Consideraciones farmacocinticas en el paciente crtico Pharmacokinetic considerations in critically ill patients Rev Med Chile 2012; 140: 780-788

El trmino "farmacocintica" fue acuado en los aos treinta a raz de estudios sobre la disposicin de frmacos administrados por distintas vas. La relacin existente entre la concentracin plasmtica de un frmaco en el tiempo, generada por los procesos ADME (absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin), ha conseguido actualmente utilizar la farmacocintica como una herramienta que permite aumentar la efectividad o reducir la toxicidad de una terapia, ya sea en un paciente individual o en un grupo especial de 1 pacientes . En la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) la administracin correcta de medicamentos es un desafo diario, dado que los cambios fisiopatolgicos propios de los pacientes en estado crtico crean situaciones donde la informacin farmacocintica, obtenida de pacientes menos graves o sanos, no se ajusta a su situacin. Lo anterior se expresa como cambios en uno o varios parmetros farmacocinticos, ya sea el volumen de distribucin (Vd), el tiempo de vida media de eliminacin (t), la concentracin mxima (Cmax) o el clearance (Cl), entre otros. Esto, como consecuencia de disfunciones orgnicas, interacciones entre frmacos, respuesta de fase aguda o intervenciones teraputicas agresivas, como por ejemplo, la reanimacin con volumen o las terapias de reemplazo renal (TRR), tema de estudio de nuestro grupo de investigacin. 2-4 De ah que el proceso ADME es particularmente diferente al descrito en situaciones normales (Tabla. 1) . Por lo anterior, la aplicacin de la farmacocintica clnica aparece como herramienta til para optimizar la terapia farmacolgica, limitando los efectos adversos por sobredosificacin y/o evitando inefectividad por subdosificacin en estos pacientes. Tabla 1. Parmetros farmacocinticos alterados en el paciente crtico

El objetivo de la presente revisin es describir y discutir aquellas situaciones propias del paciente en estado crtico que pueden alterar la respuesta teraputica esperada debido a cambios en la farmacocintica. Caracterizacin del ADME en el paciente crtico Absorcin La biodisponibilidad (BD) es el porcentaje de la dosis del frmaco administrado que alcanza la circulacin sangunea luego de absorberse. Slo la administracin endovenosa garantiza el 100% de BD, sin embargo, no todos los frmacos pueden administrarse por esa va. Por esto, aquellos medicamentos que requieren absorcin en el sitio de administracin (va enteral, intramuscular, subcutnea, sublingual, etc. ) pueden afectarse particularmente en el estado crtico. Cuando empleamos la va enteral, la absorcin del frmaco puede disminuir debido a cambios en la motilidad gastrointestinal o a reduccin de la superficie de contacto de las mucosas. La primera situacin puede afectarse por el uso concomitante de opiceos, empleados frecuentemente para sedoanalgesia y por frmacos con efecto anticolinrgico, a modo de ejemplo, en intoxicaciones graves por antidepresivos tricclicos. La segunda situacin se debe a una disminucin en la cantidad y altura de las microvellosidades intestinales, como consecuencia del ayuno prolongado y/o hipoperfusin, muy frecuente en los pacientes de 2-4 UCIs .

