Antiepilepticele

Anticonvulsivele si antiepilepticele sunt medicamente care inlatura convulsiile. Ele sunt utile si in tratamentul epilepsiei. Cei doi termeni nu sunt insa sinonimi. Medicamentele antiepileptice influeneaz funciile motorii ale SNC. Preparatele din diverse grupe farmacologice capabile s nlture sau s diminuie hipertonusul i contraciile musculaturii striate de diferit genez. Anticonvulsivantele (deasemenea cunoscute ca medicamente antiepileptice) sunt un grup de produse farmaceutice utilizate in tratamentul epileptic si convulsii. Anticonvulsivantele sunt, de asemenea, tot mai mult utilizate n tratamentul tulburrii bipolare , deoarece muli par s acioneze ca stabilizatori de dispoziie , i pentru tratamentul durerii neuropatice . Scopul unui anticonvulsivant este de a suprima de tragere rapid i excesiv a neuronilor care ncep un atac de apoplexie. n caz contrar, un anticonvulsivant eficace ar mpiedica rspndirea sechestrului n creier i ofer protecie mpotriva posibilelor excitotoxice,efecte care poate duce la leziuni ale creierului . Anticonvulsivantele se subdivizeaz n: 1. 2. 3. 4. Anticonvulsivantele simptomatice (sau de profil larg) Antiepileptice Atntiparkinsoniene Antispastice ale musculaturii striate (miorelaxantele centrale)

Antiepilepticele = anticonvulsivantele - sunt capabile s opreasc convulsiile i s scad frecvena de apariie a convulsiilor, indiferent dac apar n epilepsie sau n alte condiii (convulsii febrile, meningitice, etc.). Convulsiile sunt contracii violente i repetate ale muchilor striai, localizate sau generalizate, provocate de descrcri anormale i necontrolate ale unui numr mare de impulsuri, din neuronii cerebrali. Convulsiile apar pentru c la un moment dat apare un focar ce descarc impulsuri cu frecven mare i foarte sincron. Aceast descrcare are consecine somatice n funcie de localizarea focarului. O descrcare aprut ntr-o zon nervoas, se ntinde n SNC din aproape n aproape (n pat de ulei) cuprinznd zonele nvecinate, determ innd o expresie somatic corespunztoare zonei afectate. Cnd convulsiile sunt generalizate, pot duce la pierderea cunotinei. Cnd generalizarea

apare foarte repede, avem de-a face cu marele ru epieptic: pacientul i pierde cunotina, cade, apare o contracie tonic a ntregii musculaturi (muchii extensori, uneori muchii respiratori i cei ai corzilor vocale poate scoate un strigt). Aceste manifestri dureaz cteva secunde sau zeci de secunde, apoi apar micrile spasmodice (1-2 minute), dup care bolnavul cade ntr-un somn profund, hipnotic. Alteori pot apare manifestri psihosomatice = micul ru epileptic - apare o stare de detaare i absen din mediu; dureaz 10-20 secunde, dup care bolnavul i reia activitatea ca i cnd nimic nu s-ar fi ntmplat. Pe durata unei zile, pot apare mai multe crize de acest fel. Focarul iniial se descarc la un anumit timp de generalizare; n funcie de localizare bolnavul are nite micri specifice sau senzaii specifice (aure); aceste aure sunt prevestitoare pentru criza epileptic. Aura este important pentru c localizeaz focarul epileptic i permite prevenirea medicamentoas a crizei. Medicamentele antiepileptice ntrerup criza i scad frecvena de apariie a crizelor: - scad frecvena de descrcare a excitaiei. - mpiedic extinderea excitaiei n restul creierului. Medicamentele antiepileptice nu acioneaz pe toate crizele epileptice. Se pot produce convulsii epileptice la animalele de laborator cu ajutorul ocurilor electrice. Dac se aplic un oc electric cu o frecven mai mare de 30 Hz, apar stri foarte asemntoare cu marele ru epileptic; dac frecvena este mai mic de 6 Hz, apar stri foarte asemntoare cu micul ru epileptic. Pentetrazolul poate produce la oareci i obolani convulsii asemntoare cu cele de la om. Tratamentul cu antiepileptice este de lung durat; la oprire, foarte frecvent boala reapare. Un astfel de tratament este nsoit de reacii adverse. Exist reacii adverse commune tuturor antiepilepticelor: - efecte sedative - nu toate antiepilepticele au efecte la fel de sedative; sedarea i efectele antiepileptice se produc prin mecanisme diferite, astfel nct se dezvolt toleran la efectul sedativ , fr a se dezvolta toleran i la efectul antiepileptic. - afecteaz capacitatea de nvare i de memorare, produc lentoare n activitatea psihointelectual;

Aceste medicamente nu mpiedic activitatea social, dar este necesar un effort crescut pentru adaptare. - sunt de obicei inductoare enzimatice i cresc metabolismul altor medicamente; -frecvent crete i metabolizarea vitaminelor, astfel nct cei aflai sub tratament cu antiepileptice pot avea hipovitaminoze sau avitaminoze. De exemplu, 10 % dintre bolnavi au deficit de vitamina B12 i acid folic ceea ce le produce o anemie megaloblastic. Antiepilepticele sau anticonvulsivantele: Experimental, suprim sau diminu intensitatea convulsiilor produse prin electrooc sau prin excitante SNC (pentetrazol, stricnin);clinic, suprim sau diminu convulsiile din diferite stri patologice (traumatisme, tumori, edem cerebral) i reduc numrul i intensitatea atacurilor convulsive din boala epileptic. Mecanismele de actiune al antiepilepticelor ACIUNE MEMBRANOSTABILIZATOARE modificri ale canalelor ionice membranare, manifestate prin fenomene de inhibiie datorit mpiedicrii depolarizrii sau hiperpolarizrii membranei neuronale. -blocarea canalelor de sodiu cu mpiedicarea depolarizrii membranare fenitoin, carbamazepin, acidul valproic, fenobarbital n doze mari; -blocarea canalelor de calciu tip T din creier cu mpiedicarea depolarizrii etosuximid, trimetadion, fenobarbital n doze mari; -deschiderea canalelor de clor cu influxul lor n celul i hiperpolarizarea membranei benzodiazepinele, barbituricele, primidon. ACUMULAREA DE GABA PRIN BLOCAREA RECAPTRII SAU METABOLIZRII I FACILITRII ACIUNI Acidul valproic, valproatul de sodiu, fenitoin, vigabatrin, gabapentin. NTAGONISM CU ADENOZINA N CREIER carbamazepin. MPIEDICAREA ELIBERRII NEUROMEDIATORILOR STIMULATORI (glutaminatul etc.) lamotrigin, fenitoin, acidul valproic, carbamazepin.

