar los resultados. A pesar de ello, muchos nios continan con artritis activa en la edad adulta. El tratamiento actual exige un abordaje multidisciplinar. En los ltimos aos nuevos frmacos biolgicos han mejorado el tratamiento de los nios con AIJ.

Keywords:
- Juvenile idiopathic arthritis - Autoimmune disease - Multidisciplinary approach - Biologic medications

Abstract
Juvenile idiopathic arthritis
Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is a chronic disease defined by the International League of Associations for Rheumatology (ILAR) criteria as arthritis in one or more joints that begins before the 16th birthday, persists for at least 6 weeks, and excludes all other known conditions. It is the most common rheumatic disease in children and one of the more common chronic illnesses of childhood. The etiology and pathogenesis of JIA is not completely understood, but substantial evidence suggests that the pathogenesis is autoimmune. Outcome studies have underlined the importance of early diagnosis and early aggressive treatment in improving prognosis. Despite this situation, many children with JIA continue to have persistently active arthritis into adulthood. The modern treatment of JIA involves a range of specialists. In recent years, new biologic medications have added significantly to the management of children with JIA.

Concepto
Artritis idioptica juvenil (AIJ) es el trmino acuado por la International League of Associations for Rheumatology (ILAR) en 1994 con objeto de uniformar una serie de artritis idiopticas de comienzo en la infancia y que, desde aproximadamente un cuarto de siglo antes, se venan clasificando de manera diferente en Norteamrica (artritis reumatoide juvenil) y Europa (artritis crnica juvenil). No se trata de una nica entidad, sino que incluye diversas enfermedades cada una con sus caractersticas propias, bajo el denominador comn de la presencia de artritis. Para
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su diagnstico es preciso que se cumplan tres premisas: que el comienzo tenga lugar antes de los 16 aos de edad, que persista durante al menos 6 semanas y que se hayan excluido otras causas conocidas de artritis.

Formas clnicas
La clasificacin actual no es meramente un cambio de denominacin. Bajo el prisma de una serie de categoras, descriptores y criterios de exclusin, se esconde el objetivo ltimo de lograr unos grupos de clasificacin homogneos que per-

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TABLA 1

Clasificacin de la artritis idioptica juvenil

Categora Porcentaje del total Razn mujer: varn Definicin Artritis en una o ms articulaciones con o precedida de fiebre de al menos dos semanas, diaria, documentada durante al menos tres das y que se acompaa de uno o ms de: Erupcin eritematosa evanescente Adenopatas generalizadas Hepatomegalia y/o esplenomegalia Serositis Artritis en una a cuatro articulaciones en los seis primeros meses de enfermedad. Subcategoras: Persistente: no ms de cuatro articulaciones en el curso de la enfermedad  Extendida: ms de cuatro articulaciones afectadas despus de los seis primeros meses Exclusiones (a) (b) (c) (d)

Sistmica 10% 1:1 Oligoartritis 50-60% 3:1

(a) (b) (c) (d) (e)

Poliartritis con 20-25% 3:1/10:1 Artritis en cinco o ms articulaciones durante los seis primeros meses factor reumatoide de enfermedad con FR negativo negativo Poliartritis con 5% 10:1 factor reumatoide positivo Artritis relacionada 5-10% 1:7 con entesitis Artritis psorisica 5-10% 2:1 Artritis indiferenciadas 10% Artritis en cinco o ms articulaciones durante los seis primeros meses de enfermedad con dos o ms determinaciones de FR positivas, con al menos tres meses de intervalo Artritis y entesitis o artritis o entesitis y al menos dos de las siguientes:  Dolor con la palpacin de articulaciones sacroilacas o dolor inflamatorio lumbosacro HLA B27 positivo Comienzo en un varn mayor de 6 aos Uvetis anterior aguda  Antecedentes de espondilitis anquilosante, artritis relacionada con entesitis, sacroiletis asociada a enfermedad inflamatoria intestinal, sndrome de Reiter o uvetis anterior aguda en familiar de primer grado Artritis y psoriasis o artritis y al menos dos de las siguientes: Dactilitis Piqueteado ungueal u onicolisis Psoriasis en familiar de primer grado Artritis que no cumple criterios de ninguna categora o bien cumple dos o ms

(a) (b) (c) (d) (e) (a) (b) (c) (e) (a) (d) (e)

(b) (c) (d) (e)

(a) Psoriasis o antecedentes de psoriasis en el paciente o en un familiar de primer grado. (b) Artritis en un paciente varn HLA B27 positivo que sufre la artritis a partir de los 6 aos de edad. (c) Presencia de alguno de los siguientes en el paciente: espondiloartritis anquilosante, artritis relacionada con entesitis, sacroiletis con enfermedad inflamatoria intestinal, sndrome de Reiter o uvetis anterior aguda. O bien antecedentes de alguna de estas enfermedades en un familiar de primer grado. (d) FR positivo en al menos dos determinaciones con tres meses de intervalo. (e) Presencia de AIJ sistmica en el paciente.

mitan avanzar en el estudio de estas enfermedades. Adems, se encuentra sometido a un proceso continuo de revisin. En este sentido, la clasificacin actual es el resultado de la segunda revisin consensuada en Edmonton en el ao 2001 (tabla 1)1,2. Es importante, por otra parte, resaltar que la inclusin en una determinada categora se realiza a los 6 meses de evolucin de la enfermedad, si bien el tratamiento no debe demorarse, inicindose tan pronto como se establece el diagnstico.