La redistribucin del flujo sanguneo hacia el cerebro, corazn y pulmones en estados de hipoperfusin, en desmedro de territorios como la piel, msculos, as como hgado o rin, explica la menor BD encontrada tras la administracin por va drmica, 2,4 intramuscular o subcutnea . Por ejemplo, el uso de enoxaparina subcutnea como prevencin de trombosis en la dosis habitual de 40 mg, se asoci con niveles subteraputicos de actividad anti-factor Xa causados por problemas de absorcin en pacientes de 5 UCI . Distribucin El volumen de distribucin (Vd) es la relacin entre la cantidad de frmaco total presente en un organismo y la concentracin plasmtica que esa cantidad genera. Es un parmetro propio de cada sustancia, segn sus caractersticas fisicoqumicas (pKa, 1 tamao molecular, lipofilicidad/ hidrofilicidad, porcentaje de unin a protenas plasmticas, etc. ) . Algunas condiciones en el paciente crtico, como procesos inflamatorios spticos o no spticos, favorecen la salida de fluidos desde el espacio intravascular 2,6,7 hacia el intersticial, por mayor permeabilidad capilar (capillary leak syndrome) creando un "tercer espacio" similar a lo que ocurre en casos de edema, ascitis o derrame pleural. Esta situacin explica el mayor Vd para frmacos hidroflicos como antibiticos 3,6,7 lactmicos, glicopptidos y aminoglicsidos, los que sern ms abundantes en ese espacio que en el plasma . Ese desplazamiento del frmaco cambia el equilibrio de concentracin plasma/tejidos, determinando que la concentracin plasmtica no sea el mejor indicador de las concentraciones alcanzadas. Con los antimicrobianos, lo ms correcto sera determinarla en el sitio de la infeccin, sin embargo, son pocos los estudios disponibles con esa informacin. La propuesta de realizar microdilisis en el tejido 8 infectado y medir la concentracin de antimicrobiano libre, aparece como una posible alternativa . Otras situaciones que aumentan el Vd son la administracin de fluidos (coloides o cristaloides) y la hipoalbuminemia. La primera aporta ms volumen donde los 2,3,9 frmacos se dispongan. En la segunda, una mayor fraccin de frmaco libre podra penetrar a otros tejidos y distribuirse en ellos . Metabolismo El principal objetivo del metabolismo de frmacos activos liposolubles y no excretables, es convertirlos en hidrosolubles inactivos y 1,10 excretables . El hgado es el principal rgano responsable del metabolismo y eliminacin de muchos frmacos, identificndose dos fases en este proceso: Fase I, caracterizada por reacciones de oxidacin que involucran al sistema enzimtico citocromo P-450 (CYP) y la Fase II conocida como fase de conjugacin. Las enzimas de Fase I son menos abundantes que las de Fase II, y son afectadas en mayor medida por enfermedades o estrs celular lo que las convierte en la etapa limitante del metabolismo de 10 frmacos . En el paciente crtico la cantidad o actividad de estas enzimas se modifica por hipoxia, hipoperfusin heptica, liberacin de citoquinas (presentes en procesos inflamatorios), estrs asociado a la hospitalizacin y tambin por los aportes 2,3,10 nutricionales . Se describen muchos factores que alteran el metabolismo de frmacos tanto ambientales como por interaccin con otros frmacos (inhibidores o inductores enzimticos), haciendo difcil predecir cmo ser la biotransformacin en el paciente crtico. Se ha propuesto estudiar la farmacocintica de los metabolitos de midazolam, ya que serviran como predictores del metabolismo heptico 3,10,11 al requerir las enzimas de fase I y II para su formacin . En frmacos como remi-fentanilo y otros con metabolismo no heptico 10 (extra-heptico), resulta ms difcil saber cmo cambiar la biotransformacin, independiente del paciente . Excrecin El clearance (Cl), o aclaramiento, es el parmetro cintico que considera la sumatoria de todos los procesos que participan en la remocin y eliminacin de la fraccin libre del frmaco y sus metabolitos desde el plasma, siendo el componente renal el ms importante para la mayora de los frmacos (Clrenal). Utilizando frmulas como la Cockroft- Gault (CG) o Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), se puede estimar la funcin renal segn los niveles de creatinina plasmtica y relacionar la capacidad de excrecin de frmacos, siempre que la modificacin de la creatininemia se deba principalmente a una disminucin de la funcin 12,13 renal . Conocemos que el deterioro agudo de la funcin renal se asocia a mayor morbimortalidad