FARMACOCINETICA ANTIEPILEPTICELOR Multitudinea de preparate antiepileptice determin o variaieimportant a proprietilor farmacocinetice. Totui pentru ele sunt caracteristice un ir de legiti. Remediile antiepileptice sunt utile pentru administrarea enteral un moment important ce face ca acestea s fie accesibile pentru tratamentul de durat. Absorbia este bun, la majoritatea rapid cu unele excepii (fenitoin, fenobarbital). Biodisponibilitatea mare, n fond peste 90%, ce este un avantaj pentru preparatele date. Concnetraia maxim dup o priz se atinge comparativ i lent cam peste 3-8 ore, iar cea stabil timp de 10-15 zile ne denot c odat cu nceperea tratamentului crizele de epilepsie nu vor fi abolite imediat. Cuplarea cu proteinele plasmatice este variat. Ea este semnificativ pentru fenitoin, diazepam, acidul valproic, acetazolamida i nensemnat pentru celelalte antiepileptice. Aceasta impune pruden la asocierea unor preparate pe fondalul medicaiei antiepileptice ce deasemenea se cupleaz intens cu proteinele pentru evitarea interaciunilor cu relevaie clinic (anticoagulante, antidiabetice orale, antiinflamatorii nesteroidiene etc). E necesar de menionat c metabolismul preparatelor antiepileptice are loc inclusiv i intensiv n ficat i doar unele din ele (gabapentina, febamat, acetazolamida) nu se supun metabolismului. Aceasta impune pruden la pacienii cu epilepsie n vederea supravegherii funciilor hepatice. Trebuie de reinut c n procesul metabolismului o bun pate din antiepileptice (primidona, diazepam, carbamazepina, trimetachiona) formeaz metabolii activi. n acelai timp unele preparate (fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, diazepam) sunt ntr-o msur sau alte inductoare enzimatice cu accelerarea metabolismului proprie i a altor remedii prescrise concomitent. S-au constatat i efectele paradoxale la asocierea a dou antiepileptice ce induc enzimele hepatice cu diminuarea metabolismului lor. Eliminarea remediilor antiepileptice are lor prin urin sub form de metabolii i doar unele (gabapentina, acetazolamida, felbamat) neschimbat. Perioada de njumtire (T0,5) este foarte variat pentru preparatul iniial, ct i metaboliii lui i oscileaz de la 2 pn la 24 ore, contituind n mediu 15-50 ore. Preparatul Absorbia Biodisponibilitatea Cmax. (ore) Cuplarea cu proteinele Metabolizarea n ficat Metaboliii Eliminarea neschimbat urin variabil T0.5 (ore)

Fenitoina

lent

98%

3-6

90%

85-50%

neactivi

6-24

Fenobarbitalul Primido-na Diazepamul Clonazepamul Carbamazepina Acidul valproic Etosuximida Trimetadiona Gabapentina Lamotriginul Acetazolamida Felbamatul

lent

90%

6-8

50%

75%

neactivi activi activi

25%

99

bun rapid comp. f. bun

90% mare

4 1-2

20% 98%

100% 99%

5-10% 1%

8 (99) 30-90

98%

6-12

45%

99%

neactivi activi

1%

23

bun

70%

3-12

70-80%

99%

1%

15-30

bun

90%

6-18

93%

98%

neactivi neactivi activi

2%

14

bun

mare

1-3

f. puin

75%

25%

30-50

rapid comp. rapid comp. rapid comp. rapid comp. bun

mare

3-7

practic nu

98%

2%

8 (240) 5-7

60%

2-4

nu

nu

nu

total

mare

2.5

nu

intens

neactivi nu

parial

29

2-3

90-95%

nu

majorit

2-6

2-6

20-25%

parial

majorit

15-23

PRINCIPIILE UTILIZRII RAIONALE A ANTIEPILEPTICELOR 1. Dozele se stabilesc individual ncepnd (cu doze mici treptat majornd cu trecerea la dozele de ntreinere) dup cptarea efectului stabil. 2. Se indic de obicei monoterapia, ce asigur eficacitatea la 70 -80% pacieni. Monoterapia permite de a controla mai uor eficacitatea i inofensivitatea preparatului. 3. Respectarea strict a dozelor i regimului de dozare. Orice eec n administrarea sau ntreruperea brusc a tratamentului duc la statul epileptic. 4. Trecerea de la un preparat la altul se face treptat (micornd unul i majornd cellalt). 5. Tratamentul nentrerupt nc 3-4 ani dup dispariia simptomelor i nc 1-2 ani treptat micornd dozele. 6. Evitarea preparatelor ce pot mri pragul convulsiv. 7. Elecia preparatelor se face n dependen de forma epilepsiei (vezi clasificarea). Mecanismele de actiune sunt variabile de la un medicament la altul. Evaluarea preclinica a lor nu este bine standardizata. Experimental se poate testa efectul antiepileptic, dar nu se poate aprecia foarte exact efectele clinice. Se produc convulsii la animale prin electrosoc. Prin soc supramaximal, cu frecventa mai mare de 30 Hz se obtin convulsii tonico-clonice, foarte asemanatoare cu grand malul. Medicamentele ce inlatura in special faza tonica a acestor convulsii sunt eficace in grand mal. Tot experimental se poate induce la animale o stare asemanatoare cu petit malul prin electrosocuri cu frecventa mai mica de 6 Hz, dupa acest electrosoc animalul intrand intr-o stare de stupoare. Din pacate, medicamentele care inlatura aceasta stare nu sunt neaparat eficace in petit mal la om. Se mai pot induce si chimic convulsiile, cu pentetrazol. Se obtine o stare de convulsii tonico-clonice asemanatoare cu grand malul. Medicamentele ce inlatura convulsiile chimice sunt de obicei eficace in petit mal la om, nu in grand mal. In general este greu de interpretat mecanismul de actiune, el fiind evaluat prin asociatie, nu printr-o relatie cauza-efect bine definita. Remediile antiepileptice Preparate din diverse grupe farmacologice capabile s nlture manifestrile formelor convulsive i a convulsive ale epilepsiei precum i s previn dezvoltarea acceselor la bolnavi. Fa de remediile antiepileptice sunt naintate un ir de cerini: 1. s posede activitate nalt i durat lung de aciune; 2. s fie accesibile la administrare per os cu o biodisponibilitate mare; 6

3. 4. 5. 6.

s nu cumuleze n organism; s nu se dezvolte tolerana i dependena medicamentoas; s aib toxicitate minim i diapazon terapeutic mare; la utilizarea ndelungat s nu afecteze funciile cognitive (activitatea profesional, studiile etc.) i s nu provoace efecte adverse grave.