Epidemiologa
Los porcentajes fluctan en funcin de los criterios de clasificacin, el rea geogrfica y el tipo de estudios. En general, se estima una incidencia anual de 0,8 a 22,6/100.000, con prevalencias en el rango de 7 a 401/100.000. Un estudio realizado en Catalua mostr una incidencia anual de 3,5 casos/100.000, con una prevalencia de 20,4/100.0003.

Etiopatogenia
La AIJ es un claro ejemplo de enfermedad autoinmune, en la que un individuo genticamente susceptible desarrolla una respuesta inflamatoria incontrolada tras el contacto con un factor desencadenante.

En la AIJ es conocida la asociacin de HLA-B27 y artritis relacionada con entesitis (ARE), de HLA A*201 con las formas oligoarticulares de comienzo precoz y de HLADRB1*0401 con la forma poliarticular FR positivo. El rasgo histolgico caracterstico es la inflamacin sinovial acompaada de un infiltrado denso en el que predominan las clulas T agrupadas alrededor de clulas dendrticas presentadoras de antgeno. No obstante, una vez desencadenado el proceso autorreactivo, rpidamente todo el sistema inmune participa en la respuesta, con produccin de otras citoquinas como interleuquinas (IL) 1 y 6 y factor de necrosis tumoral (TNF). Clsicamente se dio gran importancia a la presencia de clulas Th1 productoras de interfern gamma (IFN-) en las articulaciones afectadas. Sin embargo, su bloqueo en los ensayos clnicos practicados se acompa de un beneficio clnico escaso. Se observ posteriormente que el bloqueo del TNF s se acompaaba de una respuesta significativa en las formas poliarticular y oligoarticular extendida. No obstante, posteriormente se vio que un subgrupo importante de pacientes no responda o lo haca de forma no mantenida en el tiempo, por lo que en la actualidad se est investigando el papel que las clulas Th17, productoras de IL 17 y 22, desempean en el proceso inflamatorio4. Por otra parte, en condiciones normales, la activacin de mecanismos contrarreguladores limitara el proceso inflamatorio a travs de clulas T CD4+ reguladoras (Treg) que expresan CD25 y Foxp3. Un fallo en estos mecanismos podra
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estar involucrado en la etiopatogenia del proceso, lo que est conduciendo a nuevas lneas de investigacin. En relacin con esto, se ha comprobado que los pacientes con AIJ oligoarticular persistente (con mejor pronstico) presentan un mayor nmero de clulas Treg dentro de la articulacin. Se ha renovado tambin el inters por el estudio de las clulas B en el proceso inflamatorio, concretamente con las formas de comienzo precoz positivas para anticuerpos antinucleares (ANA). En cuanto a la forma sistmica, la ausencia de autoanticuerpos y de relacin con el sistema HLA, junto con la preeminencia de las caractersticas clnicas sistmicas la sitan en la actualidad en la esfera de los procesos autoinflamatorios. En esta categora se observa, en general, una menor respuesta al tratamiento anti-TNF y una preponderancia de la IL-1 e IL 6 (que son la base actual del tratamiento), junto con una sobreexpresin tambin de IL-185. Su asociacin con la respuesta inmunitaria innata vendra tambin de la relacin con las protenas S100 producidas por fagocitos activados, y que forman parte de las llamadas MRP (myeloid related proteins).

El factor reumatoide (FR) suele ser negativo. Estos pacientes, sobre todo los que presentan ANA positivos, tienen un riesgo aumentado de desarrollar uvetis anterior crnica, por lo que precisan de controles oftalmolgicos peridicos.

Poliartritis con factor reumatoide negativo

Parece existir consenso acerca de que nos encontramos ante un grupo heterogneo. Ello vendra en parte sugerido por la presencia de una clara distribucin bimodal, con un primer pico de incidencia entre los 12 meses y los 4 aos de edad, seguido de una nueva elevacin alrededor de los 10 aos hasta la adolescencia. Conforme a lo descrito anteriormente, muchos de estos pacientes son nias con artritis de comienzo precoz en un pequeo nmero de articulaciones (como correspondera a la forma oligoarticular), pero que progresivamente se va extendiendo hasta afectar a 5 o ms durante los primeros 6 meses de la enfermedad. En cualquier caso, estos pacientes muestran en su conjunto un menor nmero de articulaciones con signos inflamatorios, pudiendo presentar por ello una afectacin asimtrica. El curso clnico inicial, aunque puede ser brusco, habitualmente es insidioso y aditivo en el transcurso de varias semanas, en las que se alternan periodos de exacerbacin, (muchas veces en relacin con procesos infecciosos intercurrentes), con otros de remisin en respuesta al tratamiento. Afecta principalmente a las grandes articulaciones de las extremidades, sobre todo muecas, rodillas y tobillos, aunque en su evolucin cualquier otra puede presentar signos inflamatorios (fig. 1). El segundo subgrupo estara constituido por nias alrededor de los 10 aos de edad, con un comienzo de artritis simtrica de grandes y pequeas articulaciones. Rodillas, tobillos, muecas y codos muestran con frecuencia signos inflamatorios en forma de tumefaccin, derrame sinovial, limitacin dolorosa y/o aumento de calor. Por otra parte, no es infrecuente la alteracin de las pequeas articulaciones proximales de manos y pies, sobre todo del primer, segundo

