Farmaclogo Qumico-Farmacutico Especialista en Docencia Universitaria
Managua, Edicin 2001, 2004,2007, 2009
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 2
PRESENTACION
El presente documento recoge una buena cantidad de informacin relacionada con diferentes tpicos de la Farmacologa, como un punto inicial para el aprendizaje de las acciones y uso de los frmacos. Informacin que no fcilmente se encuentran de manera completa en los libros de textos.
De modo que, esta recopilacin pueda servirle al estudiante de medicina, farmacia, odontologa, enfermeras, lo cual le facilitar la interpretacin de los diferentes conceptos alrededor de la generalidad farmacolgica.
Con esta pequeo trabajo deseo contribuir a una mejor utilizacin de los medicamentos y reducir los riesgos de provocar yatrogenia, la automedicacin y las reacciones adversas severas.
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CONTENIDO
CAPITULO 1 PANORAMA HISTORICO
CAPITULO 2 USO RACIONAL E INFORMACION DE MEDICAMENTOS
CAPITULO 3 MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA(MBE)
CAPITULO 4 AUTOMEDICACION
CAPITULO 5 ESTABILIDAD Y FECHA DE VENCIMIENTO
CAPITULO 6 NOMENCLATURA DE FARMACOS Y GENERICOS
CAPITULO 7 GUIA DE LA BUENA PRESCRIPCION (PROCESO DE LA TERAPEUTICA RAZONADA)
CAPITULO 8 RECEPTORES /FARMACODINAMIA - Teoras Clsicas sobre receptores - Teoras actuales sobre receptores - Transduccin. - Aspectos dinmicos de los receptores. - Relacin concentracin respuesta. - Margen teraputico. - Curva concentracin plasmtica. - Tratamiento farmacolgico. - Dosis de carga. - Cintica de primer orden. - Cintica de orden cero.
CAPITULO 9 VIAS DE ADMINISTRACION
CAPITULO 10 FACTORES FISIOLOGICOS QUE CONDICIONAN LAS RESPUESTAS A LOS FARMACOS
CAPITULO 11 REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS (RAM) e INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
CAPITULO 12 PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA Y ABUSO DE DROGAS
CAPITULO 13 MEDICAMENTOS FALSIFICADOS
BIBLIOGRAFIA MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 4
CAPITULO 1
PANORAMA HISTORICO
Los Medicamentos pueden ser considerados como el descubrimiento ms importante del siglo XX ya que la vida del hombre se encuentra en mayor o menor medida, relacionada con estos productos desde su nacimiento hasta su muerte. El arsenal teraputico del que actualmente dispone la humanidad se ha desarrollado a partir de un nmero pequeo de prototipos, que en qumica farmacutica se denominan <cabezas de serie>. En la bsqueda o diseo de estos prototipos as como sus modificaciones, que permiten llegar a compuestos ms eficaces y con menos efectos secundarios, se encuentra el objetivo de la qumica farmacutica.
Aunque la utilizacin de plantas y minerales para restablecer la salud perdida, modificar la conducta, etc. se conoce desde la antigedad, los medicamentos con el sentido y forma en que los conocemos actualmente son relativamente reciente, productos de este siglo y, ms concretamente, de los ltimos 50 aos.
La historia del descubrimiento de los frmacos, se encuentra ntimamente relacionada con el desarrollo de las ciencias experimentales, en general, y de la qumica orgnica en particular, al menos hasta los ltimos 20 aos, en que se produce la explosin de los mtodos biolgicos. Con el desarrollo de mtodos de sntesis, la aparicin de tcnicas instrumentales que han originado mtodos de anlisis poderoso, la aplicacin de la informtica, as como cmo el desarrollo de la biologa molecular, se ha podido comprender la accin, el metabolismo y la toxicidad de los frmacos, se ha podido conocer la estructura de los receptores o se tiene una idea aproximada de los mismos, y, en muchos casos, se ha establecido la relacin entre la estructura qumica de un frmaco y su accin biolgica.
Diferentes drogas de origen vegetal como el < ma huang> que contienen compuestos activos como la Efedrina, fueron utilizados en China hace ms de cinco mil aos. Plantas que contienen Ascaridol, con propiedades antihelmnticas, fueron utilizadas con diferentes nombres por distintas civilizaciones. Entre ellas, el t mejicano y el Chenopodium Antihelminticum de los romanos.
Las civilizaciones indoamericanas utilizaron tambin las hojas de Coca como estimulantes, y los aztecas los hongos sagrados. De la <corteza peruana>, Pelletier y Caventou fueron capaces de extraer la quinina en 1823.
En la civilizacin occidental, la influencia ejercida por Hipcrates, en la utilizacin de compuestos metlicos, y por Galeno (131- 200 d.C) al considerar los productos de origen vegetal como elementos esenciales en la recuperacin de la salud, fue muy grande. Desde un principio estuvo presente el concepto de <pureza> de la drogas que se utilizaban, lo que se manifiesta tanto en la preparacin de sales metlicas como en la precisin con la que se realiza la clasificacin de las plantas.
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El aspecto farmacutico de alquimia, que se persegua fundamentalmente la obtencin de oro, surgi en china en tiempos anteriores a J.C. All se realizaron probablemente los primeros experimentos para la obtencin de medicamentos por mtodos qumicos. Posteriormente se desarroll en la India y fundamentalmente en la civilizacin rabe, cuyos mdicos utilizaron medicamentos minerales en un amplio campo de la teraputica. Con Paracelso ( 1493-1541) comienza propiamente la qumica farmacutica y la utilizacin en teraputica de sales metlicas frente a la utilizacin de plantas.
El siglo XVII, sin embargo, estuvo marcado por el uso de medicina de droga de origen vegetal. Se haba producido el descubrimiento de Amrica por los espaoles, y se haban estudiado las drogas y las innovaciones facilitadas por los exploradores. La droga ms representativa de esta nueva era fue la corteza del rbol de la quina.
Se organizaron las primeras expediciones cientficas y se relacionaron los efectos biolgicos de las plantas con su clasificacin botnica ( Linnaeus, 1707-1778). Los intentos para relacionar la accin de las drogas con los diferentes rganos (Cullen, 1712-1790) dominaron el pensamiento del siglo XVIII. En este siglo, el descubrimiento ms representativo fue la digital (Withering 1741-1799) aplicada en el tratamiento de la hidropesa. Aun se utiliza en el fallo cardaco congestivo.
El siglo XIX pueden entenderse como el comienzo de la era de los medicamentos. Los primeros hallazgos estuvieron relacionados con la anestesia, tales como el descubrimientos de esta accin el xido nitroso (Davy, 1778-1829), el ter etlico ( Long, 1815-1875) y el cloroformo(Simpson, 1811- 1870) y que supusieron una movilizacin de esfuerzos para la resolucin de un problema teraputico como es el dolor. Tambin en este siglo comenz la utilizacin de otros productos orgnicos de sntesis siendo representativos la antipirina(Knorr, 1883), el hipntico hedonal ( carbamato de isopentilo, Dreser, 1889)y el primer barbitrico, el veronal ( E. Fisher y Von Mering, 1903)
Se purificaron los extractos vegetales y se realizaron las primeras aproximaciones a la determinacin de la estructura. Y es que, como se indic anteriormente, la introduccin de nuevos compuestos en teraputica iba a ir pareja al desarrollo de la qumica orgnica. El aislamiento de la morfina (Serturner, 1806), el de la atropina (Mein, 1831) y el de la quinina (Pelletier y Dumas, 1823) son ejemplos del inicio de un nuevo planteamiento en la investigacin de drogas de origen vegetal.
A finales del siglo XI X apareci la obra de una de las grandes figuras de la qumica farmacutica: Paul Ehrlich ( 1854-1915), que puede considerarse como el fundador de la quimioterapia. Su legado intelectual, que tan enorme beneficio ha supuesto para el estudio de los medicamentos, se asienta en el ambiente investigador de la gran qumica centroeuropea. Sus planteamientos son validos en la actualidad, con las modificaciones propias del progreso cientfico. Al reconocer que las reacciones qumicas van a tener lugar en las clulas son decisivas para determinar las relaciones entre la estructura qumica y la actividad biolgica de los frmacos, plante el concepto de receptor, que es una de las piedras angulares del pensamiento cientfico para el desarrollo de medicamentos.
El siglo XX se inici con la utilizacin de la aspirina (Hoffman, 1898), la sntesis de la adrenalina (Stolz y Dakin, 1904) del salvarsn para el tratamiento de la sfilis (Erlich, 1910), las primeras MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 6 sntesis de sulfanilamidas (Gelmo, 1908), la introduccin del fenobarbital en el tratamiento de la epilepsia (Fischer y Von Mering,1912), la consideracin de la heparina como anticoagulante natural (McLean, 1916 y Howell, 1922) la determinacin de la funcin de la acetilcolina como mediador en la transmisin nerviosa (Loewi, 1921), el aislamiento de la insulina para el tratamiento de la diabetes (Banting y Best, 1921), el aislamiento de vitaminas y otros productos del metabolismo secundario con actividad biolgica como la vitamina C(Zilva y Szent-Gyorgi, 1918 y 1928), las hormonas esteroideas (Butenandt, 1943), la vitamina D 2 (Windaus, Heilbron y Spring, 1936) que fueron sintetizados en los aos siguientes. Aparecieron los antihistamnicos (Bovet y Staub, 1937) as como en el descubrimiento de los primeros pptidos con actividad antibitica(Waksman y Dubos, 1939) y la demostracin de la actividad bactericida de la penicilina y su manufactura (Florey y Chain, 1940) que abri la era de los antibiticos. Estos son slo algunos ejemplos del desarrollo de la qumica farmacutica en la primera mitad del siglo XX.
La Edad de Oro en la introduccin de nuevos medicamentos corresponde al perodo comprendido entre 1940- 1960. La tragedia de la talidomida, supuso una llamada de atencin a las autoridades sanitarias de todo el mundo, las cuales reforzaron los requisitos necesarios para la puesta en el mercado de nuevos medicamentos, lo que encareci lgicamente este proceso. La utilizacin de bases de datos en el diseo de medicamentos, el establecimiento de relaciones cuantitativas entre la estructura qumica y la actividad biolgica de los frmacos, el aislamiento y caracterizacin de receptores y la obtencin de frmacos mediante biotecnologa han sido reas de desarrollo en los aos siguientes.
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CONCEPTOS:
Farmacodinamia: Estudia los efectos de un frmaco sobre el organismo, su mecanismo de accin, sus reacciones adversas, los tejidos sobre los que acta, en qu receptores, a qu concentraciones, etc. los efectos de los frmacos podran ser modificados por otros frmacos o por estados patolgicos. El antagonismo, la sinergia, los efectos aditivos.
Farmacocintica: Trata de las acciones del organismo sobre el frmaco, a travs de los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin.
La dinamia y la cintica de un frmaco determinan su utilidad teraputica. La farmacodinamia determina su eficacia y los efectos adversos que puede producir, asi como la concentracin a la que se producen. El prescriptor puede influir muy poco sobre ello. La farmacocintica determina con qu frecuencia, en qu cantidad y forma de administracin y durante cunto tiempo se debe administrar el frmaco para alcanzar y mantener la concentracin plasmtica requerida. El prescriptor puede influir sobre ello.
Farmacognosia: Estudia el orgen, caracteres, estructura anatmica y composicin qumica de las drogas crudas, todo lo cual sirve para su identificacin. Se denominan drogas crudas o brutas a rganos u organismos vegetales o animales, as como los jugos obtenidos de ellos, en estado fresco o seco; son drogas que no han sufrido ningn proceso de elaboracin.
Farmacotecnia: Se ocupa de la preparacin de las drogas para su administracin al paciente.
Teraputica: Es el arte de aplicar los medicamentos y otros medios para el tratamiento de las enfermedades.
Materia Mdica: Estudia el orgen, constituyentes, caracteres fsicos y qumicos, y preparacin de las drogas (hoy da desaparecida).
Farmacologa Clnica: Es la que estudia las acciones farmacolgicas en el hombre sano y enfermo, as como la evaluacin de las drogas en el tratamiento de las enfermedades.
Farmacopea: Tratado de referencia que tiene por objeto asegurar la uniformidad de la naturaleza, calidad, composicin, y riqueza de las sustancias medicinales y excipientes.
Farmacogentica: Disciplina que estudia las respuestas farmacolgicas y su modificacin, por influencias hereditarias. Estas influencias pueden deberse a alteraciones de base farmacocintica o farmacodinmica. MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 8
Excipiente: Sustancia inerte que acompaa al principio activo para darle forma, cohesin, y conseguir una biodisponibilidad adecuada(vehculo, colorantes, saborizantes, conservantes, edulcorantes).
Farmacovigilancia: Es la identificacin y valoracin de los efectos del tratamiento farmacolgico en el conjunto de la poblacin o en subgrupos de pacientes expuestos a tratamientos especficos. Generalmente hace referencia al estudio de las reacciones adversas.
Frmaco epidemiologa: Disciplina dedicada al estudio del impacto de l os frmacos en poblaciones humanas mediante el mtodo epidemiolgico.
Frmacoeconoma: Disciplina dedicada a la descripcin y el anlisis del costo de un tratamiento farmacolgico para el sistema sanitario y para la sociedad.
Medicamentos Genrico: Especialidad farmacutica que se vende sin marca, constando slo la denominacin comn internacional(DCI) del principio activo que contiene. Segn la OMS es un producto farmacutico de orgen mltiple e intercambiable al haber demostrado bioequivalencia.
Bioequivalencia: Biodisponibilidad comparada de dos formas farmacuticas del mismo frmaco.
Placebo: Es un medicamento o proceder teraputico desprovisto de actividad farmacolgica per se; pero que cuando se administra a una poblacin produce un efecto(efecto placebo) que sigue un curso temporal y puede tener caractersticas indiferentes, teraputicas o txicas.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 9 CAPITULO 2
EL USO RACIONAL Y LA INFORMACION SOBRE LOS MEDICAMENTOS
USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS
Todava hace algunas dcadas, el tratamiento de las enfermedades y su prevencin se haca mediante la utilizacin de sustancias extradas de la naturaleza, principalmente del reino vegetal; el nmero de principios activos utilizados era reducido comparado con el nmero de frmacos o medicamentos actualmente disponibles.
El desarrollo actual de la industria farmacutica, ha proporcionado una herramienta valiosa que ha ayudado a resolver muchos de los problemas de salud de la poblacin.
No obstante lo anterior, surge la preocupacin porque a pesar de cada da el nmero de frmacos disponibles aumenta considerablemente, el nivel de salud de la poblacin generalmente no mejora, por el contrario tiende a empeorar, lo que resulta ms evidente en los pases subdesarrollados.
Algunos autores plantean que el alud de nuevos frmacos en los ltimos aos ha permitido muchos y grandes progresos teraputicos, pero tambin ha creado muchos problemas de igual magnitud, de los cuales no es el menos importante el de la jungla teraputica, que expresa la combinacin del abrumador nmero de medicamentos, la confusin de la nomenclatura y la consecuente inseguridad de la categora de muchas de estas sustancias. La reduccin de la comercializacin de congneres afines y mezclas de drogas, y la mejor calidad de la publicidad, son ingredientes importantes que remedian esta jungla teraputica... Lo ms importante es que debe formarse un pensamiento sobre drogas basado en principios farmacolgicos.
Muchos son los ejemplos, que confirman lo innecesario y hasta contradictoria utilizacin de medicamentos ante situaciones como la tos, el resfro, la diarrea, el uso de vitaminas y minerales, el uso de tranquilizantes etc., cuando el proceso mrbido es autolimitado o existen alternativas de teraputicas que atacan la causa del problema sin la necesidad de utilizar frmacos disponibles, que juntamente con factores diversos contribuyen a la utilizacin irracional de los mismos.
Se han propuesto como Criterios de Uso Racional los siguientes:
a) Los medicamentos deben recetarse solamente cuando stos son esenciales o indispensables. En otras palabras, si una dolencia o enfermedad particular es ya sea de tipo autolimitada o que pueden ser tratadas efectivamente con una terapia sin productos farmacuticos, el uso de un producto farmacutico es innecesario y debe evitarse.
b) El producto farmacutico seleccionado en s debe ser esencial. Esto es, debe ser un preparado eficiente, que proporcione un beneficio teraputico real y que los riesgos que se corren al aplicarlo (efectos secundarios o reacciones adversas) son considerablemente menores que las consecuencias de no aplicar el medicamento para tratar la enfermedad. MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 10 c) Adems de ser el producto farmacutico apropiado para la enfermedad, este debe ser recetado en el momento preciso y en la cantidad correcta.
d) El paciente debe tomar el medicamento de acuerdo a las instrucciones correctas.
e) Un ltimo requisito pero no por ello menos importante, es que el producto farmacutico est disponible. La disponibilidad implica no solamente la presencia fsica del producto en la farmacia, pero tambin incluye factores econmicos. El precio del producto farmacutico debe estar dentro del poder adquisitivo del paciente que lo requiere.
Varios autores han identificado los distintos elementos que conforman lo que se denomina la cadena del medicamento, la cual est constituda por los sucesivos eslabones desde su registro hasta su empleo por el usuario. Se considera que cada uno de estos eslabones es un determinante de importancia variable de los efectos finales del frmaco sobre la salud del paciente en particular y de la comunidad en general.
La importancia relativa de cada uno de los criterios mencionados anteriormente, se manifiesta en lo siguiente: 1. Elevada oferta de medicamentos. La gran mayora de estos medicamentos no tienen eficacia y seguridad comprobable; por otro lado, el elevado nmero de sustancias medicamentosas, dificulta conocer sus propiedades farmacolgicas que permitan una buena decisin sobre su uso.
2. Frmacos con elevada actividad biolgica. Esto entraa el riesgo de toxicidad o reacciones adversas.
3. Frmacos con poco o nula actividad.
4. Mltiples combinaciones de frmacos a dosis fijas. En realidad no existen pruebas de ventajas de la gran mayora de estas preparaciones.
5. La promocin comercial de la industria farmacutica, que persigue crear un mercado ventajoso, en muchas oportunidades sobredimensionando las virtudes y ocultando los riesgos.
6. Deficiente informacin independiente de la proporcionada por la industria. La informacin que debe usar el profesional debe ser evaluada, actualizada, no sesgada y comprobada cientficamente.
7. Deficiente formacin acadmica de los profesionales de la salud.
8. Legislacin deficiente o inexistente en materia de medicamentos.
9. El patrn socio-cultural de la poblacin que tiene sus propias formas de entender el proceso salud-enfermedad.
10. Actitud de los prescriptores y los dispensadores. MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 11 11. La economa de libre mercado, en la que el frmaco se valora solamente por el valor econmico que el mismo tiene.
Mucho nfasis se ha puesto sobre el tema de la Prescripcin, dado que podramos considerar que este acto es uno de los elementos decisivos sobre la calidad de uso del medicamento. En este sentido, se han identificado tres grandes tipos de problemas de prescripcin:
CUALITATIVAS
En las que el frmaco elegido es inadecuado en cuanto a su eficacia o cuando la relacin beneficio/riesgo es insuficiente para que su empleo sea aconsejable.
CUANTITATIVAS
En las que un frmaco adecuado es administrado en dosis insuficientes o potencialmente txicas.
ECONOMICAS
El factor del costo, tambin debe considerarse. El paciente puede ser sometido a las molestias y al gasto de una pauta innecesaria, extensa o complicada, a una pauta de tratamiento inadecuado, para la enfermedad que padece o a una pauta que agrava ms su salud. Existe la posibilidad adicional de aumentar el nmero de consultas, prolongar la hospitalizacin y perder tiempo de trabajo, mientras la enfermedad original se trata de manera inadecuada, o insuficiente y se valoran las alteraciones producidas por los frmacos administrados.
En resumen, puede verse disminuida la calidad de vida del paciente por el uso inadecuado, insuficiente o excesivo de los medicamentos.
La Prctica de una Teraputica Correcta puede desarrollarse si se plantea repetidamente las siguientes preguntas: a) Cul es el diagnstico bsico? b) Cules son las alteraciones de la fisiologa normal? c) Cul es el tratamiento farmacolgico o no farmacolgico ms racional? d) Qu es lo que se puede esperar razonablemente de los frmacos sobre la base del progreso, a remisin y las variaciones naturales de la enfermedad? e) Cmo se valora la mejora? Subjetivamente por el paciente, objetivamente por el mdico por algunas mediciones objetivas? f) Cunto tiempo deber prologarse el tratamiento de una crisis aguda, o un tratamiento crnico, un medicamento de por vida? g) Existen alternativas igualmente eficaces con costos econmicos ms bajos?
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 12 Estas son las decisiones conscientes e inconscientes que se formulan en una prescripcin. Cuando no se plantean estas preguntas, incluso cuando no pueden ser adecuadamente contestadas, se llega en el mejor de los casos a vaguedad y en el peor de los casos a la negligencia en la realizacin de decisiones en teraputica.
Las prcticas de prescripcin continan siendo un problema para los programas de salud pblica alrededor del mundo, frecuentemente a pesar de las buenas intenciones y conciencia por parte de los prescriptores, los tipos de abuso de la prescripcin, pueden catalogarse como Extravagante, Sobreprescripcin mltiple (polifarmacia) y la Sobreprescripcin.
PRESCRIPCION EXTRAVAGANTE
Es el uso de un medicamento caro, normalmente ms nuevo cuando un medicamento ms barato y menos nuevo proporcionara la misma efectividad y ms seguridad. Adems, se utilizan medicamentos de marca cuando hay disponibles equivalentes menos costosos y por ltimo, hay que decir que se prescriben muchos medicamentos para sntomas leves limitando de esta forma los fondos del tratamiento de enfermedades serias.
SOBREPRESCRIPCION
La prescripcin excesiva se produce cuando el frmaco no es necesario o se administra en una dosis mayor de la recomendada durante un perodo demasiado prolongado, o en una cantidad demasiada elevada para las necesidades inmediatas del paciente.
Una causa excesiva es el empleo de frmacos como los sedantes, utilizados como medios para aliviar las quejas del paciente, cuando en realidad se requieren soluciones ms complejas. A veces, el mdico utiliza con frecuencia la prescripcin como un medio para terminar la visita.
PRESCRIPCION INCORRECTA
La prescripcin incorrecta se produce cuando el frmaco se administra para una indicacin no establecida, o para tratar una enfermedad con diagnstico incorrecto o cuando se selecciona un frmaco errneo para una indicacin determinada.
POLIFARMACIA
Es el uso innecesario de ms de un medicamento para la misma condicin. Los abusos causados por la prescripcin mltiple pueden producirse cuando el paciente visita a ms de un mdico; cuando el paciente utiliza frmacos obtenidos sin receta junto con los frmacos prescritos por un facultativo. Cuando un mdico no retira un frmaco antes de comenzar a administrar otro o cuando prescribe un producto comercial que contiene diversos principios activos. En estos casos el mdico olvida a menudo que est prescribiendo ms de un principio activo, aumentando as la incidencia de reacciones adversas con el nmero de frmacos administrados de modo simultneo. Cuando se MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 13 administra entre 1 y 5 frmacos la incidencia de reacciones adversas es de alrededor de 3.3 %; mientras que, la administracin de entre 6 o ms frmacos, la incidencia aumenta hasta en un 20%.
COMPONENTES DE UNA POLITICA DE USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS
Con la finalidad de incidir sobre la solucin del problema del uso inadecuado de los medicamentos se ha propuesto la adopcin de los siguientes elementos: a. Elaboracin de una lista bsica nacional o local de medicamentos. b. Crear leyes que regulen el registro y el aseguramiento de la calidad de los medicamentos. c. Asegurar un correcta programacin, adquisicin, distribucin y dispensacin de los medicamentos. d. Estimular la produccin local de medicamentos. e. Mejorar los procesos de educacin de pre-grado y post-grado y el entrenamiento necesario en materia de medicamentos. f. Disponer de informacin cientfica, evaluada, actualizada e independiente de la informacin que proporciona la industria farmacutica.. g. Promover la investigacin cientfica sobre eficacia y seguridad de los medicamentos, aplicando mtodos epidemiolgicos y mtodos de estudios de utilizacin de medicamentos.
MEDICAMENTOS ESENCIALES
Es importante reconocer que los medicamentos no pueden romper por s solos el ciclo de la pobreza, mal nutricin y enfermedades, ni en realidad con una mejor atencin de salud; los medicamentos deben verse en su funcin real como asociados imprescindibles en la prestacin de servicio de salud.
Qu son los Medicamentos Esenciales?
Se consideran medicamentos esenciales aquellos que satisfacen las necesidades de salud de la mayora de la poblacin, por lo cual estos productos debern hallarse disponibles en todo momento en las cantidades adecuadas y en las formas farmacuticas que se requieren, ser de buena calidad, costar lo menos posible y ser utilizados en forma racional.
En el informe presentado en la 28 Asamblea Mundial de la Salud en la dcada de los setenta, el Director seal que: la seleccin de esos medicamentos esenciales debe basarse en las necesidades de salud y depende de la estructura y del grado de desarrollo de los servicios de salud de cada pas, y que conviene establecer lista de medicamentos esenciales en el mbito local y actualizarlos peridicamente en consulta con especialistas en Salud Pblica, Medicina, Farmacologa, Farmacia y Gestin Farmacutica.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 14 En respuesta a estas recomendaciones la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) prepar una lista de medicamentos esenciales de 220 medicamentos como su contribucin a resolver los problemas que enfrentan los estados miembros en relacin con necesidades importantes de medicamentos, fondos sumamente limitados para adquirirlas, grave escasez de personal de salud capacitado y principalmente por la falta de polticas organizadas de medicamentos en forma de una poltica farmacutica nacional.
Las pautas para establecer un Programa Nacional de Medicamentos Esenciales, recomiendan entre otras las siguientes medidas: a. Formulacin de una lista Bsica de Medicamentos Esenciales.} b. Empleo de las denominaciones comunes internacionales (genricos). c. Informacin farmacolgica concreta, precisa y completa (adjunto a la lista de medicamentos esenciales: Formulario Teraputico Nacional). d. Asegurar la calidad de las preparaciones farmacuticas. e. Formacin y capacitacin de los recursos humanos en relacin a la competencia requerida para recetar y manejar medicamentos. f. Establecer un sistema adecuado de suministro de medicamentos es decir almacenamiento y distribucin eficaces de estos productos en todas las etapas comprendidos entre el fabricante y el usuario.
Es importante enfatizar que el desarrollo de este concepto de medicamentos esenciales se deriva de dos preocupaciones simultneas y complementarias, ya que adems de asegurar la disponibilidad de medicamentos a toda la poblacin, pretende normar su uso racional.
El estudio de la situacin de los medicamentos esenciales y la bsqueda de solucin apropiada, se facilita cuando todos los factores asociados con el uso racional de los medicamentos se agrupan y se organizan con criterios sistemticos.
LA INFORMACION SOBRE MEDICAMENTOS.
Los logros alcanzados en los ltimos aos sobre la cantidad y calidad de los medicamentos disponibles para el tratamiento, prevencin y diagnstico de las enfermedades, son impresionantes. Actualmente se afirma que hay disponibilidad en el mercado de alrededor 30.000 molculas de frmacos diferentes que incluyen una amplia gama de productos teraputicos, para medicamentos de uso bajo prescripcin mdica como tambin medicamentos de mostrador (medicamentos Over the counter: OTC).