Pot fi mai multe criterii de clasificare a remediilor antiepileptice. Putem distinge: 1. preparate de prima linie (de baz) fenobarbital, fenitoin, carbamazepin, acidul valproic, diazepam, etosuximid etc. 2. preparate de linia a doua (de rezerv) acetazolamida, lamotrigin, vigabatrin, gabapentin, trimetadion, sultiam, fenacemid, feneturid etc. CLASIFICAREA ANTIEPILEPTICELOR DUPA UTILIZAREA CLINICA EPILEPSIILE GENERALIZATE CRIZELE MAJORE de elecie fenobarbital, primidon, fenitoin, carbamazepin,acidul valproic, valproatul de sodiu de rezerv clonazepam, benzobarbital, beclamid, morsuximid gabapentin CRIZELE MINORE de elecie etosuximida, acidul valproic, valproatul de sodiu, clonazepam de rezerv morsuximid, acetazolamid, trimetadion CRIZELE MIOCLONICE de elecie fenobarbital, acidul valproic, valproat de sodiu, clonazepam de rezerv etosuximid, trimetadion CRIZELE AKINETICE de elecie clonazepam, nitrazepam de rezerv felbamat STAREA DE RU de elecie diazepam de rezerv clonazepam, lorazepam, fenobarbital sodic, fenitoin sodic EPILEPSIILE PARIALE CRIZELE PARIALE SIMPLE de elecie fenobarbital, fenitoin, (crizejacksoniene,motorii, carbamazepin senzoriale, vegetative) de rezerv clonazepam, acidul valproic, valproatul de sodiu, vigabatrin, gabapentin, lamotrigin,sultiam II. CRIZELE PARIAL COMPUSE de elecie fenitoin, carbamazepin,fenobarbital de rezerv clonazepam, acidul valproic, valproatul de sodiu, vigabatrin, gabapentin, sultiam

Clasificare: In funcie de structura chimic: -Barbiturice (fenobarbital, metilfenobarbital); -Hidantoine (fenitoina, mefenitoina, etotoina); -Pirimidindione = dezoxibarbiturice (primidona); -Oxazolidindione (trimetadiona, parametadiona); -Succinimide (etosuximida, mesuximida, fensuximida, morsuximida); -Aciluree (fenacemida, feneturida); -Dibenzazepine = iminostilbeni, (carbamazepina, oxacarbazepina); -Benzodiazepine (diazepam, clonazepam). Medicamente pentru grand mal Fenitoina Fenitoina este o substanta foarte activa in grand mal si in crizele tonico-clonice, dar complet ineficient in petit mal. Este una din substantele cele mai putin sedative. Ele actioneaza prin blocarea canalelor de Na+ ce produc depolarizarea la nivelul celulei nervoase, avand efect antiepileptic datorita scaderii frecventei descarcarilor si impiedicarii extinderii excitatiei deoarece creste foarte mult durata perioadei inexcitabile a canalelor de Na +. (Canalul de Na+ are trei stari: activabila, deschisa, inactivabila.) Fenitoina este eficace si in anumite nevralgii (nevralgia de trigemen, de glosofaringian si in durerile tabetice din luesul tertiar. Ea este lar utilizata in tratamentul epilepsiei insa prezinta numeroase reactii adverse: greturi, varsaturi, hiperplazie gingivala, tulburari imunologice (asemanatoare cu lupus eritematos difuz), tulburari cardiace (aritmii) etc. Hidantoinele, compusi inruditi cu barbituricele, sunt ureide ciclice alea acidului glicolic. Protejeaza animalele fata de convulsiile electrice si sunt eficace in criza de mare rau epileptic, si in crizele focale indeosebi cele jacksoniene. Au avantajul ca sunt lipsite de efecte hipnotice. Fenitoina, difenilhidantoina, este principalul derivat hidantoinic folosit ca antiepileptic. Actiunea s-ar datora blocarii canalelor sodiului si diminuarii permeabilitatii membranare pentru ionii de calciu. Aceasta ar explica si scaderea excitabilitatii nervilor periferici(poate fi eficace in nevralgiile de trigemen si durerile tabetice) ca si actiunea antiaritmica. Efectele nedorite sunt relativ frecvente : greata, voma, eruptii cutanate, hiperplazii gingivale, etc. folosirea cronica 8

poate determina fenomene de hipovitaminoza, datorita cresterii metabolizarii unor factori vitaminici, prin inductie enzimatica.

Derivati barbiturici Derivatii barbiturici sunt substante solide, greu solubile in apa rece, mai solubile la cald, avand reactie slab acida. Cu alcaliile formeaza saruri solubile in apa, imprimand mediului reactie alcalina. Deoarece in mediu alcalin derivatii barbiturici se pot descompune, sarurile lor se infioleaza in stare solida, solvandu-se in ser fiziologic in momentul intrebuintarii. Derivatii barbiturici in forma acida, fiind insolubili in apa, pentru prepararea solutiilor injectabile se utilizeaza ca solvent propilenglicolul. Derivatii barbiturici pot fi utilizati ca hipnotice, sedative, anticonvulsivante, anestezice si preanestezice, potentarea actiunii analgezice, in functie de natura substituentilor de la atomii C5N1 sau N3. Dupa intensitatea deprimarii SNC derivatii barbiturici se impart in: a. barbiturice sedative si hipnotice; b. barbiturice narcotice. Dupa durata de actiune derivatii barbiturici se clasifica in urmatoarele grupe importante:

