REGULADORES DE LA PROGRESIN DEL CICLO CELULAR

Al hablar de los mecanismos reguladores de la progresin celular se cita uno de los descubrimientos ms ms acertados y tiles para el estudio del comportamiento de los estados comprendidos en el ciclo celular. Mediante experimentos se logro deslumbrar que un conjunto de protenas quinasas realizan la regulacin e induccin de cambios de estadios dentro de un ciclo celular para dirige estos cambios hacia la llegada a otro ciclo celular.

Tres abordajes experimentales diferentes contribuyeron a identificar las molculas clave responsables de la regulacin del ciclo celular. La primera de estas lneas de investigacin se baso en el estudio de oocitos de rana en la cual se observo que estos oocitos sufren una detencin en su fase G2 de ciclo celular hasta que sufren una induccin hormonal que los lleva a entrar en meiosis en fase M, a partir de estas observaciones, cientficos como Yoshio Masui, Clement Marker, Dennis Smith y Robert Ecker analizaron el fenmeno del paso de etapa G2 a M entendiendo que la mediacin se realizaba por medio de un regulador, para lo cual decidieron realizar micro inyecciones a oocitos en etapa G2, con plasma de oocitos ya activados hormonalmente y en fase M descubriendo que al hacer esto un factor presente en el citoplasma de los oocitos en etapa M al ser aplicado en oocitos inmaduros produca un proceso de maduracin y activacin, por lo cual se llamo al elemento inyectado FACTOR PROMOTOR DE LA MADURACION (MPF), mas adelante se concluyo que no solo esta accin del MPF se realizaba en oocitos si no que en las clulas somticas tambin induce el paso a la fase M del ciclo mittico por lo cual se especifico como un regulador celular del paso de G2 a M. En el tercer enfoque investigativo se estableci por parte del cientfico Lee Hartwell durante su estudio de levaduras de gemacin, que existan factores mutantes que tenan una cierta sensibilidad a la temperatura y que eran defectuosos en la progresin del ciclo celular, determinando como caracterstica principal que estos detenan su crecimiento en puntos especficos del ciclo celular; un ejemplo de ellos es un mutante denominado cdc28 que detiene el ciclo celular en start lo que indicaba que se necesitaba la protena Cdc28 para rebajar este punto Critico de regulacin de G, a partir del estudio realizado en dos tipos distintos de levaduras se catalogaron dos genes el S cereviseae y el gen S pombe que codifican una protena conocida como Cdc2, esta protena arrojo resultados posteriores proporcionaron dos aspectos de gran relevancia primero se abrioeron

puertas como la clonacin y la secuenciacin de nucletidos y segundo la identificacin de un gen humano relacionado con la cdc2 lo que demostr su valiez no solo en el ciclo celular de las levaduras. Por ultimo el estudio de la identificacin del MPF y su convergencia con la gentica de levaduras llego hasta el estudio de sntesis de protenas en embriones de erizo de mar, a partir de lo cual se identificaron las ciclinas A y B que se estudiaron como dos protenas que al momento de la divisin celular se acumulaban y peridicamente se degradaban abriendo paso a la interfase y se degradaban al final de cada mitosis, estas protenas fueron postuladas como inductoras mitticas y como controles de entrada y salida de la fase M. poco despus se realizo el aislamiento y purificacin de el MPF a partir de oocitos de rana dando paso a la identificacin estructural de este , sabindose que se conforma por dos subunidades una ciclina B y una protena Cdc2.

RELOJ MOLECULAR Con base en investigaciones realizadas los cientficos dilucidaron la existencia de un "reloj central bioqumico" u oscilador que "instruye" a los ncleos acerca de las funciones a cumplir para controlar las fases de la divisin. Todas las clulas eucariotas tienen un "reloj molecular" que determina cuando debe dividirse. Para programar estos sucesos el "reloj del ciclo celular" se vale de diversas molculas de tipo proteico. Los dos " engranajes" moleculares de este reloj son: Las ciclinas Las quinasas (las CDK)