y es altamente frecuente en UCI , aumentando con ello el riesgo de sobredosificacin, llegando incluso a rangos txicos. De ah que es necesario ser muy precisos en 12 el ajuste de dosis segn la funcin renal remanente . No obstante, se ha observado un aumento del Clrenal en ciertos pacientes crticos: grandes quemados, en estados hipermetablicos o en las etapas iniciales del sndrome de respuesta inflamatoria sistmica, 15 necesitndose mayores dosis para evitar concentraciones subteraputicas, situacin que normalmente es indetectable . En general, frmacos hidroflicos o levemente lipoflicos y excretados por va renal, deben ser considerados de alto riesgo de 3,4,7 presentar fluctuaciones en sus concentraciones plasmticas, requiriendo repetidos ajustes de dosis . En pacientes sometidos a terapias de reemplazo renal (como hemodilisis, hemofiltracin u otras), existe una importante excrecin 16 de frmacos . sta se debe a factores dependientes del sistema de remocin (tipo de membranas, tamao de poro y la capacidad de adsorcin del filtro), de las caractersticas del frmaco (baja unin a protenas plasmticas, bajos Vd y Cl endgeno, alta hidrofilicidad y tamao molecular pequeo) y de cambios farmacocinticos del paciente (hipoalbuminemia, trastornos de 2,3,7,16 permeabilidad capilar y alteraciones del Vd) las que generan concentraciones plasmticas menores a las esperadas . Muchos de los frmacos que comnmente empleamos en terapia intensiva cumplen estos criterios, siendo los antibiticos los ms estudiados, lo que sugiere fuertemente la necesidad de ajustes de dosis para lograr eficacia farmacolgica durante todo el 16 procedimiento .
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Actualmente, la hemofiltracin de alto volumen (HFAV) es un procedimiento de rescate hemodinmico cada vez ms utilizado en UCI . En 14,18,19 nuestras unidades forma parte del manejo del shock sptico refractario , pero an falta precisar cmo esta tcnica altera los procesos farmacocinticos y, por ende, la dosificacin de medicamentos. Por ejemplo, se ha visto que durante la HFAV en pacientes spticos, el Cl de meropenem ocurre casi exclusivamente por la hemofiltracin, siendo necesario administrar la dosis de 1g/8 h para mantener concentraciones 20 adecuadas, a pesar del deterioro renal . Otro ejemplo es vancomicina, glicopptido de gran tamao molecular, que es removida 21,22 significativamente durante hemofiltraciones y hemodiafiltraciones . Un estudio realizado en HFAV recomienda administrar una dosis equivalente a la de un paciente con funcin renal normal para asegurar una concentracin efectiva, compensando el importante Cl 23 extracorpreo generado . Este comportamiento teraputico hace pensar que existe el riesgo de concentraciones subteraputicas de antibiticos, con una posible 16 asociacin a una falla teraputica, pobres resultados clnicos y aumento en el desarrollo de resistencia bacteriana . ndices farmacocinticos y farmacodinmicos (PK/PD) para antimicrobianos Los antimicrobianos son el grupo teraputico de mayor inters por varias razones: debido a que la sepsis grave y shock sptico son 24 las principales causas de ingreso a UCIs, con una prevalencia de 33% en Chile asociados a elevados costos econmicos, 25 utilizacin de muchos recursos sanitarios y alta morbimortalidad. Tampoco es posible medir directamente su efecto con algn parmetro clnico, como s ocurre con otros frmacos (escalas de sedacin, medicin de presin arterial, glicemia, INR, etc. ). Adems sabemos que la administracin oportuna y correcta determinara una reduccin de la mortalidad en la UCI y porque su uso 26 inapropiado facilita la seleccin de cepas resistentes, acotando las alternativas teraputicas actualmente disponibles . Para su efectividad, se requiere cumplir ciertas relaciones farmacocinticas y farmacodinmicas (llamado PK/PD por Pharmacokinetics/Pharmacodinamics) entre la concentracin plasmtica alcanzada y el tiempo que esa concentracin se mantiene 6-8,16,27 sobre la concentracin inhibitoria mnima (CIM) del patgeno causante de la infeccin (Tabla. 2). La combinacin de ambos parmetros puede permitir una aproximacin sobre la respuesta teraputica que se obtendr, ya que ninguno por s solo puede entregar informacin completa. La farmacocintica no entrega informacin de efectividad, y la farmacodinamia sobre la disposicin 27 de los antibiticos . Tabla 2. Relaciones farmacocinticas/farmacodinmicas para los antimicrobianos