-cu actiune de lunga durata(6 ore sau mai mult): mefobarbital, metabarbital, fenobarbital; -cu actiune de durata medie(3-6 ore): amobarbital, aprobarbital, butabarbital, talbutal; -cu durata scurta de actiune(2-3 ore): pentobarbital, secobarbital, ciclobarbital; -cu actiune de foarte scurta durata(20-30 min): hexobarbital. tiopental. Fenobarbitalul si primidona Este eficace in grand mal, convulsii tonico-clonice. Nu este eficace in petit mal. Poate fi eficace in convulsiile febrile la copii. Aceste convulsii nu inseamna epilepsie si nu reprezinta un semn al acesteia. Difera de fenitoina si carbamazepina prin aceea ca este puternic sedativ. Doza la care este antiepileptic este mai mica decat doza la care este hipnotic. In timp se instaleaza toleranta fata de efectul sedativ insa nu si fata de efectul antiepileptic. El difera si prin mecanismul de actiune. El actioneaza pe receptorii GABA-ergici, favorizand actiunea GABA pe acesti receptori prin modificare alosterica. Fenobarbitalul este un barbituric cu proprietati anticonvulsivante si antiepileptice in doze relativ mici, care nu provoaca o deprimare generala marcata a sistemului nervos central. Este eficace in crizele majore tipice, epilepsii focale si alte forme de epilepsie. Este uneori eficace si in crizele minore(care pot fi inrautatite de fenitoina). Eficacitatea antiepileptica s-ar datora favorizarii unor mecanisme inhibatoare, posibil pprin cresterea reactivitatii postsinaptice la acidul gamaaminobutiric. Ca reactii adverse poate produce sedare suparatoare, mai ales la inceputul tratamentului. In administrare prelungita s-au semnalat : eruptii cutanate alergice, anemie megaloblastica(prin deficit de acid folic), osteomalacie, accidente hemoragice la nounascuti(prin hipoprotrombinemie). Fenobarbitalul este contraindicat in porfiriile hepatice (deoarece are proprietati inductoare enzimatice).

Substanta ca atare blocheaza canalele de Na+. Prin metabolizare se transforma in fenobarbital. Teoretic ar trebui sa insumeze efectele fenitoinei si carbamazepinei cu al 10

fenobarbitalului. Practic insa nu este mai eficace ca fenitoina sau carbamazepina insa este la fel de sedativa ca fenobarbitalul. Prin urmare ea nu aduce avantaje. Primidona este un analog al fenobarbitalului lipsit de oxigenul carbonilic de la C2(dezoxibarbituric). Este eficace in toate formele de epilepsie cu exceptia crizelor minore. Reactiile adverse, contraindicatiile si interactiunile medicamentoase sunt aceleasi ca ale fenobartitalului.

Carbamazepina Este foarte asemanatoare cu fenitoina. Are structura chimica asemanatoare cu antidepresivele. Ea nu are insa proprietati antidepresive dar este eficace in nevralgia de trigemen. Ulterior s-a observat ca este eficace si in crizele de grand mal si crizele convulsive tonico-clonice. Este eficace in convulsiile provocate de socul supramaximal si ineficace in convulsiile chimice, deci nu este eficace in petit mal, chiar il poate agrava. Este un antiepileptic slab sedativ si are o utilizare larga. Are cam aceleasi reactii adverse cu fenitoina, mai putin hipertrofia gingivala si sindromul lupoid). Se foloseste in nevralgii, grand mal si crize convulsive. Se poate folosi singura sau asociata cu fenitoina. Carbamazepina este derivat N-carbamil al iminostilbenului, inrudit chimic cu imipramina. Este eficace indeosebi in crizele majore si epilepsia psihomotorie. Carbamazepina blocheaza canalele sodiului si deprima terminatiile presinaptice, impiedicand eliberarea si recaptarea noradrenalinei. Carbamazepina poate fi eficace in nevralgiile de trigemen si glosofaringian, ca si in unele dureri tabatice. Ca reactii adverse poate produce : somnolenta, mai ales la inceputul tratamentului, deprimarea performantelor psihomotorii, potentarea bauturilor alcoolice, iritatie gastrica, actiuni de tip colinergic uscaciunea gurii, tulburari de vedere hipovitaminoza D si K( datorita efectului inductor enzimatic). Este contraindicata in caz de bloc atrioventricular si afectiuni hepatice severe. De asemenea nu trebuie folosita in primele trei luni de sarcina. Carbamazepina a fost descoperita in 1950, in laboratoarele J.R.Geigy din Bassel, Elvetia. 11

Primele rapoarte privind proprietatile epileptice ale carbamazepinei dateaza din 1963. Actualmente, recunoasterea ei ca ortotimizant devine din ce in ce mai mare, fiind folosita pe scara destul de larga in tulburarile afective, alaturi de litiu si valproat. Sinteza carbamazepinei a fost realizata in 1961 de Schindler iar insusirile anticonvulsivante au fost evidentiate in experimentari pe animale in 1963 de catre Theobald si Kunz. Iminodibenzilul(10,11-dihidro-5H-dibenzo(b,f)azepina) caraterizat pentru prima data de Thiele si Holzinger in 1989, poate fi cosiderat ca precursor al carbamazepinei. Sinteza unor derivati ai iminodibemzilului a fost comunicata de Schindler si Hoffiger in 1954. acesti compusi poseda insusiri anestezice locale, antihistaminice si antiepileptice moderate. Activitatea antoconvulsivanta creste considerabil prin introducerea gruparii carbamil(carboxamido) in pozitia 5 a iminodibenzilului. Maximum de activitate anticonvulsivanta se realizeaza prin introducerea radicalului carbamil in pozitia 5 a iminostilbenului analog al iminodibenzilului care contine o dubla legatura intre atomii de carbon C10 si C11. Comparativ cu medicamentele anticonvulsivante din seria succinimidei, hidantoinei, barbituricelor si banzodiazepinelor in structura carbamazepinei lipsesc atomii de carbon saturati iar gruparea amidica este exociclica. Fata de imipramina se deosebeste prin prezenta unei duble legaturi intre C10-C11 si o catena foarte scurta la atomul de azot.

12

. Este insolubila in apa si foarte dificil de dizolvat in majoritatea preparatelor si de aceea se administreaza numai oral, neexistand un preparat pentru administrare intravenoasa.