Manifestaciones clnicas
Oligoartritis
Es la categora ms prevalente. Suele afectar a nias por debajo de los 6 aos de edad, con un pico de incidencia entre los 2 y los 4 aos. Se divide en dos subgrupos dependiendo de su evolucin posterior tras los 6 primeros meses de la enfermedad: persistente, cuando no afecta a ms de 4 articulaciones y extendida, si afecta a 5 o ms. Clnicamente es una artritis asimtrica de pocas articulaciones (generalmente 1 o 2), de predominio en los miembros inferiores, englobando con mayor frecuencia a la rodilla, seguida del tobillo y, en segundo trmino, a la mueca o los dedos. De forma caracterstica, las articulaciones estn tumefactas (como consecuencia del derrame e hipertrofia sinovial) y presentan un aumento de calor, pero no estn enrojecidas ni son muy dolorosas. Muchas veces los padres notan antes la tumefaccin o una cojera que otros sntomas, o se dan cuenta de que el nio rehsa caminar o vuelve a gatear cuando ya no lo haca previamente6. El dolor, de intensidad leve o moderada, puede ser tambin reproducido por presin generalmente en la interlnea articular. Sin embargo, no debemos olvidar que el dolor seo (espontneo o por presin) no es una caracterstica de esta enfermedad, y su presencia nos debe llevar a descartar otras causas como infecciones o tumores, al igual que la presencia de signos o sntomas sistmicos. Se suele acompaar de prdida del rango normal de movimiento de la articulacin, habitualmente primero para la extensin, como en el caso de la rodilla. Es caracterstica la rigidez matutina o despus de una prolongada inactividad, que mejora en el transcurso del da. Por regla general, cuanto mayor es su duracin mayor suele ser la inflamacin articular7. Entre un 65 y un 85% de los nios presentan ANA positivos a ttulos bajos (1:40 a 1:320) con un patrn homogneo.
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Fig. 1. Artritis de mueca derecha.

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y tercer dedo. Por contraposicin, la inflamacin de las articulaciones interfalngicas distales es menos frecuente y tarda. Tambin es habitual la afectacin de la columna cervical y de la articulacin temporomandibular progresivamente, conforme se desarrolla la enfermedad, situacin que debe ser tenida en cuenta dada la posible morbilidad asociada en forma de subluxacin atlantoaxoidea, o el posterior desarrollo de micrognatia. La cadera se afecta clnicamente al comienzo de la enfermedad en una cuarta parte de los pacientes. Finalmente, algunos autores reconoceran una tercera forma seca de evolucin lentamente progresiva, en la que predominaran los signos de rigidez matutina asociada a limitacin dolorosa, con escaso componente de hipertrofia o derrame sinovial.

Poliartritis con factor reumatoide positivo

Por similitud clnica, perfil inmunogentico y serolgico, esta categora es el equivalente de la artritis reumatoide del adulto. Suele comenzar en la segunda dcada de la vida, y es ms frecuente en mujeres. En conjunto se caracteriza por un curso clnico ms agresivo. No es infrecuente el hallazgo de sntomas sistmicos en las fases activas de la enfermedad en forma de febrcula o fiebre de bajo grado asociado a astenia, prdida de peso, artralgias y rigidez matutina. La artritis es simtrica, con participacin de las grandes y pequeas articulaciones en un patrn similar a la artritis reumatoide. En las fases iniciales podemos encontrar sinovitis dorsal del carpo, junto con tenosinovitis de manos y pies. Un paciente tipo puede llegar a presentar ms de 30 articulaciones inflamadas, con un patrn evolutivo sin tratamiento en el que son frecuentes las erosiones seas y la destruccin articular. Se observan ndulos reumatoides hasta en un 10% de los casos, sobre todo en los codos. La afectacin cervical y temporomandibular tienen lugar precozmente, y siguen un curso clnico agresivo, al igual que la afectacin de la cadera, que puede ser invalidante y marcar el pronstico de estos pacientes.

Artritis sistmica
Esta categora agrupa a pacientes con una trada caracterstica de fiebre, artritis y exantema. Aunque puede comenzar a cualquier edad, suele hacerlo antes de los 5 aos, y presenta un pico de incidencia a los 2. Al comienzo de la enfermedad, los sntomas sistmicos suelen ser muy evidentes. El motivo de consulta con frecuencia es una fiebre persistente durante das a pesar del tratamiento con antitrmicos y en no pocas ocasiones antibiticos. Al principio puede presentarse de forma no remitente pero, cuando se ingresa al paciente para su estudio, suele haber adquirido ya su patrn caracterstico en forma de 1 o 2 picos febriles de 39 C, generalmente vespertinos, durante los cuales el paciente muestra malestar general e irritabilidad con cefalea, mialgias, artralgias y dolor abdominal, seguido de un retorno de la temperatura a valores normales (e incluso por debajo de la normalidad) momento en el que parece recobrar de nuevo el buen estado general, reanudando sus