En el control de la divisin celular intervienen dos tipos de molculas: CICLINAS: llamadas as porque alternan perodos de sntesis con perodos de degradacin. Se reconocen dos: QUINASAS (CDK) dependientes de las ciclinas: actan cuando son activadas por la ciclinas fosforilando molculas cruciales para la divisin celular. En los seres superiores se identificaron dos principales: cdc2 (cell division cicle) cdk2 (quinasa dependiente de la ciclina)

Estos "engranajes" se asocian entre s e inician los "movimientos" que llevan a iniciar los diferentes estadios del ciclo celular. Por ejemplo en la G1 temprana las ciclinas del tipo D se unen a la CDK4 o CDK6 y el complejo resultante "libera" el freno que impeda la progresin hacia la G1 tarda y, por lo tanto, el pase a la fase S (el complejo ciclina D- CDK4/6 desarma un potente inhibidor de la progresin del ciclo: el formado por la protena pRB y los factores de transcripcin inactivos). La progresin del ciclo depende en gran medida de que se alcancen niveles elevados de ciclinas, a saber en la siguiente secuencia: Ciclina D Ciclina E Ciclina A Ciclina B

ESTIMULOS EXTERNOS Las clulas pueden realizar procesos de reproduccin en respuesta a una consecuente de seales captadas y enviadas por clulas de su medio externo al igual que pueden reproducirse tambin pueden revivir estimulos externos para detener o inhibir la reproduccin celular igualmente mediada por estimulos externos. Las sustancias inductoras externas pueden provenir de clulas vecinas: secrecin paracrina, o de grupos celulares distantes (secrecin endcrina). Estas sustancias actan a nivel del punto de control G1, activan la sntesis de ciclinas y esta la de la fase S. Sustancias inductoras de la proliferacin celular: Factores de crecimiento: en su mayora son de secrecin paracrina, algunos son los factores de crecimiento fibrobsticos FGF, plaquetarios PDGF y epidrmico EGF, que estimulan la proliferacin de muchos tipos celulares. SOMATOMEDINA: estimula la proliferacin de clulas cartilaginosas durante el crecimiento seo. Esta sustancia se sintetiza en el hgado en respuesta a la hormona de crecimiento hipofisiaria. ERITROPOYETINA: originada por secrecin endcrina en los riones, estimula la proliferacin de glbulos rojos en la mdula sea.

MTODOS DE DETENCIN DE PROLIFERACIN CELULAR

Se constituye como un regulador indispensable del ciclo celular la protena denominada p53 que por un lado su funcin es ejercer un control negativo frenando la divisin a nivel de G1, antes de punto R. Esta protena es sintetizada por la propia clula en respuesta a la aparicin de alteraciones del ADN, se origina en el Gen p53 perteneciente a la categora de genes supresores de tumores. La p53 hace que se expresen otros genes de protenas reguladoras como los p21 y p16 que bloquean la actividad de la cdk2. Las clulas, al no replicar su ADN se estabilizan en la fase G1. Si el ADN replicado tiene un dao peligroso para las clulas hijas, la protena p53 se encarga de la muerte celular o apoptosis (muerte celular programada). Resulta interesante sealar que aquellos frmacos anticancergenos que actan alterando, de alguna manera, la replicacin correcta del ADN requieren, para su completa efectividad, una p53 funcionante. Pueden, si esto se cumple, desencadenar la apoptosis de las clulas cancerosas alteradas por el frmaco. Existen otras importantes protenas reguladoras de la proliferacin celular, una de ellas es la Rb (por el tumor de retina denominado retinoblastoma) deriva del gen Rb, que tambin es supresor de tumores. Por otra parte, diversas protenas reprimen el ciclo al actuar como inhibidores. Las protenas p15 y p16 bloquean la actividad del complejo CDK-ciclina D (recuerde que esta quinasa en su forma activa activa la pRB) e impiden que el ciclo progrese de G1 a S.

Otro inhibidor de CDK, la protena p21 acta a lo largo de todo el ciclo celular La p21 esta bajo el control de la denominada: "protena supresora de tumores", la hoy famosa p53, que entre sus mltiples efectos pueden mencionarse:

Control de la integridad del ADN Terminacin correcta de las diferentes fase del ciclo Detencin del "crecimiento celular" (duplicacin celular) o senescencia Puesta en marcha del suicidio celular o apoptosis, cuando existe dao en el

ADN o los sistemas de control se desregulan.