Mecanismele de actiune ale carbamazepinei, in ciuda folosirii clinice indelungate, nu au fost inca elucidate. Conform teoriilor actuale, se considera ca principalele mecanisme de actiune ale carbamazepinei sunt (dupa Grunze, Amann si Walden, 2002) : -inhiba canalele voltaj dependente : de sodiu, potasiu si cele de calciu tip L; -activitatea GABA-ergica, adenozinergica si serotoninergica si antagonista de glutamat. -moduleaza ATP-aza Na+ K+ si proteinkinaza (PK). Nu exista inca studii care sa defineasca clar cum aceste mecanisme determina efectul ortotimizant al carbamazepinei. Carbamazepina este absorbita lent si inconstant din tractul gastro-intestinal, absorbtia sa fiind crescuta in prezenta alimentelor. Concentratia plasmatica de varf se atinge dupa 2-8 ore de la administrare. Se distribuie rapid in toate tesuturile, legandu-se in proportie de 70-80% de proteinele plasmatice. Carbamazepina libera atinge in LCR un nivel similar cu cel plasmatic. 13

Timpul de injumatatire dupa o singura doza este in medie 26 de ore(intre 18 si 54 ore), dar, pe termen lung, poate actiona ca inductor al propriului metabolism si timpul sau de injumatatire sa scada la 5-26 ore. Absorbtia sa inconstanta a fost atribuita proprietatilor anticolinergice, modificand tranzitul intestinal, dar si foarte slabei sale solubilitati in lichide gastro-intestinale. Carbamazepina este metabolizata la nivelul ficatului, in principal prin citocromul P450 microzomal si excretata la nivel renal. Principalul sau metabolit, 10, 11, epoxidul, are o activitate similara carbamazepinei si ca efecte terapeutice si ca toxicitate. Majoritatea studiilor privind efectele carbamazepinei ca timostabilizator au fost facute la adult. In episoadele maniacale, in faza acuta, carbamazepina are eficacitate comparabila cu cea a litiului si antipsihoticelor, avand efecte benefice observabile dupa 2-3 saptamani, in 5070% dintre cazuri. Pentru profilaxia episoadelor maniacale si depresive din tulburarile bipolare nu exista studii suficiente nici la adult, dar carbamazepina este folosita ca medicament de linia a 2-a, dupa litiu si valproat. Poate fi utila la pacientii nonresponsivi la terapia cu litiu, mai ales in situatii speciale ca : mania disforica, istoric familial negativ pentru tulburarile afective sau mania cu ciclare rapida. Efectele antimaniacale ale carbamazepinei pot fi potentate de litiu, acid valproic, hormoni tiroidieni, antagonisti ai receptorilor serotoninergici si dopaminergici. In ceea ce priveste episoadele depresive, dupa cum rezulta din studiile controlate, efectuate pana in present doar pe loturi de adulti, carbamazepina s-a dovedit eficienta doar in aproximativ 30% dintre cazuri, adica intr-un procent mult mai mic decat al eficacitatii medicatiei antidepresive standard. Efectul antidepresiv al carbamazepinei pare potentat de litiu. De asemenea, exista studii care arata un raspuns bun la carbamazepina in cazul depresiilor asociate cu un nivel scazut al tiroxinei. Se accepta ca varianta terapeutica la cei nonresponsivi la alte tratamente, inclusiv terapie electro-convulsivanta si la cei cu ciclare rapida. 14

Carbamazepina a fost utilizata si ca tratament adjuvant in schizofrenie si in tulburarile schizoafective, dovedindu-se eficace la pacientii cu simptome positive marcate si la cei cu agresivitate. Carbamazepina se mai foloseste si in cazul abuzului de alcool si benzodiazepine, atat in sevraj cat si in tratamentul de lunga durata. Deasemenea, este folosita in tratamentul diferitelor sindroame dureroase, inclusiv neuropatia diabetica si in profilaxia migrenei. Exista studii care arata eficienta carbamazepinei in controlul comportamentului impulsive si al agresivitatii la pacientii nonpsihotici, utilizandu-se inclusive la copii. Efectele secundare ale carbamazepinei: Discraziile sangvine severe(anemie aplastica, agranulocitoza) survin la 1/125000 pacienti tratati cu carbamazepina. Simptome ca febra, deglutitie dureroasa, rash, petesii, echimoze si sangerari spontane sau traumatisme nesemnificative impun evaluarea imediata. -La nivelul SNC Pot aparea stari confuzionale acute, vertij, ataxie, sedare marcata, diplopie, hiperreflexie, clonus, tremor, scaderea performantelor intelectuale. Aceste simptome se pot diminua la scaderea dozei. La nivelul hepatic Carbamazepina poate induce cresterea valorilor transaminazelor, dar si ale bilirubinei si fosfatazei alcaline. Cresterile persistente ale transaminazelor, la valori de 3 ori mai mari ca normalul, impun oprirea tratamentului. Daca se reia tratamentul cu carbamazepina, exista posibilitatea unei hepatite toxice, cu risc mare de deces. Tulburari dermatologice La 10-15% dintre pacientii tratati cu carbamazepina, poate aparea un rash, de obicei benign. La aproximativ 3/1000000 dintre pacienti, pot aparea insa sindroame dermatologice cu potential letal : dermatita exfoliativa, sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica. Producerea acestor reactii este idiosincrazica si impune oprirea imediata a tratamentului. Efecte gastro-intestinale Constau in greata, varsaturi, disconfort gastric, constipatie, diaree si anorexie si par legate de doza. 15

Cresterea lenta a dozelor poate preveni aparitia acestor efecte. Spre deosebire de litiu si valproat , se pare ca CBZ nu determina cresterea ponderala. La nivelul aparatului cardio- vascular CBZ poate agrava afectiunile cardio-vasculare preexistente. La nivelul sistemului endocrin Administrarea de CBZ se asociaza cu o scadere tranzitorie a concentratiei tiroxinei si a triidotironinei, fara cresterea nivelului TSH. CBZ activeaza functia receptorilor pentru vasopresina, putand cauza hiponatremie si, rar intoxicatie cu apa. Rareori pot aparea efecte adverse idiosincrazice, cum ar fi cazuri sporadice de manie si manifestari psihotice , pancreatita, complicatii renale. Carbamazepina nu trebuie folosita la pacienti cu istoric de supresie medulara, glaucom cu unghi inchis, hipersensibilitate cunoscuta la carbamazepina sau la alte antidrepresive triciclice ca amitriptilina si imipramina. Medicatia cu IMAO trebuie intrerupta cu cel putin 2 saptamani inainte de inceperea tratamentului cu CBZ. Administrarea CBZ trebuie evitata la cei cu afectiuni cardio vasculare preexistente. In 1974 Food and Drug Administration aproba utilizarea carbamazepinei ca anticonvulsivant iar in 1978 pentru copiii in varsta de peste 6 ani. In 1987 se renunta la restrictiile de varsta in utilizarea acestui medicament. Se indica in toate formele de epilepsie fiind considerat un anticonvulsivant major, tot mai mult prescris in ultimul timp deoarece efectele toxice sunt mult mai mici comparativ cu fenitoina si fenobarbitalul. Medicamente pentru petit mal Etosuximida Este foarte eficace in petit mal dar complet ineficace in grand mal si crizele tonicoclonice. Mecanismul de actiune este complet diferit: blocheaza canalele de Ca 2+ de tip T. Canalele de Ca2+ sunt voltaj dependente (L, T, N, P, Q, R etc.) si receptor dependente. Canalele T exista in talamus. Prin intermediul lor talamusul functioneaza ca un pace-maker cerebral. El ar fi responsabil pentru petit mal. In prezenta etosuximidei, canalele T raman deschise o perioada lunga.