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Segn eso, los antibiticos se clasifican como concentracin-dependiente o tiempo-dependiente (concentracin independiente) dado por el grfico de concentracin plasmtica/tiempo (Figura. 1), que ha permitido hacer la terapia antimicrobiana ms segura y 4,27-29 27 efectiva . Es la cantidad total administrada la que determina su eficacia . Figura 1. Parmetros farmacocintico/farmacocinmicos para antibiticos. CIM: Concentracin inhibitoria mnima. EPA: Efecto post-antibitico. T>CIM: Tiempo del intervalo de dosificacin que la concentracin del antibitico supera la CIM. Cmax/CIM: Razn entre la concentracin mxima y la concentracin inhibitoria mnima. ABC7CIM: Razn entre el rea bajo la curva y la concentracin inhibitoria mnima. Los antibiticos concentracin-dependiente (aminoglicsidos, fluoroquinolonas) deben alcanzar una concentracin de frmaco libre al menos 10 7 veces mayor que la CIM del patgeno sin efecto txico para el paciente. Como presentan efecto post-antibitico, luego de decaer la concentracin plasmtica siguen ejerciendo accin bactericida.

Se describe una razn Cmax:CIM de 10:1 para aminoglicsidos. Asimismo, se requiere alcanzar una razn de rea bajo la curva y la 7,27,29 CIM (ABC:CIM) de 30:1 para quinolonas . En cambio, para los antibiticos tiempo-dependiente como los -lactmicos, oxazolidinonas, macrlidos y glicopptidos, la eficacia estar dada por el tiempo entre dosis en que las concentraciones de frmaco libre excedan la CIM, la que debe ser al menos durante el 50% del intervalo de dosificacin, aunque en el paciente crtico o inmunocomprometido se espera sea en 100% del 3,27-29 Hitervalo . De esta forma, se propone administrar altas dosis cada intervalos cortos y empleo de formulaciones de liberacin 29,30 sostenida o mediante infusiones continuas. Lo anterior permitira disminuir las fluctuaciones de las concentraciones plasmticas , siempre que la estabilidad fisicoqumica del medicamento lo permitiera. Aun cuando existan factores dependientes del paciente, sobre todo pacientes crticos, que modifiquen la disposicin de los antibiticos, las propiedades fisicoqumicas de los antibiticos tambin son importantes para su utilizacin correcta (Tabla. 3). Todo indica que en la prctica, se obstaculiza conseguir concentraciones plasmticas esperadas. Tabla 3. Clasificacin de antimicrobianos segn propiedades fisicoqumicas