Basta con recordar que hace tan slo unas pocas dcadas, se contaba con un nmero relativamente reducido de sustancias para uso mdico, cuyas caractersticas farmacolgicas y toxicolgicas con relacin a las molculas de frmacos actualmente disponibles, eran sustancias de baja actividad teraputica y toxicolgica. Es decir, que hoy da disponemos de medicamentos ms eficaces, aunque muchas veces la seguridad de los mismos no es ptima, llegando a producir reacciones adversas o de toxicidad a corto o largo plazo.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 15 El alto nmero de frmacos con elevada potencia, mayor selectividad y en muchas ocasiones formulaciones ms complejas, aadido al hecho de que la informacin sobre los medicamentos se ha incrementado en igual o mayor proporcin sobre los mismos medicamentos, ha complicado de manera considerable la posibilidad de poder conocer a profundidad y en detalle, las caractersticas farmacolgicas, farmacocinticas, toxicolgicas, indicaciones, reacciones adversas, interacciones, precauciones, patrones de dosificacin, etc.
Casi todo proceso mdico de tratamiento o prevencin de una enfermedad, termina( al menos al concluir la consulta), con la decisin de incluir o no, en la terapia, el uso de frmacos. Esta decisin que debe basarse en criterios slidos que toma en cuenta el diagnstico definitivo o presuntivo, debe valorar la razn de uso del frmaco valorando si el uso del mismo ser capaz de modificar el curso natural de la enfermedad.
Es decir, en este ltimo aspecto se deben tomar en cuenta dos aspectos estrechamente relacionadas a las propiedades intrnsecas de la molcula del frmaco: el beneficio que puede producir la aplicacin del medicamento y el riesgo de produccin de alguna reaccin adversa o de toxicidad producto de este mismo uso.
La relacin que se establece entre ambos parmetros, es un juicio de valor que se hace del medicamento, conocido como relacin Beneficio/Riesgo, y se basa principalmente en ensayos clnicos, y en la experiencia de uso de los mismos, a travs de la valoracin sistemtica de sus efectos cuando el medicamento se ha usado en grandes poblaciones por un perodo de tiempo prolongado.
Lo anteriormente sealado se traduce en las caractersticas de eficacia y seguridad de los medicamentos. Proporciona elementos crticos que se deben traducir en la utilizacin correcta de los medicamentos.
En la actualidad se hace necesario disponer de informacin objetiva, por dos razones importantes:
1. La expansin extraordinaria de la literatura cientfica(gran parte de farmacoterapia), pero de la que slo una pequea parte influye en la prctica de los profesionales.
2. Inaccesibilidad de la literatura original(generada por los creadores del conocimiento), por varias causas: a. Elevado volumen de informacin. b. Falta de tiempo del personal mdico. c. Las informaciones proporcionadas por la industria farmacutica, en los pases de economa de mercado libre, es de carcter promocional, destinado a la creacin de preferencias fuertes y a implementar el sistema de marcas.
La prctica profesional obliga a tomar decisiones continuamente, para lo cual es importante poseer la informacin accesible y til; pero en esta toma de decisiones la procedencia de la informacin tambin es relevante.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 16 A lo largo de esto aos, esta situacin ha dado lugar a diversos grados de control gubernamental de material publicitario y ha estimulado (ya desde los aos 60) a los profesionales sanitarios y a los gobiernos a tomar iniciativas en el suministro de informacin independiente, objetiva y actualizada.
El primer Centro de Informacin de Medicamentos se estableci en la Universidad de Kentucky (USA), en 1962 y en Gran Bretaa, en 1971 en el Hospital General de Leeds. A partir de entonces, se han creado muchos centros en diversos pases, incluyendo el nuestro, CENTRO DE INFORMACION DE MEDICAMENTOS (CIMED- MINSA) ubicado en el Ministerio de Salud, iniciando actividades a partir del ao 1994. As hoy tambin contamos con un Centro de Informacin Toxicolgica que funciona en las mismas instalaciones del ministerio.
Qu es un sistema de Informacin de Medicamentos?
La informacin sobre medicamentos puede definirse como un sistema de conocimiento y tcnicas que permite la comunicacin de datos y experiencias sobre medicamentos para promover su uso racional.
El Centro de Informacin de Medicamentos es el lugar donde se llevan a cabo la seleccin, anlisis y evaluacin de frmacos, que permite la comunicacin de la informacin deseada.
Los protagonistas de la informacin de medicamentos son todos aquellos que de una u otra manera generan el conocimiento, como aquellos que son receptores o usuarios del mismo.
CARACTERISTICAS DE LA INFORMACION CORRECTA:
a. Cientfica(objetiva) b. Independiente. c. Evaluada y actualizada.
FUENTES DE INFORMACION
Las fuentes de informacin de medicamentos son las herramientas fundamentales para valorar la calidad de dicha informacin. Conocer todas las fuentes disponibles relacionadas con un tema es prcticamente imposible ya que exige gran nmero de ellas que varan ampliamente de contenido, calidad y precios.
Las fuentes a partir de las cuales se pueden obtener informacin sobre medicamentos se han clasificado pertenecientes a tres tipos segn ciertas normas establecidas:
a. Fuentes Primarias Por regla general, son las que aportan datos originales, sobre lo que se construye el conocimiento de los medicamentos. El formato ms usual es el de una revista. Constituyen la informacin bsica de la literatura del medicamento y, aunque por definicin es un conjunto de datos MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 17 originales hay bastantes excepciones. Este tipo de fuentes suele ser el ms voluminoso y el ms actualizado.
Las fuentes primarias tienen la ventaja de que proporcionan una puesta al da de lo que se investiga sobre medicamentos y de las ltimas tendencias teraputicas, as como tambin, permiten encontrar casos semejantes a los que se trata de resolver.
Tienen el inconveniente de que no suelen estar evaluados, sino que las conclusiones y resultados proceden del propio autor, lo que a veces provoca falta de objetividad.
Las fuentes primarias pueden ser compiladas en sistemas microfilmados, que permiten un fcil acceso a ellas por medio de ndices cruzados de frmacos y enfermedades. Entre estos sistemas se encuentran el Iowa Drug Information Service (IDIS), MEDLINE. El envo perodico de nuevas microfichas mantiene estos sistemas actualizados.
b. Fuentes Secundarias.
Las fuentes secundarias son las que van a permitir el acceso a las fuentes primarias. Se presentan en forma de abstracto(resmenes) o ndices. El tema que cubre viene dado lgicamente por el tipo de revistas o fuentes primarias que incluyan.
c. Fuentes Terciarias.
Las fuentes terciarias constituyen los libros que recogen datos bsicos o hechos publicados en la literatura primaria, de una forma ya evaluada e interpretada, constituyen el estado de conocimiento sobre un tema especfico.
Son menos numerosas que las fuentes primarias y lgicamente menos actuales, porque no se publican con la misma periodicidad que stas. Como base de informacin son de ms valor, ya que su contenido est evaluado e interpretado.
Fuentes de informacin (libros o revistas) confiables: a. Drugs b. Pharmacological Reviews c. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics d. British Journal of Pharmacology and Chemotherapy e. European Journal of Clinical Pharmacology f. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology g. Clinical Pharmacokinetics h. The Medical Letter on drugs and Therapeutics i. Goodman and Gilman. Pharmacological basis of Therapeutics. j. USP. Dispensing Information
Por otro lado, LA INFORMACION CLINICA se define como la herramienta utilizada para tomar desiciones sobre la atencin de las personas. Cerca de un tercio del tiempo los MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 18 mdicos(as) lo dedican a memorizar y sintetizar informacin, y un tercio de los gastos hospitalariosse destinan a la comunicacin personal y profesional.
Desafortunadamente, parte de la informacin en la memoria de los mdicos est desactualizada o es errnea, informacin nueva puede no haberse adquirido, o no esta disponible. Inevitablemente ningn profesional de salud puede practicar medicina de alta calidad sin una constante actualizacin de sus conocimientos.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 19 CAPITULO 3
MEDICINA BASADA EN EVIDENCIAS (MBE)
Durante el encuentro a diario con los pacientes, el profesional mdico se enfrenta con una multitud de interrogantes, a los cuales requiere encontrar respuestas. Normalmente la solucin a estas interrogantes, es hacer uso de la experiencia y del conocimiento mdico acumulado, bien de forma personal o consultando a un colega con mayor experiencia. Cuando no logra un satisfaccin, se remite a los libros de textos o lee algn artculo reciente publicada en alguna revista mdica.
Sin embargo, esta aproximacin clsica, aunque todava muy practicada, no es la adecuada. Generalizar a partir de la experiencia no sistematizada, propia o ajena y obtenida con un nmero limitado de casos, puede resultar peligroso e inducir con frecuencia a errores. Los libros de textos estn a menudo desfasados y, al igual que las revisiones narrativas publicadas en revistas mdicas, son con frecuencia ineficaces para solucionar problemas clnicos concretos.
La comprobacin de la existencia de variaciones inaceptables en la prctica mdica y que slo una minora de las intervenciones mdicas de uso diario estaba apoyada en estudios cientficos fiables, llev a un grupo de mdicos radicados en la Universidad de McMaster a iniciar un nuevo movimiento dentro de la enseanza y prctica de la medicina, que denominaron Evidence Based Medicine.
Aunque el concepto o idea no es nuevo, este acontecimiento surge ligado a la introduccin la estadstica y el mtodo epidemiolgico en la prctica mdica, el desarrollo de herramientas que permitan la revisin sistemtica de la bibliografa y la adopcin de la evaluacin crtica de la literatura cientfica, como forma de graduar su utilidad y validez.
La Medicina Basada en Evidencia, es la manera de abordar los problemas clnicos, utilizando para solucionar stos los resultados originados en la investigacin cientfica. En palabras de sus precursores es la utilizacin concienzuda, juiciosa y explcita de las mejores pruebas disponibles, en la toma de decisiones sobre el cuidado de los pacientes.
En la prctica mdica habitual se siguen medidas introducidas de modo emprico y que se aceptan sin crtica aparente. Lo que pretende la medicina basada en evidencia, es que esta prctica se adece a la investigacin clnica disponible de modo que, una vez localizada la informacin y evaluada por el mdico, sea aplicada para mejorar el cuidado de sus pacientes y su propia prctica.
Cmo se prctica la Medicina Basada en Evidencia?
Esta requiere de cuatro pasos consecutivos:
1. Formular de manera precisa una pregunta a partir del problema clnico del paciente. MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 20 Consiste en convertir las necesidades de informacin que surgen durante el encuentro clnico en una pregunta, simple y claramente definida, que nos permita encontrar los documentos que satisfagan nuestra interrogante.
2. Localizar las pruebas disponibles en la literatura. La bsqueda de la literatura relevante a la pregunta se realiza en bases de datos bibliogrficos, de las cuales existen como ejemplo: Iowa Drug Information Service, Medline. Hoy en da es fcil acceder a esta base de datos en formato de CD-ROM o a travs de Internet. Las destrezas necesaria para su uso se puede adquirir con un breve entrenamiento o recurriendo a los servicios de un bibliotecario especializado. Con la ayuda de estrategias de bsqueda diseadas y validadas por especialistas, la recuperacin de artculos relevantes sobre tratamiento, pronstico, etiologa y diagnstico esta base de datos, es relativamente rpida y sencilla.
3. Evaluacin crtica de las pruebas. En este tercer paso es evaluar los documentos encontrados para determinar su validez (cercana a la realidad) y utilidad(aplicabilidad clnica).
A pesar de la gran proliferacin de la literatura mdica, pocos son los artculos relevantes o que presentan una metodologa rigurosa. Estimar crticamente la validez y utilidad de los resultados descritos, es una tarea que debe realizarse cuando se requieren aplicar stos a la prctica. Aunque los conocimientos necesarios para esta valoracin no son parte habitual de la formacin del mdico, stos se pueden adquirir a travs de cursos y seminarios, sin necesidad de un gran respaldo en epidemiologa estadstica. Para el mdico de atencin primaria son especialmente tiles las revisiones sistemticas, metanlisis y guas de prctica clnica de calidad, ya que evita la tarea de recolectar toda la literatura relevante.
4. Aplicacin de las conclusiones de esta evaluacin a la prctica. Trasladar el conocimiento adquirido al seguimiento de un paciente individual o a la modificacin de actuacin en subsiguientes consultas, es el ltimo paso. Este ejercicio debe ir acompaado de la experiencia clnica necesaria para poder contrapesar los riesgos y los beneficios, as como contemplar la expectativas y preferencias del paciente.
Cmo encontrar informacin basada en evidencia en internet? (fuente AIS Nicaragua No. 24 2004 )
El internet es una herramienta que puede favorecer o entorpecer la bsqueda efectiva de informacin apropiada, en particular porque cualquier entidad o persona puede publicar caulquier clase de material sin control alguno por este medio.
El acceso a internet es cada da menos dficil, sin embargo es complicado encontrar informacin confiable entre la gran cantidad de fuentes disponibles.
Formulacin apropiada de las preguntas y utiizacin de fuentes prefiltradas: MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 21
El PRIMER PASO en la bsqueda de evidencias es identificar las dudas que se nos presentan en la consulta diaria y convertirlar en preguntas susceptibles de respuesta. Estas preguntas surgen cuando dudamos de los beneficios y riesgos del tratamiento a utilizar, de la validz de un test diagnstico o el pronstico de una enfermedad.
La fuente de informacipn ptima a seleccionar depende en gran medida del tipo de pregunta y del tiempo disponible para responderla.
Para responder a preguntas especficas y bien definidas la estrategia ms eficiente es iniciar la bsqueda de fuentes prefiltradas, que se actualizan regularmente con estudios de alta calidad y clinicamente importantes y que no requieren valoracin crtica.
Bases de datos, prefiltrados: TRIP DATA BASE (turning research intro practice) costo 100 usa / anual. Los resultados de la bsqueda se presentan en diferentes apartados: 1. Informes basados en evidencia. 2. artculos de revistas. 3. gruas de prcticas clnicas. 4. contenidos de libros electrnicos. 5. acceso directo al clinical queries de pubmed, que permite realizar automticamente bsquedas con filtros metodolgicos en medline.
COCHRANE LIBRARY. Acceso gratuito para Nicaragua. Presenta revisiones sistemtics de ensayos clnicos controlados (ECC) sobre intervenciones teraputicas exclusivamente.
CLINICAL EVIDENCE. Gratuito para Nicaragua. Compendio de los mejores hallazgos de la investigacin sobre problemas clinicos frecuentes y prioritarios en forma de revisiones sistemticas.
BANDOLERA- BANDOLIER Es un boletin mensual en formato impreso y electrnico elaborado por la oficina de investigacin y desarrollo del sistema de salud britnico. Tiene versin en castellano. Es gratuito en el sitio web: http://www.infodoctor.org/rafabravo
FISTERRA Es un sitio web donde podemos encontrar guias de practica clinica. Su acceso es gratuito.
MEDLINE. Disponible gratis. Fuente bibliogrfica sobre investigacin biomdica general, posee ms de 100 millones de referencias, esta base de datos contiene a otras bases de datos como el cochrane.
CIMED , AIS Y CENicFE
Son centros nicaraguenses que proporcionan asesoria metodolgica para la bsqueda efectiva de informacin y el servicio de consultas farmacoteraputicas. MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 22
CAPITULO 4
AUTOMEDICACION Y MEDICALIZACIN
INTRODUCCION
La automedicacin y el uso emprico de preparados medicinales, recorren un camino paralelo a la historia de la humanidad que desde su inicio y por siempre viene luchando contra la enfermedad y muerte. En efecto, el informe ms antiguo de que se dispone sobre las primeras prescripciones datan del ao 2100 a.C. y tienen relacin con las tablillas sumerias de Nippur y Cuneiformes de Assur, en las cuales se formularon recetas mgicas de prescripciones nauseabundas y repulsivas, tan fuertes que hacen retroceder a los demonios.
Ninguno de los pueblos primitivos ha escapado, segn las distintas pocas y etapas historiogrficas al uso y abuso de los remedios en el tratamiento de sus enfermos a modo de convertir en obsesin el cuidado de su salud; sin importar que los recursos utilizados se encuentran en el lindero de lo mgico- religioso o mtico, o suministrado por curanderos, en esa poca mdicos o intermediarios de los dioses.
El camino recorrido por la humanidad hasta la aplicacin cientfica del frmaco para corregir o prevenir alteraciones ha sido largo pero provechoso, sin embargo, el manejo emprico de la gran sntesis industrial, que gobierna a nuestra poca es masivo, de ah el uso indiscriminado o innecesario de medicamentos se extiende y persiste en la sociedad moderna.
No es extensa la bibliografa que estudia y analiza este conflicto, apesar que la automedicacin parece ser una de las principales fuentes para la intoxicacin medicamentosa, que ao tras ao es responsable de un mayor nmero de hospitalizaciones en los diferentes pases. Del 3-5% de todos los pacientes que ingresan a los hospitales en U.S.A, presentan reacciones adversas a las drogas, y el 29% de ellos tienen reacciones graves.
REGULACIONES SOBRE LA COMERCIALIZACION DE FARMACOS
La primera ley de medicamentos completa, anterior al suceso de la Talidomida, se aprob en U.S.A., en 1938 despus de la muerte de unas 107 personas por el uso del dietilenglicol( un constituyente de los anticongelantes) como solvente para un preparado lquido de sulfanilamida para el tratamiento de infecciones corrientes. Las sulfamidas introducidas en 1935, eran el primer avance teraputico importante contra las infecciones bacterianas comunes.
Antes de lanzar este compuesto al mercado, no se hicieron ensayos en animales para determinar la toxicidad de los ingredientes por separado ni del producto final, o para determinar si la mezcla era estable, esto es si el frmaco se descompona en el solvente cuando se almacenaba. Slo se comprobaron la apariencia, el sabor y el olor de la mezcla. Mucho menos se hicieron ensayos especiales en el hombre.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 23 El Congreso de U.S.A, actuaron rpidamente 1939 y present un proyecto de ley estableciendo que ningn medicamento nuevo o ninguna modificacin de medicamentos antiguos debera llegar al mercado hasta que la frmula completa hubiese sido presentada a la FDA (administracin de drogas y alimentos en USA), y se hubiese autorizado al laboratorio para comercializar el producto.
Otros pases no aprendieron el desastre en Estados Unidos y tuvo que ocurrir el desastre de la Talidomida en 1960-61, para que los gobiernos de todo el mundo iniciaran control completo de todos los aspectos de la introduccin, prescripcin y suministro directo al pblico de los medicamentos. Los gobiernos que ya tenan algn sistema de control, lo ampliaron. Pero ningn sistema de control puede garantizar la seguridad absoluta.
Cuando el consumidor individual no puede juzgar por s mismo la calidad de un producto manufacturado y la adecuacin de las instrucciones e informacin que le suministra el fabricante, es labor del gobierno ayudar. Los medicamentos caen claramente en la categora de productos en los que el consumidor individual no puede realizar tal juicio ( como actan, calidad, estabilidad, pureza).
Las reas en las que acta el gobierno son: calidad, seguridad, y eficacia de los productos. El suministro, refiere a que si estos frmacos utilizados por autoconsumo deben estar a la disposicin o no al pblico a travs de cualquier comercio, o slo en farmacias o con receta mdica.
El hecho de que algunas medicinas, por acuerdo general, sean disponibles slo con receta mdica, o cuando se vende directamente al pblico slo en farmacias, es reconocimiento formal de que el pblico general no es competente para hacer algunos juicios de los medicamentos pueden no ser totalmente seguros y que lo que puede ser apropiado para un paciente puede no serlo para otro.
Los organismos reguladores tienen la potestad de controlar las pretensiones y asegurar que a los mdicos que recetan, as como a los pacientes se les haga llegar informacin necesaria para que no se engaen. Pero el permiso para vender y recetar libremente no debera ya significar que ha terminado el proceso de evaluacin formal.
El nico autorizado por la ley para prescribir un frmaco es el mdico, odontlogo, todo aquel que adquiera un frmaco sin prescripcin mdica debe preguntarse si realmente lo necesita.
Existe una lista de frmacos llamados de venta libre y si un frmaco de esta lista es adquirido no viola ninguna ley, los encargados de esta materia han comprobado que los daos de estos frmacos son mnimos o casi nulos, pero realmente necesita el frmaco?.
La respuesta subjetiva a esta pregunta aparece individualmente en cada consumidor. Si una persona sufre de dolor de cabeza y toma por su propia iniciativa un gramo de acetoaminofn y el dolor desaparece, quiere decir que necesitaba el frmaco?. Pero el acetoaminofn es un frmaco de venta libre, si maana decide tomar algn otro analgsico que no sea de venta libre como el ibuprofn y el dolor desaparece quiere decir que necesitaba el frmaco?
Es aqu donde entran dos grandes listas: los frmacos adquiridos por un motivo establecido por el mdico y los frmacos adquiridos por los sntomas que refieren las personas que se automedican.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 24 Entre los medicamentos de venta libre o popular se encuentran los siguientes:
1. Medicamentos destinados al tratamiento de afecciones y enfermedades frecuentes de la poblacin en general. 2. Medicamentos que poseen una relacin beneficio-riesgo muy favorable 3. Medicamentos cuyo uso no expone al paciente a riesgos innecesarios, por tanto, no requieren para su uso un consejo profesional. 4. Medicamentos con disponibilidad en el puesto de venta, o en las farmacias que faciliten a la poblacin su adquisicin en el momento oportuno. 5. Se excluyen de este listado las formas parenterales, las combinaciones a dosis fijas y justificadas y los antimicrobianos.
Principios Activos autorizados para venta libre o populares:
Acetoaminofn, Calamina, Benzalconio, Zetaconio, Alcnfor, Mentol, Piperacina, Hidrxido de Aluminio y de Magnesio, Hierro y Minerales, Dextrometorfn, Analgsicos locales odontolgicos, Bicarbonato de Sodio, Extracto de Malta, Tintura de Timerozal, Alcohol medicinal, Valeriana, Vitaminas A y B, Carbn Activado, Inhaladores a base de mentol, Piretrinas, Agua Oxigenada, Oxido de Zinc, Benzoato de Bencilo, Aspirina, Suero Oral.
LEY DE MEDICAMENTO DE NICARAGUA
La nueva de Ley de Medicamentos y farmacias, 292, entr en vigencia el 4 de junio de 1998 al momento de ser publicada en la GACETA, diario oficial.
Esta ley tiene como objetivo, proteger la salud de los consumidores, garantizndoles la disponibilidad y accesibilidad de medicamentos eficaces, seguros y de calidad. Para tal efecto regular desde el fabricante de los medicamentos ( o la importacin de medicamentos) hasta el momento en que es adquirido por el consumidor.
Siendo las Farmacias la ltima frontera entre stas y el consumidor se convierte en un punto vulnerable. Pensando es esto la ley de medicamentos y farmacias le asign numerosas obligaciones y deberes que deben ser cumplidas a cabalidad para mayor seguridad del consumidor.
Por lo cual, la automedicacin debe ser uno de los comportamientos ms afectados por el buen cumplimiento de esta ley, ya que no slo afecta el comportamiento de la farmacia, sino que, tambin de todos los establecimientos ilegales que el consumidor tiene a la mano.
MOTIVACIONES Segn los antecedentes, los motivos por los que ms se automedica la persona son: dolor de cabeza, sntomas gripales, estrs, fatiga, problemas de estado de nimo, fiebre. El denominador comn de estos motivos es el hecho que son subjetivos o molestos para la persona, es aqu donde existe un lazo estrecho entre la automedicacin y los motivos que indujeron esta prctica.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 25
A diferencia de los prescritos por un mdico, una persona puede no sentir absolutamente nada y tener que estar tomando un frmaco. Pero existen enfermedades crnicas por las que se debe tomar frmacos por toda la vida, pero las personas ya no van al mdico y adquieren el frmaco por su cuenta, sin tener presente las posibles variaciones o cambios que pueda sufrir su tratamiento. Esto es consecuencia de la desinformacin en que se encuentran los pacientes.
CONCEPTO: La automedicacin es el acto mediante el cual una persona recibe uno o varios medicamentos por iniciativa propia, por sugerencia emprica de terceros o por el consejo del despachador de farmacias.
Intentar resolver un problema grave de salud, consumiendo medicamentos auto prescritos es un problema importante por el desconocimiento de las propiedades curativas convirtindose en medicamentos intiles y a veces peligrosos.
En Nicaragua la falta de informacin adecuada por los usuarios existente aumenta el riesgo de caer en el uso irracional de medicamentos y el uso de medicamentos intiles y peligrosos. A esto se aade las recetas indiscriminadas emitidas por algunos mdicos que, adems, de dar mal ejemplo al paciente que se automedica deteriora la relacin entre el sistema de salud y paciente fomentando la automedicacin inapropiada.
La automedicacin esta relacionada con la comercializacin de productos medicinales de venta libre en farmacias, mercados, pulperas entre otras cosas; as como por los crecientes costos de asistencia mdica y conciencia y nfasis en una mayor participacin y responsabilidad personal para el mantenimiento de la salud por parte del individuo.
Aspectos Negativos de la automedicacin:
La automedicacin puede derivar en uso irracional de medicamentos, que no permite un seguimiento al tratamiento, y que puede traer numerosos inconvenientes como:
A Informacin errnea, insuficiente o no comprensible sobre los medicamentos. B Eleccin incorrecta de los medicamentos, a partir de un autodiagnstico equivocado. C Uso o administracin incorrectos; y riesgo de abuso y dependencia. D Aparicin de reacciones adversas medicamentosas o uso de asociaciones peligrosas en grupos de riesgo. E Demora para buscar la asistencia mdica apropiada. F Falta de control del consumo. G Posibilidad de retraso en el diagnstico de algunas enfermedades.
Las reacciones adversas son un problema inmediato como consecuencia del desconocimiento de la dosis, intervalos, contraindicaciones, e interacciones con otros medicamentos, factor que se ve agravado cuando son grupos de riesgo los que se automedican como embarazadas, nios y nias, y ancianos. MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 26
Uno de los riesgos preocupantes es la posibilidad de uso indiscriminado de antibiticos, favoreciendo la diseminacin de bacterias resistentes, por lo que las infecciones se hacen intratables o solo tratables con antimicrobianos ms txicos y de alto costo; por tal razn los antimicrobianos deberan quedar slo para expendio con recetas mdicas.
Tambin el automedicarse disminuye las posibilidades de contacto de los consumidores con el servicio de salud, afectando las actividades preventivas en las unidades de salud.
Las consecuencias de la prescripcin indiscriminada por algunos mdicos son: mal ejemplo al paciente que se automedica, deterioro de la relacin entre el sistema de salud y el paciente.
La automedicacin NO Autor: FARMACOLOGIAAutor: FARMACOLOGIAes conveniente y se debe consultar a un mdico en las siguiente situaciones.
1 Cuando los sntomas persisten. 2 Cuando hay empeoramiento. 3 En dolores intensos. 4 Cuando se ha probado sin xito uno o ms medicamentos. 5 Cuando se ha observado efectos indeseables. 6 Cuando se considera que los sntomas son graves. 7 Cuando existen problemas psicolgicos como ansiedad, depresin, agitacin, letargia. 8 En mujeres embarazadas, lactantes, nias y nios de corta edad.