16

Este bine suportata, sedarea fiind minima. Pot aparea greata, varsaturi, crampe abdominale. Succinimidele, imide ciclice ale acidului succinic, cresc marcat pragul convulsiilor pentetrazolice si sunt eficace in criza minora de epilepsie(mic rau). Etosuximida este un antiepileptic cu spectru ingust, activ in micul rau epileptic. Actioneaza prin blocarea canalelor calciului de tip T cu impiedicarea curentilor de calciu(cu rol de pace-macker in neuronii talamici) iar in doze mari deprima Na+, K+-ATP-aza, metabolismul cerebral si transmisia GABA-ergica. Ca reactii adverse poate produce iritatia gastrica(greata, voma, sughit), neliniste, fenomene parkinsoniene(la dozele mari), eruptii cutanate alergice, discrazii sanguine. Rareori pot apare reactii grave, probabil de natura alergica sau imuna: deprimarea maduvei hematopoietice, sindrom Stevens Johnson, sindromul lupoid, care impun oprirea tratamentului.

17

Oxazolidindionele Oxazolidindionele, compusi din clasa oxazolului cresc pragul convulsiilor pentetrazolice, mai putin a celor electrice. Sunt active in micul rau epileptic, fiind indicate mai ales in cazurile rezistente la etosuximida. S-a descris o actiune specifica asupra nucleilor talamici(importanti in patogenia crizelor minore) unde micsoreaza curentii de calciu impiedicand actiunea de pacemacker a acestora. Utilizarea este limitata de riscul mare de reactii adverse : somnolenta, tulburari de vedere, rareori eruptii cutanate grave, discrazii sanguine, sindrom lupoid, afectarea ficatului sau rinichiului. Principalul reprezentant al grupei este trimetadiona(trepal). Trimetadiona Este foarte asemanatoare cu etosuximida. Este eficace numai in petit mal. Mecanismul de actiune este la fel: blocarea canalelor T de Ca2+. Ea este mai prost suportata si din aceasta cauza nu se foloseste prea mult.

18

Medicamente pentru grand si petit mal Acidul valproic Este eficace si fata de convulsiile prin electrosoc si fata de convulsiile chimice. Este la fel de eficace ca si fenitoina, carbamazepina si etosuximida. Este mai bine suportata decat fenitoina si carbamazepina dar mai prost suportata ca etosuximida. Se foloseste cu precadere in tratamentul grand mal si contractiile tonico-clonice. In petit mal se foloseste doar daca etosuximida nu este eficace. Acidul valproic(VPA) a fost descoperit in Europa, in 1963, fiind folosit initial ca vehicul petru alte medicamente; a fost utilizat ca antiepileptic pentru prima data in Franta, in 1964 si aprobat in USA abia in 1978. Din 1966, a fost aprobat in USA pentru tratamentul maniei acute. Denumirea chimica a acidului valproic este n-acid dipropil acetic sau acid 2propilpentanoic, avand o structura chimica diferita fata de celelalte medicamente antiepileptice. Este disponibil sub forma de capsule si sub forma de sirop pentru administrare orala, iar in USA exista si o forma pentru administrare intravenoasa si o forma pentru administrare intrarectala.

Sarea de sodiu a acidului valproic este o pulbere cristalina alba, higroscopica. Este foarte solubila in apa si in majoritatea solventilor organici polari(metanol, acetona). Sarurile de calciu si magneziu ale acidului valproic sunt insolubile in apa.

19

Recent a fost obtinut un complex constituit din cantitati egale molar de valproat de sodiu si acid valproic, denumit sodiu hidrogen bis-2-propilpentoat sau divalproex sodiu, in scopul utilizarii clinice. Insusirile antiepileptice ale acidului valproic au fost descoperite in 1963 de catre Meunier care l-a utilizat drept solvent in experimentarea unor compusi cu insusiri anticonvulsivante.

In ultimii ani au fost obtinuti noi derivati ai acidului valproic cu biodisponibilitate crescuta. Astfel s-a utilizat valproatul de calciu, care, comparativ cu sarea de sodium nu este higroscopic. Studiindu-se biodisponibilitatea acestuia comparativ cu sarea de sodiu si acidul valproic in diferite forme farmaceutice(capsule, sirop si comprimate) nu s-au observat deosebiri in farmacocinetica. Experimentari asemanatoare s-au efectuat cu sodiu hidrogen divalproat care, in apa, disociaza in acid valproic si valproat de sodiu. In acest caz nu s-au observat modificari semnificative in ceea ce priveste concentratiile plasmatice realizate si parametrii legati de eliminare. In schimb, viteza de absorbtie a sodium hidrogen divalproatului conditionat sub forma de tablete este mult mai rapida. A fost studiata amida acidului valproic, valpromide(dipropilacetamida) ca prodrug al acidului valproic, utilizata deja in unele tari din Europa, comparativ cu acidul vaproic, pe voluntari sanatosi. S-au constatat fluctuatii ale nivelului plasmatic in acid valproic considerabil mai mici in cazul pacientilor sanatosi carora li s-a administrat valpromide. Aceste diferente s-ar datora unei

20

absorbtii si eliminari mai incete a acidului vaproic rezultat in urma hidrolizei valpromidei. Datele obtinute confirma faptul ca valpromide este prodrug al acidului valproic. Un alt prodrug al acidului valproic este esterul acestuia cu 1,4-dihidrotrigomelina care asigura prezenta acidului valproic in SNC peste 24 ore. Efectele terapeutice ale VPA ca ortotimizant nu au un cadru teoretic perfect definit. Actualmente se considera, ca principale modele de actiune, urmatoarele mecanisme(dupa Grunze, Amann si Walden, 2002): -cresterea efluxului de potasiu; inhibitia canalelor voltaj dependente de sodiu si calciu(tip T); -proprietati GABA-ergice si serotoninergice; -efecte asupra citoprotectoare. inozitol fosfatazei, proteinkinazei si asupra unor proteine