juegos y actividades normales. No pocas veces, en el pico del proceso febril, los padres se aperciben ya de la presencia de un exantema. Este tpicamente est constituido por mculas de 4-5 mm de dimetro (en ocasiones coalescentes) y color asalmonado, rodeadas de un halo claro, localizadas preferentemente en el tronco y la raz de los miembros, aunque puede afectar a otras partes del organismo. No suele ser pruriginoso, excepto en algunos nios ms mayores en los que adquiere un carcter urticarial muy en la lnea de algunos procesos autoinflamatorios. Su principal caracterstica es el carcter evanescente de las lesiones, las cuales aparecen y desaparecen con la fiebre sin dejar lesin residual. El fenmeno de Koebner es positivo8. En algunos pacientes, el proceso sigue un curso monofsico con resolucin paulatina de los sntomas agudos en el transcurso de semanas o meses. En otros, se comporta de forma policclica, alternando episodios de actividad con otros de remisin clnica en ausencia de tratamiento. Sin embargo, en ms de la mitad de los nios, la enfermedad adquiere un carcter persistente. En ella, los rasgos sistmicos como la fiebre y el rash tienden a remitir en el transcurso de meses o aos, pero la enfermedad articular, que al principio puede no ser muy evidente (con mialgias y artralgias como principal sintomatologa), adquiere posteriormente un carcter poliarticular agresivo difcil de tratar. Se afectan sobre todo las rodillas, los tobillos y las muecas, pero tambin las manos y los pies, la articulacin temporomandibular, la columna cervical (con desarrollo ulterior de fusiones de apfisis espinosas y anquilosis) y la cadera. Esta ltima con frecuencia tiende a mostrar afectacin bilateral rpidamente destructiva. Las complicaciones en forma de alteracin del crecimiento, fusiones articulares, rigidez y destruccin articular ensombrecen el pronstico. Es caracterstica tambin la afectacin del sistema reticuloendotelial, hasta el punto de encontrar adenopatas de consistencia elstica, indoloras y de carcter reactivo hasta en dos terceras partes de los casos. Suele asociarse una esplenomegalia en ocasiones marcada y, en menor porcentaje, una hepatomegalia habitualmente moderada. La afectacin de las serosas es un rasgo distintivo de esta enfermedad. De ellas la pericarditis es la ms frecuente (10%). Junto a ella no es inhabitual observar la presencia de pleuritis y afectacin peritoneal. Desde el punto de vista analtico, es habitual encontrar una elevacin marcada de los reactantes de fase aguda, junto con leucocitosis de 30.000 a 50.000 clulas/mm3 y trombocitosis que puede superar el milln/mm3. La hemoglobina suele estar descendida en el rango de 6 a 10 g/dl.

Artritis relacionada con entesitis

La afectacin de las entesis (lugares de anclaje al hueso de tendones, fascias, ligamentos o cpsulas articulares) se considera el rgano diana y el rasgo caracterstico de esta enfermedad. En su conjunto, esta categora representara el grupo de espondiloartritis de comienzo en la infancia, y como tal predomina en varones a partir de los 6-10 aos de edad. Un porcentaje elevado tienen antecedentes familiares de esponMedicine. 2013;11(30):1856-641859

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diloartritis, y la mayora presenta positividad para el HLA B27. El cuadro caracterstico es el de un varn mayor de 6 aos, con artritis asimtrica de miembros inferiores y pocas articulaciones afectadas (media 2-3), incluyendo generalmente la rodilla, seguida del tobillo y el tarso. La entesitis puede ser la primera manifestacin, en cuyo caso suele confundirse inicialmente con procesos mecnicos, o aparecer en el transcurso de la enfermedad. Se afecta sobre todo el calcneo (en la insercin del tendn aquleo y la fascia plantar) y la rtula, tanto en su polo inferior en la insercin del tendn rotuliano, como en el superior en la insercin del cudriceps. Otras localizaciones a explorar son la insercin del tendn rotuliano en la tuberosidad tibial, trocnteres mayores del fmur, espinas ilacas anterosuperiores, tuberosidades isquiticas y snfisis del pubis. La afectacin del esqueleto axial, manifestada como dolor glteo alternante o raqudeo de caractersticas inflamatorias, y posterior limitacin de la movilidad, no suele aparecer hasta varios aos despus del comienzo de la enfermedad.

Fig. 2. Dactilitis del segundo dedo del pie izquierdo.