FACTORES QUE POTENCIAN LA AUTOMEDICACION
El autoconsumo es una forma predominante de asistencia en salud principalmente en pases subdesarrollados como el nuestro, las sociedades continan medicndose y favoreciendo la automedicacin que es resultado de mltiples factores que actan aisladamente o combinados sobre la conciencia humana, entre estos tenemos:
01 Falta de acceso, cobertura y calidad de los servicios de salud. Particularmente en zonas rurales donde para llegar al puesto de salud es necesario recorrer grandes distancias y luego perder an ms tiempo para ser atendido por la cantidad de pacientes, esto crea descontento en la poblacin trabajadora que no tiene el tiempo disponible pues tiene que encargarse de su trabajo o su hogar.
02 Falta de educacin mdica de la poblacin. Pues esta no conoce el impacto negativo que puede ocasionar en su salud la automedicacin. Esto es resultado de la falta de inters por parte de las autoridades en salud en ofrecer a la poblacin informacin suficiente acerca de los riesgos a que estn expuestos con esta prctica y de la alta propaganda por parte de las industria farmacuticas. Estudios demuestran que existe una relacin entre el grado de escolaridad del individuo y la automedicacin; as las personas de baja MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 27 escolaridad o cuyos padres de familia son de baja escolaridad tienen mayor tendencia a la automedicacin a diferencia de otros con mayores estudios.
03 Factores culturales y costumbres. Principalmente aquellas culturas en las cuales el traspaso de conocimientos de generacin en generacin crea sus formas particulares de atender una dolencia. Es importante mencionar que los medios caseros, yerbas, cocimientos y otras clases de curandera tambin constituyen formas de automedicacin y en muchas ocasiones no traen ningn beneficio y por el contrario pueden ser perjudiciales para la salud.
04 Factores religiosos. Como es el caso de algunas religiones que restringen algunas terapias mdico cientficas. Ej. Testigos de JEHOVA no aceptan transfusiones sanguneas.
05 Consejos. Puede ser que una persona piense que no debe acudir al mdico cada que se enferma porque sus sntomas no son tan intensos como para buscar ayuda mdica y por lo tanto, deciden tratarse con un frmaco de venta libre. El consejo de un amigo o familiar basado en su propia experiencia con ese medicamento; sin embargo, cada caso vara de una persona a otra y lo que resulta favorable para un individuo podra ser falta para otro que podra ser alrgico al frmaco o bien que posee un estado que contraindique el uso del medicamento. Ej. Pacientes con lcera pptica que ingieren AINES. Consejo del FARMACEUTICO que es la principal fuente de informacin en el uso de medicamentos en la poblacin ya que es capaz de realizar comentarios cordiales y explicativos acerca de las instrucciones para el uso del producto incluyendo eficacia, efectos disponibles. Si embargo existen elementos que el farmacutico no conoce del individuo y que podran contraindicar el uso del frmaco; adems en muchas ocasiones el deseo de comercializar el producto hace que se indique sin pensar en los efectos adversos.
06 Sistemas publicitarios. De las empresas productoras de medicamentos que utiliza todos los medios a su alcance para vender el producto. La televisin ha sido el medio ms efectivo que promueve esta prctica seguido por los medios radiales y los folletos que explicar en un lenguaje entendible las interrogantes de los consumidores.
Un producto es adornado, y se le construye una imagen que debe ante todo ser atrayente e influyente. Una cancin melodiosa, una frase muy tramada o modelos especializados dan al producto su personalidad, pero no es lo mismo hablar de una marca de pantaln que de un medicamento. Al consumidor no se le explica detalladamente el momento en que debe usar el medicamento, las dosis, los intervalos, ni las posibles reacciones adversas que pudiera tener.
Los frmacos de venta libre tienen que pasar por una serie de investigaciones y anlisis para pasar a formar parte de este grupo. La promocin de estos medicamentos es permitido e incluso beneficia al paciente al permitirle conocer el tratamiento para MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 28 muchos sntomas o enfermedades leves que no necesitan consulta mdica, y sin correr el riesgo en su salud.
07 Factores socioeconmicos. La automedicacin se manifiesta de forma distinta en los diferentes estratos socioeconmicos. En los estratos bajos exhibe mayor repercusin en menores de edad, mujeres, analfabetos o escolaridad incompleta, amas de casa y trabajadores independientes los cuales padecen de enfermedades agudas(parasitosis, dermatosis), en cambio en el estrato socioeconmico alto exhibe mayor repercusin en pacientes geritricos, profesionales, trabajadores dependientes que padecen enfermedades subagudas y crnicas ( enf. Cardiovasculares, endocrinas, psiquitricas)
PAUTAS EPIDEMIOLGICAS SOBRE AUTOMEDICACION
Uno de los principales problemas que se ha observado es que es la mujer la que ms practica la automedicacin, quiz por ser ellas el eje central de la salud familiar. Estudios muestran que es la esposa la principal compradora y proveedora de medicamentos sin prescripcin mdica, y que cada familia tiene remedios caseros a mano en un botiqun familiar.
El 60-70 % de los frmacos en el mundo son consumidos por las mujeres debido a que visitan ms los servicios de salud para ellas mismas o para sus familiares y, adems, son ellas las que asumen la responsabilidad de la anticoncepcin, por ello las empresas fabricantes de medicamentos reconocen el mercado potencial que las mujeres representan y dirigen sus actividades publicitarias hacia ellas.
La carga de actividades a que estn sometidas las mujeres, algunas condiciones fisiolgicas como la menopausia, trastornos menstruales, problemas psquicos entre otros son elementos que las convierten en blanco fijo de la publicidad para el consumo de psicofrmacos, vitaminas, analgsicos para el sndrome premenstrual, tnicos para adelgazar, hormonas, etc.
La medicalizacin de la vida cotidiana se lleva a cabo por dos vas, la PRESCRIPCION mdica y la AUTOMEDICACION. La prescripcin mdica es responsabilidad de los trabajadores de salud y las instituciones prestadores de servicios de atencin que deben concientizar y capacitar al personal para desarrollar la prescripcin con criterio de racionalidad y eficacia; sin embargo, la automedicacin sigue constituyendo un problema esencial mientras no se tomen medidas adecuadas para frenar este fenmeno que es tan antiguo o ms que la medicina farmacolgica misma.
ACCIONES PARA COMBATIR LA AUTOMEDICACION
Desde 1967 la OMS viene recomendando la adopcin de regulaciones para evitar la promocin inadecuada de medicamentos por los laboratorios farmacuticos.
La ASAMBLEA NACIONAL en 1988 aprob los criterios ticos para la promocin de medicamentos, sin embargo, su aplicacin en los niveles nacionales ha sido muy pobre.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 29 Entre los criterios ticos para la promocin tenemos: 01 toda propaganda que contenga afirmaciones relativas a los medicamentos debe ser fidedigna, exacta, comprobada, actualizada y susceptible de verificacin. 02 Las actividades cientficas y educativas no deben utilizarse deliberadamente con fines de propaganda. 03 La informacin comprobada acerca de los riesgos asociados a los medicamentos deben ponerse en conocimiento de las autoridades nacionales competentes y debe difundirse a nivel internacional. 04 Los representantes de las industrias farmacuticas deben poner a la disposicin de las personas encargadas de recetar medicinas informacin completa del producto.
Estas medidas no constituyen una solucin directa del problema pero refleja el grado de conciencia de que el problema existe y que est fuertemente relacionada con la promocin inadecuada de medicamentos que es uno de los tantos factores determinantes de la automedicacin.
Extraamente a pesar de su influencia penetrante en la salud del individuo, la automedicacin ha sido objeto de escasos estudios formales que permiten:
1 Ayudar al proceso de seleccin de productos medicinales populares. 2 Determinar las caractersticas que debe de tener un producto para su automedicacin. 3 Analizar los efectos de los factores motivacionales como la promocin, recomendacin profesional y la influencia de amigos y parientes en el consumo de medicamentos.
As mismo, se admite que la automedicacin representa un apoyo muy importante a los sistemas de salud pblica de los pases desarrollados ya que ahorran horas-mdico y tiempo al hospital gracias a la habilidad del consumidor para obtener rpida y fcilmente medicamentos para suprimir los sntomas menores.
Sin embargo, no es igual en los pases en vas de desarrollo ya que ante el poco o nulo conocimiento de la poblacin sobre el funcionamiento de su propio cuerpo y las malas condiciones socioeconmicas que se traducen en mayores molestias fsicas; es difcil reconocer entre un sntoma mayor y otro menor que indique la necesidad de atencin mdica confiable por lo que resulta discutible si los beneficios que se derivan de la automedicacin seran de mayor peso que el peligro potencial que implica, ya que hay que admitir que el riesgo de enfermedad yatrognica se encuentra latente en toda accin de medicacin, y con mayor magnitud cuando de automedicarse se trata.
BENEFICIOS DE LA AUTOMEDICACION
1 Disminucin de la asistencia mdica en enfermedades y sntomas de poca importancia 2 Disminucin del gasto farmacutico del sistema nacional de salud. 3 Autorresponsabilidad del paciente en sus enfermedades debido a un nivel ms alto de educacin sanitaria de la poblacin.
Existen una serie de problemas de salud tales como dolores de cabeza, resfriado comn, alergias, dolores musculares, problemas drmicos, dispepsias. Y otras dolencias que afectan frecuentemente a la mayora de las personas. La mayora de estos problemas no son los suficientemente serios como MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 30 para requerir la atencin mdica y eventualmente curan espontneamente. En muchos casos reducen la productividad, interrumpe la atencin escolar y laboral e interfieren con las actividades sociales.
Para la mayora de las personas el primer paso en el manejo de esos problemas es utilizar un remedio natural o un medicamento disponible que no necesite receta.
En muchos casos esta actuacin es posible gracias al botiqun domstico, que ahorra un sin nmero de desplazamientos costosos a las clnicas mdicas o al hospital, dicho botiqun incluye apsitos adhesivos, esparadrapos, gasa estril, algodn, vendas, unguentos, cremas analgsicas, alcohol, antitrmicos, antitusivos, laxantes, antidiarricos.
Existen muchas condiciones mdicas que pueden ser tratadas con medicamentos sin receta y stas constituyen una parte esencial de la atencin en salud actualmente. EL MINSA ha elaborado una lista de sntomas que pueden ser tratados con medicamentos de venta libre, y de hecho se promueve la automedicacin responsable; recomendaciones sobre el manejo de la EDA e IRA en el hogar, son un buen ejemplo de ello, incluyendo el uso de las sales de rehidratacin oral y acetoaminofn.
FARMACOS CON MAYOR AUTOMEDICACION
GRUPOS: TRACTO ALIMENTICO y METABOLICO SISTEMA MUSCULO ESQUELETICO SISTEMA RESPIRATORIO ANTIINFECCIOSOS SISTEMICOS SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
SUB GRUPOS ANTIINFLAMATORIOS Y PRODUCTOS ANTIREUMATICOS ANALGESICOS VITAMINAS ANTIMICROBIANOS SISTEMICOS ANTIACIDOS PREPARADOS PARA LA TOS Y RESFRIADOS LORACEPAM
LISTA DE FARMACOS MAS SOLICITADOS EN FARMACIAS SIN RECETA
Medicalizar la condicin humana supone aplicar una etiqueta diagnstica a sentimientos o comportamientos desagradables o no deseables que no son claramente anormales.
Algunas formas de medicalizacin podran describirse como invencin de enfermedades: 1. percibir problemas naturales de la vida como problemas mdicos: calvicie, embarazdo, duelo. 2. percibir problemas personales y sociales como problemas mdicos: timidez- fobia social. 3. sobredimensionar la frecuencia sntomas: disfuncin erctil, disfuncin sexual femenina, andropausia. 4. sobre dimensionar la gravedad de sntomas leves: colon irritable 5. traducir el riesgo en enfermedad: hipercoleterolemia, osteoporosis 6. traducir la presencia de factores genticos en enfermedad: genes BRCA(protenas cuya principal funcin es la reparacin del dao ADN) y cncer de mama y ovario, hemocromatosis.
La idea de que prevenir es siempre mejor que curar est bien arraigada en la sociedad actual. Vivimos en la cultura de riesgo. El riesgo epidemiolgico, la simple asociacin entre un factor de riesgo y una enfermedad se convierte en cuasi enfermedad, o en una causa necesaria y suficiente de la misma. Es ms, se puede decir que el riesgo ha pasado a ser considerado una enfermedad prevalente.
Sin embargo, se debe tener en cuenta que la prevencin puede provocar IATROGENIA, tanto por las actividades diagnsticas como por la instauracin de tratamientos. El sobre diagnstico crea ansiedad, detectamos enfermedades en personas que hubiesen vivido y muerto ( por otra causa ) sin que su enfermedad se hubiese detectado nunca.
Este entorno excesivamente intervencionista ha llevado a acuar trminos como prevencin cuaternaria, entendida como las acciones que se toman para identificar a los pacientes en riesgo de sobretratamiento, para protegerlos de nuevas intervenciones mdics y para sugerir alternativas ticamente aceptables.
Diferentes actores participan en la medicalizacin:
Cada vez que se etiqueta una nueva enfermedad, curiosamente, existe un tratamiento a mano para ella. Diferentes actores participan en el proceso de medicalizacin: industria farmacutica, medios de comunicacin, administracin sanitaria, poblacin y personal de salud.
La industria farmacutica, estos destinan un porcentaje importante de su presupuesto a investigacin y desarrollo(I+D). Esto no slo genera beneficios sociales, tambin repercute en el poder econmico de las grandes corporaciones farmacuticas, situando su capacidad econmica por encima de la de muchos pases desarrolados. MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 32
El inters econmico de la industria farmacutica en persuadir a la poblacin sana de que necesita atencin para mantenerse as mediante chequeos y medicacin preventiva resulta claro. En el Reino Unido el 70% de la poblacin toma algn medicamento para tratar o prevenir enfermedades o para mejorar su bienestar.
Los elementos de marketin que emplea la industria son similares ya se trate de promocionar un medicamento, un instrumento de diagnstico o una nueva enfermedad: implica lderes de opinin, sociedades cientficas, grupos organizados de pacientes o medios de comunicacin a los que la industria desinteresadamente les aporta informacin y financiamiento.
Medios de comunicacion:
La salud vende y las noticias sobre salud son cada vez ms habituales en los medios de comunicacin. Pero lo noticiable se asocia a acontecimientos novedosos, inusuales, improbables o deseados, elementos muy poco habituales en medicina.
La visin que nos ofrecen los medios de comunicacin sobre el mbito mdico y la salud tiene aspectos claramente distorsionados: 1. la medicina se presenta como una ciencia exacta y omnipotente. 2. se exagera la relevancia social de sntomas y enfermedades- 3. se favorece la utilizacin de medicamentos y tcnias intervencionistas en tanto que trivializa la importancia de mantener un estilo de vida saludable.
Sin embargo, los medios de comunicacin podran ejercer una influencia positiva, si bien alejada del concepto de lo noticiable. Por ejemplo, en el uso de intervenciones de asistencia sanitaria, estimulando el uso de los servicios eficaces y desalentando los de efectividad no comprobada.
Administracin sanitaria
En el proceso de medicalizacin la administracin sanitaria es un actor menos evidente y habitualmente interviene por omisin.
Su misin es identificar la necesidades teraputicas y definir y liderar las polticas sanitarias. Sin embargo, a menudo elude esta misin al rehuir la definicin explicita de prestaciones includas y excludas en las carteras de servicios o al asumir como vlidas las innovaciones presentadas por la industria, sin una evaluacin previa de su necesidad.
Poblacin
Dentro de la cultura consumista imperante, la poblacin asume con naturalidad y entusiasmo incluso, el mensaje difundido por la industria farmacutica, los medios de comunicacin y los propios profesionales de salud, de que ante gran parte de los procesos y problemas vitales, la medicina tiene la solucin.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 33 El proceso de medicalizacin convierte a las personas en pacientes al considerarlas enfermas potenciales. Frecuentemente las terapias se prescriben sin dar a la persona la informacin adecuada sobre la naturaleza de los beneficios y efectos adversos, y por tanto, sin tener en cuenta las preferencia y valoracin de los riesgos de cada uno.
Hay algunas evidencias de que las personas bien informadas son ms conservadoras que el personal de salud en el caso de tratamientos preventivos con medicamentos.
Personal de Salud
Estos tambin se encuentran en el ncleo de la medicalizacin. Son agentes imprescindibles para que este proceso prospere y blanco de una sociedad que demanda que la medicina de solucin a todos sus problemas.
Solicitan de sus instituciones una mayor inversin en sanidad para hacer frente a la situacin actual de demand creciente con recursos inadecuados.
El personal mdico y las sociedades cientficas suelen participar con entusiasmo en la incorporacin de nuevas tecnologas o la descripcin de nuevas enfermedades.
CAPITULO 5
ESTABILIDAD Y FECHA DE VENCIMIENTO DE LOS MEDICAMENTOS
Estabilidad de un medicamento, se refiere al grado en que un producto retiene las mismas propiedades y caractersticas, que posea al momento de su fabricacin, dentro de las condiciones estndares especificados, y a lo largo de su perodo de almacenamiento y uso.
Las condiciones estndares especificadas, son aquellas bajo las cuales debe almacenarse el medicamento y que permiten mantenerle estable hasta su fecha de expiracin(Vencimiento).
Internacionalmente es aceptable que un medicamento cumple con los requerimientos farmacuticos, cuando la concentracin del principio activo en la formulacin est entre los mrgenes establecidos segn las monografas individuales de cada grupo. MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 34
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ESTABILIDAD
La TEMPERATURA, acta como un potente catalizador de reacciones qumicas, la frecuencia de reacciones es proporcional al nmero de colisiones por unidad de tiempo. El nmero de colisiones incrementa a medida que aumenta la temperatura.
Los medicamentos son compuestos qumicos altamente susceptibles y vulnerables a los factores ambientales o cambios en las condiciones de almacenamiento, los cuales provocan ruptura de las uniones qumicas modificando o alterando la estructura produciendo la degradacin y descomposicin de un medicamento.
La LUZ, es un factor influyente en la degradacin de un medicamento al promover reacciones qumicas. La mayora son reacciones de hidrlisis y de oxidacin. Esto como consecuencia de la naturaleza de los grupos funcionales en la estructura de un medicamento y tambin como resultado de la accin del agua y el oxgeno.
La oxidacin de los medicamentos ocurre de manera secuencial (iniciacin, propagacin y terminacin) Las molculas son susceptibles de oxidacin espontnea o auto oxidacin, tambin son capaces de readaptarse a la absorcin de la radiacin de la luz del sol, la luz artificial, particularmente visible y la luz ultravioleta, fenmeno denominado fotlisis.
La gran variedad estructural qumica de los medicamentos y las combinaciones complejas, presentes en las formulaciones hacen posible las reacciones de descomposicin de varios tipos de medicamentos.
Ejemplo: Estabilidad de las penicilinas
La penicilina G sdica y potsica y la penicilina V potsica corresponden a las formas cristalinas del frmaco y la penicilina G benzatnica y penicilina G procanica son de accin prolongada o de depsito. Las sales de sodio y potasio son muy solubles en agua, mientras que la benzatnica y procanica son solo ligeramente solubles en agua.
Las penicilinas generalmente son inactivadas por el calor, pH cido o alcalino, agentes oxidantes, alcohol y iones metales como cobre, mercurio o zinc. La principal causa de inactivacin de las penicilinas es la hidrlisis del anillo- lactmico.
La penicilina G sdica y potsica son moderadamente higroscpica, el polvo seco debe protegerse de la humedad para prevenir la hidrlisis. En estado seco las penicilinas y sus sales son estables por varios aos a temperatura ambiente, sin embargo, el frmaco puede deteriorarse ms rpidamente en temperaturas altas.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 35 En solucin, las penicilinas son estables slo por perodos cortos de tiempo y su estabilidad es dependiente de la temperatura y el pH.
En resumen: la exposicin a la luz, temperatura y la humedad son factores crticos que influencian la estabilidad de los medicamentos, alterando las caractersticas y propiedades fsico-qumicas del principio activo, disminuyendo la potencia del frmaco y en consecuencia tambin su efectividad.
FECHA DE VENCIMIENTO DE LOS MEDICAMENTOS.
La vida til de un medicamento, es el perodo durante el cual se espera que un producto, si se almacena correctamente, conserve las especificaciones establecidas para la potencia y otros parmetros de la calidad. La potencia se refiere al contenido de un principio activo en una unidad de dosificacin o en una forma de dosificacin( ej. Amoxicilina 500 mg/tab).
La vida til se determina mediante estudios de estabilidad efectuados sobre un nmero limitado de lotes del producto y se emplea para establecer sus fechas de vencimiento.
En general la fecha de vencimiento de un medicamento se refiere al punto en el cual se alcanza una potencia del 90%(lmite de baja potencia aceptable) de lo establecido en la etiqueta.
La fecha de vencimiento es proporcionada por el fabricante, que se basa en la estabilidad del producto farmacutico y despus de la cual el medicamento no debe usarse. Adems, la fecha de vencimiento indica el momento hasta el cual la responsabilidad del fabricante es asumida.
No todos los medicamentos tienen la misma velocidad de degradacin, por ello las fechas son diferentes. Por ejemplo, la suspensin reconstituida de amoxicilina tiene una fecha de vencimiento de 14 das cuando se almacena a temperatura de 25 oC; mientras que las tabletas de trimetroprim- sulfametoxazol tienen una vida til de 5 aos cuando se almacenan a menos de 30 grados centgrados.
Los procesos de degradacin incluyen: hidrlisis, oxidacin y degradacin por la luz. La tasa de hidrlisis es influenciado por el acceso a un volumen determinado de agua y su prevencin es reduciendo la exposicin del frmaco a la humedad. Una droga que se formula en solucin es frecuentemente preparado su pH para que sufra la mnima tasa de hidrlisis. Algunas drogas reaccionan con el oxgeno ambiental, as la oxidacin es una de las primeras causas de degradacin, ejemplo: el vino se convierte en vinagre, el etanol en cido actico. La degradacin fotoqumica es la absorcin de la energa por la molcula, puede originar un readecuacin de los enlaces moleculares.
La temperatura sobre la estabilidad qumica de un producto farmacutico, es fundamental. Con cada 10 grados de aumento de la temperatura, la velocidad de reacciones qumicas o descomposicin de un medicamento se duplica.
Tomando el ejemplo de la amoxicilina reconstituida esta es estable por 14 das si se almacena a temperatura de 25 grados centgrados, o an ms si se refrigera. Sin embargo, si es almacenada fuera del refrigerador y en das calurosos, la estabilidad puede reducirse a una semana o menos. MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 36
En el caso de las gotas oftlmicas, la vida til del medicamento se determina no por la descomposicin del principio activo sino por la contaminacin microbiana.
Por otro lado, La estabilidad de un frmaco depende en gran medida de la calidad y estabilidad de las sustancias que contiene, es as que debe anotarse que, la formulacin y empaque pueden ejercer una influencia positiva o negativa sobre la estabilidad de la sustancia activa. Para cada producto su vida til debe ser establecida basndose en pruebas de estabilidad. Por razones prcticas de comercio y distribucin, una vida til que exceda los 5 aos no es recomendable.
Los productos desarrollados y empacados en o para ciertos climas de temperatura moderada, pueden no ser necesariamente apropiados para su distribucin en climas tropicales.
En Resumen: el Medical Letter of drug afirma que la mayora de medicamentos almacenados en condiciones adecuadas retienen al menos el 70 80% de su potencia por lo menos 1-2 aos despus de su fecha de vencimiento an despus de abierto el envase( al respecto no hay datos publicados)
Sin embargo, el uso de medicamento vencido puede resultar en una dosis baja del principio activo del que establece la etiqueta ya que la potencia que ellos retengan vara con las condiciones de almacenamiento especialmente la temperatura y la humedad.
Alternativamente puede resultar en alteracin de la biodisponibilidad o malestar del paciente o presentar un problema de seguridad como consecuencia de los productos de la degradacin de un medicamento en particular. EN CONSECUENCIA NO ES RECOMENDABLE USAR MEDICAMENTOS VENCIDOS.
MECANISMOS DE DEGRADACION DE ALGUNOS DROGAS COMUNES
HIDRLISIS Aspirina Amoxicilina Atropina Cloramfenicol ( gotas oftlmicas deben estar en refrige racin los unguentos(libre de agua) almacenados temperatura ambiente. Cocana Diacepam Eritromicina Ergotamina Tiamina
Toda ciencia tiene un lenguaje propio, utilizado por los que la practican para intercambiar informaciones y opiniones. El dominio de la nomenclatura de los frmacos es indispensable en la bsqueda de informacin bibliogrfica sobre frmacos y medicamentos, y es el vocabulario sobre el que se construye el lenguaje de la farmacologa.
Debido a que la investigacin y desarrollo de nuevos frmacos es realizada fundamentalmente por las industrias farmacuticas y sta, por tanto, sujeta a patentes, es preciso distinguir entre los nombres que podramos denominar con propietario(registrados) y nombres sin propietarios.
Mucos nombres dados a los frmacos resultan confusos para quienes no estn familiarizados con el sistema de nomenclatura. En las publicaciones cientficas, para hacer referencia a una droga que por MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 38 primera vez es sintetizada y sometida a pruebas se utiliza su denominacin qumica o un nmero de cdigo que identifica al fabricante y el nmero de archivo que registra el documento de la prueba( ej R015-4513, EN-2234A) Durante la etapa de estudios clnicos se da al frmaco un nombre corto ms conveniente, pero no oficial. Cuando se generaliza su empleo es posible que se le asignen otras denominaciones indicativas del grado de aprobacin mdica u oficial. Al final se autoriza a una compaa farmacutica para que coloque el nuevo medicamento en el mercado; el laboratorio le da un nombre comercial, cuyo uso esta protegido por la Ley y es exclusivo de la firma que vende la preparacin y se incluye el simbolo. Por tanto, una sustancia puede ser conocido(desafortunadamente) por distintos nombre o denominaciones a la vez.
1. NOMBRE QUIMICO
2. NOMBRE NO PATENTADO(llamado nombre Genrico) a. Nombres oficiales(en farmacopeas) b. Nombres aprobados(no includos en farmacopeas)
3. NOMBRE PATENTADO: marca comercial del fabricante, registrado por el propietario;
4. NOMBRE COMUN.
Ejemplos:
NOMBRE GENERICO(nombre oficial): a. Meperidina b. Acido acetilsaliclico(B.P.), aspirina(USP) c. Amoxicilina d. Triancinolona e. Diacepam
NOMBRE QUIMICO: a. 1-metil-4-fenil-4-carboetoxipiperidina b. cido ortoacetoxibenzoico c. Acido,3,3-dimetil-6(2-amino-2-(4-hidroxifenil))acetamido-7-oxo-4-tia-1- azabiciclo(3-2-0)heptano-2-carboxlico d. 9-Fluoro-11|,16o,21-tetrahidroxi-1,4-pregnadien-3,20. e. 7-cloro.5-fenil-1-metil-2,3-dihidro-1-H-1,4-benzodiacepin-2-ona
NOMBRE COMERCIAL(registrado): a. Demerol, Dolantin b. Asprina c. Amoxil, Bactamox d. Anso e. Valium
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 39 De todos ellos, el nombre qumico y el genrico son los que permiten una mejor identificacin, el primero construdo sobre la base de las reglas aprobadas por IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry) y su uso es imprescindible para la consulta de la literatura primaria de fuentes como el Chemical Abstracts. Sin embargo, la complejidad de los nombres qumicos hace necesarios los nombres farmacolgicos(Genrico) generalmente representados por la llamada denominacin comn internacional(DCI). Estos dos tipos de nombres suelen englobarse bajo el trmino nombres sin propietarios, que su uso no est restringido, al contrario de los nombres comerciales (o nombres registrados) y los cdigos de fabricante, que son propiedad de la empresa que produce el frmaco o medicamento, y posee derechos legales sobre estas denominaciones.