Toate preparatele de acid valproic sunt absorbite rapid si complet dupa administrarea orala, legandu-se in proportie de 90% de proteinele plasmatice. La concentratii serice mai mari de 50-100ng/ml apare saturarea proteinelor plasmatice, astfel incat concentratiile terapeutice de valproat liber devin mai mari. Aceste concentratii plasmatice sunt considerate eficace, atat pentru efectele antiepileptice, cat si pentru cele ortotimizante. Medicamente ce actioneaza asupra sistemului benzodiazepinic si GABA-ergic Toate medicamentele benzodiazepinice au efect anitepileptic. Moleculele lor insa nu seamana cu ale celorlalte antiepileptice. Benzodiazepinele antiepileptice Clonazepam Este foarte eficace in petit mal. E eficace si in unele crize tonico-clonice. Nu e eficace insa in grand mal. Se utilizeaza in tratamentul petit mal; se prefera la pacientii la care petit mal se insoteste de contractii tonico-clonice. Clonazepamul are proprietati anti-convulsivante, antiepileptice si miorelaxante, datorate probabil favorizatii actiunii GABA asupra structurii postsinaptice din creier.E s t e e f i c a c e i n m i c u l r u e p i l e p t i c , d a r a r e u n e f e c t s e d a t i v important. Administrat pe termen lung d tulburri de memorie.

21

Diazepam Este foarte eficace in crizele tonico-clonice si grand mal. Este cel mai important medicament utilizat pentru indepartarea crizelor epileptice sau pentru inlaturarea starii de status epilepticus. Se administreaza intravenos in aceste cazuri. Indicatii terapeutice Anxietate, sevraj alcoolic, tratament profilactic si curativ in delirium tremens. Administrat parental, diazepamul are proprietati sedative, anxiolitice, miorelaxante si anticonvulsivante marcate. Actiunea anticonvulsivanta este utila in starea de rau epileptic. In asemenea situatie se injecteaza intravenous, cu mare prudenta, datorita riscului marcat de deprimare respiratorie. Contraindicatii - hipersensibilitate la diazepam, la alte benzodiazepine sau la oricare dintre excipientii medicamentului; - insuficienta respiratorie grava; - sindrom de apnee in timpul somnului - insuficienta hepatica grava - miastenia gravis In cursul tratamentului cu benzodiazepine trebuie evitate bauturile alcoolice si medicamentele care contin alcool etilic, deoarece exista risc de sedare excesiva prin aditia 22

efectului deprimant central si prin mecanism farmacocinetic (alcoolul etilic creste absorbtia si intarzie metabolizarea diazepamului). Asocieri care necesita prudenta clozapina: creste riscul de colaps cu stop respirator si/sau cardiac cimetidina, omeprazol: posibilitate de sedare excesiva (micsoreaza metabolizarea diazepamului) rifampicina si alte medicamente inductoare enzimatice: posibilitatea micsorarii eficacitatii diazepamului (cresc epurarea metabolica a acestuia) fenitoina: variatii imprevizibile ale cineticii fenitoinei, eventual risc toxic crescut Asocieri de care trebuie sa se tina seama

alte deprimante ale sistemului nervos central (SNC) - antidepresive sedative,antihistaminice sedative, baclofen, barbiturice, alte anxiolitice, neuroleptice, --clonidina, talidomida: cresterea efectului deprimant central - analgezice si antitusive opioide si barbiturice: asocierea cu benzodiazepinele creste riscul deprimarii respiratorii - alte benzodiazepine anxiolitice sau hipnotice: asocierea cu diazepam creste riscul farmacodependentei - buspirona - cisaprida: crestere trecatoare a efectului sedativ al benzodiazepinelor (absorbtie mai rapida a acestora) Severitatea efectelor adverse este in functie de doza administrata si de reactivitatea individuala. Pot apare: astenie, scaderea vigilentei, somnolenta, senzatie ebrioasa, incoordonare motorie, ataxie, hipotonie musculara, amnezie anterograda. La varstnici si copii pot apare reactii paradoxale (iritabilitate, agresivitate, agitatie, tulburari de comportament). Tratamentul prelungit sau administrarea in doze mari poate determina dezvoltarea tolerantei si dependentei fizice si psihice, iar la oprirea tratamentului poate apare sindromul de sevraj. Simptomele sindromului de sevraj constau in anxietate, agitatie, tulburari de somn, iritabilitate, cefalee, tremor, mialgii, sudoratie, diaree, stari confuzive, delir, alte manifestari psihotice, convulsii. Principalul semn de supradozaj este somnul profund mergand pana la coma, in functie de cantitatea ingerata. In cazurile usoare pot sa apara confuzie si letargie, in cele severe ataxie, hipotonie musculara, hipotensiune arteriala, deprimare respiratorie. Exceptional, evolutia este letala. Prognosticul este favorabil, mai ales in absenta asocierii cu alte psihotrope. In caz de supradozaj oral, in prima ora se provoaca varsaturi sau, daca pacientul si-a pierdut constienta, spalatura gastrica (cu protectia cailor aeriene). In continuare se 23

administreaza carbune activat, pentru a reduce absorbtia medicamentului. Tratamentul consta in sustinerea functiilor vitale (respiratorie si cardiovasculara) intr-o sectie de terapie intensiva. Antidotul specific este flumazenilul, antagonist competitiv al benzodiazepinelor. La pacientii cu dependenta la benzodiazepine, flumazenilul poate favoriza convulsiile.

Sulfamidele inhibatoare ale carboanhidrazei GABA-pentina Creste disponibilul de GABA la nivelul sinapsei GABA-ergice, probabil prin favorizarea eliberarii sinaptice de GABA. Experimental este eficace si fata de convulsiile prin electrosocuri supramaximale si fata de convulsiile pentetrazolice. Clinic insa este eficace doar fata de grand mal si convulsii tonico-clonice. Se utilizeaza in tratamentul acestor convulsii dar nu ca medicament de prima intentie ci se asociaza cu altul daca acesta nu a fost eficient. Vigabatrina Inhiba GABA-transaminaza, enzima care metabolizeaza GABA. Se comporta asemanator cu GABA-pentina (creste cantitatea de GABA la nivelul sinapsei). Si clinic si experimental se comporta ca GABA-pentina si se foloseste la fel. Inhibitia GABA-transaminazei este ireversibila si nu se cunosc consecintele pe termen lung. Exista posibilitatea unei vacuolizari a neuronilor.