Artritis psorisica
Clsicamente vena definida por la presencia de artritis y psoriasis. Pero dado que la artritis suele preceder al desarrollo de psoriasis, y lo hace en ocasiones en 10 o ms aos, otra serie de caractersticas como la dactilitis, los hoyuelos ungueales (pits) o una historia familiar de psoriasis permiten el diagnstico y son la base de los criterios de Vancouver9 o los ms restrictivos de la ILAR. Como grupo es heterogneo, con una distribucin bimodal. As, una parte estara constituida por nias menores de 6 aos, compartiendo caractersticas de la AIJ oligoarticular como la positividad de los ANA y el riesgo de desarrollar uvetis. La rodilla est frecuentemente involucrada, seguida del tobillo. Existe participacin de la cadera hasta en un 30% de los casos. Sin embargo, los rasgos ms distintivos vendran representados por la tendencia a la participacin de las muecas y de las pequeas articulaciones de manos y pies en el proceso inflamatorio, el cual muchas veces se extiende ms all de los lmites articulares, dando a los dedos un aspecto fusiforme o en salchicha, dato esencial de la dactilitis que presentan estos pacientes (fig. 2). Ya hemos comentado que son caractersticos los hoyuelos o pits ungueales. Menos frecuente en nios es la presencia de hiperqueratosis, estras u onicolisis, generalmente asociadas a artritis distal. Un ltimo hecho diferencial es la tendencia que presentan estos pacientes a progresar a una forma poliarticular hasta en un 60-80% de los casos en ausencia de tratamiento adecuado y, en general, se observa una tendencia a una peor evolucin con mantenimiento de la actividad inflamatoria. Por otra parte, puede observarse una afectacin axial en nios de mayor edad que comparten algunas caractersticas con las espondiloartritis. En general, en ellos la enfermedad se presenta de forma ms leve que en la espondilitis anquilosante, con menor tendencia a desarrollar anquilosis. En cuanto a la alteracin cutnea, suele presentarse en forma de psoriasis vulgar, siendo menos frecuente la psoriasis
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en gotas. No debemos olvidar que en los nios pequeos puede adoptar un carcter sutil difcil de diagnosticar al confundirse con eccemas, por otra parte frecuentes a estas edades. A ello contribuye en no menor medida su localizacin en zonas no habituales como el rea del paal, el pliegue glteo o la regin retroauricular.

Artritis indiferenciada
En ella se incluiran aquellos pacientes que no cumplen criterios para su inclusin en otras categoras o bien cumplen criterios de dos o ms subgrupos.

Complicaciones
Alteraciones del crecimiento
La actividad inflamatoria incontrolada conduce a alteraciones generalizadas del crecimiento que son ms frecuentes en la forma sistmica. La artritis asimtrica en articulaciones como la rodilla puede ser causa de sobrecrecimiento seo, originando una desproporcin de los miembros inferiores que precise ortesis. Podemos encontrar afectacin temporomandibular y, a nivel cervical, desarrollo de anquilosis. Se debe prestar atencin al desarrollo de osteoporosis, a lo que contribuye el tratamiento con corticoides.

Uvetis
Es la complicacin extraarticular ms frecuente, y se asocia a una elevada morbilidad. Son factores de riesgo para su desarrollo: la edad inferior a 6 aos al comienzo de la enfermedad, el sexo femenino, la positividad para los ANA y el subtipo oligoarticular. En este sentido, afecta a un 15-20% de los pacientes con oligoartritis y hasta un 35% en aquellos con la forma extendida. Se encuentra en un 14% asociada a la po-

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liartritis con FR negativo, y en un 10% de los nios con artritis psorisica. Es inhabitual en la forma sistmica y en la poliartritis con FR positivo. Clnicamente adopta la forma de una uvetis anterior crnica no granulomatosa, englobando el iris y el cuerpo ciliar. Su inicio es insidioso y habitualmente asintomtico. Se observa bilateralidad en el 70-80% de los casos, no siempre de forma simultnea. El diagnstico precoz adquiere un carcter esencial, con objeto de evitar secuelas en forma de sinequias entre iris y cristalino (con alteracin en la forma y reactividad pupilares), aumento de la presin intraocular, cataratas, queratopata en banda, edema macular qustico y, en ltimo trmino, prdida de visin. Aunque la uvetis puede diagnosticarse en un 5% de los casos de forma aislada antes de la aparicin de la clnica articular, lo habitual es que se diagnostique al comienzo de la artritis, de ah la importancia de realizar una exploracin oftalmolgica lo ms pronto posible tras el diagnstico de la enfermedad. Esta debe incluir una valoracin con lmpara de hendidura graduando la celularidad y la presencia de protenas (flare) en la cmara anterior del ojo. El riesgo mayor para el desarrollo de uvetis se concentra en los 4 primeros aos del inicio de la enfermedad, pero en la prctica este riesgo parece permanecer siempre. En general, la gravedad de la uvetis y su curso clnico transcurren de forma independiente al de la artritis. La frecuencia de los controles posteriores ser la indicada por oftalmologa, aunque las visitas se programan en funcin del riesgo10. Los nios con ARE pueden presentar una uvetis anterior aguda (7% de los casos) que suele ser sintomtica con hiperemia conjuntival y fotofobia.

rcter principal sobre la base de un contexto clnico compatible. El diagnstico se confirma observando hemofagocitosis en la mdula sea, pero puede ser difcil de detectar, sobre todo en los estadios iniciales. Los datos analticos incluyen tambin elevacin importante de transaminasas, moderada hipoalbuminemia y elevacin discreta de bilirrubina, junto con una alteracin de las pruebas de coagulacin, niveles elevados de triglicridos, lactatodeshidrogenasa [LDH] y ferritina (a menudo superior a 10.000 ng/ml).

Factores pronstico
El mejor pronstico en cuanto a obtencin de la remisin se asocia a las formas oligoarticulares persistentes. Por el contrario, entre un 50 y un 70% de los pacientes con AIJ poliarticular o sistmica continan con actividad en la vida adulta. En ellos, son factores de mal pronstico una menor edad al comienzo del proceso, un mayor nmero de articulaciones afectadas, la afectacin de la cadera, columna cervical o mueca, la evidencia radiogrfica de lesiones y la presencia de positividad para el FR, ndulos reumatoides o anticuerpos antipptidos cclicos citrulinados. En las formas sistmicas es factor de mal pronstico la persistencia de enfermedad activa durante 6 meses.