Qu es la Denominacin Comn Internacional? Con frecuencia designada tambin por las siglas INN(International Nonpropietary Name). Las denominaciones comunes son propuestas por la Organizacin Mundial de la Salud(OMS) con el objeto de disponer de un nombre nico y no ambiguo para cada frmaco, ms sencillo que el qumico e independiente de su fabricante. Estos nombres se conocen como nombres genricos. Las DCI deben indicar el parentesco entre sustancias que pertenezcan al mismo grupo farmacolgico. Para ello la OMS ha aprobado partculas(con frecuencia sufijos) que son especficas de cada grupo de sustancias con accin farmacolgica semejante. Por ejemplo, un nombre terminado en ciclina corresponde a un frmaco del grupo de antimicrobianos conocidos como tetraciclinas, los anestsicos locales se distinguen por el sufijo cana, el sufijo acepam son sustancias del grupo del diacepam(benzodiacepinas).
Algunas DCI tienden a proporcionar informacin sobre la estructura qumica de los frmacos, tal como cloranfenicol, hoy en da esta nomenclatura tiende a abandonarse.
El empleo de marcas genera un vocabulario artificial complejo que perturba la comunicacin entre los profesionales de salud. Hay productos elaborados por distintos fabricantes confiables, cada uno de los cuales utiliza un nombre comercial diferente; sin embargo, el uso de marcas registradas estimula la elevacin de precios.
PRODUCTOS GENERICOS
La aparicin de los medicamentos genricos en el mercado farmacutico, ha estado rodeada de una gran expectacin que ha conducido a un amplio debate entre los profesionales de la salud, as como tambin entre los consumidores.
Es palpable que el atractivo de estos productos radica en las ventajas econmicas que ofrecen, pero a como dice el adagio, la salud no tiene precio, esta circunstancia no es en s misma un factor convincente para su uso. Pero como estos son ya una realidad en el comercio farmacutico, deben ser regulados y controlados con criterios sanitarios para que estos mantengan una excelente calidad.
Los medicamentos genricos son una opcin que ha permitido reducir la elevada factura farmacutica, sin lo que es ms importante, modificar o limitar el correcto tratamiento del enfermo.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 40 En relacin, a que estos productos son de bajo precio, es algo fcilmente perceptible, por lo que se ha convertido casi en el distintivo de estos productos y en muchos casos se asume el concepto de genrico como sinnimo de medicamento barato sin entrar en otras consideraciones tcnicas.
Pero la garanta de mantener el nivel de calidad teraputica deseado, es el requisito de mayor importancia y de preocupacin que se mantiene entre los profesionales de salud y, en consecuencia, en los pacientes.
La definicin de medicamento genrico debe estar basada en requisitos tcnicos-sanitarios que debe cumplir la especialidad para ser clasificada como tal, sin incluirse conceptos econmicos ni mercantiles en ella.
CONCEPTO
Para entender adecuadamente el concepto de genricos y conocer el lugar que estos ocupa en el mercado es preciso revisar el vademcum teraputico centroamericano. De todos es sabido que, al consultar en el Libro de especialidades farmacuticas (PLM) autorizada en la regin, lo ms habitual es encontrarse que, para un determinado principio activo, forma farmacutica, y dosis existen numerosas especialidades con nombres distintos, pertenecientes a distintos laboratorios farmacuticos. Todas estas especialidades pueden agruparse en cuatro categoras desde el punto de vista de derechos de propiedad de la investigacin realizada con la molcula en cuestin:
1. Medicamento Original o Innovador: Es aquel que contiene un principio activo nuevo y con el que se ha realizado una investigacin y desarrollo completo desde si sntesis qumica hasta su utilizacin clnica. Es por tanto el primero, y a veces el nico, que aporta datos propios de seguridad y eficacia teraputica del principio activo, administrado en una especialidad farmacutica concreta, a una dosis determinada y en unas indicaciones especficas. Generalmente est comercializado en distintos pases por el mismo propietario, incluso con el mismo nombre, y en algunas ocasiones su marca llega a ser considerada por los prescriptores como sinnimo de principio activo.
2. Licencias o Segundas marcas: Se trata de los mismos productos que el innovador, comercializados por otras compaas farmacuticas o con autorizacin expresa del investigador. La solicitud de registro del medicamento consiste en este caso en documentacin cedida por el primer laboratorio, que tras un acuerdo comercial proporciona al interesado toda la informacin tcnica necesaria de su propio expediente de registro, constituyendo lo que podramos llamar un medicamento clnico del original.
3. Copias o productos esencialmente similares a otros ya autorizados: Bajo el trmino no oficial de copias, los profesionales de salud se han referido de forma coloquial a todos los medicamentos que pretendan ser iguales al producto original, entendindose con este trmino que, con slo copiar la frmula, de alguna manera se han beneficiado de la investigacin realizada por la compaa innovadora. En esta categora se agrupan todas aquellas especialidades que salen al mercado despus del innovador, conteniendo el mismo principio activo, pero sin consentimiento de ste. MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 41
Evidentemente, han de cumplir los mismos criterios de calidad que los anteriores pero al carecer de ensayos clnicos propios, basan sus datos de seguridad y eficacia teraputica en la documentacin publicada que existe sobre dicho principio activo. En este grupo existe una gran miscelnea que es el origen de la confusin existente sobre los genricos. Fundamentalmente por dos aspectos: el nombre comercial y la demostracin de equivalencia teraputica con el innovador o no.
En cuanto al nombre comercial, la mayora de las copias se denominan con una marca de fantasa que les permite, una vez en el mercado, competir con el innovador y las licencias como uno ms. Tambin existen copias cuyo nombre es el del principio activo bajo Denominacin Comn internacional (DCI) seguido del nombre del propietario o fabricante de la especialidad. Por extrapolacin de la situacin existente en otros pases, este subgrupo es que se ha considerado globalmente como medicamentos genricos hasta ahora, sin otras consideraciones ms que el nombre(DCI) y el precio, generalmente inferior al de los anteriores en el mercado. Este planteamiento no es suficiente, ya que a partir del nombre de una especialidad no se puede distinguir si sta es bioequivalente o no con el innovador, requisito indispensable para ser genrico.
Se debe reflexionar que no se puede agrupar como genricos a todo el mercado de copias, criterio que es muy utilizado en muchos pases, ni se puede restringir el conjunto de genricos a las especialidades denominadas por el principio activo seguido del nombre del propietario o fabricante.
Por tanto, hoy en da todos los productos copias deben ser evaluados para demostrar su equivalencia teraputica con una especialidad de referencia mediante los correspondientes ensayos de bioequivalencia.
4. Genricos DEFINICION: Es la especialidad con la misma forma farmacutica e igual composicin cualitativa y cuantitativa en sustancias medicinales que otra especialidad en referencia, cuyo perfil de eficacia y seguridad est suficientemente establecido por su continuado uso clnico.
Esta debe demostrar la equivalencia teraputica con la especialidad de referencia mediante los correspondientes estudios de bioequivalencia. Las diferentes formas farmacuticas orales de liberacin inmediata podrn considerarse la misma forma farmacutica siempre que hayan demostrado su bioequivalencia.
Adems se concreta que, cuando se trate de especialidad farmacutica genrica, la denominacin estar constituda por la Denominacin Comn Internacional acompaada del nombre o marca del propietario o fabricante. Las especialidades farmacuticas genricas tendrn una identificacin que las acredite como tal. MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 42
RESUMEN COMPARATIVO DE LOS REQUISITOS QUE CARACTERIZAN A LAS ESPECIALIDADES FARMACEUTICAS GENERICAS
Mismo principio activo y dosis Misma forma Farmacutica Bioequivalencia demostrada Nombre de la especialidad Identificacin Genrica Consideracin SI SI SI DCI+Propietario SI GENERICO SI SI SI MARCA NO SIMILAR SI SI SI DCI+Propietario NO SIMILAR SI SI NO MARCA+DCI NO COPIA
PROCESO DE EVALUACION Y AUTORIZACION DE LOS PRODUCTOS GENERICOS
Todos los medicamentos requieren ser autorizados por el Departamento de Registro de medicamentos del Ministerio de Salud, y por supuesto los genricos no son la excepcin. Este proceso de autorizacin implica una evaluacin tcnica y administrativa del producto y se realiza mediante un procedimiento cuyo fin es garantizar que se cumplen las exigencias establecidas por la Ley, es decir, que se cumplen las garantas de Calidad, Seguridad y Eficacia, sin distincin alguna entre genricos y especialidades farmacuticas en general.
En general se dice que un medicamento es Seguro, cuando se ha demostrado mediante los estudios correspondientes que la relacin beneficio-riesgo derivada de su administracin es tal, que permite de forma fiable su uso en teraputica a la dosis, posologa, y en la forma farmacutica establecida. No podemos confundir el termino seguridad con inocuidad, ya que, en mayor o menor grado, su utilizacin puede presentar la aparicin de efectos secundarios o indeseables. Como es lgico, es deseable que el beneficio obtenido de la utilizacin sea superior al riesgo soportado. No obstante, podremos contribuir a aumentar la seguridad de nuestro frmaco, si conseguimos que en todos los lote de fabricacin y durante toda su vida de utilizacin se comporte de forma invariable para evitar factores adicionales de riesgo. Los requisitos o especificaciones que debe cumplir el medicamento en relacin con la seguridad, estarn derivados de las caractersticas de los lotes utilizados en los estudios toxicolgicos y que demostraron ser aceptables.
En cuanto a la Eficacia, se dice que un medicamento es eficaz cuando exista evidencia demostrada de su respuesta teraputica para una determinada indicacin, a la dosis, la pauta posolgica y en la forma farmacutica recomendada.
La Calidad del medicamento est definida por el grado con que es capaz de reproducir y mantener sus caractersticas de seguridad y eficacia a lo largo de todas sus fabricaciones y durante toda su vida de utilizacin.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 43 Dicha evaluacin de acuerdo a la Ley, debe ser realizada por un equipo tcnico de mdicos y farmacuticos, expertos en qumica / galnica por un lado, que realizan la evaluacin de calidad, y expertos en preclnica y clnica por otro, encargados de los aspectos de seguridad y eficacia del producto. Los resultados de la evaluacin es presentado a la Comisin Nacional de Expertos de Medicamentos, la cual emite un dictamen, favorable o no a la autorizacin del producto en cuestin, siendo imprescindible para un resultado positivo que ambos informes, calidad y clnica, sean favorables.
EVALUACION DE LA CALIDAD Y BIOEQUIVALENCIA
Los requisitos de calidad de los genricos son exactamente los mismos que los exigidos para cualquier otro producto de especialidad farmacutica. Es decir, el fabricante debe cumplir los requisitos de estndares internacionales en el uso de materia prima, por eso el Departamento de Farmacia del Ministerio de Salud dispone de toda la informacin sobre la sntesis y fabricacin de dicho principio activo. . Por tanto, el menor precio final que puedan tener los productos genricos nunca ser causado por una disminucin en la calidad.
El requisito tcnico que condiciona la evaluacin de la seguridad y eficacia clnica de los genricos, y el que ms preocupa a mdicos, farmacuticos y pacientes, es la demostracin de su equivalencia teraputica con el original o innovador, con el fin de garantizar su intercambiabilidad.
Ante esto, el concepto universalmente aceptado de que a concentraciones plasmticas iguales de un principio activo se obtienen efectos farmacolgicos iguales, permite que la comparacin de las concentraciones plasmticas obtenidas tras la administracin de una y otra formulacin a un determinado nmero de sujetos, sea el instrumento ms adecuado para establecer la equivalencia in vivo o bioequivalencia entre dos especialidades.
Si dos formulaciones contienen el mismo principio activo y en la misma cantidad, dato fcilmente observable e imprescindible para una evaluacin favorable de calidad, y los excipientes no aaden problemas adicionales de seguridad, las posibles diferencias en eficacia estarn condicionadas por la manera que esa sustancia activa es liberada en el organismo y posteriormente absorbida. Es decir, sern las caractersticas del proceso mediante el cual a partir de la forma farmacutica o formulacin galnica el principio pasa a encontrarse disponible en el lugar de accin, las que podran reflejarse en un comportamiento clnico distinto.
A partir de estos conocimientos, se hace posible realizar la necesaria comparacin entre formulaciones mediante datos de biodisponibilidad, es decir, la cuanta y la velocidad con las que una sustancia activa o su fraccin pasan de una forma farmacutica a la circulacin general.
En conclusin un estudio de bioequivalencia est encaminado a la determinacin de la biodisponibilidad relativa de una formulacin ensayada respecto a una ya conocida y utilizada como referencia.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 44
CAPITULO 7
GUIA DE LA BUENA PRESCRIPCION EL PROCESO DE LA TERAPEUTICA RAZONADA
Se considera que un buen experimento sigue un mtodo bastante rgido, con una definicin del problema, la enunciacin de una hipotsis, la realizacin de un experimento, la obtencin de resultado y un proceso de comprobacin. Este proceso, y sobre todo el paso de comprobacin, aseguran que los resultados sean fiables. Los mismo principios debern aplicarse al tratamiento de un paciente.
En primer lugar es necesario definir cuidadosamente el problema del paciente (el diagnstico). Despus se debe especificar el objetivo teraputico y elegir un tratamiento de eficacia y seguridad probadas, entre diversas alternativas. Entonces se comienza el tratamiento, por ejemplo escribiendo cuidadosamente una prescripcin y dando al paciente informacin e instrucciones claras. Al cabo de un tiempo se evalan los resultados del tratamiento; slo entonces se sabr si ha dado los resultados apetecidos. Si el problema ha sido solucionado puede detenerse. Si no, deber reexaminar cada paso.
Para comprender el proceso de la teraputica razonada, se analizar a partir del siguiente ejemplo:
Ejemplo:
Como estudiante, acompaa a un mdico general y presencia el caso siguiente: un taxista de 52 aos se queja de dolor de garganta y los que comenzaron hace dos semanas con un resfriado. Ha dejado de estornudar pero todava tiene tos, sobre todo por la noche. El paciente es un gran fumador al que se ha recomendado en diversas ocasiones que deje de fumar. La historia y la exploracin no revelan nada especial, aparte de inflamacin farngea. El mdico vuelve a recomendarle al paciente que deje de fumar y escribe una prescripcin del 1 comprimido de 15 mg de codena 3 veces al da durante 3 das.
Examinemos este ejemplo con mas detalle. Cuando se observa a un mdico con experiencia, el proceso de elegir un tratamiento y escribir una prescripcin parece fcil. Reflexiona durante un corto tiempo y generalmente decide rpidamente lo que tiene que hacer. (no intente imitar este comportamiento es este estado de su formacin). Elegir un tratamiento es ms difcil de lo que parece, y para adquirir experiencia necesita trabajar de manera sistemtica.
De hecho, hay dos fases importantes en la eleccin de un tratamiento. Se comienza considerando el tratamiento de primera eleccin, que es el resultado de un proceso de seleccin realizado antes de visitar al paciente. La segunda fase consiste en comprobar que el tratamiento de primera eleccin es adecuado para este paciente en particular. As, con el fin de continuar, debe definir su tratamiento de primera eleccin de una tos seca. MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 45
Cul es su tratamiento de primera eleccin, para la tos seca?
En lugar de revisar todos los frmacos posibles para el tratamiento de la tos seca cada vez que necesite uno, lo que debe decidir, por adelantado, es su tratamiento de primera eleccin. La orientacin general para hacerlo consiste en especificar su objetivo teraputico, hacer inventario de los posibles tratamientos y elegir su tratamiento P (personal), a partir de la comparacin de su eficacia, seguridad, conveniencia y costo. Este proceso de eleccin de su tratamiento P se resume en esta seccin y se describe con mayor detalles ms adelante.
Especificar el objetivo teraputico
En este ejemplo est eligiendo su tratamiento P para la supresin de la tos seca.
Hacer un inventario de los posibles tratamientos
En general existen cuatro orientaciones posibles para el tratamiento: informacin y consejos, tratamiento sin frmacos, tratamiento con un frmaco y remisin a un especialista. Tambin son posibles combinaciones de estas cuatro posibilidades.
Para la tos seca se pueden dar informacin y consejos, explicando que la mucosa no curar debido a la tos y recomendando al paciente que evite una mayor irritacin, como fumar o respirar humos de trfico pesado. No existe un tratamiento no farmacolgico especfico para este problema, pero se dispone de algunos frmacos para tratar una tos seca. Debe hacerse una seleccin personal cuando todava est en su perodo de formacin de pregrado, y luego conocer estos medicamentos P(ersonales) con detalle. En el caso de la tos seca se pueden considerar como posibles medicamentos P un antitusgeno que contenga un opiceo o un antihistamnico sedante. La ltima posibilidad teraputica consiste en remitir al paciente para proseguir la prctica de exploraciones complementarias a su tratamiento. Para el tratamiento inicial de la tos seca esto no es necesario.
En resumen, el tratamiento de la tos seca puede consistir en consejos para evitar la irritacin de las vas respiratorias, la supresin de la tos con un frmaco o ambos a la vez.
Elegir el tratamiento P sobre la base del perfil farmacolgico, la eficacia, la seguridad, la conveniencia y el costo.
El paso siguiente consiste en comparar las diversas alternativas teraputicas. Para hacerlo de manera cientfica y objetiva debe considerar cinco criteros: perfil farmacolgico, eficacia, seguridad, conveniencia y costo.
Si el paciente desea y puede seguir consejos para evitar la irritacin de las vas respiratorias por el tabaco u otras causas, esta medida tendr efectividad teraputica, porque la inflamacin mucosa ceder en unos das. Adems es una medida segura y barata. Sin embargo, las incomodidades de la abstinencia nicotnica pueden hacer que los fumadores habituados ignoren este consejo.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 46 Los derivados opiceos depresores de la tos, como codena, noscapina, folcodina o dextrometorfano, as como los opiceos ms potentes como morfina, diamorfina y metadona, suprimen el reflejo de la tos de manera efectiva. Esto permite que la mucosa se regenere, aunque su efecto ser menor si las vas respiratorias siguen estando irritadas. Los efectos indeseados ms frecuentes son estreimiento, mareo, sedacin. A dosis altas pueden incluso deprimir el centro respiratorio. Cuando se toman durante un perodo prolongado pueden desarrollar tolerancia. Los antihistamnicos sedantes, como la difenhidramina, se aaden como componente depresor de la tos a muchos medicamentos que son combinaciones a dosis fijas para la tos; todos ellos tienden a producir somnolencia, y su eficacia es discutida.
Sopesar estos hechos constituye el paso ms difcil, y sin duda uno en el que debern tomar decisiones. En la mayora de los casos la informacin farmacolgica tiene implicaciones claras, pero a menudo ocurre que los prescriptores trabajan en contextos socioculturales variables y con diferentes alternativas teraputicas disponibles. De ah que el objetivo de esta Gua sea ensearle cmo, y no qu elegir, dentro de las posibilidades del sistema de atencin a la salud en el que preste sus servicios.
Al examinar estos dos grupos de frmacos se debe concluir que no existen muchas alternativas disponibles para el tratamiento de la tos seca. De hecho muchos prescriptores argumentaran que difcilmente hay necesidad de tomar estos medicamentos. Esto es especialmente cierto para los numerosos preparados recomendados para la tos y el resfriado que se encuentra en el mercado. Sin embargo, para seguir con este ejemplo se puede concluir que una tos seca no productiva puede ser muy molesta, y que la supresin de esta tos durante unos das puede tener un efecto beneficioso.
Sobre la base de su mayor eficacia, sera preferible uno de los derivados opiceos. En este grupo la codena constituye probablemente la mejor eleccin. Se encuentra en forma de comprimidos y de jarabe. La noscapina puede tener efecto secundario teratognico; no est includa en el British National Formulary pero est disponible en otros pases. La folcodina no se encuentra en forma de comprimidos. Ninguno de estos dos frmacos est includo en la Lista modelo de medicamentos esenciales de la OMS. Los opiceos ms potentes estn indicados sobre todo en el cuidado del paciente terminal.
Sobre la base de esta informacin se podra proponer el siguiente tratamiento de primera eleccin ( el tratamiento P). Para la mayora de los pacientes con tos seca despus de un resfriado, el consejo ser efectivo si es prctico y aceptable para las circunstancias del paciente. El consejo es ciertamente ms seguro y ms barato que los frmacos, pero si el paciente no ha mejorado la cabo de una semana, se puede prescribir codena. Si el tratamiento farmacolgico no es efectivo al cabo de una semana, se debe reconsiderar el diagnstico y comprobar la adhesin del paciente al plan de tratamiento.
La codena es su frmaco P para la tos seca. La dosis habitual para adultos sera de 30 60 mg 3- 4 veces al da. Noscapina y la folcodina seran posibles alternativas.
Ahora que se ha definido el medicamento P para el tratamiento de la tos seca, se puede revisar el conjunto del proceso de la prescripcin. El PROCESO DE LA TERAPEUTICA RAZONADA consta de 6 pasos, que se describen brevemente, utilizando el ejemplo del paciente con la tos seca.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 47
Primer paso: Definir el problema del paciente
El problema del paciente se puede definir como una tos seca persistente y dolor de gargantal. Estos son los sntomas que le importan al paciente; pero desde el punto de vista del mdico podra haber otros peligros y motivos de preocupacin. El problema del paciente se podra traducir por un diagnstico de trabajo de tos seca persistente durante dos semanas despus de un resfriado. Hay por lo menos tres causa posibles. La ms probable es que la mucosa bronquial est afectada por el resfriado y por lo tanto se irrite fcilmente. Una infeccin bacteriana secundaria es posible, pero improbable ( no hay fiebre ni esputo verde o amarillento ). Es todava menos probable que la tos seca sea causada por un tumor pulmonar, aunque esta posibilidad debera considerarse si la tos persistiera.
Segundo paso: Especificar el objetivo teraputico
La irritacin continuada de las mucosas es la causa ms probable de la tos. El primer objetivo teraputico consiste por lo tanto en detener esta irritacin suprimiendo la tos, para dejar que la mucosa se recupere.
Tercer paso: Comprobar si el tratamiento P es adecuado para este paciente
Ya ha decidido cul es su tratamiento P, el ms efectivo, seguro, adecuado, y barato para el tratamiento de la tos seca en general. Pero ahora debe comprobar si su tratamiento P tambin es adecuado para este paciente en particular: el tratamiento tambin es efectivo y seguro en este caso?
En este ejemplo puede haber razones para que sea improbable que este consejo sea seguido. Probablemente el paciente no dejar de fumar. Ms importante todava, es un taxista y no puede evitar el respirar humos generados por el trfico cuando trabaja. Por lo tanto, aunque incluso en este caso debe dar el consejo, tambin debe considerar su medicamenteo P y verificar si es adecuado. es efectivo y es seguro?
La codena es efectiva y no es incmodo tomar unos comprimidos al da. Sin embargo, hay un problema con su seguridad, porque el paciente es un taxista y la codena tiene efecto sedante. Por esta razn sera preferible buscar un antitusgeno que no sea sedante.
Las dos alternativas en el grupo de los opiceos, noscapina y folcodina, comparten este mismo efecto; esto ocurre a menudo. Los antihistamnicos tienen un efecto sedante todava ms pronunciado y probablemente no son efectivos. Por lo tanto debe concluir que probablemente sea mejor no prescribir ningn frmaco. Si an as todava considera que es necesario un frmaco, la codena sigue siendo la mejor eleccin, pero a una dosis ms baja posible, y slo durante unos pocos das.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 48 Cuarto paso: Iniciar el tratamiento
En primer lugar, debe dar el consejo, a la vez que explica por qu es importante. Sea breve y use palabras que el paciente comprenda. Entonces pude prescribir codena: Dp/codena 15 mg; 10 comprimidos; 1 comprimido 3 veces al da; fecha; firma; nombre, direccn y edad del paciente y nmero de asegurado ( si procede ). Escribir con buena letra.
Quinto paso: Dar informacin, instrucciones y advertencias
Debe informar al paciente de la codena suprime la tos, que efecto en 2-3 horas, que puede causar estreimiento, y que causar somonlencia si toma demasiado o si ingiere una bebida alcohlica. Le debe aconsejar que vuelva dentro de una semana si la tos no ha desaparecido o si aparecen efectos adversos no tolerables. Finalmente, debe recomendar que siga las instrucciones de dosificacin y que no tome bebidas alcohlicas. Es bueno asegurarse que el paciente puede seguir sus instrucciones.
Sexto paso: Supervisar el tratamiento
Si el paciente no vuelve, probablemente ha mejorado. Si no mejora y vuelve hay tres posibles razones: 1. el tratamiento no fue efectivo 2. el tratamiento no fue seguro 3. el tratamiento no era cmodo
Si los sntomas del paciente persisten, necesitar considerar si el diagnstico, tratamiento, adhesin al tratamiento y procedimiento de supervisin eran correctos. De he hecho debe comenzar de nuevo todo el proceso. A veces no puede haber solucin final del problema. As por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades crnicas como la hipertensin puede ser que lo nico que pueda hacer sea supervisar cuidadosamente al paciente y mejorar su adhesin al tratamiento. En algunos casos modificar un tratamiento porque el principal objetivo teraputico pasa de ser curativo a ser paliativo, por ejemplo en caso de cncer o de SIDA terminal.
Conclusin:
Con esto resulta que, lo que primero pareca slo una consulta sencilla de unos minutos, es en realidad un proceso bastante complejo de anlisis profesional. Lo que no debe hacer es copiar al mdico con el que est y memorizar que la tos seca debe ser tratada con 15 mg de codena 3 veces al da durante 3 das, lo que no es siempre cierto. Por el contrario, debe construir su prctica clnica sobre la base de los principios bsicos de la eleccin y la administracin de un tratamiento.
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CAPITULO 8
RECEPTORES Y FARMACODINAMIA
El fracaso encontrado en los primeros intentos dirigidos a interpretar la accin de los frmacos, relacionando las respuestas farmacolgicas concretas con determinados grupos funcionales, oblig a la bsqueda de otros modelos. La correlacin entre la accin biolgica y las propiedades fisicoqumicas de los frmacos se puso de manifiesto por Ferguson, quien en 1939 observ que dentro de una serie homloga de compuestos dotados de una determinada accin teraputica, la actividad crece, pasa por un mximo, y finalmente, disminuye. Estos hechos pueden interpretarse si se asume que el frmaco se distribuye en equilibrio entre una fase extracelular y su lugar de accin. Ferguson defini como actividad termodinmica la tendencia del frmaco a escapar de cada fase, y puede representar el grado de saturacin que alcanza aqul en su lugar de accin. Al estudiar la relacin existente entre la actividad farmacolgica y la termodinmica, se observaron dos tipos de frmacos : los estructuralmente inespecficos y los estructuralmente especficos.
Hoy da se sabe que con la excepcin hecha de ciertos anestsicos generales y algunos bactericidas de contacto, los frmacos presentan especificidad estructural, lo que puede ser interpretado si se acepta que el frmaco estructuralmente especfico ejerce su efecto cuando interacciona con una macromolcula, y se admite que la unin de ambas especies qumicas inicia una serie de procesos que conducen a la respuesta farmacolgica. En un sentido muy amplio, se denomina receptor a la especie qumica biolgica que reacciona con el frmaco.