Suelen emplearse asociaciones de -lactmicos junto a glicopptidos o aminoglicsidos durante los primeros das de tratamiento hasta identificar el patgeno, y luego desescalar al ms especfico. Sin embargo, con dosis adecuadas segn la funcin renal del paciente, se ha demostrado que se obtienen concentraciones plasmticas insuficientes con las primeras administraciones de 30 lactmicos, sin lograr superar la CIM de Pseudomona aeruginosa . Esta informacin ha motivado proponer estudios farmacocinticos al ingreso de los pacientes a UCI, para dosificar los antibiticos pese a todas las variables fisiopatolgicas que 31 conducen a concentraciones inefectivas . Un estudio de monitorizacin de imipinem en una UCI peditrica revel una baja dosificacin en 30% de los casos junto a una gran 32 33 variacin inter-individual de los parmetros farmacocinticos , situacin tambin observada en adultos , concluyndose que el monitoreo de frmacos debera ser frecuente y no basarse exclusivamente en algoritmos para el ajustar las dosis en pacientes 4,6-8,27-29 inestables . Otro ejemplo es cefepime, que en dosis de 2 g/12 h es apropiado y seguro en pacientes con Cl crea> 50 ml/min. Sin embargo, esta 34 dosificacin es baja en 50% de los pacientes infectados con grmenes con CIM > 8 mg/L con igual riesgo de toxicidad neurolgica . Actualmente, la simulacin de Montecarlo ha integrado parmetros PK, PD y de CIM del patgeno como una aproximacin ms real 28 para definir las dosis . Monitorizacin de antibiticos Por lo expuesto, para optimizar una terapia con antibiticos no slo se deben considerar los parmetros PK/PD, tambin es necesaria la monitorizacin debido a la alta variabilidad interindividual en los pacientes. Esto ha llevado al desarrollo simulaciones y 28 modelos farmacocinticos en subgrupos especficos de pacientes, sin embargo, la experiencia es an limitada . De esta forma, cuando apliquemos la farmacocintica en la prctica clnica podremos realizar una dosificacin acorde a las necesidades de nuestros pacientes, pareciendo ser costo-efectiva para ciertos grupos teraputicos como lo son los 35 aminoglicsidos . Se ha sugerido monitorizar aquellos frmacos con estrecho margen teraputico, que se asocian a un alto riesgo de toxicidad o con alta variabilidad de las caractersticas farmacocinticas. As, pacientes con funcin renal deteriorada, con variaciones del Vd como grandes quemados, spticos o pacientes obesos, debieran ser candidatos para medir niveles de aquellos frmacos no evaluables por respuesta clnica, con el objetivo de individualizar la dosis a partir de la interpretacin de los valores de 1,36,37 su concentracin plasmtica . En el caso de los antibiticos, la monitorizacin puede ser la herramienta que caracterice el mejor esquema de dosificacin para lograr eficacia y evitar aparicin de resistencia, independiente si el antibitico en cuestin es de estrecho margen teraputico o no.