Diagnstico diferencial
Ya vimos que en la propia definicin de AIJ va implcita la necesidad de plantear un diagnstico diferencial razonable con objeto de excluir otras causas de artritis como son las infecciones, neoplasias, enfermedades del tejido conectivo, algunas alteraciones hematolgicas o la presencia de patologa osteoarticular no inflamatoria. En pediatra dos de ellos adquieren especial relevancia. El primero es descartar la presencia de una artritis sptica habitualmente ante una monoartritis de comienzo agudo. En este supuesto, la presencia de fiebre asociada a impotencia funcional marcada y elevacin de los reactantes de fase aguda apoyaran el diagnstico infeccioso que se confirmara tras la artrocentesis. El segundo es descartar la posibilidad de un tumor. Ya vimos que el dolor seo (espontneo o por presin) no es una caracterstica propia de la AIJ, sobre todo si es desproporcionado o de aparicin nocturna. No debemos olvidar que las neoplasias ms frecuentes en pediatra, las leucemias, pueden cursar con derrame articular asociado. En este caso, la presencia de blastos en sangre perifrica (no siempre presentes al comienzo) o de citopenias de las distintas series hematolgicas (lo contrario que en la AIJ) seran datos para realizar una puncin diagnstica de mdula sea.

Sndrome de activacin macrofgica

El rasgo ms caracterstico del sndrome de activacin macrofgica (SAM [macrophage activation sndrome]) es una expansin y activacin excesiva de las clulas T y macrfagos que desencadenan una respuesta inflamatoria excesiva e incontrolada. Habitualmente sigue a un episodio infeccioso, sobre todo por virus de Epstein-Barr o citomegalovirus, y tambin ha sido descrito en numerosas ocasiones asociado a cambios en la medicacin. Clnicamente, la fiebre adquiere un carcter elevado y no remite con antitrmicos, asociado al desarrollo de encefalopata (en forma de obnubilacin convulsiones o coma), alteracin del sistema reticuloendotelial, con hepatomegalia en ocasiones marcada, y un sndrome hemorrgico de piel y mucosas que recuerda a una coagulacin intravascular diseminada. Puede existir alteracin de la funcin renal, generalmente asociada a mal pronstico. Analticamente se observan citopenias de las tres series de la cual la trombopenia es un hallazgo precoz. Es caracterstica una cada en la velocidad de sedimentacin globular (VSG) asociada a hipofibrinogenemia. Dado que no existen criterios diagnsticos validados, y que el tratamiento precoz es esencial en el pronstico final de estos pacientes, las citadas alteraciones analticas en claro contraste con lo caracterstico en la AIJ sistmica (con leucocitosis, elevacin de VSG y trombocitosis) adquieren un ca-

Tratamiento
El tratamiento de la AIJ exige un abordaje multidisciplinar. Es fundamental realizar un diagnstico precoz que permita el acceso del paciente a este equipo de profesionales. Controlando precozmente el proceso inflamatorio, se garantiza una
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normalizacin del desarrollo fsico y psicosocial del individuo, al tiempo que se minimizan los efectos secundarios de los tratamientos utilizados.

rio de todos los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) es la afectacin gastrointestinal. La posibilidad de toxicidad renal y afectacin heptica obligan a su monitorizacin en tratamientos prolongados. Corticoides En general, tiende a limitarse su utilizacin por va oral (prednisona o prednisolona) o parenteral (metilprednisolona) dados sus conocidos efectos secundarios. Sin embargo, tienen utilidad en la AIJ sistmica para el tratamiento de la fiebre y la serositis, y en las formas poliarticulares como terapia puente con otros frmacos. Se utilizan tambin por va tpica en el tratamiento de las uvetis. Por va intraarticular se utiliza acetnido de triamcinolona (en Espaa no est disponible hexacetnido). Sus efectos beneficiosos han sido claramente contrastados. Frmacos modificadores de la enfermedad Metotrexato. Es el principal frmaco modificador de la enfermedad (FAME, en ingls DMARD Disease Modifying Antirheumatic Drugs) utilizado en el tratamiento de la AIJ. Es un anlogo del cido flico con accin tambin antiinflamatoria e inmunomoduladora. Algunos subgrupos responden mejor, como es el caso de la AIJ oligoarticular extendida. La mejora puede ser evidente a las 6-8 semanas del tratamiento, pero puede demorarse varios meses. La duracin ptima del tratamiento est sujeta a debate. No parecen existir diferencias entre duraciones de tratamiento de 6 o 12 meses. Su

Tratamiento no farmacolgico
Es fundamental, como proceso crnico, garantizar un aporte calrico y nutricional adecuado, prestando especial atencin a los suplementos de calcio y vitamina D. La terapia fsica y ocupacional desempea un papel fundamental en la triple vertiente de mejorar el rango de movilidad, aliviar el dolor y prevenir la discapacidad. La prctica de ejercicio aerbico, teniendo en cuenta las limitaciones individuales, debe ser estimulada y se acompaa de resultados funcionales contrastados. Se debe prestar apoyo psicolgico, recurriendo a tcnicas no farmacolgicas de alivio del dolor cuando sea posible. Con los modernos tratamientos, la ciruga reconstructiva adquiere un papel secundario.