TEORIAS CLASICAS SOBRE EL RECEPTOR.
Las teoras clsicas sobre la interaccin frmaco- receptor se fundamentan en datos experimentales basados en medidas del efecto final del frmaco sobre un organismo completo o una parte del mismo ( rgano aislado, tejido, etc.)
EHRLICH- LANGLEY. LAS PRIMERAS EXPERIENCIAS
La primera vez que aparece citado el termino receptor es una publicacin de Ehrlich y Morgenroth (1900) en la que argumentan <por razones de brevedad, el grupo combinante de la molcula protoplasmtica ser llamado receptor>. MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 50
Un excelente estudio acerca de las reacciones inmunitarias fructific en la teora de Ehrlich de las cadenas laterales. Segn sta, una molcula de toxina contiene dos partes bien definidas, un grupo haptforo , capaz de unirse a la antitoxina que forma parte de una especie de protuberancia o cadena lateral de la superficie celular, y un grupo toxforo, responsable de la accin txica. La accin inmune podra explicarse entonces suponiendo que la toxina se distribuye en el organismo de forma selectiva, alcanzando mayor concentracin en algunos tejidos, en los que el grupo haptforo de aqulla se une selectivamente a la cadena lateral o protuberancia de la superficie celular, el receptor, dando una asociacin que pone de manifiesto la accin txica.
Paralelamente, Langley consigui evidencias experimentales acerca de la existencia de sustancias en las terminaciones nerviosas, capaces de crear o transmitir estmulos, siendo posible bloquear o mimetizar su accin mediante el uso de determinados <venenos>.
Tantos los resultados de Ehrlich como los de Langley podran tambin interpretarse sin necesidad de presuponer un proceso qumico a travs de receptores, ya que la acumulacin de un frmaco en un determinado tejido podra provocar un cambio puramente fsico, que fuera el responsable de la respuesta biolgica. Los estudios de la cintica de la accin biolgica de Hill (1909), por un lado y el estudio de la relacin entre las dosis administradas y las respuestas observadas de Clark (1926), por otro, aportaron datos experimentales a favor del proceso qumico a travs de receptores.
Hill encontr un elevado coeficiente de temperatura ( cercano a 2*10 4 ) , concordante con un proceso qumico de fijacin de receptores e incompatible con un proceso de difusin ( que supondra un coeficiente de temperatura alrededor de 10 2 ), en un estudio sobre la cintica de la contraccin del msculo Rectus abdiminus de la rana.
CLARK- GADDUM. CURVAS DOSIS RESPUESTA: TEORIA DE LA OCUPACION.
ANTAGONISMO.
Clark, apoyndose en los estudios llevados a cabo por Langmuir (1916), relativos a la absorcin cuantitativa de gases en slidos, encontr datos experimentales a favor de su teora de la ocupacin. Est basada en que todos los receptores biolgicos para un frmaco son idnticos, que cada receptor es independiente de los dems y que la respuesta biolgica obtenida es proporcional al nmero de receptores ocupados. Es decir, que la interaccin frmaco- receptor est controlada por la ley de accin de las masas.
Teniendo en cuenta estos principios, si X es la concentracin molar del frmaco A el nmero total de receptores por unidad de volumen e y la concentracin de receptores ocupados por el frmaco, las cinticas de los procesos de formacin ( v f ) y de disociacin ( v D ) del complejo MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 51 frmaco- receptor, deben responder, respectivamente, a las ecuaciones [1] y [2] . Como en el equilibrio las dos velocidades se igualan, tendremos las ecuaciones [3] y [4], y denominando K 1 / K 2= K, la ecuacin [5], en la que K es una constante que toma el valor K=1/X cuando se encuentran ocupados la mitad de los receptores y, por tanto, es la inversa de la concentracin de frmaco que es necesaria para lograr un efecto del 50 por 100 del efecto mximo. Se denomina DE 50 ( dosis eficaz 50), y representa su eficacia * segn esta teora.
v f = K 1 x ( A y) [1] v D = K 2 y [2] K 1 x (A y )= K 2 y [3] K 1 x / K 2 = y/ (A- y ) [4] K x = y/ (A y )
[5]
La ecuacin [5] muestra que existe una relacin hiperblica entre la dosis del frmaco administradas y las respuestas biolgicas observadas y. En la figura 6.2 a se representa el porcentaje del efecto mximo frente al log x. Si se representa la respuesta en trminos logartmicos. Se obtiene una relacin lineal
Si se asume que el proceso de interaccin entre frmaco y receptor es bimolecular [6], la constante de disociacin del complejo F-R K D vendr definida por [7] y, de acuerdo con la hiptesis de la ocupacin, el efecto mximo se obtendr cuando estn ocupados todos los receptores (R T ),siendo estos la suma de los libres ms los ocupados tal como expresa la ecuacin [8].
K f [F] + [R] [FR] [6] K D
K D = [F] [R]/ [FR] [7]
[R T ] = [R] + [FR] [8]
La relacin entre el efecto observado y el mximo observable (E mx ) si estuvieran todos los receptores ocupados, la establece la ecuacin [9], y si se introduce K D , la ecuacin [10], que tambin puede expresarse como la [11].
E / E mx = [FR]/ ([R] + [FR]) [9]
[F] [R]/ K D [F] [F] [F] [10] E / E mx = = = = [R] + [FR] K D ([R] + [FR]) K D + K D [FR] K D + [F] MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 52 [R] [R]
E = E mx [F]/ (K D + [F]) [11]
Es decir, K D sera la concentracin de frmaco que produce el 50 por 100 de efecto mximo
La teora de la ocupacin explica de forma satisfactoria la accin antagnica entre ciertos frmacos a travs de un proceso de competencia por el receptor, que viene determinado por la ecuacin [13], en la que C 1 y C 2 son concentraciones de antagonistas , respectivamente, y cuya deduccin se omite. La representacin de esta ecuacin en forma logartmica se muestra en la figura 6.3 en la que puede observarse que dosis crecientes de antagonistas requieren dosis crecientes de agonista para producir el mismo efecto.
K 1 C 1 = ( 1 + K 2 C 2 ) . y/ (100 y)
ARIENS. AGONISTAS PARCIALES. AFINIDAD Y ACTIVIDAD INTRINSECA.
Treinta aos despus de su formulacin, la teora de la ocupacin de Clark fue modificada por Ariens (1954) para poder explicar con ella la existencia de agonistas.
(a) (b)
1,5 (c)
0,0 log y
( 100 y)
-1,5
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 53 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1
x = concentracin de acetilcolina en mol/ dm 3
y = respuesta.
Figura. Efecto de la acetilcolina sobre el msculo cardaco. a) En ausencia de atropina ( antagonista).b y c) En presencia de concentraciones crecientes de atropina.
Parciales. Las curvas a y b de la figura 6.4 representan la accin de dos agonistas colinrgicos que actan con eficacia diferente sobre el mismo receptor ( tienen valores DE 50 diferentes). La curva a representa la accin del frmaco a en presencia de un antagonista competitivo (d y D son concentraciones de a necesarias para producir la misma respuesta en su ausencia o presencia). La curva c representa la accin de un agonista parcial cuyo efecto mximo es inferior. Este tipo de comportamiento no puede ser interpretado a la luz del concepto de antagonismo competitivo de Clark y Gaddum.
La hiptesis de Ariens trata de explicarlo considerando en que la interaccin entre frmaco y receptor existe una etapa previa de combinacin, caracterizada por
1,0
0,5 respuesta
0 d DE 50 DE 50 D
log x
x = concentracin total del frmaco
figura 1 Curvas de dosis- respuesta de agonistas colinrgicos.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 54 La afinidad (A), y una segunda etapa en que se produce el efecto fisiolgico, caracterizada por la actividad intrnseca (x) del frmaco.
F + R a F- R b Efecto
Donde a = control: afinidad, b = control: actividad intrnseca.
La afinidad se relaciona con la facilidad con la que el frmaco o ligando se une al sitio de reconocimiento qumico o receptor, as como la magnitud de las fuerzas qumicas o fisicoqumicas, o ambas, que contribuyen a la fortaleza de dicha unin. Puesto que la fortaleza del complejo viene definida por K D ( o DE 50 ), la afinidad se define como su inversa: A= 1/ K D (o 1/DE 50 , fig.1). El concepto de la actividad intrnseca (a) es menos intuitivo, y supone que no todos los agonistas de un receptor muestran la misma capacidad para inducir una respuesta biolgica, aunque muestren la misma afinidad por l, ya que el efecto de un frmaco no depende slo del nmero de receptores ocupados, sino que es tambin proporcional a la actividad intrnseca: E= a[FR].
Si se comparan los efectos que producen una serie de frmacos E i, con el efecto mximo de una sustancia patrn E p mx, se tienen las ecuaciones [14] y [15], y como la actividad intrnseca del compuesto patrn se considera mxima , a p = 1, se tiene la ecuacin [16], idntica a la [10], pero incluyendo el trmino que presenta la actividad intrnseca del frmaco (a i ) .
E i = a i [FR] [14]
E p mx = a p [R
T ] [15]
E i / E p mx = a i [ F]/( [K D + [F] [16]
De acuerdo con esta interpretacin, los compuestos con valores de actividad intrnseca a= 1 se denominan agonistas totales (puros), mientras que los que presentan valores de x = 0 son los antagonistas, que unidos a un receptor, bloquean la accin de un agonista. Los compuestos que presentan valores intermedios 0<x <1 se denominan agonistas parciales (o antagonistas parciales) , y son capaces de producir parcialmente el efecto de los agonistas o antagonistas que actan sobre el mismo receptor.
Cualquiera de las ecuaciones mencionadas, tanto en la teora de la ocupacin como en la de Ariens, muestra la relacin entre la dosis de frmaco empleada x, y el efecto producido E puesto que [F] representa la concentracin de frmaco libre, que es la que interviene en la formacin del MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 55 complejo , se deduce de las ecuaciones [10] y [16] que la cantidad de frmaco unido al receptor es tan pequea respecto de [x] que resulta despreciable, ya que slo aparece el trmino [F] en ellas.
La experiencia obliga a admitir tambin que la concentracin total de receptores que existe en un tejido es despreciable frente al valor K D y, adems, que el efecto mximo no se correlaciona siempre con la mxima ocupacin de receptores. La
100
% respuesta 50
-7 -6 -5 -4 -3 log. x
x = concentracin de agonistas en mol/ dm 3
fgura 2 Accin agonista de compuestos farmacolgicamente semejantes, con el mismo valor K D y diferentes eficacias (e).
Histamina, por ejemplo, puede producir un efecto 100 por 100 sobre determinados tejidos en presencia de un antagonista competitivo irreversible que bloquea el 99 por 100 de los receptores totales. Es decir, que puede producir el efecto mximo cuando estimula el 1 por 100 de los receptores del tejido. Hay, pues, que revisar los postulados de Clark, ya que cuando se alcanza el efecto mximo pueden quedar receptores en reserva. La consecuencia inmediata de este hecho es que la relacin entre la accin observada y el nmero de receptores ocupados no tiene que ser necesariamente lineal, ya que cada frmaco puede tener una diferente capacidad para inducir una respuesta sobre un receptor determinado, denominndose eficacia a esta capacidad. Figura 6.5 se representa grficamente la accin de varios compuestos que presentan el mismo valor K D y diferentes valores de eficacia (e).
TEORIAS ACTUALES SOBRE EL RECEPTOR.
Los receptores no son solamente la diana de muchos frmacos, sino que, fundamentalmente aquellos que se encuentran en las membranas celulares, estn recibiendo continuamente estmulos elctricos y qumicos a fin de controlar el transporte de molculas al interior de las clulas y transformar regularmente unas molculas en otras. La interaccin de sustancias MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 56 endgenas activas y exgenos (frmacos) con los correspondientes receptores de membrana puede disparar una cascada de acontecimientos que se traduce finalmente en una respuesta biolgica.
Black y Leff (1983) propusieron que la unin frmaco- receptor puede transducir un mecanismo bioqumico que supone la liberacin de un segundo mensajero o la apertura de un canal inico.
TRANSDUCCION . SEGUNDOS MENSAJEROS.
Muchas hormonas neurotransmisores y frmacos, cuando interaccionan con sus receptores, modifican las funciones celulares a travs de seales qumicas denominadas segundos mensajeros. En los que hasta el momento se ha investigado, destacan el AMPc (adenosilmonofosfato cclico), el GMPc (guanosilmonofosfato cclico), el ion Ca 2+ y varios fosfoinositoles. Como ejemplo, se representa en la figura 6.6 a el proceso por el que la incubacin de membranas con glucagn y ATP es capaz de transformar el glucgeno en glucosa-1-fosfato.
En la cara externa de la membrana se encuentra en la protena de reconocimiento o receptor, y en el interior la protena N ( enlazante de nucletido), que es activada por GTP. El complejo activa a su vez a la adenilatociclasa, que transforma ATP en AMPc. (obsrvese que son necesarios tres procesos de cooperacin: la activacin del receptor, la activacin de la protena enlazante de nucletidos y la activacin de la ciclasa).
Krebs demostr que el AMPc as formado acta sobre una protena quinasa, la quinasa A, una enzima compuesta por cuatro subunidades de las que dos son receptoras, y otras dos catalticas, que puede fosforilar diversos sustratos protenicos, originando cambios en la actividad celular y, en consecuencia, una respuesta biolgica.
Entre las protenas as fosforiladas se encuentran algunas enzimas metablicas, como fosforilasa-P, y otras relacionadas con la biosntesis de neurotransmisores, as como algunas que son, a su vez, receptores de neurotransmisores o forman parte de canales inicos. As el aumento de AMPc origina respuestas fisiolgicas diversas en funcin del tejido y de la naturaleza del agente estimulante: en el hgado origina la activacin de una fosforilasa, mientras que en el tejido cardaco produce una accin inotrpica (mayor trabajo cardaco) y en el pncreas induce la liberacin de insulina. Muchos frmacos activan o inhiben la quinasa dependiente de AMPc tras su interaccin con los receptores.
Una segunda seal de transduccin bien establecida est relacionada con la hidrlisis de fosfolpidos En la superficie celular existen ciertos receptores que, a travs de un estmulo, activan una fosfolipasa Ca 2+ dependiente que hidroliza al fosfatidilinositol 1-4,5-difosfato, liberando dos segundos mensajeros: el trifosfato de inositol (IP 3 ) y el diacilglicerol (DAG). El primero parece, a su vez, ser responsable de la movilizacin del Ca 2 almacenando intracelularmente, mientras que el DAG puede ser reciclado para formar nuevamente MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 57 fosfolpidos de membrana, puede ser utilizado en la sntesis de eicosanoides va cido araquidnico, o puede activar la fosfoquinasa C.
Este mecanismo de transduccin es usado ampliamente por el organismo. La liberacin de catecolaminas en la mdula suprarrenal, por ejemplo, tiene este origen. De forma anloga, se propaga la activacin de los receptores muscarnicos afectada por acetilcolina, de los receptores vasculares por la accin de la angiotensina II, y de los receptores x 1 por noradrenalina.
Hoy con el devenir del desarrollo de la clonacin molecular al campo de la farmacologa del receptor, los mecanismos de sealizacin pueden agruparse en cuatro:
1.- Sistema de Segundo mensajero acoplado a protena G. 2.- Sistema de receptores de Tirocinasa y Guanililciclasa. 3.- Canales inicos con compuerta de ligandos. 4.- Los ligandos que tienen un grado de liposolubilidad que le permite atravesar la membrana pueden fijarse a receptores intracelulares.
SISTEMA DE SEGUNDO MENSAJERO ACOPLADO A PROTEINA G
EJEMPLOS: LIGANDO TIPO RECEPTOR PROTEINA G SISTEMA EFECTO
ACETILCOLINA M1,M3 Gq fosfolipasa beta Estimulacin M2 Gi canal de k Cerrado
DOPAMINA D1, D5 Ge adenilciclasa Estimulacin D2,D3,D4 Gi adenilciclasa Inhibicin
PROSTAGLANDINAS PGE1,2 Gi adenilciclasa Estimulacin
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA G
Cada una de estos receptores es producto de un gen distinto, aunque todos estos receptores poseen en comn la existencia estructural de siete regiones(dominios) de aminocidos hidrfobos cuando se integran al polipptido receptor; se cree que estos dominios representan segmentos de membrana extendidos y embebidos en ella misma, de modo que el receptor se pliega a lo ancho de la membrana plasmtica; un extremo de la protena sobresale hacia el exterior de la clula y el otro hacia el citoplasma interior.
Los ligandos endgenos o exgenos, se fijan al lado extracelular del receptor; los que son pequeos, como las aminas, se fijan a sitios ubicados en las diversas regiones transmembrana del receptor, mientras que el punto de fijacin para ligando polipeptdicos ms grandes est MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 58 en las asas extracelulares y terminales amino del receptor, ya que stos tienen menor capacidad de penetracin a las regiones hidrfobas.
La protena G se fija a segmentos intracelulares del receptor, sobre todo en la tercera asa intracelular entre la quinta y la sexta regiones transmembrana.
Cuando un agonista estimula a un receptor, el efecto suele ser duracin limitada, lo cual implica varios procesos. Las asas citoplasmticas y la terminal carboxilo de la mayora de receptores acoplados a protena G tienen muchos residuos de serina y treonina. Diversas cinasas fosforilan a estos ltimos y con ello reducen la interaccin entre el receptor y la protena G. Este proceso se llama desensibilizacin de receptores y permite que la clula reaccione a una amplia gama de concentraciones extracelulares de estimulantes. Despus de un largo perodo de activacin por agonistas, tambin se puede controlar el nmero de receptores en la membrana plasmtica mediante internalizacin(a veces seguida por catabolismo), conocido como regulacin de receptores.
QUE SON LAS PROTEINAS G
Se les llama protenas G heterotrimricas a las que integran la familia de estos compuestos que transducen seales de los receptores de membrana a las enzimas efectoras y a los canales inicos. Cada una de ellas consta de 3 subunidades distintas, denominadas alfa, beta y gamma, en orden decreciente de peso molecular. La subunidad alfa del trmero fija nucletidos de guanina y es el principal mediador de los efectos de la protena G sobre su efector. La funcin ms importante de las subunidades beta y gamma consisten en servir de apoyo para interacciones de la subunidad alfa con la membrana plasmtica y los receptores.
ACTIVACION Y DESACTIVACION DE PROTEINA G
En estado basal o de reposo, las tres subunidades de protena G se mantienen unidas entre s por medio del guanosindifosfato(GDP) fijo a la subunidad alfa. Cuando un agonista se une a su receptor, la protena G asociada se modifica de tal forma que provoca la libracin de GDP, por tanto, en la subunidad alfa queda vaco un sitio de fijacin para nucletido guanil, el cual es ocupado por guanosintrifosfato(GTP), cuya concentracin en el citoplasma es elevada. Esta fijacin estimula a la protena G; entonces la subunidad alfa se disocia del receptor y de las subunidades beta y gamma de la misma protena para fijarse al efector. Luego de unos cuantos segundos la actividad intrNseca de la GTPasa de la subunidad alfa hidroliza el enlace entre GTP y el GDP y se desactiva. La subunidad alfa fija al GDP se disocia del efector, se une de nuevo al complejo protena G-beta-gamma y, de este modo, queda lista para otro ciclo de activacin mediante receptores.
FAMILIAS DE PROTEINA G
La diversidad funcional entre los distintos miembros de la familia de la Protena G, se debe principalmente a que hay diferentes subunidades alfa, de las que se conocen ms de 20 en la actualidad. Al inicio la nomenclatura de las protenas G se bas en su funcin, por tanto, Ge denota a la protena estimuladora y Gi a la inhibidora de la adenilciclasa; Gt al inicio se llam transducina, cuando se identific por primera vez como protena estimuladora de la MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 59 retina. Sin embargo, este sistema result inadecuado en poco tiempo, cuando se aislaron y clonaron protenas G cuya funcin era desconocida; as ahora hay Go, Gq, y ms recientemente G11 y G12.
La Gt slo se encuentra en los bastoncillos y conos de la retina y activa una fosfodiesterasa especfica para GMPc. La Gi se halla en la mayora de las clulas donde inhibe la adenilciclasa; pero tambin posee efectos directos en algunos canales inicos.
Casi todas las protenas G estimulan a sus efectores pro algunos lo inhiben. Por ejemplo, Go tiene accin inhibitoria sobre los canales de Calcio en el encfalo y el corazn, mientras que la adenilciclasa est bajo regulacin tanto positiva de Ge como negativa de Gi. A su vez, estas dos protenas G son reguladas por distintos grupos de receptores que muchas veces se encuentran en la misma clula. La activacin simultnea de receptores estimulantes e inhibidores atena la respuesta de adenilciclasa en esa celula.
Algunas protenas G pueden ser blanco de agentes patolgicos. Por ejemplo, el Vibrio cholerae produce una toxina que modific a la Ge-alfa; para ello agrega ADP-ribosa a la subunidad alfa-e. Esta modificacin inhibe la actividad de la GTPasa de la protena G; esto ocasiona activacin persistente de Ge-alfa. Cuando la bacteria infecta a las clulas intestinales, el consecuente aumento de AMPc intracelular hace que las clulas secreten grandes cantidades de agua al intestino, lo cual provoca diarrea intensa caracterstica del clera. La bacteria Bordetella pertussis, que causa tosferina, secreta una toxina similar que acta sobre Gi-alfa y Go-alfa, de modo que impide a los receptores activar estas protenas. Cuando la toxina interrumpe el efecto inhibidor de Gi sobre adenilciclasa, tambin aumenta la acumulacin de AMPc en las clulas infectadas por la bacteria, lo que causa la tos tpica de las respuestas inmunitarias asociadas con la enfermedad.
ENZIMAS EFECTORAS REGULADAS POR PROTEINAS G
Las adenilciclasas y las fosfolipasas C son los blancos ms comunes de receptores hormonales y neurotransmisores. Otros: fosfodiesterasas, fosfolipasa A2.
RECEPTORES LIGADOS A ENZIMAS
Receptor de Tirosincinasas Este grupo de receptores media seales de un conjunto de compuestos endgenos conocidos como factores de crecimiento, como son la insulina, el factor de crecimiento epidrmico y el factor de crecimiento derivado de plaquetas.
Los receptores estn constitudos por cadenas polipeptdicas simples que atrviesan la membrana plasmtica y forman tres dominios: uno para la fijacin de ligandos extracelulares; otro transmembrana y uno intracelular que contiene la porcin que realiza la actividad enzimtica del receptor. La fijacin del factor de crecimiento al receptor origina la activacin alostrica de la funcin de tirocinasa
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 60 Receptor de guanililciclasas A la fecha los nicos conocidos son los que pertenecen a una familia de hormonas peptdicas llamadas pptidos natriurticos auriculares(PNA), que son secretados por clulas musculares de las aurculas cardiacas en respuestas a elevaciones de la presin arterial. Los PNA se fijan a receptores renales donde inducen la natriuresis, y en las clulas de msculo liso vascular, donde inducen relajacin. La activacin del receptor provoca un aumento en la produccin de GMPc, que a su vez activa una serina-treonina cinasa, llamada proteincinasa dependiente de GMP(proteincinasa G).
ACTIVACION DE CANALES IONICOS
La liberacin intracelular de segundos mensajeros no es la nica va utilizada por las hormonas, neurotransmisores, frmacos, etc. para modificar el funcionamiento celular. Otro camino es actuar sobre los canales inicos o ionforos.
Estos son estructura protenicas complejas que existen en las membranas celulares y conforman canales para el intercambio de iones tales como K + , Na + , Ca 2+ o Cl - , entre otros.
Abierto el canal, el paso de iones puede producirse a favor del gradiente, en forma pasiva, o en contra, a travs de un transporte activo que utiliza las protenas de transporte adecuadas. En la prctica existen dos tipos de canales inicos: los voltaje-dependientes, cuya apertura est relacionada con procesos de despolarizacin, y los receptor-dependientes, que estn controlados por las interacciones entre ciertos frmacos y sus receptores o entre ciertos frmacos y los propios canales inicos, directa o alostricamente.
Canales inicos que tienen compuerta activada por ligandos
Los neurotransmisores sinpticos se fijan a un grupo de receptores en las membranas postsinpticas(conocidos como conductos inicos) que tienen compuerta activada por ligando. Los neurotransmisores que se fijan a esta clase de receptores o canales son Acetilcolina, Acido gamma aminobutrico, glicina y glutamato. Estos canales inicos son blanco importante para los frmacos, de hecho, muchos de los medicamentos utilizados en el tratamiento de enfermedades mentales, tales como sedantes hipnticos.
El receptor nicotnico de acetilcolina, por ejemplo, est formado por una protena con cinco subunidades, agrupadas en torno a un canal o poro. Regula el paso a su travs de cationes monovalentes. La acetilcolina estimula su apertura al unirse a la subunidad x, en un lugar que est prximo al aminocido cistena (C192) y al sitio N-glicosilado N141. En este caso, el funcionamiento del canal no se debe a la transduccin de un segundo mensajero , sino al cambio de conductancia del canal que tiene su origen en el efecto alostrico que induce el ligando. Los bloqueantes del receptor nicotnico, como son ciertos venenos de serpientes, MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 61 inactivan este canal mediante la formacin de enlaces disulfuro entre el resto de cistena C192 y otro situado en las unidades C128, C142 o C193.
ASPECTOS DINAMICOS DE LOS RECEPTORES
Como cualquier otro componente celular, los receptores se encuentran sometidos a los procesos homeostticos regenerativos propios del organismo. En situaciones de normalidad fisiolgica, farmacolgica o ambas, se metabolizan y regeneran en perodos de tiempo que oscilan entre varias horas y varios das. Sin embargo, en situaciones de anormalidad fisiolgica (normalmente asociadas a estados a estados patolgicos), o farmacolgica (generalmente relacionadas con largos perodos de exposicin a frmacos agonistas o antagonistas), las clulas pueden ver disminuida (desensibilizacin) o aumentada ( hipersensibilizacin) , su respuesta a la accin de determinados frmacos, a travs de procesos que regulan tanto la actividad de los receptores como concentracin de los mismos.
Las tcnicas de enlace (<binding>) utilizando frmacos marcados con radioistopos( radiofrmacos )han permitido comprobar que ante un exceso prolongado de un frmaco agonista ( o un agonista endgeno), la clula responde disminuyendo el nmero de receptores o su actividad (<receptor down regulation>). Por el contrario, se produce un aumento del nmero de receptores o de su actividad (<receptor up regulatio>), cuando un tejido o un animal completo se trata durante un tiempo prolongado con un antagonista, o cuando un agonista endgeno disminuye su concentracin .Estas alteraciones de la dinmica receptorial se han podido poner de manifiesto tambin en estudios <Postmorten> en seres humanos. As, se ha confirmado que enfermedades tales como Alzheimer, Parkinson, esquizofrenia, depresin, etc. se encuentran asociadas a alteraciones de la actividad y nmero de ciertos receptores en el sistema nervioso central.
ANALOGIAS Y DIFERENCIAS ENTRE LA INTERACCION F-R Y LA INTERACCION INHIBIDOR ENZIMA.
Las ecuaciones [17] y [18] muestran de forma esquemtica las analogas y diferencias que existen entre la interaccin frmaco- receptor y la interaccin sustrato- enzima.