No obstante, la interpretacin de las concentraciones obtenidas es discutible. La variabilidad en los procesos de obtencin de las muestras (tiempos, intervalos, dosificacin, etc. ) y las metodologas analticas disponibles son factores limitantes para generar datos 36,38 adecuados, lo que depender de cada laboratorio clnico y del conocimiento en farmacocintica de quien reciba esa informacin. La monitorizacin teraputica se realiza rutinariamente para dosificar aminoglucsidos y glicopptidos entre otros, pero podra 36 ofrecer ventajas teraputicas para ms frmacos, siempre que se cuente con las metodologas analticas apropiadas . Para vancomicina, se recomienda medir concentraciones sricas una vez a la semana para pacientes hemodinmicamente estables y con ms frecuencia para aquellos ms graves, justo antes de la siguiente dosis (nivel valle), luego de haber alcanzado el steady22,36,37,39 state o estado de equilibrio (despus de la cuarta dosis), siempre y cuando la administracin se realice 2 3 veces/da . En pacientes con VFG < 10 mL/min, debiera realizarse a las 48 hrs. Se espera alcanzar una concentracin 10 mg/L para evitar el 22,38,39 desarrollo de resistencia y una relacin ABC/CIM > 400 . Con una concentracin valle de 15 a 20 mg/L mejorara la penetracin en tejidos y con ello, la respuesta clnica. Otras aplicaciones de la farmacocintica clnica La Target Concentration Intervention (TCI) a diferencia del Therapeutic Drug Monitoring (TDM), consiste en modificar la dosis de un medicamento a tiempo real para optimizar la respuesta de un paciente individual, alcanzando los niveles de concentracin 40,41 esperados segn datos farmacocinticos poblacionales . En ese escenario, se ha propuesto cambiar la forma de administrar algunos medicamentos en UCI, pasando de bolo intravenoso a infusin continua programada, principalmente para opioides, propofol y otros anestsicos de acuerdo a un modelo farmacocintico definido que genere concentraciones estables en el tiempo o que 40 puedan ser modificadas rpida y fcilmente , ya que conseguir un equilibrio entre sedacin excesiva o insuficiente es un desafo 42 constante en la UCI . El primer ejemplo de esta aplicacin fue la administracin de propofol. Dependiendo de la edad, sexo y el peso del paciente, se administran continuamente dosis que generen concentraciones plasmticas estables, segn un modelo farmacocintico 40 tricompartimental . Tambin midazolam se utiliza frecuentemente dado su efecto sedante, amnsico y rpido inicio de accin, pero se describe una alta variabilidad inter-individual en su respuesta, tanto por acumulacin en falla renal o por interaccin con otros frmacos que inhiben su 11,41-43 metabolismo heptico, teniendo variable vida media de eliminacin . As, se ha propuesto administrar un bolo de carga seguido de una infusin continua para lograr concentraciones plasmticas ms 44 estables, con un efecto controlado . Para vancomicina, la infusin prolongada no ha mostrado tener mejor efectividad comparado con las infusiones intermitentes , caso 45 contrario para -lactmicos, con los que s se han visto ventajas . Conclusiones Se ha observado que las alteraciones fisiopatolgicas que manifiestan los pacientes crticos, pueden generar cambios significativos y dinmicos en uno o en varios de los cuatro procesos farmacocinticos (ADME). Lo anterior se ha expresado como gran variabilidad entre pacientes frente a iguales dosis administradas. Debido a esto, es necesario individualizar las terapias de medicamentos que pueden salvar vidas, como son los antibiticos. Ellos representan uno de los medicamentos ms usados en las UCIs y que requieren relaciones PK/PD definidas para emplearse. Lo esperable es que la farmacocintica clnica se convierta en una herramienta con mayor utilizacin en el apoyo individualizado de las terapias en la UCI. Ello permitir mejorar el uso de medicamentos y, a la vez, maximizar su eficacia y/o reducir las potenciales toxicidades. Se han elaborado y publicado variados estudios, pero restan an muchos aspectos farmacocinticos inciertos por aclarar. Parmetros farmacocinticos clave: teora y razn Un perfil de concentracin plasmtica-tiempo tpico despus de la administracin oral de frmacos se muestra en la Figura 1. MEC y MTC son la "concentracin efectiva mnima" y "concentracin mxima tolerada ', respectivamente. MEC representa la concentracin mnima necesaria para producir el efecto farmacolgico deseado asumiendo que hay un rpido equilibrio de la concentracin de frmaco entre el plasma y el sitio de destino, y los efectos farmacolgicos estn directa y reversible relacionado con la concentracin sitio de destino. MTC es un lmite superior de la concentracin ms all del cual los eventos adversos relacionados con la concentracin son intolerables. El "tiempo de inicio 'es el tiempo requerido para que el frmaco para alcanzar MEC despus de la administracin. La "duracin de la accin 'es la diferencia entre el tiempo de inicio y la hora de la droga para disminuir de nuevo a MEC. Cmx, la concentracin mxima alcanzada, es una funcin de la velocidad y grado de absorcin del frmaco, mientras que Tmax, el tiempo requerido para alcanzar la Cmx, es indicativa de la velocidad de absorcin. El rea bajo la curva (AUC) es una funcin de la magnitud de la absorcin y representa la exposicin sistmica global de la droga.
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Los parmetros farmacocinticos que describe un perfil de concentracin plasmtica-tiempo tpico despus de una administracin oral. C max, la concentracin mxima; t max, tiempo para Cmax; AUC, rea bajo la curva; MEC, la concentracin mnima eficaz; MTC, la concentracin mxima tolerada.

La variabilidad biolgica en la farmacodinmica, as como su modificacin por fisiolgicos, fisiopatolgicos, factores del medio ambiente y los resultados en la variabilidad entre pacientes en MEC y MTC. Teniendo en cuenta esta variabilidad permite definir un intervalo teraputico de frmacos especfica. Un rango teraputico es una gama de concentraciones de frmaco dentro de la cual la probabilidad de respuesta clnica deseada en la poblacin de pacientes considerado es relativamente alta y la probabilidad de toxicidad inaceptable es relativamente bajo. El enfoque teraputico gama combina la variabilidad entre PD-paciente para el tratamiento teraputico, as como efectos txicos de un frmaco.