Tratamiento farmacolgico
Antiinflamatorios no esteroideos Sus efectos contrastados en el control del dolor y la rigidez articulares hace que sean utilizados en el tratamiento inicial y asociados a frmacos de segunda lnea. Habitualmente se requieren de 4 a 6 semanas antes de apreciar sus efectos teraputicos beneficiosos (tabla 2). El principal efecto secunda-

TABLA 2

Principales frmacos para el tratamiento de la artritis idioptica juvenil

Frmaco Dosificacin Efectos secundarios Monitorizacin En tratamientos prolongados hemograma completo, funcin heptica y renal al comienzo y cada 6-12 meses Comentarios Mejor perfil toxicidad/eficacia dentro de los AINE Mayores controles en AIJ sistmica AINE prescrito inicialmente con mayor frecuencia. Buen perfil toxicidad/eficacia til en la forma sistmica. Peor perfil de seguridad Suplementos de calcio y vitamina D Intentar corticoides de accin corta, la menor dosis posible y nmero de administraciones/da Suplementar con cido flico Evitar vacunas vivas Efecto inmunosupresor Evitar vacunas vivas Riesgo de neoplasias no establecido en poblacin infantil Similar al resto de anti-TNF

Ibuprofeno 30-40 mg/kg/da (cada 6-8 horas) Gastritis, toxicidad renal, Mximo 2.400 mg/da hepatotoxicidad Naproxeno Indometacina 10-20 mg/kg/da (cada 12 horas) Mximo 1.000 mg/da 1,5-3 mg/kg/da (cada 8 horas) Mximo 200 mg/da

Similar grupo AINE. Similar grupo AINE Pseudoporfiria. Similar a ibuprofeno. Cefalea al Similar grupo AINE comienzo del tratamiento Sndrome de Cushing, inmunosupresin, osteoporosis, necrosis avascular, cataratas, miopata, estras cutneas, hirsutismo Revisin oftalmolgica anual y control de osteoporosis Sospecha y tratamiento precoz de infecciones Hemograma completo y funcin heptica cada 4-8 semanas si comienzo o cambio de dosis Posteriormente cada 12 semanas Hemograma completo, funcin heptica y renal al comienzo y cada 3-6 meses Prueba de Mantoux al comienzo y repetirlo anualmente

Prednisona vo 0,1 a 1-2 mg/kg/da vo Metilprednisolona iv 10-30 mg/kg/dosis (mximo 1 g) iv Triamcinolona ia 20-40 mg, segn tamao articular

Metotrexato 10-15 mg/m/semana vo, sc Gastrointestinales (nuseas) Mximo 25 mg/semana lceras orales Elevacin de transaminasas Etanercept 0,4 mg/kg 2 veces por semana Evitar en pacientes con infeccin o 0,8 mg/kg por semana sc activa y en presencia de infeccin Mximo 50 mg/semana tuberculosa Infliximab 3-10 mg/kg en las semanas 0,2 y 6 y cada 4-8 semanas iv Adalimumab Anakinra Canakinumab Tocilizumab

Similar al resto de anti-TNF. Similar al resto de anti-TNF Reacciones de hipersensibilidad y produccin de anticuerpos frente al frmaco

< 30 kg: 20 mg sc cada 15 das Similar al resto de anti-TNF Similar al resto de anti-TNF > 30 kg: 40 mg sc cada 15 das 1-2 mg/kg/da sc Reaccin local Mximo 100 mg 2 mg/kg cada 8 semanas sc < 30 kg: 12 mg/kg > 30 kg: 8 mg/kg cada 2 semanas Reaccin local Reacciones transfusionales, elevacin transaminasas

Similar al resto de anti-TNF Evitar vacunas vivas Reaccin local Puede usarse con metotrexato Evitar vacunas vivas

AIJ: artritis idioptica juvenil; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; ia: intraarticular; iv: intravenosa; sc: subcutnea; TNF: factor de necrosis tumoral; vo: va oral.