F + R FR F + R + proceso de transduccin [17]
S + E SE E + producto (s) de reaccin [18] MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 62
Tanto la accin cataltica de una enzima como el efecto de un frmaco a travs de receptores tienen su origen en interacciones anlogas que se llevan a cabo entre macromolculas biolgicas (enzima o receptor) y molculas pequeas ( sustratos o frmacos). Los complejos intermoleculares enzima- sustrato o receptor- frmaco evolucionan de forma diferente. El segundo revierte el frmaco inalterado, pero la protena receptora sufre un cambio conformacional, termodinmicamente controlado, que es responsable de la inicio de la seal de transduccin, mientras que el complejo enzima- sustrato evoluciona liberando inalterada la protena enzimtica, pero el sustrato es transformado qumicamente en otro (s) producto(s) de reaccin gracias a la intervencin de coenzimas apropiadas.
Las fuerzas que mantienen unidos a ambos tipos de complejos son los enlaces qumicos ( covalente, de transferencia de carga, enlace de hidrgeno, etc.)u otras interacciones atractivas ( atracciones ion- ion, dipolo- dipolo, etc.), que producen el mximo acoplamiento estereoelectrnico.
ASPECTOS FISICOS Y QUIMICOS RELACIONADOS CON LA INTERACCION FARMACO- RECEPTOR. FUERZAS INTERMOLECULARES QUE OPERAN EN LAS INTERACCIONES FARMACO- RECEPTOR.
La unin del frmaco al receptor, o del inhibidor a la enzima, puede llevarse a cabo de forma reversible o irreversible. En el segundo caso el enlace involucrado suele ser el covalente, con energa de asociacin de 40-140 Kcal/mol, por lo que el desdoblamiento del complejo F-R (o I- E)es lento(irreversible). As actan, por ejemplo, los steres fosfricos que inhiben de forma irreversible la acetilcolinesterasa y los inhibidores suicidas. Sin embargo, el mecanismo de unin reversible es el ms general, y en el estn involucradas interacciones ms dbiles (tabla I).
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Tabla I fuerzas intermoleculares que operan en las interacciones frmaco- receptor.
Dado que el cambio conformacional que sufre la protena receptora es un proceso termodinmicamente controlado, el parmetro que regula el proceso es el cambio de energa libre G, entre los reactivos (frmacos y receptor) y el complejo F-R. En condiciones fisiolgicas, las interacciones ion- ion son las ms importantes entre las fuerzas de tipo electrosttico (NH + 3 .... - OOC, por ejemplo) , ya que se encuentran ionizados numerosos grupos funcionales, como los restos de aminocidos bsicos ( lisina, arginina) o cidos ( glutmico y asprtico) , los restos fosfato de los nucletidos, etc. La energa asociada a este enlace es de 4-8 Kcal/ mol. Muy frecuentes, debido a que actan sobre cualquier molcula que presenta enlaces polarizados, son las atracciones ion-dipolo ( NH + 3 ....O=C, por ejemplo) y dipolo- dipolo (O=C...O=C, por ejemplo), as como las interacciones en que un tomo de hidrgeno se une a dos tomos electronegativos (enlace de hidrgeno).
En disolucin acuosa la energa del enlace de hidrgeno (N-H...O=C, por ejemplo) es del orden de 1-3Kcal/mol, aumentando su valor en medios no polares.
1. Electrostticas
Ion- ion Ion- dipolo Dipolo- dipolo (incluye el enlace de hidrgeno) Polarizacin Transferencia de carga.
2. Fuerzas no polares.
Dispersin ( Van der Waals)
3. Fuerzas basadas en la entropa.
Perdida de entropa rotacional o traslacional. Interacciones hidrofbicas
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 64 El enlace de hidrgeno es ms fuerte cuanto mayor es la densidad de carga de la especies que lo forman. As, por ejemplo, los iones carboxilato, como aceptores de hidrgeno, forman enlaces ms fuertes que cualquiera de los derivados de cidos carboxlicos, y los iones amonio, como donadores de hidrgeno, son mejores que las aminas no protonadas.
Entre las molculas no polares pueden tambin existir interacciones atractivas fuertes. Las fuerzas de dispersin de London y las hidrofbicas son decisivas para la formacin del complejo frmaco- receptor, ya que las electrostticas estn muy amortiguadas por la solvatacin de los iones o los dipolos.
Frente a las fuerzas de dispersin, que son atracciones no polares, el enlace hidrofbico est basado en los cambios entrpicos que tienen lugar cuando una regin hidrofbica del frmaco se une a otra anloga del receptor. Es del orden de 0,7 Kcal/mol por grupo CH 2 y 2,0 Kcal/mol por anillo bencnico.
Puede resumirse que la variacin de energa libre que se produce como consecuencia de la interaccin frmaco- receptor tiene una componente entlpica, en la que se incluyen entre otras las fuerzas electrostticas y de Van der Waals, y una componente entrpica, posiblemente de mayor importancia, en la que se incluyen las atracciones hidrofbicas y las debidas a cambios de los grados de libertad molecular.
Los efectos de un frmaco se suelen representar en una curva dosis respuesta. La intensidad del efecto se representa en el eje de ordenadas y la dosis en el de abcisas. La dosis se suele representar en una escala logartmica. A medida que aumenta la dosis el efecto crece, hasta que alcanza un valor mximo. Para cada dosis, el efecto producido se suele expresar como porcentaje del efecto mximo alcanzable. El efecto mximo de dos frmacos del mismo grupo puede ser diferente. Los efectos deseados y los no deseados pueden ser representados en sendas curvas dosis respuesta.
La dosis se suele expresar por kg/ peso o m2 de superficie corporal. Sin embargo, es mas preciso usar la concentracin plasmtica, porque excluye diferencias en la absorcin y la eliminacin del frmaco.
RELACION ENTRE LA CURVA DE CONCENTRACIONES PLASMATICA Y LA RESPUESTA
La forma de la curva que relaciona la concentracin plasmtica con la intensidad de la respuesta ( curva Cp/respuesta) viene determinada por factores farmacodinmicos. Las curvas Cp/respuesta reflejan los resultados obtenidos en varios individuos, que se llamarn poblacin. Si la concentracin plasmtica es inferior al nivel en el que se comienza a ver un efecto en la curva de la , experimientar efecto farmacolgico un 0 % de la poblacin. En este contexto ( curva cuntica ) un efecto del 50 % significa que responde a esta dosis de frmaco un 50 % de la poblacin.
Desafortunadamente, para la mayora de frmacos tambin se establece una relacin parecida para los efectos adversos. La curva correspondiente debera interpretarse de la misma manera que las curvas Cp/respuesta. Las dos curvas juntas definen las concentraciones plasmticas mnimas y mximas. La concentracin que produce un efecto til mnimo es el umbral teraputico, mientras MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 65 que la concentracin plasmtica con la que aparecen los efectos adversos mximos tolerados se denomina techo teraputico. Las curvas Cp/respuesta representan la dinmica en un grupo de pacientes.
Generalmente los frmacos se administran dosis repetidas de un frmaco durante cierto perodo de tiempo. La concentracin plasmtica en uno o ms pacientes durante cierto tiempo es representada en la tambin denominada curva de concentraciones plasmticas.
La forma de las curvas de concentraciones plasmticas viene determinada por factores farmacocinticos. La relacin entre la dosis y la concentracin plasmtica es lneal. Esto implica que si se duplica la dosis, la concentracin plasmtica en estadio de equilibrio tambin se duplica.
MARGEN TERAPEUTICO
En dos lneas horizontales, que indican el umbral y el techo teraputico. El espacio entre estas dos lneas se denomina MARGEN TERAPEUTICO. El tratamiento farmacolgico tiene por objeto situar la concentraciones plasmticas dentro de este margen teraputico. Por lo tanto, las posibles variables que hay que considerar (1) la posicin y la amplitud del margen y (2) el perfil de la curva.
La posicin y la amplitud del margen vienen determinadas por factores farmacodinmicos. La posicin del margen se puede desplazar hacia arriba en caso de resistencia del paciente o de antagonismo competitivo por otro frmaco: en estos casos ser necesaria una concentracin plasmtica mayor para ejercer el mismo efecto. El margen teraputico se puede desplazar hacia abajo en caso de hipersensibilizacin o sinergismo por otro frmaco: en este caso es necesario una concentracin plasmtica inferior.
La amplitud del margen tambin puede variar. Puede hacerse ms estrecho si disminuye el margen de seguridad. Por ejemplo, el margen teraputico de la teofilina es mas estrecho en nios pequeos que en adultos. La ampliacin del margen teraputico no suele tener consecuencias.
CURVA DE CONCENTRACIONES PLASMATICAS (perfil de la curva )
El perfil de la curva viene determinado por cuatro factores: absorcin, distribucin, metabolismo, excrecin. Aunque la mayora de tratamientos implican la administracin de ms de una dosis de un frmaco, algunos parmetros farmacocinticos se pueden explicar mejor si se examina lo que ocurre tras la administracin de una dosis nica.
Uno de los parmetros ms importantes es la vida media de eliminacin. La mayora de los frmacos son eliminados por un proceso de primer orden. Esto significa que se elimina un porcentaje fijo de frmaco por unidad de tiempo, ejemplo 6 % cada hora. La vida media de eliminacin de un frmaco es el tiempo que tarda en disminuir la concentracin plasmtica a la mitad de su valor inicial. Con 6 % por hora, la vida media de eliminacin es unas 11 horas ( si es dosis nica ). Tras dos veces la vida media de eliminacin ( 22 h ) permanecer en el organismo un 25 % , tras 3 veces un 12.5 %, y despus de cuatro veces la vida media, un 6.25 %. Si la concentracin plasmtica original se sita dentro del margen teraputico, una disminucin al 6.25 % estar generalmente muy por debajo del umbral teraputico. Por este motivo se suele decir que los MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 66 frmaco ya no ejercen efecto cuando ha transcurrido 4 veces la vida media de eliminacin desde la ltima dosis.
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
El prescriptor puede modificar la curva de concentraciones plasmticas en tres perodos: al inicio del tratamiento farmacolgico, durante su prosecucin es estado de equilibrio y en su interrupcin. Todas ellas tienen un efecto marcado sobre la curva.
INICIO DEL TRATAMIENTO
La cuestin mas importante al comenzar un tratamiento es la velocidad a la que se alcanzan concentraciones de equilibrio, dentro del margen teraputico. Si se administra una dosis fija a intervalos de tiempo fijos, esta velocidad slo viene determinada por la vida media de eliminacin del frmaco. Con una pauta de dosificacin fija, el estado de equilibrio se alcanza tras unas 4 veces la vida media de eliminacin. Por lo tanto, si la vida media de eliminacin es larga se puede tardar algn tiempo en alcanzar la concentracin teraputica. Si se desea alcanzar el margen teraputico con mayor rapidez, puede utilizarse una dosis de carga.
TRATAMIENTO EN ESTADO DE EQILIBRIO
Durante el estado de equilibrio son importantes dos aspectos. Primero, la concentracin plasmtica media viene de determinada por la dosis diaria. La relacin entre la dosis y la concentracin plasmtica es lineal: si la dosis se duplica la concentracin plasmtica tambin se duplica.
En segundo lugar, las fluctuaciones de la curva vienen determinadas por la frecuencia de administracin. Con la misma dosis diaria total, una mayor frecuencia de administracin da lugar a menos fluctuaciones de la curva. Con una perfusin continua no se producen fluctuaciones.
Si una vez en estado de equilibrio decide aumentar la dosis, debern transcurrir tambin unas 4 vidas medias de eliminacin antes de se alcance el nuevo estado de equilibrio. Lo mismo ocurre si decide dar una dosis menor para disminuir la concentracin plasmtica.
DETENCION DEL TRATAMIENTO
Si no se administran ms dosis, para los frmacos con un cintica de eliminacin de primer orden la concentracin plasmtica disminuir un 50% en cada perodo de tiempo equivalente a una vida media de eliminacin. El efecto del frmaco cesa cuando la concentracin se sita por debajo del umbral teraputico. As por ejemplo, si la concentracin plasmtica inicial es de 300 ug/ml, el umbral teraputico de 75 ug/ml y la vida media de eliminacin de 8 horas, el efecto farmacolgico durar todava 16 horas. ( 2 vidas medias de eliminacin ).
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 67 Algunos frmacos son eliminados por un proceso de eliminacin de ORDEN CERO. Esto significa que se elimina la misma cantidad de frmaco por perodo de tiempo. Por ejemplo, se eliminan 100 mg al da, independientemente de si la cantidad total en el organismo es de 600 mg o 20 g. Para estos frmacos no se puede definir una vida media de eliminacin. Esto significa tambin que la curva de concentraciones plasmticas nunca se estabiliza en un determinado nivel mximo: la concentracin plasmtica puede seguir aumentando de manera indefinida si se administra ms frmaco del que el organismo pueda eliminar. Para mantener un estado de equilibrio hay que administrar exactamente la misma cantidad que el organismo elimina. La dosificacin de los frmacos de este tipo requiere mucho cuidado, debido al elevado riesgo de acumulacin. Afortunadamente, hay pocos frmacos de este tipo. Algunos ejemplos son la fenitona, dicumarol, probenecid. El cido acetilsaliclico a dosis elevadas tambin se comporta as. As tambin el alcohol.
CARACTERISTICAS ESPECIALES DE LA CURVA
Con la pauta de dosificacin habitual, que consiste en dosis iguales administradas a intervalos regulares, se alcanza el estado de equilibrio tras cuatro veces la vida media de eliminacin y cuando se interrumpe el tratamiento la concentracin plasmtica disminuye hasta cero.
Dosis de Carga Puede tenerse otras razones para usar otra pauta. En estado de equilibrio la cantidad total de frmaco en el organismo se mantiene constante. Si se desea alcanzar este estado rpidamente, puede administrar a la vez la cantidad total de frmaco que est presente en el organismos en el estado de equilibrio ms la dosis que sera habitual. En teora necesitar la dosis que resulte de multiplicar la concentracin plasmtica media por el volumen de distribucin.
Incremento lento de la Dosis Inicial Para algunos frmacos estos no pueden ser administrados a dosis plenas de una vez, quiz por tres posibles razones: a. El frmaco tiene un margen teraputico estrecho o que existe amplia variabilidad interindividual en la altura del margen teraputico. El objetivo es entrar lentamente en el margen, sin excesos. Este proceso se denomina: Titulacin de dosis. b. Lo segundo es la variabilidad interindividual en la cintica. c. Y lo tercero, es que en muchos casos es conveniente dejar que pase un tiempo, para inducir tolerancia de ciertos efectos adversos. La norma es ir bajo, ir lento.
Como se seal anteriormente, para alcanzar el estado de equilibrio se tarda unas cuatro veces la vida media de eliminacin. Esto significa que no debe prescribir una dosis ms alta antes de que haya transcurrido este perodo y haya comprobado que no han aparecido efectos adversos.
Grupo de frmacos que se recomienda incrementar la dosis lentamente: - algunos antiepilptiacos(carbamacepina, cido valproico) - antidepresivos tricclicos(efectos anticolinrgicos) - antiparkinsonianos que actan sobre la levodopa MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 68 - inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en pacientes que toman diurticos simultneamente - analgsicos opiceos en el cncer - algunos tratamientos hormonales(corticoides, levotiroxina) - bloqueadores adrenrgicos en el tratamiento de la hipertensin (hipotensin ortosttica)
Disminucin gradual de la dosis
Muchas veces el organismos se ha acostumbrado a la presencia continua de un determinado frmaco y los sistemas fisiolgicos estn ajustados a su presencia. Para prevenir los sntomas de rebote no se debe interrumpir bruscamente el tratamiento, sino que se debe disminuir de manera progresiva par permitir que el organismo se vuelva adecuar. Para ello hay que ir dsiminuyendoi la dosis poco a poco cada vez que se alcanza un nuevo estado de equilibrio.
Frmacos que se recomienda reducir lentamente la dosis: - corticoides - benzodiacepinas - opiceos - antiepilpticos - antidepresivos - antisicticos - beta bloqueadores - metildopa - clonidina
CINETICA DE PRIMER ORDEN
Se dice que la cintica de un frmaco es de primer orden o lneal cuando las velocidades de absorcin, distribucin y eliminacin cambian de forma proporcional a las variaciones de la dosis que falta por absorberse o las concentraciones plasmticas. Por ejemplo, se puede representar al cuerpo humano como un recipiente lleno de agua, en el cual se pone una sustancia que se disuelve uniforme e instantneamente, para luego eliminarse lentamente. As, a tiempo 0, se introduce 600 mg de un frmaco en el recipiente que contiene 10 L de agua. Si a continuacin, a intervalos diferentes de tiempo, se toman muestras del contenido del recipiente y se determina la concentracin del frmaco, se observar que las concentraciones del frmaco en solucin disminuyen en funcin del tiempo.
En otras palabras, implica que el ndice de eliminacin de un frmaco es proporcional a la concentracin. Cuanto mayor sea la concentracin, mayor ser la cantidad de frmaco eliminado por unidad de tiempo. El resultado es que decrece en forma exponencial el valor plasmtico del frmaco con el tiempo. Los frmacos con eliminacin de primer orden poseen una tpica vida media de eliminacin, que es constante, sin importar la cantidad de frmaco en el cuerpo, su concentracin sangunea decrecer 50% por cada vida media. La mayor parte de frmacos utilizados en teraputica muestran cintica de primer orden.
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CINETICA DE ORDEN CERO
La eliminacin del frmaco desde el recipiente hipottico puede, a veces, implicar un proceso activo, tal como un proceso enzimtico(ej. Biotransformcin). Si la dosis de un frmaco genera concentraciones plasmticas altas, el nmero disponible de sitios de unin dentro del sistema enzimtico puede estar sobrepasado o saturado, de manera que la diferencia de concentracin en la variacin del tiempo no puede aumentar en la misma proporcin en que se elevan las concentraciones plasmticas
Es decir, que esta cintica implica eliminacin a un ndice constante sin importar la concentracin. Ciertos frmacos saturan sus mecanismos de eliminacin, incluso a concentraciones bajas. Como consecuencia, la concentracin plasmtica del frmaco disminuye con el transcurso del tiempo en forma lineal. Esto es tpico del etanol, fenitona, y la aspirina en concentracines teraputicas altas o txicas.
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CAPITULO 9
VIAS DE ADMINISTRACION
En general los medicamentos ingresan al cuerpo en zonas remotas del tejido u rgano blanco, por lo cual requieren ser transportados por la circulacin al sitio de accin pretendido. Para ingresar al torrente circulatorio, un frmaco debe ser absorbido de su sitio de administracin(a menos que haya sido inyectado en forma directa). El ndice y la eficiencia de la absorcin difieren dependiendo de la va de administracin utilizada.
ORAL(deglucin) Ofrece la comodidad mxima, pero puede ser ms lenta y menos completa que las vas parenterales, pues los frmacos ingeridos estn sujetos al efecto de primer paso, en el cual se metaboliza una cantidad importante del frmaco en la pared intestinal y el hgado antes de alcanzar el torrente circulatorio.
BUCOGINGIVAL(entre las encas y mejas) Esta va permite la absorcin directa a la circulacin venosa general, evitando el circuito heptico portal y el metabolismo del primer paso. El proceso puede ser rpido o lento dependiendo de la formulacin fsica del medicamento.
SUBLINGUAL(bajo la lengua) Ofrece las mismas caractersticas de la va buco gingival.
RECTAL(supositorio, enemas) Permite un escape parcial del efecto del primer paso(aunque no tan completo como la sublingual). Por este medio pueden administrarse cantidades mayores de frmaco que por las vas bucogingival o sublingual. Por otro lado, algunos medicamentos administrados por esta va pueden causar irritacin. Es una va alterna cuando el paciente est inconsciente, con vmito o nusea, o cuando el sabor del frmaco es desagradable o los cidos o enzimas digestivas lo destruyen.
INTRAMUSCULAR La absorcin desde una inyeccin intramuscular es a menudo ms rpida y completa que por va oral. Adems, pueden administrarse volmenes grandes(aunque pueden causar dolor), ejemplo, ms de 5ml en cada glteo. En los sitios de inyeccin intramuscular profunda se realiza con rapidez la absorcin de soluciones acuosas, pero es posible lograr que sea lenta y regular cuando se administran frmacos en suspensin o disueltos en aceite, que forman un depsito en el msculo. Las sustancias irritantes y los frmacos en soluciones muy cidas o muy alcalinas a veces generan abscesos estriles cuando son inyectados por esta va.
SUBCUTANEA MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 71 Ofrece una absorcin ms lenta (efecto sostenido)que la va intramuscular y no son factibles los volmenes grandes. Se utilizan frmaco no irritantes.
INHALACION En cado de padecimientos respiratorios, la inhalacin ofrece una entrega ms prxima al tejido blanco. Con frecuencia esta va proporciona absorcin rpida debido a que se dispone de una superficie alveolar muy extensa. Se pueden inhalar gases, vapores, y aerosoles los cuales se absorben de la superficie alveolar o mucosa bronquial.
TOPICA Incluye la aplicacin a la piel o a la membrana mucosa de ojos, nariz, garganta, va area o vagina para lograr un efecto local. El ndice de absorcin vara segn el tamao del rea de aplicacin y la formulacin del frmaco, pero por lo general es ms lenta que cualquiera de otras vas.
TRANSDERMICA Comprende la aplicacin a la piel para lograr un efecto general. Por esta va, la absorcin generalmente se desarrolla con mucha lentitud, pero se evita el efecto de primer paso.
INTRAVENOSA Ofrece una absorcin instantnea y completa(por definicin, la biodisponibilidad es de 100%). Sin embargo, esta va es potencialmente peligrosa debido a que pueden alcanzarse concentraciones plasmticas demasiado elevadas, generar infecciones, lesin vascular o extravasacin de sustancias a los tejidos circundantes. La inyeccin lenta (20 minutos o ms), conocido tambin como Venoclisis, tiene las ventajas generales de la administracin intravenosa y permite titular el nivel plasmtico del frmaco con ajustes apropiados en la rapidez de flujo y la concentracin. Esta tcnica sirve para mantener niveles sanguneos constantes de frmacos por lapsos prolongados. Adems, reduce el riegos de sobredosis, pero se requiere de basta experiencia para reducir el riesgo de lesin vascular, infeccin y accidentes(como rotura de la lnea de canalizacin, hemorragia y embolia gaseosa).
ELECCION DE LA VIA DE ADMINISTRACION
A veces depende de los objetivos teraputicos. Por ejemplo, se utilizan la inyeccin intravenosa o la inhalacin para producir un efecto rpido, intenso, pero con corta duracin, en tanto, la oral resulta mejor y ms conveniente para obtener respuestas de mayor duracin o de intensidad relativamente moderada y uniforme.
En otras situaciones la seleccin de la va es restringido por las propiedades del medicamento. Por ejemplo los barbitricos y la fenitona slo se disuelven en solucin alcalina fuerte. Si es necesario administrarlos por inyeccin para tener un efecto rpido, es posible recurrir a la va intravenosa(la sangre amortigua el pH de la solucin del frmaco), pero no la intramuscular o la subcutnea.
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CAPITULO 10
FACTORES FISIOLOGICOS QUE CONDICIONAN LA REPUESTA A LOS FARMACOS
1. UTILIZACION DE FARMACOS EN EL EMBARAZO
1.1 EFECTOS SOBRE EL EFECTO
1.1.1 EFECTOS TERATOGENOS
CONCEPTO: Se entiende por malformacin congnita los defectos morfolgicos observables a simple vista en el momento del nacimiento. Las principales malformaciones congnitas pueden ser fatales, requieren ciruga, o causan impacto esttico importante. Los efectos teratgenos son, segn la OMS: los efectos adversos morfolgicos, bioqumicos o de la conducta causados durante la vida fetal y detectados en el momento del parto o mas tardamente.
As pues, los efectos teratgenos de los frmacos incluyen no solo alteraciones del desarrollo estructurales y macroscpicas, sino tambin las alteraciones del desarrollo microscpicas y las alteraciones funcionales que pueden detectarse ms tardamente. Deben considerarse efectos teratgenos principales los que afectan la calidad de vida, includas las alteraciones importantes del desarrollo intelectual.
Consecuencias de los efectos teratgenos: A. infertilidad: en las clulas germinales produce infertilidad y los efectos teratgenos graves en las fases La mutagnesis precoces del desarrollo producen la muerte del embrin, quedando ocultos como infertilidad.
B. muerte: Los abortos espontneos y la muerte perinatal son producidos por la accin de frmacos, como la aminopterina sobre el feto, pero tambin factores maternos, como el tabaco. Los anticoagulantes orales, atraviesan la placenta, producen hemorragias y muerte fetal, pera la heparina, que no la atraviesa, tambin aumenta la mortalidad perinatal. C. alteraciones del crecimiento fetal: Pueden deberse a efectos directos sobre el feto, Ej. Alcohol; o a efectos sobre la circulacin placentaria Ej. Tabaco.
D. alteraciones del desarrollo: Pueden ser morfolgicos, Ej. Embriopata, por warfarina; Bioqumicas, Ej. Cretinismo; o de la conducta, Ej. Sndrome fetal alcohlico.
E. efectos diferidos: incluyen alteraciones genticas carcinognesis, efectos sobre la conducta y sobre la capacidad productiva.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 73 Frmacos teratgenos:
Los efectos teratgenos pueden deberse a factores genticos o ambientales ( frmacos, sustancia qumicas, radiaciones, infecciones y enfermedades de la madre); pero con frecuencia su orgen es multifactorial. Se estima que sobre el 15 % de los embarazos diagnosticados terminan en aborto espontneo y que del 2 a 4 % de los recin nacidos vivos presentan malformaciones congnitas mayores. La incidencia a efectos teratgenos es mayor, ya que es frecuente que el aborto espontneo precoz pase inadvertido y que algunas alteraciones microscpicas o funcionales no se detecten en el momento del parto.
De las malformaciones congnitas detectadas, el 20 % se atribuyen a factores genticos, el 3-5 % a aberraciones cromosmicas, el 2-3% a frmacos (Ej. Talidomida), sustancias qumicas y radiaciones (Ej. Radioactividad), el 2-3 % a infecciones (Ej. Rubola), y el 1-2 % a factores maternos (ej. Diabetes), con el 65-70% de causas desconocida. Es probable que la mayor parte de los efectos teratgenos sean de causa multifactorial, es decir, la suma de una predisposicin gentica, con frecuencia polignica, con la influencia de factores ambientales entre los cuales se encuentran los frmacos.
Aunque la frecuencia de las malformaciones congnitas atribudas a frmacos parece relativamente baja (aproxim. 0.8 por 1000 nacidos vivos), debe tenerse en cuenta que mientras la mortalidad y la morbilidad perinatal de cualquier causa disminuyen, la debida a malformaciones se mantiene, por lo que su importancia relativa va en aumento. Adems, por su carcter irreversible tiene una importante repercusin sobre el paciente, sus familiares, y la sociedad.