24

Acetazolamida este eficace in special in crizele minore, fiind indicata preferential la bolnavii ce nu raspund la etosuximida. In utilizare prelungita dezvolta insa toleranta. Mecanismul actiunii consta in regularizarea transmisiei influxului nervos la nivelul zonelor corticale si subcorticale, efecte atribuite inhibarii carboanhidrazei nevrogliilor, cu acumulare consecutive de bioxid de carbon si stabilizarea membranelor neuronale. Sultiamul o alta sulfonamida inhibatoare a carboanhidrazei, este eficace in crizele psihomotorii, crizele Jocksoniene si epilepsia generalizata, de obicei asociat cu alte antiepileptice. Antiepilepticele recente sunt : Fenacetamida si Feneturida eficace in toate formele de epilepsie dar cu toxicitate crescuta Alte anticonvulsionante Trei dintre noile medicamente antiepileptice lamotrigina(Lamictal), topiramatul(Topamax) si gabapentinul(Neurontin), par a avea un spectru terapeutic ce poate fi extins si catre tulburarile psihiatrice. Ca si valproatul si CBZ, aceste medicamente reprezinta alternative posibile sau adjuvante in tratamentul tulburarilor bipolare, tulburarilor anxioase, agitatiei si abuzului de substante. Actualmente, exista totusi putine studii privind folosirea acestora in practica psihiatrica. Lamotrigina: Lamotrigina(LTG), un derivant de feniltriazina, pare a avea efecte benefice in tratamentul maniei si depresiei, fiind considerate un stabilizator bimodal al dispozitiei. Lamictal este un medicament antiepileptic indicat ca terapie asociat sau monoterapie n tratamentul crizelor pariale i generalizate, inclusiv tratamentul crizelor tonico-clonice i al crizelor asociate cu sindromul Lennox-Gastaut.

25

A fost aprobat in USA in 1994 ca antiepileptic la adult si adolescent. Conform datelor actuale(dupa Grunze,Amann siWalden,2002),lamotrigina: Creste efluxul de potasiu; inhiba canalele voltaj dependente de sodiu si calciu. Inhiba eliberarea glutamatului si recaptarea serotoninei. Se absoarbe rapid si complet din tubul digestiv, avand un timp de injumatatire de aproximativ 30 ore. Este metabolizata in principal prin glucurono-conjugare si e eliminata, impreuna cu metabolitii sai, la nivel renal.

26

Bibliografie:
,,Farmacologia,,-coordonator prof. Dr. Valentin Stroescu, Iosefina Corciovei Constrantinescu, Ion Fulga, Oana Andreea Coman, Maria Cristina Constantinescu, editura All, 2010, editia V ,,Actualitati in psiho-farmacologia copilului si adolescentului,,- Conf. Dr Iuliana Dobrescu, Laura Mateiescu, Raluca Grozavescu, Iuliana Eparu, editura Medicala Amaltea ,,Chimie Farmaceutica,,-Prof dr Gheorghe Danila, editura All, 1996, vol I http://xa.yimg.com/kq/groups/23155631/641576875/name/Modul4.doc file:///C:/Users/user/Downloads/Tema_3%20(2).ppt http://usmf.clan.su/_ld/0/98_Anticonvulsivan.doc file:///C:/Users/user/Downloads/Modul4.doc http://www.umfiasi.ro/Rezidenti/Programarea%20cursurilor/Farmacoterapie_modul_I_2010-2011.ppt http://xa.yimg.com/kq/groups/23228489/454057826/name/Farmaco.lab.6+ANTICONVULSIVANTE+(AN TIEPILEPTICE).doc http://biblioteca.regielive.ro/download-314490.zip http://www.erowid.org/archive/rhodium/chemistry/pictures/diazepam http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/b/b6/Lamotrigine_synh http://www.chemdrug.com/databases/SYNTHESIS/SYN/09/09103802a http://wikipedia.org/wiki/Phenytoin curs mediamente de sinteza http://www.umfiasi.ro/Rezidenti/Programarea%20cursurilor/Farmacoterapie_modul_I_2010-2011.ppt http://www.cursurimedicina.ro/files/Farmacologie_curs_scanat.zip http://www.scribd.com/document_downloads/direct/123946016?extension=pdf&ft=1393254069&lt=1 393257679&user_id=239003205&uahk=fK09GJkr1siM1sDLch8SKqDdjJo http://www.scribd.com/document_downloads/direct/143422418?extension=pdf&ft=1393253647&lt=1 393257257&user_id=239003205&uahk=IhxBYuw/wf1tEDEPGd0RyLk6WGE http://www.scribd.com/document_downloads/direct/186547842?extension=pdf&ft=1393253515&lt=1 393257125&user_id=239003205&uahk=R4zvi3GTxUFkJWojZzN8CAvYtE8

27

CUPRINS
Anticonvulsivele si antiepilepticele Mecanismele de actiune al antiepilepticelor ACUMULAREA DE GABA PRIN BLOCAREA RECAPTRII SAU METABOLIZRII I FACILITRII FARMACOCINETICA ANTIEPILEPTICELOR PRINCIPIILE UTILIZRII RAIONALE A ANTIEPILEPTICELOR Remediile antiepileptice CLASIFICAREA ANTIEPILEPTICELOR DUPA UTILIZAREA CLINICA EPILEPSIILE GENERALIZATE EPILEPSIILE PARIALE Clasificare: In funcie de structura chimic: Medicamente pentru grand mal Fenitoina Derivati barbiturici Carbamazepina Mecanismele de actiune ale carbamazepinei, in ciuda folosirii clinice indelungate, nu au fost inca elucidate. La nivelul SNC La nivelul hepatic Tulburari dermatologice Efecte gastro-intestinale La nivelul aparatului cardio- vascular La nivelul sistemului endocrin Medicamente pentru petit mal Etosuximida Oxazolidindionele

28

Trimetadiona Medicamente pentru grand si petit mal Acidul valproic Medicamente ce actioneaza asupra sistemului benzodiazepinic si GABA-ergic Benzodiazepinele antiepileptice Clonazepam Diazepam

Indicatii terapeutice Contraindicatii Asocieri care necesita prudenta

Sulfamidele inhibatoare ale carboanhidrazei GABA-pentina Vigabatrina Acetazolamida Sultiamul Fenacetamida si Feneturida Alte anticonvulsionante Lamotrigina Bibliografie

29