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ARTRITIS IDIOPTICA JUVENIL

discontinuacin se acompaa de recadas en uno de cada 2 pacientes, aunque se suele acompaar de buena respuesta a la reintroduccin del frmaco. En general, es bien tolerado, siendo los efectos gastrointestinales los ms frecuentes. Los suplementos de cido flico parecen ser tiles en este sentido en dosis de 5 mg a la semana. Pueden presentar nuseas (12%), lceras orales (3%) y elevacin de transaminasas (9%) que obligan a controles peridicos de hemograma y funcin heptica. Sulfasalazina. Parece ser eficaz en las formas poliarticulares y oligoarticulares y tal vez en ARE. No tiene utilidad en las formas sistmicas en las que puede aumentar la toxicidad. Leflunomida. Es efectivo en el tratamiento de la AIJ poliarticular, aunque su papel en nios no est definido. Frmacos biolgicos Antagonistas del TNF-. En general, se recomiendan para pacientes con artritis refractarias a la terapia estndar, y en aquellos con evidencia clnica y radiolgica de sacroiletis activa, a pesar de un adecuado tratamiento con AINE. Etanercept es una protena de fusin que comprende el dominio extracelular del receptor humano p75 del TNF-, impidiendo la unin de este a los receptores celulares. Su eficacia ha sido demostrada en varios estudios realizados desde el ao 2000 en pacientes con afectacin poliarticular, en donde se obtiene una respuesta inicial en aproximadamente el 70% de los casos, con buena tolerancia y escasos efectos secundarios11. Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimrico humano-mrido que se une tanto a la forma soluble como a la transmembrana del TNF-. Se administra por va intravenosa. Se demostr que la dosis de 3 mg/kg se asociaba a un mayor nmero de efectos adversos, reacciones transfusionales y produccin de anticuerpos contra infliximab, por lo que se tiende en muchos centros a utilizar dosis de 6 mg/kg o asociarlo a metotrexato en dosis bajas. Adalimumab es un anticuerpo monoclonal humano recombinante. Su eficacia ha sido demostrada tanto de forma aislada como en combinacin con metotrexato para la AIJ poliarticular, y en el tratamiento de la uvetis. Antagonistas de la interleucina 1. Este grupo comprende un antagonista del receptor (anakinra), una protena de fusin (rilonacept) y un anticuerpo monoclonal humano antiIL-1 (canakinumab). Anakinra se utiliza por va subcutnea en dosis de 1-2 mg/ kg/da. Los nios pequeos pueden necesitar dosis mayores, siendo en general bien tolerado. En los estudios preliminares en la AIJ sistmica, se observ una resolucin de la fiebre y el rash durante el primer mes en la mayora de los pacientes. Posteriormente, se comprob un menor control de la artritis y la inflamacin en un subgrupo de pacientes. En la actualidad, se discute si un tratamiento ms precoz podra mejorar estos resultados, o es consecuencia de la existencia de varios grupos dentro de esta categora, con una mejor respuesta en aquellos que presentan un recuento inicial de neutrfilos ms elevado y un menor nmero de articulaciones afectadas12.

Un reciente ensayo clnico en fase II con canakinumab ha demostrado seguridad y eficacia en pacientes con AIJ sistmica13. Antagonistas de la interleucina 6. Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal humano anti-IL-6. Los ensayos clnicos preliminares mostraron una rpida respuesta en pacientes con AIJ sistmica, con un buen perfil de seguridad14, siendo las infecciones respiratorias y gastrointestinales los efectos secundarios ms frecuentes. En el ao 2011 se publicaron unas recomendaciones para el tratamiento promovidas por el American College of Rheumatology15. En general, los pacientes con oligoartritis muestran al menos una respuesta parcial a los AINE, y se utilizan en monoterapia un mximo de dos meses cuando hay poca actividad, en ausencia de contracturas articulares. Si existe artritis activa se realizarn infiltraciones articulares que podrn repetirse si se obtiene una respuesta clnica al menos 4 meses. Para aquellos que no responden adecuadamente, presentan inicialmente una elevada actividad o signos de mal pronstico se comenzar un tratamiento con metotrexato. Los pacientes con afectacin poliarticular no suelen conseguir entrar en remisin nicamente con AINE, y requieren inicialmente un tratamiento con metotrexato con o sin infiltraciones articulares. Para aquellos que no responden adecuadamente se aadir un antagonista del TNF-. En la AIJ sistmica con componente sistmico y sin artritis activa, el tratamiento inicial con AINE suele ir acompaado de la utilizacin de corticoides sistmicos. Si la enfermedad permanece activa, se aadir tratamiento con anakinra, siendo tocilizumab una alternativa. Si por el contrario en la categora anterior predomina el componente articular, la utilizacin inicial de AINE e infiltraciones articulares ir seguida de metotrexato, si persiste la artritis activa como mximo al mes del tratamiento inicial. Se aadir tratamiento con un biolgico (incluyendo en este caso tambin los antagonistas del TNF-) si no se obtiene respuesta con metotrexato tras tres meses de tratamiento. El tratamiento de la uvetis suele iniciarse empleando corticoides tpicos y midriticos. Con frecuencia se recurre a metotrexato para controlar la inflamacin. Para aquellos pacientes con enfermedad refractaria se utilizan anti-TNF, infliximab o adalimumab (ms efectivos que etanercept). Se han publicado diversas infecciones graves incluyendo grmenes oportunistas y tuberculosis, por lo que se recomienda realizar la prueba de Mantoux antes del inicio del tratamiento. Por otra parte, aunque los datos clnicos avalan su seguridad, no existen estudios a largo plazo en nios, por lo que se debe mantener una monitorizacin y registrar los posibles efectos adversos que puedan presentarse.

Criterios de respuesta
El ACR defini en 1997 seis variables que incluyen nmero de articulaciones con artritis activa y nmero de articulaciones limitadas (sobre 71), un cuestionario de salud infantil (CHAQ), la valoracin global del paciente y el mdico sobre
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)

una escala analgica de 10 y la VSG. El ACR 30 se define como una mejora del 30% en 3 de las 6 variables, con un empeoramiento de no ms del 30% de una de las restantes variables. ACR 50 y 70 aplican criterios similares. Se ha creado un score, el JADAS (Juvenile Arthritis Disease Activity Score) que ofrece una cuantificacin de las variables.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

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