Identificacin del efecto teratgeno de los frmacos:
La identificacin del efecto teratgeno de los frmacos es difcil. En unos casos, la base gentica de los pacientes puede ser la responsable de la enfermedad para la que se administra el frmaco y de la susceptibilidad a sus efectos teratgenos. En otros la propia enfermedad, que requiere la administracin del frmaco, puede tener efectos teratgenos por alterar el estado de nutricin y hbitos maternos, el crecimiento del tero o la placenta, o la circulacin placentaria. Con frecuencia, es dficil separar la influencia del posible frmaco teratgeno de la de otros frmacos o factores ambientales que existen en el embarazo. Un ejemplo es el de los frmacos antiepilpticos; se ha demostrado que las mujeres epilpticas tratadas tienen una frecuencia de malformaciones 2-3 veces mayor que las pacientes no epilpticas, pero no se puede descartar una susceptibilidad gentica, ni una influencia de la propia epilepsia, a no haber un grupo control de mujeres epilpticas de la misma gravedad que las tratadas que no reciben tratamiento.
FARMACOS CON EFECTOS TERATOGENOS
Efecto teratgeno y frecuencia
Deben evitarse Aminopterina malformaciones SNC, craneofaciales y cardiaca, 10-75%
Andrgenos virilizacin del feto Gestgenos virilizacin del feto femenino y feminizacin del feto masculino MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 74
Talidomida extremidades, odos y rganos internos, 20 %
Retinoides malformaciones del SNC, craneofaciales, cardiacas, cognitivas 38 %
tetraciclinas coloracin y anomalas de los dientes , 50 %
alcohol sndrome fetal alcohlico: retraso mental, craneofaciales, retraso del crecimiento, ocasionalmente en boca, ojos, riones y gnadas. 10 %
Pueden ser de orgen gentico, por accin directa del frmaco o sus metabolitos sobre los tejidos embrionarios o por alteracin del aporte materno de factores esenciales para el desarrollo del embrin.
Mutaciones Las mutaciones causadas por los frmacos en las clulas somticas del feto originan malformaciones en el individuo, pero no en su descendencia; las mutaciones en las clulas germinales pueden pasar inadvertidas en el individuo, pero se transmiten a sus descendientes.
Alteraciones cromosmicas Los defectos en la separacin de los cromosomas y las interferencias en las mitosis dan orgen a defectos en la dotacin cromosmica; la alteracin de la replicacin y transcripcin de los cidos nucleicos, como el que producen algunos citotxicos, altera la sntesis de protenas.
Efectos directos Los frmacos o sus metabolitos pueden producir cambios en las hormonas que regulan la diferenciacin sexual; pueden cambiar la composicin o las caractersticas de las membranas que alteren su permeabilidad, dando lugar a alteraciones osmticas que producen edemas, MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 75 alteraciones morfolgicas e isquemia en los tejidos fetales, y pueden producir una inhibicin de la sntesis o de la actividad enzimtica que bloquee los numerosos procesos celulares que la requieren.
Efectos indirectos Los frmacos pueden actuar indirectamente sobre el feto, disminuyendo el aporte materno de nutrientes esenciales para el crecimiento y desarrollo del feto, o disminuyendo su paso a travs de la placenta.
Factores que influyen en la accin teratgena:
Naturaleza de la sustancia En general no hay relacin entre la estructura qumica del frmaco o su actividad farmacolgica y la aparicin de efectos teratgenos, con la excepcin de los antineoplsicos (que afectan a clulas en rpido crecimiento) y las hormonas sexuales(que afectan la diferenciacin sexual del feto). Por ello es dficil prever si un nuevo frmaco ser teratgeno o no.
Intensidad de estmulo Dependen de la intensidad y la duracin del estmulo. La concentracin del frmaco que se alcanza en los tejidos fetales de los factores relacionados con la madre, la placenta y el feto. El paso del frmaco de la madre al feto a travs de la placenta depende de las caractersticas fsico- qumicas del frmaco, el flujo sanguneo placentario y el grosor y la superficie de las membranas que separan la circulacin materna y fetal. El pH sanguneo fetal es 0.1 ms cido que el materno, por lo que en el feto se concentran los frmacos bsicos. El flujo sanguneo no es alto , por lo que tarda cierto tiempo en establecerse el equilibrio maternofetal; se afecta por factores que alteran la presin arterial de la madre o la circulacin placentaria. El grosor de las membranas disminuyen al avanzar el embarazo y su superficie aumenta, facilitando el paso de los frmacos.
La placenta tiene actividad metablica que puede proteger al feto degradando los frmacos a productos inactivos, o puede originar metabolitos txicos, teratgenos, mutgenos o carcingenos(benzopireno en las mujeres fumadoras). Finalmente, la concentracin que alcanza el frmaco en los tejidos fetales depende de las caractersticas farmacocinticas del feto. La inmadurez renal y heptica del feto es compensada por la placenta que deja pasar los frmacos en ambas direcciones, sirviendo como rgano de excrecin, pero pueden acumularse metabolitos polares formados en el feto. A los metabolitos txicos, como los epxidos, se atribuye la teratognesis de la fenitona o la carbamacepina. La formacin de metabolitos txicos podra ser mayor en frmacos como el alcohol o la fenitona que tienen una cintica dosis-dependiente. La administracin de frmacos inductores que facilitan la formacin de metabolitos txicos, lo que podra explicar la mayor teratogenicidad de algunas asociaciones de antiepilpticos.
La induccin enzimtica fetal se ha utilizado con fines teraputicos, por ejemplo, la induccin de la glucoroniltransferasa con fenobarbital en los nios con hiperbilirrubinemia o la induccin de la formacin de surfactante con corticoides antes del parto. Adems, la menor unin a las protenas plasmticas fetales y el mayor acceso a determinados tejidos como el SNC determinan que pueden alcanzarse concentraciones ms altas que en la madre.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 76 Fase del desarrollo La accin teratgena de los frmacos es, en general, inespecfica y afecta los rganos que se encuentren en desarrollo en el momento en que acten. Algunos frmacos afectan especficamente determinados rganos o tejidos, ejemplo, la talidomida, las extremidades y el odo, y la aminopterina, el SNC.
Susceptibilidad gentica Hay diferencias cuantitativas y cualitativas en la susceptibilidad de diferentes especies a la accin teratgena de los frmacos, por ejemplo, la talidomida o la azatioprina son teratgenas en el conejo, pero no en la rata. Estas diferencias dificultan la extrapolacin de datos del animal al hombre y obligan a realizar los estudios de teratogenicidad, al menos en dos especies de animales. Si un frmaco no ha producido teratogenicidad en la rata ni en el conejo, es poco probable que la produzca en el hombre. Por ello, solo los datos sobre efectos teratgenos observados en el hombre son concluyentes. Las diferencias de susceptibilidad a los efectos teratgenos de los frmacos entre especies e individuos de una especie dependen de factores farmacocinticos que producen diferencias de concentraciones del agente teratgeno en los tejidos fetales, pero tambin de diferencias de susceptibilidad gentica, habitualmente polignica.
Caractersticas fisiolgicas y patolgicas Entre las fisiolgicas destacan: La edad (demasiado jvenes o de edad avanzada)y el estado nutricional, que condicionan el aporte de elementos orgnicos e inorgnicos al embrin. Las deficiencias generales reducen el crecimiento y aumentan la frecuencia de prematuridad y muerte fetal. Los dficit especficos pueden producir malformaciones. Los procesos patolgicos que influyen en la teratognesis de los frmacos pueden ser sistmicos(diabetes, hipertensin, toxemia, lupus) o afectar el tero o la placenta.
EFECTOS SECUNDARIOS EN EL FETO Y EL NEONATO
Los frmacos, adems, de producir malformaciones congnitas, pueden provocar reacciones adversas similares a las del adulto, que se manifestarn antes del parto o despus. Adems, los efectos de los frmacos sobre la madre, pueden repercutir sobre el feto.
Ejemplos: Frmaco motivo
Deben evitarse
Aminoglcosidos ototoxicidad Tetraciclinas coloracin e hipoplasia dentaria Sulfamidas riesgo de kernicterus Anticoagulantes orales hemorragias fetales, neonatales Aspirina alteraciones de coagulacin, retraso del cierre del ducto Arteriovenoso e inhibicin del parto
EFECTOS TERAPEUTICOS Los frmacos que llegan al feto a travs de la madre pueden causar tambin efectos teraputicos. Se ha recomendado la administracin de betametasona o dexametasona IM a la madre cuando hay riesgo de parto prematuro en fetos de 24 a 34 semanas, ya que reduce la morbilidad y la mortalidad neonatal, y aumenta la eficacia de la terapia posnatal con surfactante pulmonar. Otros ejemplos, el tratamiento de polihidramnios con indometacina, el tratamiento de trombocitopenia con transfusiones de plaquetas al feto y administracin de corticosteroides e IgG a la madre, administracin del cido flico para prevenir los defectos del desarrollo del tubo neural.
2. INFLUENCIA DEL EMBARAZO SOBRE LA ACCION DE LOS FARMACOS:
2.1 Cambios farmacocinticos Se producen de forma gradual, se acentan en el tercer trimestre del embarazo y vuelven a valores basales unas semanas despus del parto.
Absorcin: Se observa una disminucin del 40 % en la secrecin cida y un aumento de la secrecin de moco (que elevan el pH gstrico), un alargamiento del 30-50% en el vaciado gstrico y en el trnsito intestinal (atribudo al aumento de progesterona) y un aumento del flujo sanguneo intestinal por aumento del gasto cardiaco (aunque puede estar disminudo por estasis venosa). La accin de los frmacos inhalatorios est aumentada por el incremento del volumen corriente, del volumen minuto, y del flujo sanguneo pulmonar en el 30 %. La absorcin intramuscular est aumentada por vasodilatacin y aumento del gasto cardiaco, pero en el tercer trimestre puede estar reducida en los glteos por estasis.
Distribucin: En el ltimo trimestre aumenta la volemia el 50%, el gasto cardiaco el 30 % y el flujo sanguneo renal, pulmonar y uterino pero no el heptico. El agua total aumenta unos 8 litros, de los que el 60 % corresponden al feto, la placenta y el tero, y el 40 % a otros tejidos maternos. La unin a protenas plasmticas disminuye debido a la reduccin progresiva de la albmina en 10 g/l (fenitona, fenobarbital y diacepam), a la disminucin de la alfa 1-glucoprotena (lidocana, bupivacana), al aumento de inhibidores endgenos como los cidos grasos (diacepam, propranolol, valproato), a la disminucin de la afinidad (salicilatos) o a la variacin del volumen de distribucin (teofilina). MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 78
Excrecin: El flujo sanguneo renal y la filtracin glomerular aumentan el 50 % al final del primer trimestre, pero pueden normalizarse en el tercero. El aumento de la filtracin glomerular se acompaa de un incremento del aclaramiento de creatinina y de los frmacos que se excretan por el rin, como penicilinas, cefalosporinas, aminoglucsidos, litio o digoxina. Los estrgenos pueden producir colestasis que, unida a cierta retencin urinaria, reduce la eliminacin biliar de rifampicina.
Metabolismo: Aumento progresivo del metabolismo heptico de frmacos, debido a la accin inductora de la progesterona (mxima al final del tercer trimestre).
2.2 Farmacodinmicos: Durante el embarazo disminuye la accin de la heparina por que se requieren dosis ms alta. Hay mayor sensibilidad a la accin hepatotxica de las tetraciclinas y la eritromicina, y mayor sensibilidad a la insulina.
CRITERIOS DE UTILIZACIN DE FARMACOS EN EL EMBARAZO: En atencin a los efectos teratgenos descritos en animales y en el hombre los frmacos se clasifican de acuerdo con la FDA-USA, en 5 clases de mayor a menor seguridad en el embarazo:
CLASE A: Estudios controlados en mujeres no han demostrado riesgo en el primero ni en el tercer trimestre. Por tanto, deben utilizarse cuando sean necesarios.
CLASE B: Estudios en animales indican que no hay riesgo, pero no se dispone de estudios controlados en mujeres, o bien los estudios en animales indican riesgo, pero estudios controlados en mujeres indican que no hay riesgo en el primero ni en el tercer trimestre. Por tanto, se utilizan cuando sean necesarios.
CLASE C: Estudios en animales indican que hay riesgo y no hay estudios controlados en mujeres, o bien no hay estudios ni en animales ni mujeres. Slo deben utilizarse si el beneficio supera al riesgo.
CLASE D: Hay un riesgo para el feto, pero el beneficio de ser utilizado en la embarazada compensa el riesgo (enfermedades graves en las que no haya otro tratamiento eficaz). Slo debe utilizarse si el beneficio supera el riesgo.
CLASE X: Estudios en animales, en mujeres o en ambos demuestran un riesgo inaceptable para el feto, o bien el riesgo para el feto es mayor que el beneficio de su utilidad en la embarazada, o hay otros tratamientos igualmente eficaces y ms seguros. NO deben utilizarse en embarazadas ni en mujeres que puedan estarlo.
Con esta clasificacin hay muy pocos frmacos cuya utilizacin pueda considerarse segura, ya que para la mayor parte de los frmacos no hay datos suficientes para valorar su potencial teratgeno, especialmente el de los frmacos nuevos. Ejemplo, de 750 frmacos de uso habitual : - slo el 2 % , en su mayora vitaminas, se consideran A y el 18 % B MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 79 - la mayor parte se consideran C, 49 %; siendo el 22 % D y el 16 % X.
3. FARMACOS DURANTE LA LACTANCIA
La mayor parte de los frmacos administrados a la madre pueden pasar, en mayor o menor proporcin, a la leche, y a travs de ella, al lactante. Los riesgos para el lactante pueden ser:
3.1 Efectos txicos dosis-dependientes: Estos dependen de la concentracin del frmaco que se alcance en los tejidos del lactante y de la toxicidad del frmaco. Esta depende de 4 factores: - la concentracin que se alcance en la madre: el paso del frmaco puede reducirse si la lactancia se produce inmediatamente antes de administrar el frmaco
- el paso a la leche sta pasa por difusin pasiva, y es mayor cuanto mayor sea la liposolubilidad del frmaco y menor su grado de ionizacin y unin a protenas plasmticas. Como la leche es ligeramente ms cida que el plasma, los frmacos cidos tendrn concentraciones menores, los neutros similares, y los bsicos ms altas en la leche que en el plasma. Adems, la concentracin en la leche depende de su unin a protenas y los lpidos de la leche (la concentracin total de protenas y de albminas es baja). Por el contrario, la concentracin de protenas especficas en la leche (casena, lactalbmina y lactoglobulina) es particularmente alta en el calostro de los primeros das, disminuyendo rpido en 2 semanas, por lo que los frmacos que se unan a estas protenas alcanzarn concentraciones ms altas ese perodo. Los lpidos de la leche son mnimos en el calostro y aumentan durante el 1 mes, acompandose de un aumento de la concentracin en la leche de frmacos liposolubles, como fenitona, diacepam. El paso a la leche se valora por el cociente leche/plasma
- el acceso al lactante depende del volumen de la leche que se segrega y que se ingiere, y de la biodisponibilidad del frmaco por va oral en el lactante. La secrecin de leche es inhibida por factores que reducen la secrecin de prolactina, tales como bromocriptina, estradiol, anticonceptivos, piridoxina, tiazidas; y de oxitocina, tales como: ansiedad, tabaco, alcohol, falta de succin. Contrariamente, anfetaminas, fenotiazinas, metildopa, teofilina, aumentan la secrecin de leche.
- su capacidad para eliminar el frmaco la mayora de los frmacos alcanzan concentraciones en la leche notablemente inferiores a las del plasma de la madre y el % de la dosis materna que recibe el lactante suele ser inferior al 2 %. No obstante, la inmadurez heptica en el recin nacido determina que la excrecin renal o metablica de los frmacos est muy reducida. Finalmente, hay que tener en cuenta la toxicidad del frmaco, ya que cuando su ndice teraputico es pequeo, como sucede con los citostticos, bastan concentraciones relativamente bajas para provocar toxicidad.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 80
4. FARMACOS EN LOS NIOS
4.1 Factores que influyen en la respuesta del nio a los frmacos: De forma muy rpida en el recin nacido a trmino y ms lentamente en el prematuro se produce la maduracin de los mecanismos de excrecin renal y heptica. En el nio de un ao, el aclaramiento heptico puede ser mayor que en el adulto, lo que determina que la dosis/kg del adulto, que podra provocar altos niveles de toxicidad en el neonato, pueda ser suficiente en el nio. Factores :
Absorcin: En el neonato, el pH gstrico est elevado (especialmente en el prematuro) alcanzando los valores de adulto a los tres aos. El vaciamiento gstrico est alargado y alcanza los valores del adulto a los 6 meses. En las primeras dos semanas est reducida la absorcin oral de fenobarbital, fenitona, rifampicina, se absorben bien, carbamacepina, digoxina, diacepam, y en mayor cantidad la ampicilina, amoxicilina.
La absorcin intramuscular puede estar reducida las primeras 2 semanas de vida debido a un menor flujo sanguneo, sobre todo en el prematuro y si existen edema o alteraciones cardiovasculares.
Distribucin: La proporcin de agua es ms alta en el neonato prematuro-85 %- y a trmino- 75 %-, que en el adulto-65 %-, por lo que los frmacos hidrosolubles con poca unin a protenas tendrn una mayor distribucin. Los edemas reducen los niveles de frmacos y la deshidratacin puede aumentar. Proporcin de grasa: prematuro: 3 %, trmino, 12 % , nio de un ao: 30 % , adulto 18 %.
La fraccin libre de los frmacos en el neonato es mayor que en el adulto debido a la menor concentracin de albmina (ampicilina, penicilina, diazepam), de alfa 1 glucoprotena (lidocana), aumento de cidos grasos ( diazepam) o disminucin de la afinidad (salicilatos). La menor unin a protenas se acenta si existe hiperbilirrubinemia, aumento de cidos grasos o interacciones con otros frmacos.
La permeabilidad de la barrera hematoenceflica, es mayor en el neonato, observndose un mayor efecto de ansiolticos y opioides, anestsicos generales, barbitricos y salicilatos. Estos efectos son mayores si hay hipotermia, hipoxia, acidosis.
Excrecin renal La funcin glomerular alcanza los valores de los adultos a los 3-6 meses y la secrecin tubular un poco mas tarde. Aunque estn afectados todos los frmacos con excrecin renal, el riesgo es mayor para los que presentan un ndice teraputico pequeo, ejemplo, aminoglucsidos, vancomicina, digoxina, cloranfenicol.
Metabolismo. La maduracin no es igual para todos los procesos metablicos. El neonato a trmino tiene una capacidad de sulfatacin similar a la del adulto en el momento del nacimiento, de acetilacin a los 20 das, de glucoronidacin a los 2 meses. La maduracin metablica se retrasar tanto mas MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 81 cuanto ms prematuro sea el neonato. Ejemplos, cloranfenicol se acumula en recin nacidos por la falta de glucoronidacin, el diacepam puede desmetilarse pero no hidrolizarse ni conjugarse. La oxidacin de fenitona o teofilina esta reducida pero puede ser normal si se han administrados frmacos inductores durante el embarazo.
Finalizada la maduracin metablica, el nio puede tener capacidad metablica mayor que el adulto ya que el volumen del hgado en proporcin al peso del nio de un ao es el doble que en el nio de 14 aos.
5. FARMACOS EN EL ANCIANO El anciano tiene mas enfermedades crnicas y toma ms frmacos que los ms jvenes. En el anciano son tambin ms frecuentes y graves los problemas teraputicos por ineficacia o toxicidad. Las reacciones adversas son 2-5 veces ms frecuentes y tanto mayor sea ste, la gravedad de la enfermedad y el nmero de frmacos que tome. Factores:
Farmacocinticos: La relevancia clnica es mayor a los cambios farmacocinticos sufridas por el anciano que son inducida por procesos patolgicos e interacciones con otros frmacos co-administrados.
Absorcin: Hay aumento del pH gstrico, retraso del vaciamiento gstrico y disminucin de la motilidad y del flujo sanguneo intestinal que sugieren la posibilidad de alteraciones en la absorcin de los frmacos. Las alteraciones patolgicas: estenosis pilrica, pancreatitis, enteritis, sndrome de mala absorcin, quirrgicas (gastrectoma) y iatrognicas (colestiramina, anticidos) reducen de forma importante la absorcin.
Distribucin: El agua total y la masa muscular disminuyen con la edad, mientras que la proporcin de grasa aumenta. La concentracin total de protenas plasmticas no cambia con el anciano, pero la concentracin de albmina y su afinidad por los frmacos disminuyen. Por el contrario, la alfa 1 glucoprotenas aumenta con las enfermedades crnicas.
Excrecin renal: El nmero de glomrulos, el flujo sanguneo renal y el filtrado glomerular disminuyen con la edad. Adems, la excrecin renal de frmacos se encuentra reducida si existe deshidratacin, insuficiencia cardiaca congestiva, hipotensin, retencin urinaria, nefropatas y pielonefritis.
Metabolismo La masa y el flujo sanguneo est reducido en relacin con el peso en el anciano, por lo que disminuye el metabolismo oxidativo (diacepam, clordiacepxido, paracetamol, salicilatos, teofilina) y el de los frmacos dependientes del flujo sanguneo heptico (lidocana, propranolol). En cualquier caso, la influencia de factores genticos, de enfermedad cardiaca, o heptica y de interacciones con frmacos inhibidores del metabolismo suele ser mayor que la influencia de la edad.
FARMACOS A EVITAR EN EL ANCIANO: Tetraciclinas hepatotoxicidad MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 82 Estreptomicina ototoxicidad Pentazocina confusin
DEBEN UTILIZARSE A DOSIS MAS BAJAS Aminoglucsidos nefrotoxicidad, ototoxicidad Antidepresivos hipotensin, y efectos anticolinrgicos Benzodiacepinas dificultad psicomotora, sedacin Laxantes diarrea Neurolpticos hipotensin, efectos anticolinrgicos, discinesia tarda
6. FACTORES INDIVIDUALES Factores genticos y tnicos La farmacogentica estudia la influencia de la herencia sobre la respuesta a los frmacos o agentes txicos. Con frecuencia la variacin en la respuesta se debe a diferencias en la velocidad del metabolismo de los frmacos, pero hay otras alteraciones en la respuesta de carcter farmacodinmico. El porcentaje de la poblacin que presenta un determinado patrn gentico puede variar, de forma importante de unas razas a otras.
La herencia puede ser polignica o monognica. En la herencia polignica, la variacin de un carcter, como la estatura o la vida media de un frmaco, depende de 3 o ms tipos de genes; mientras que en la monognica, el carcter depende de la existencia o no de un determinado gen. Se considera que existe polimorfismo gentico, cuando el fenotipo ms raro se observa en ms del 1 % de la poblacin.
Dieta : La dieta hiperproteica tiende a incrementar el metabolismo oxidativo de frmacos, ejemplo teofilina; esto se da por aumento del contenido de citocromo P-450 en los microsomas hepticos y el peso del hgado. Mientras que el aumento de dieta rica carbohidrato tiende a reducirlo. La dieta hipoproteica, adems, puede reducir el flujo renal, el aclaramiento de creatinina y la excrecin renal de frmacos.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 83 Otros:
* tabaco: causa induccin en el sistema de oxidasas mixtas cromosmicas, sobre todo en las reacciones de hidroxilacin y desmetilacin, pero no todos los frmacos sometidos a estas reacciones sufren de aumento del metabolismo por causa del tabaco, sino slo aquellos que requieren el citocromo P-.450 CYP1A2
- caf - alcohol - ambiente - ritmos circadianos.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 84 CAPITULO 11
REACCIONES ADVERSAS PRODUCIDAS POR MEDICAMENTOS INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
INTRODUCCION
Se dice que las reacciones adversas producidas por medicamentos son tan antiguas como las misma historia y es lgico que as sea si se tiene en cuenta que cualquier producto con actividad farmacolgica potencial puede actuar como un remedio pero tambin como un veneno. Las reacciones adversas por medicamentos constituyen un tema de preocupacin ms o menos reciente: la epidemia de focomelia se produjo en 1960-1962. Entre otros factores, este ha sido quizs uno de los ms importantes que ha condicionado que en la actualidad el inters principal de la farmacologa clnica se deba centrar en la seleccin de medicamentos partiendo de los conceptos de eficacia, relacin beneficio-riesgo y relacin beneficio-costo.
DEFINICION: Una reaccin adversa producida por un medicamento es <cualquier efecto perjudicial o indeseado que se presenta tras la administracin de la dosis normalmente utilizadas en el hombre para la profilaxis, diagnstico o el tratamiento de enfermedades>.
Para conocer el impacto sanitario de los efectos indeseables producidos por medicamentos, puede ser til examinar su gravedad y frecuencia. Las reacciones adversas a medicamentos son un problema clnico importante y comunes en la prctica mdica cotidiana, aunque la frecuencia exacta de reacciones adversas a frmacos y agentes biolgicos es desconocido, cada ao aproximadamente 1 a 2 millones de americanos experimentan una reaccin a un medicamento, usualmente una erupcin de la piel. De todas las hospitalizaciones en los Estados Unidos 2-5 % pueden ser debidas a reacciones adversas por medicamentos. Un estudio reciente desmostr que los eventos adversos por medicamentos aumentan la estancia hospitalaria y los costos.
Reacciones graves con desenlace fatal ocurren en 0.1 % de pacientes hospitalizados en medicina y 0.01 % de pacientes hospitalizados en ciruga. Los medicamentos principalmente implicados son antibiticos y antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Reacciones adversas a frmacos que ocurren durante la anestesia(relajantes musculares, anestsicos generales, y opiceos), aunque son menos comunes(1 en 6,000 pacientes que reciben anestesia), ponen en riesgo la vida y tienen una mortalidad de aproximadamente 6 %.
Sobredosis, efecto adverso, efecto secundario, interaccin medicamentosa, son reacciones adversas predecibles y ocurren en pacientes normales. Reaccin alrgica, idiosincrasia y reaccin pseudoalrgica son reacciones adversas impredecibles y ocurren en pacientes susceptibles.
Importancia de las reacciones adversas producidas por medicamentos.
- Contribuyen en 5 % de todas las admisiones hospitalarias. - Ocurren en 10-20 % de los pacientes hospitalizados. - Causan muertes en 0.1 % de pacientes en medicina y 0.01 % de pacientes quirrgicos. MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 85 - Afectan de manera adversa la calidad de vida de los pacientes.} - Causan prdida de confianza de los pacientes en sus mdicos. - Incrementan los costos de atencin. - Pueden imitar enfermedades lo que resulta en estudios innecesarios y demora en el tratamiento.
La tragedia de las muertes producidas por el jarabe de SULFANILAMIDA que contena Dietilenglicol y la epidemia de focomelia y otras malformaciones producidas por TALIDOMIDA son los hechos que ms han contribudo a concientizar de la necesidad de definir, cuantificar, estudiar y prevenir los efectos indeseables de los medicamentos.
Se consideran que los trminos: reaccin adversa, efecto indeseable y enfermedad yatrognica son equivalentes y responden a la definicin anterior.