La utilidad de la farmacocintica radica en decidir el rgimen de dosificacin ptimo, es decir, la mejor manera de administrar un frmaco dado para lograr su objetivo teraputico, por ejemplo, el mantenimiento de la concentracin dentro del rango teraputico. El rgimen de dosificacin define "Cunto?" y "Con qu frecuencia? un medicamento se debe tomar para alcanzar este objetivo. Son estas dos preguntas que sirven de base para la disciplina de la farmacocintica. Los cuatro parmetros farmacocinticos bsicos que determinan un rgimen de dosificacin se discuten en la seccin siguiente.

Biodisponibilidad La biodisponibilidad es la tasa y grado de absorcin sistmica. La medida de la biodisponibilidad (F) de un frmaco se define como la fraccin de la dosis administrada que est disponible para la circulacin sistmica. F oscila entre 0 (0%; sin la absorcin del frmaco) a 1 (100%; completa absorcin de drogas). La biodisponibilidad absoluta se compara una dosis administrada extravascularmente a una administracin de una dosis intravenosa, la cual, por definicin, tiene una F de 1. La biodisponibilidad relativa compara dos formulaciones dadas a travs de rutas extravasculares uno respecto al otro. A medida que la exposicin sistmica AUC es en la mayora de los casos directamente proporcionales a F, la biodisponibilidad se puede determinar mediante la comparacin de los respectivos valores de AUC de dosis normalizadas de un frmaco despus de diferentes modos de administracin. La biodisponibilidad puede ser visto como el resultado de una combinacin de procesos que reducen la cantidad de frmaco administrado extravascularmente que alcanza la circulacin sistmica:

donde Fa es la fraccin absorbida a travs de la pared intestinal, y de Fg y Fh son las fracciones de drogas que se escapan presistmico metabolismo de la pared intestinal y el metabolismo heptico de primer paso, respectivamente. espacio El aclaramiento es una medida de la eficiencia de la eliminacin del frmaco. Holguras de rganos se pueden definir como el volumen de sangre o plasma que haya desaparecido por completo de frmaco por unidad de tiempo por el rgano. Se puede expresar como el producto del flujo sanguneo a los rganos y la relacin de extraccin del rgano, la fraccin de frmaco extrado del torrente sanguneo por el paso a travs del rgano. El aclaramiento corporal total es la suma de todos los espacios libres de rganos individuales que contribuyen a la eliminacin de un frmaco, por ejemplo, depuracin renal, depuracin heptica, y otros. El juego de parmetros es de importancia crucial para determinar "cunto" de un medicamento se debe dar, porque la exposicin sistmica AUC slo est determinada por la dosis (D), la biodisponibilidad F y CL despacho:

Como a menudo no se conoce la biodisponibilidad absoluta de los frmacos administrados por va oral, especialmente si hay iv forma de dosificacin est disponible, el trmino "depuracin oral" (CL / F) como proporcin del despacho y el grado de biodisponibilidad se utiliza con frecuencia en lugar de aclaramiento sistmico. El aclaramiento oral se puede determinar fcilmente sobre la base de las AUC resultante de la administracin de una dosis extravascular D. El volumen de distribucin El volumen de distribucin (V) es un concepto hipottico que ayuda en la cuantificacin de la distribucin del frmaco, y se denomina ms correctamente como volumen aparente de distribucin. Se supone que un frmaco se distribuye homogneamente por todo el cuerpo y puede ser visto como un factor de proporcionalidad que relaciona la cantidad de frmaco en el cuerpo con la concentracin medida en el plasma. Como slo el frmaco no unido se puede difundir a travs de membranas, est implcito que la distribucin a los tejidos se ve afectada por la unin a protenas de plasma. Tambin es importante entender que para los frmacos con unin de tejidos significativos, el volumen aparente de distribucin puede superar ampliamente el agua corporal total. Drogas, que se unen a las protenas plasmticas (unin a protenas del tejido unin a protenas plasmticas), estn contenidos en el agua de plasma y han menor volumen de distribucin en comparacin con el frmaco con baja unin a protenas plasmticas. La vida media La vida media (t1 / 2) caracteriza a la disminucin monoexponencial en la concentracin del frmaco despus de los procesos de entrada de drogas se han completado y es el tiempo requerido para que la concentracin en plasma para disminuir a la mitad. La vida media (t1 / 2) es un parmetro PK secundaria que se define por el aclaramiento independiente parmetros primaria y el volumen de distribucin:

La vida media proporciona informacin importante sobre aspectos especficos de la disposicin de un frmaco, como cunto tiempo se tardar en alcanzar el estado de equilibrio una vez que se inici la dosis de mantenimiento y el tiempo que tomar para que "todos" la droga que se elimina del cuerpo una vez que la dosificacin se detiene (generalmente de cinco vidas medias). Como la vida media tambin determina la fluctuacin entre las concentraciones mxima y mnima durante un rgimen de dosis mltiples, es el principal determinante del intervalo de dosificacin entre dos dosis consecutivas, es decir, con qu frecuencia se debe dar una dosis. Relaciones exposicin-respuesta Integrado de modelado PK / PD permite una descripcin cuantitativa de la relacin dosis-respuesta a la exposicin al vincular el curso de concentracin-tiempo resultante de un rgimen de dosificacin segn la evaluacin de farmacocintica a la intensidad de la respuesta observada en relacin a las concentraciones de frmaco en plasma como se cuantific por farmacodinmica. Los modelos de PK / PD resultantes permiten una descripcin del curso completo de tiempo de la intensidad de la deseada y / o efectos no deseados resultantes de un cierto rgimen de dosificacin (Figura 2) 0,5, 14 Concepto general de los modelos farmacocinticos / farmacodinmicos (PK / PD). Modelado PK / PD combina un componente del modelo PK que describe el curso temporal de frmaco en el plasma y un componente de modelo de PD que relaciona la concentracin plasmtica al efecto de la droga con el fin de describir la evolucin temporal de la intensidad del efecto resultante de la administracin de un cierto rgimen de dosificacin (de Derendorf y Meibohm5).

PK relaciones son lineales para la mayora de las drogas, es decir, siguen el principio de superposicin. En contraste, la relacin entre la concentracin plasmtica y efecto para la mayora de las drogas sigue una relacin no lineal que se estabiliza en un mximo efecto que se alcanza con un medicamento especfico terapia.1 El PD modelo ms ampliamente utilizado, para los efectos dependientes de la concentracin de drogas reversibles es el modelo de Emax. El modelo de Emax es una relacin derivada empricamente que relaciona el efecto (E) a la concentracin (C) por la siguiente relacin:

donde Emax es el efecto mximo posible con el frmaco especfico y CE50 es la concentracin que causa el 50% de Emax, el efecto de la mitad del mximo. Emax se refiere a la actividad intrnseca de un frmaco, CE50 a su potencia. Este modelo supone que, en virtud de PK condiciones de estado estacionario, el efecto observado se relaciona con la concentracin de punto de efecto que est en equilibrio con la concentracin plasmtica. Si la concentracin-efecto relacin se describi de forma deficiente, las evaluaciones de la exposicin de respuesta tambin se pueden realizar directamente por la relacin de dosis a una medida integrada de la respuesta, por ejemplo, un nivel medio o mximo efecto. Mientras que los aspectos temporales de la relacin exposicin-respuesta pueden ser ignoradas por este enfoque, podra servir como una alternativa si los datos para anlisis PK / PD ms complejas no estn disponibles. El modelo de Emax tambin se puede utilizar en esta situacin, con concentraciones sustituidos por dosis y un parmetro de potencia de ED50 en lugar de la EC50.