CLASIFICACION
Es difcil hacer una clasificacin de los efectos indeseables por medicamentos segn su mecanismo de produccin, porque en las consideraciones pertinentes se sobreponen elementos o mecanismos farmacocintico o farmacodinmico, de tipo de lesin ( anatmica, bioqumica, funcional, etc ) de localizacin de lesin, de subgrupo de poblacin afectado, etc. Una clasificacin que sirve para comprender mejor los principales mecanismos de produccin sera la que se propone:
En general, en la actualidad la clasificacin propuesta por Rawlins y Thomson en 1977, se acepta como la ms adecuada. Segn estos autores, las reacciones adversas producidas por medicamentos podran subdividirse en dos grandes grupos: - Las que son efectos farmacolgicos normales pero aumentados(de tipo A ), y - Las que son efectos farmacolgicos totalmente anormales o inesperados si se tiene en cuenta la farmacologa del medicamento considerado(tipo B o bizarre)
TIPO A o aumentado Seran el resultado de una accin y un efecto farmacolgico exagerado, pero por otra parte normales, de un frmaco administrado en dosis teraputicas habituales. Se trata de cuadros predecibles si se conocen las propiedades farmacolgicas del producto administrado, pueden ser debidas a causas farmacuticas(cantidad de frmaco, velocidad de liberacin), farmacocinticas(variaciones en la absorcin, la distribucin, el metabolismo o excrecin) y farmacodinmicas(variabilidad en la sensibilidad del receptor o en los mecanismos homeostticos que condicionan el efecto farmacolgico). Generalmente dependen de la dosis y a pesar de que su incidencia y morbilidad es elevada, en general su letalidad es baja. Ejemplo: bradicardia por betabloqueadores, hemorragia por anticoagulantes, la somnolencia por ansiolticos.
TIPO B Bizarro Son efectos totalmente aberrantes que no son de esperar sobre la base de las propiedades farmacolgicas de un medicamento administrado en las dosis teraputicas habituales en un MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 86 paciente, son infrecuentes e impredecibles, no relacionadas con la dosis ni con la respuesta farmacolgica normal, incluyen principalmente las producidas por mecanismos inmunolgico e idiosincrtico. Ejemplo: la hipertermia maligna por anestsicos inhalatorios, las reacciones de hipersensibilidad.
TIPO C: Los efectos se producen a largo plazo con el uso continuado del frmaco, como ejemplo, la tolerancia, efecto rebote, dependencia, necrosis papilar e insuficiencia renal por uso prolongado de analgsicos.
TIPO D Retardado Se manifiestan tiempo despus de usar el frmaco, ejemplo, la carcinognesis, teratognesis.
Vervloet y Durham, clasifican las reacciones adversas por medicamentos de la siguiente manera:
a. Reacciones que pueden ocurrir en cualquier individuo: - sobredosis: reaccin txica relacionada con exceso de dosis o alteracin en la excrecin o ambas. - Efecto adverso: un efecto farmacolgico no deseado a dosis recomendada. - Interaccin medicamentosa: accin de un frmaco sobre la eficacia y toxicidad de otro.
b. Reacciones que ocurren slo en individuos susceptibles: - idiosincrasia: genticamente determinada, reaccin cuantitativamente anormal a un frmaco relacionada con un metabolito o deficiencia enzimtica. - Alergia: una reaccin mediada inmunolgicamente, caracterizada por especificidad, transferencia de anticuerpos o linfocitos y recurrencias con la reexposicin. - Reaccin pseudoalrgica: una reaccin con las mismas manifestaciones clnicas de la reaccin alrgica(Ejemplo: como resultado de la liberacin de histamina), pero sin la especificidad inmunolgica.
OTRAS:
SOBRE DOSIS RELATIVA. Cuando un frmaco administrado a las dosis habituales pero a pesar de ello sus concentraciones son superiores a las habituales (obviamente por causas farmacocinticas ), se habla de sobre dosis relativa. Ejemplo: la mayor incidencia de sordera entre pacientes con insuficiencia renal tratados con antimicrobianos aminoglucsidos en comparacin con pacientes con una funcin renal normal.
EFECTOS COLATERALES Son los inherentes a la propia accin farmcolgica del medicamento, pero cuya aparicin resulta indeseable en un momento determinado de su aplicacin. Ejemplo: las alteraciones del metabolismo hidroelectroltico asociados al empleo de corticoide, el broncoespasmo producido por los bloqueadores beta adrenrgicos, etc. Observe, que la accin farmacolgica puede dar lugar a varios efectos, algunos deseados- y buscados- y otros indeseables. MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 87
EFECTOS SECUNDARIOS Son los no debidos a la accin farmacolgica principal ( que, como se acaba de leer, son los efectos colaterales), sino la consecuencia de su efecto buscado. Ejemplo: la accin farmacolgica de una tetraciclina consiste en inhibir la sntesis bacteriana de protenas a travs de la inhibicin de la fraccin ribosmica 50S y el resultado de esta accin es un efecto bacteriosttico: a consecuencia del efecto bacteriosttico buscado con la administracin de la tetraciclina, se puede alterar la flora bacteriana intestinal, con lo que se puede dar lugar a un cuadro de disbacteriosis, que sera un efecto secundario. En la prctica, desde el punto de vista clnico a menudo es dficil distinguir un efecto secundario de un efecto colateral. En farmacologa general la distincin es ms fcil.
IDIOSINCRASIA Se define como una sensibilidad peculiar a un producto determinado, motivada por la singular etructura de algn sistema enzimtico. En general se considera que se trata de un fenmeno de base gentica y que las respuestas idiosincrticas se deben a un polimorfismo gentico. Ejemplo: la anemia hemoltica por dficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa luego de la administracin de frmacos oxidantes ( primaquina ), la metahemoglobinemia por nitratos, el incremento de lupus eritematoso por hidralacina o las reacciones de hipersensibilidad por sulfas.
HIPERSENSIBILIDAD ALRGICA Para su produccin es necesaria la sensibilizacin previa del individuo y la mediacin de algn mecanismo inmunitario. Se trata de reacciones de intensidad claramente no relacionadas con la dosis administrada, y en general, se claisifican en 4 grupos ( tipo I, tipo II ...etc. )
TOLERANCIA Es el fenmeno por el cual en caso de administracin repetida, continuada o crnica de un frmaco o droga siempre a la misma dosis, disminuye progresivamente la intensidad de los efectos. O aquel fenmeno que tras la administracin repetida, continuada o crnica de un frmaco es necesario aumentar progresivamente la dosis para poder mantener la misma intensidad de efectos.
FACTORES QUE INFLUENCIAN LAS REACCIONES ADVERSAS
TIPO DE FARMACO Ciertos frmacos estn probablemente asociados con efectos indeseables. Investigaciones de sistemas hospitalarios demuestran que reacciones leves tales como prurito y nusea ocurrieron secundario al uso de narcticos (31%), antiinfecciosos (23%), y frmacos cardiovasculares (19%). En un estudio en pacientes hospitalizados en Suecia, los antimicrobianos, particularmente los Beta lactmicos, fueron responsables del 42% al 53% de todas las reacciones a frmacos, aspirina y otros antiinflamatorios no esteroideos un 14% a 27%, y depresores del sistema nervioso central 10% a 12 % de reacciones.
GRADO DE EXPOSICION AL FARMACO Y VIA DE ADMINISTRACION MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 88 La dosis, duracin y nmero de tratamiento probablemente influencien la incidencia de alergia a medicamentos. Una vez que un individuo ha desarrollado sensibilidad a un frmaco, la exposicin a pequeas cantidades del mismo frmaco puede producir una respuesta mxima, por ejemplo anafilaxia. La administracin tpica de medicamentos est relacionada con alta incidencia de sensibilizacin, la va oral es la que menos probabilidades tiene de provocar sensibilizacin. La administracin intramuscular es ms probable de sensibilizar mientras que la administracin intravenosa menos probable.
Factores de riesgo de alergia producida por medicamentos: - Relacionados con el paciente: edad, sexo, genticos, atopa, SIDA. - Relacionados con el frmaco: tamao molecular, bivalencia, haptenos, va de administracin, dosis, duracin del tratamiento. - Factores agravantes: betabloqueadores, asma, embarazo.
Las reacciones adversas Idiosincrticas(el trmino idiosincrtico sugiere que la reaccin es ms dependiente del individuo que del frmaco), es una respuesta cuantitativamente anormal a un frmaco e incluyen un grupo heterogneo de efectos adversos impredecibles, puede asemejar una reaccin alrgica, clnicamente; pero no involucra un mecanismo inmune.
Son infrecuentes pero importantes ya que con frecuencia son graves y contribuyen a muchas muertes. Los mecanismos de estas reacciones incluyen aspectos farmacuticos, anormalidades en los receptores, anormalidades en el metabolismo del frmaco, e interacciones medicamentosas. Los factores genticos son importantes, alteraciones determinadas genticamente en las enzimas del metabolismo del frmaco pueden predisponer a toxicidad farmacolgica e idiosincrtica. Para la mayora de reacciones adversas, particularmente idiosincrticas, parece existir predisposicin multifactorial lo que involucra no slo defectos en mltiples genes, sino tambin factores ambientales, tales como infeccin concomitante.
Las investigaciones que actualmente estn realizndose enfatizan el estudio del polimorfismo de las enzimas en la oxidacin y conjugacin de los frmacos como factores de riesgo de toxicidad de un frmaco. Tales investigaciones podran en el futuro proveer la capacidad de predecir la susceptibilidad de personas para diferentes formas de toxicidad a frmacos.
Las reacciones alrgicas son mediadas por el sistema inmune, el mecanismo por el cual el frmaco lleva a una reaccin adversa inmune consiste en que molculas pequeas pueden ser reconocidas como inmungenos, es decir, una sustancia capaz de mostrar una respuesta inmune especfica. Se subdividen en reacciones anafilcticas y anafilactoides, pero son clnicamente indistinguibles. Las reacciones anafilcticas son usualmente mediadas por Ig E, mientras que las reacciones anafilactoides pueden ser producidas por liberacin directa de sustancias vasoactivas o por activacin de la va alterna del complemento. Esta reaccin anafilactoide puede ser inducida por la administracin de frmacos tales como: medios de contraste iodinados, algunos anestsicos intravenosos y opiceos.
El tipo de hipersensibilidad est particularmente determinado por la naturaleza de la respuesta inmune y el sitio de formacin de antgenos. La sensibilizacin puede ser dependiente de la va de MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 89 administracin, es ms frecuente con la administracin tpica, menos frecuente con la parenteral y mucho menos con la administracin oral. La administracin intravenosa aumenta el riesgo de reacciones ms severas.
Diagnstico clnico de las reacciones adversas producidas por los medicamentos
En todos los niveles de atencin y en todas las especialidades del sistema de salud se debe tener en cuenta la posible etiologa yatrognica cuando se hace el diagnstico diferencial de cualquier cuadro clnico. Dejando aparte las reacciones en que se sospecha un mecanismo de hipersensibilidad alrgica o bien anafilactoide, como por ejemplo numerosos cuadros cutneos, hematolgicos o cardiovasculares agudos, algunos de ejemplos de diagnsticos que son causa frecuente de morbi- mortalidad y de demanda de atencin mdica: fiebre, crisis de asma, artritis, artralgias, mialgias, reumatismo, lupus, destruccin de cartlagos articulares, hipertensin, infarto del miocardio, ginecomastia, aumento de peso y otras alteraciones endocrinas, sobre todo trastornos metablicos, hipotalmicos y de la tiroides, impotencia, disminucin de la lbido, confusin, estupor, coma, meningitis asptica, convulsiones, muerte sbita, hepatopatas, insuficiencia renal aguda reversible o no, insuficiencia renal crnica, litiasis renal, trastornos hidroelectrolticos, etc.
Las reacciones adversas producidas por frmacos suelen manifestarse por un cuadro clnico inespecfico, indiferenciable de la enfermedad o del sntoma espontneo. En general se tiende ms a incluir la posibilidad de efecto indeseable en el diagnstico diferencial de un paciente cuando el acontecimiento clnico adverso aparece inmediatamente despus de la administracin del frmaco, cuando hay manifestaciones de hipersensibilidad(ejemplo ante un cuadro de anafilaxia) o bien cuando se afectan determinados aparatos o sistemas (ejemplo en cuadros dermatolgicos o hematolgicos).
Sin embargo, el mdico tiene poca tendencia a pensar en la posibilidad del efecto indeseable cuando observa una ictericia, sntomas de insuficiencia renal, reaccin psictica o sndrome menngeo.
A pesar de la dificultad de reconocer como tal una reaccin adversa producida por un frmaco, su diagnstico e incluso las posibilidades de prevenirla mejora si el prescriptor conoce bien el frmaco administrado. Por otro lado, se debe pensar siempre en la etiologa farmacolgica ante cualquier cuadro clnico.
En la prctica de anestesia, las reacciones anafilcticas / anafilactoides son inusuales pero con frecuencia devastadora. Anestesia y cuidados intensivos son los nicos lugares en los cuales varios frmacos son administrados intravenosos en bolos, en un corto perodo de tiempo. La administracin intravenosa evita las defensas naturales del cuerpo y libera una carga de antgenos directamente a los basfilos, almacenes de los principales mediadores de la anafilaxia.
Las reacciones anafilcticas / anafilactoides podran predecirse ms en anestesia que en cualquier otra especialidad.
La magnitud del problema es difcil de evaluar, y vara de pas a pas. En Australia 1:10.000 y 1:20.000 anestsicos, en Nueva Zelanda 1:1.250 y en Francia 1:3.500. En el Reino Unido aproximadamente 100 de cada 300 muertes reportadas por aos son resultado directo de la anestesia y pueden ser debidas a una respuesta idiosincrtica o de hipersensibilidad. MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 90
La identificacin de un paciente con riesgo es difcil. La mayora de los casos no tiene historia de problemas previos y se presentan con episodios de broncoespasmo, colapso cardiovascular o urticaria y edema larngeo. Existe un mayor riesgo de respuesta alrgica en mujeres (relacin de 2:1), aquellos con alergia previamente documentada y atopa.
Muchos pacientes no tienen antecedentes de exposicin a anestsicos. La presentacin de reacciones anafilcticas / anafilactoides es indistinguible, la va final comn para ambas es la liberacin de mediadores tales como histamina, leucotrienos, factor activador de plaquetas, prostaglandinas y serotonina.
Las reacciones adversas inducidas por anestsicos generales o locales no son inusuales. Muchas de las reacciones que ocurren durante la induccin o en el curso de la anestesia son anafilactoides en naturaleza. La administracin de inductores como tiopental y relajantes musculares que incluyen succinilcolina, pancuronio, galamina, d-tubocurarina, ha sido asociado a estas reacciones.
Algunos opiceos son capaces de causar liberacin directa de histamina y las reacciones agudas pueden ocurrir en la primera exposicin. Los sntomas de toxicidad pueden provenir de sobredosis, absorcin rpida del frmaco o inyeccin intravenosa inadvertida.
INTERACCIONES DE LOS MEDICAMENTOS. Santiago Cullar Rodrguez. Manuel Nez P. Carlos Raposo Simn.
La Farmacoterapia implica el manejo, en condiciones controladas, de sustancias de actividad farmacolgica probada. Por ello, la administracin coincidente en el tiempo (de la accin y/o de paso por el organismo) de dos o ms medicamentos implica, de hecho, la prdida de tales condiciones controladas.
En definitiva, lo que ocurre con la irrupcin de un segundo medicamento en el tratamiento de un paciente dado es que se pueden producir unos resultados que no se esperan y casi nunca se desean. Por este motivo, el captulo de las interacciones entre medicamentos puede considerarse como una parte integrante de los efectos adversos de los frmacos.
Concepto
Una interaccin farmacolgica se puede definir como cualquier alteracin, en el sentido que sea, de la respuesta previsible a la accin de un frmaco, que sea consecuencia de la accin concurrente en el organismo de otra sustancia qumica no producida por el mismo. En esta definicin caben las interacciones producidas entre dos o ms medicamentos, as como aqullas desarrolladas entre un medicamento y productos tan diversos como alimentos, pesticidas o cualquier otra sustancia susceptible de estar en contacto directo con el ser humano (tabaco, alcohol, etc.).
Por contra, se excluyen del captulo de interacciones farmacolgicas las modificaciones producidas por los medicamentos en los resultados obtenidos en los anlisis clnicos (interferencias analticas) y la inactivacin de frmacos por procesos fsicos y/o qumicos previos a su administracin (incompatibilidades farmacotcnicas). MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 91
Incidencia de las interacciones en la prctica clnica:
Vara notablemente segn una amplia diversidad de factores, como se ver en el epgrafe siguiente; quizs el ms importante sea el entorno clnico en el que se produce la teraputica. As, es mucho ms habitual la polifarmacia a nivel hospitalario que a nivel ambulatorio. Tambin hay que considerar que, normalmente, los pacientes hospitalarios se hallan en situaciones fisiopatolgicas mucho ms comprometidas que los ambulatorios, por lo que las consecuencias clnicas de las interacciones son potencialmente ms importantes.
Sin embargo, el control clnico realizado en un medio hospitalario es ms estrecho que en el ambulatorio, lo que permite detectar y prevenir o paliar los efectos de buena parte de las posibles interacciones. Por otro lado, la prescripcin de medicamentos est mucho ms encauzada y, en la mayora de los casos, slo hay un prescriptor.
Tras el anlisis de diversos estudios farmacoepidemiolgicos podemos cifrar la frecuencia de interacciones entre el 6 y el 9% de todos los tratamientos farmacolgicos con ms de un medicamento. En esta lnea, un amplio estudio realizado por encargo de la Asociacin Mdica Americana(1), llevado a cabo sobre ms de 40.000 pacientes, nos proporciona la cifra de una interaccin por cada 13 tratamientos (7,7%).
El hecho de que exista interaccin farmacolgica no implica necesariamente que sta tenga consecuencias clnicas para el paciente. Este punto ha sido abordado por diversos autores, siendo uno de los trabajos ms clsicos el realizado por Puckett(2), que estudi de forma prospectiva a 2.422 pacientes hospitalarios durante un perodo de dos meses, lo que supone el anlisis de ms de 25.000 das de hospitalizacin. En este estudio se detectaron asociaciones medicamentosas con riesgo potencial de interaccin en el 5% de los pacientes, aunque en slo el 6,2% de tales casos se atribuy significacin clnica a la misma. Esto supone que apenas un 0,3% de la muestra estudiada se vi clnicamente afectada por una interaccin farmacolgica.
Al estudiar poblaciones de pacientes ms homogneas, los resultados pueden resultar ms representativos. Adams(3) analiz a un grupo de 1.094 ancianos ingresados en un departamento hospitalario de accidentes y emergencias. A estos pacientes se les interrog acerca de sus tratamientos, arrojando un nmero medio de frmacos empleados por paciente y da de 2,2. Al final del estudio se identificaron 356 posibles interacciones, que afectaban a 216 pacientes, lo que supone un 20% del colectivo analizado. Del total de interacciones detectadas, un 57% eran claramente indeseables desde un punto de vista clnico, y en un 3% suponan un claro riesgo de complicaciones clnicas severas o incluso de muerte para el paciente.
En trminos generales, se admite(4) que slo una de cada cinco interacciones (20%) da lugar a efectos observables clnicamente y, dentro de stas, slo un 10% es susceptible de tener consecuencias clnicas graves.
FACTORES QUE CONTRIBUYEN A LA APARICIN DE INTERACCIONES
Como se ha indicado, son mltiples los factores que afectan a la incidencia de las interacciones farmacolgicas. Pueden clasificarse en dos grandes grupos: MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 92 - Factores ligados a la teraputica. - Factores ligados al paciente.
Entre los factores ligados a la teraputica, los ms destacados son el entorno clnico, la actividad farmacolgica mltiple de los frmacos empleados, la prescripcin mltiple de medicamentos, la automedicacin, el incumplimiento teraputico y el empleo de alcohol, tabaco y/o sustancias farmacolgicas de abuso.
El entorno clnico, ambulatorio u hospitalario, resulta determinante; as, el paciente ambulatorio suele estar afectado por un menor nmero de patologas que, adems, suelen ser menos graves, por lo que las interacciones, en caso de producirse, suelen tener repercusiones clnicas menos severas. Tambin utiliza menos medicamentos conjuntamente, con lo que el riesgo de interacciones es menor. Sin embargo, el paciente ambulatorio est menos controlado clnicamente que el hospitalario.
La actividad farmacolgica mltiple de los frmacos empleados determina la capacidad para influir sobre diversos sistemas orgnicos, potenciando as el riesgo de poder interactuar con otros medicamentos. Son numerosos los medicamentos capaces de actuar sobre diversos tipos de receptores biolgicos, as como de afectar al funcionamiento de mecanismos orgnicos de absorcin, distribucin y/o eliminacin de sustancias.
La prescripcin mltiple de medicamentos viene determinada por la no infrecuente condicin de precisar la atencin de diversos mdicos especialistas, adems del generalista (de familia) y del farmacutico. La descoordinacin en la prescripcin de medicamentos es frecuente en el medio ambulatorio.
La automedicacin implica un cierto grado de descontrol clnico, agravado por el hecho de que, con frecuencia, el paciente no identifica a determinados medicamentos de uso comn (analgsicos, antitrmicos, anestsicos locales, etc.) como medicamentos y, por ello, suele dejar de tomar ciertas medidas de precaucin, como es informar a su mdico o farmacutico de tal consumo.
Aunque el incumplimiento teraputico se traduce, generalmente, en que el paciente no toma la suficiente cantidad de medicamento, en ocasiones puede ocurrir lo contrario, incrementando por s mismo las dosis empleadas, bien por prejuicios sobre la preparacin de su mdico, por pretender acortar la duracin del tratamiento o por intentar obtener un mayor efecto teraputico.
Finalmente, el empleo de tabaco, alcohol y/o sustancias de abuso supone la aparicin de nuevas vas de alteracin de las condiciones orgnicas en las que ha de actuar un medicamento dado que, adems, podra interactuar directamente con aquellas sustancias.
Y los factores ligados a los pacientes pueden ser divididos en dos apartados, que son las variables interindividuales y las intraindividuales. Entre las primeras cabe citar la edad, la presencia concomitante de varias enfermedades y la obesidad. Por su parte, entre las variables intraindividuales, las ms importantes son las derivadas de la cronofarmacocintica y las derivadas de la farmacogentica. Todas ellas sern analizadas ms adelante.
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INTERPRETACIN DE LA INFORMACIN CLNICA SOBRE INTERACCIONES
El hecho de que una interaccin haya sido descrita en una revista cientfica no supone que los resultados constituyan una verdad irrebatible o sean generalizables al resto de la poblacin. La evaluacin del grado de representatividad de un caso clnico aislado o de un ensayo clnico sistematizado es una cuestin muy compleja, que no debera ser abordado por personal no especializado. Es aun ms importante no extrapolar los resultados obtenidos en una prueba de laboratorio directamente a los seres humanos. Este tipo de estudios slo tiene un carcter orientativo y muy raramente pueden considerarse como predictivos.
Otro hecho que merece una especial mencin es la ausencia de datos clnicos. La no descripcin previa de una interaccin no supone que la misma no pueda llegar a producirse.
Son diversos los motivos que pueden ocultar una interaccin: - Las manifestaciones clnicas de la interaccin pueden pasar desapercibidas o ser confundidas con los efectos adversos inducidos por un determinado frmaco.
- La evolucin y las consecuencias clnicas pueden ser muy variables, segn el paciente en el que se produce la interaccin.
- No todas las repercusiones clnicas de las interacciones tienen una evolucin rpida. El tiempo preciso para que se establezca una interaccin o se manifieste puede variar enormemente. Hay casos en los que transcurren hasta cinco semanas antes de que haya manifestaciones clnicas observables.
- En ocasiones, las consecuencias clnicas de una interaccin slo se detectan cuando uno de los dos frmacos deja de administrarse al paciente.
- Las dosis empleadas son determinantes en una buena proporcin de casos para la aparicin y la gravedad de las consecuencias clnicas.
CMO REDUCIR EL RIESGO DE INTERACCIN? Existen una serie de medidas que pueden reducir la probabilidad de que se produzca una interaccin y/o las consecuencias de esta ltima en el caso de que se produzca. Las ms importantes son:
- Analizar las propiedades farmacolgicas y farmacocinticas bsicas de los medicamentos utilizados por el paciente.
- Evitar, en la medida de lo posible, las terapias farmacolgicas complejas. - Conocer el historial farmacolgico del paciente, incluidos los frmacos usados en automedicacin. - Identificar los distintos factores de riesgo (se han mencionado en epgrafes anteriores). - Individualizar el tratamiento para cada paciente, en especial, en lo referido a la dosificacin. - Promocionar la educacin farmacolgica del paciente, haciendo especial hincapi en la necesidad del control del consumo de medicamentos, y los riesgos que implica la prdida de tal control. - Monitorizar el tratamiento de acuerdo con los medios disponibles. - Sugerir alternativas farmacolgicas, siempre que ello sea posible, cuando se detecte una potencial interaccin. MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 94
MECANISMOS BIOLGICOS IMPLICADOS EN LAS INTERACCIONES
En muchas interacciones descritas en la prctica clnica se desconocen, actualmente, los motivos por los que se producen. Sin embargo, en un creciente nmero de casos se han establecido los mecanismos biolgicos que determinan su desarrollo. El conocimiento de esos mecanismos responsables de las interacciones se hace indispensable para poder interpretar, prevenir y/o tratar cada una de las conocidas. Pero, adems, este conocimiento permite predecir en determinados casos y con un cierto grado de fiabilidad la existencia de interacciones no descritas con anterioridad.
Bsicamente, los factores que determinan la actividad biolgica de un medicamento son los mismos que estn implicados en la gnesis de una interaccin, y pueden ser catalogados en dos grupos (Figura 1).
1. Transporte del frmaco por el organismo (factores farmacocinticos): engloba los fenmenos que van desde el ingreso del frmaco en el organismo hasta su eliminacin definitiva. 2. Los eventos que ms especficamente suelen estar implicados en las interacciones son: - Absorcin: cantidad absorbida y velocidad de absorcin. - Distribucin: movimiento del frmaco activo al lugar de accin, a otros tejidos o permanencia en la sangre en forma latente (unido a protenas plasmticas). - Eliminacin: desaparicin paulatina del medicamento. El organismo utiliza dos tipos genricos de mtodos: Fsico: excrecin, conjuntamente con los productos de desecho del organismo (orina, heces, sudor, etc.).
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Qumico: transformacin del frmaco mediante reacciones qumicas, realizadas en rganos y tejidos especializados (hgado, intestino...). 2. Efectos del frmaco sobre el organismo (factores farmacodinmicos): referidos a los efectos biolgicos de cada medicamento, no slo en relacin a su utilidad teraputica sino a la globalidad de las acciones.
INTERACCIONES EN LA ABSORCIN Las interacciones que se producen durante la fase de absorcin conducen, al menos, a alguno de los siguientes efectos (Figura 2):
Aumento o reduccin de la cantidad total de frmaco absorbida (F). Un aumento o una disminucin de la fraccin absorbida equivale a la administracin de una dosis superior o inferior a la necesaria, con lo que esto implica.
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C O N C E P T O S G E N E R A L E S E N F A R M A C O L O G A Aumento o reduccin de la velocidad de absorcin (ka). Si la velocidad es muy reducida puede ocurrir que: - No se alcancen los niveles plasmticos teraputicos (antiepilpticos, antiinfecciosos). - Se retrase la aparicin del efecto teraputico (analgsicos, hipnticos, etc.). - La formulacin acte, de hecho, como si fuera de liberacin retardada, prolongando el efecto durante ms tiempo del preciso (hipnticos, relajantes, etc.).
Existen numerosas maneras por las que se pueden modificar la velocidad y la cantidad de absorcin (Figura 3). Para la mayora de los medicamentos administrados por va oral, el proceso determinante para su absorcin digestiva es la difusin pasiva (slo las sustancias no ionizadas pueden atravesar barreras biolgicas), que depende bsicamente del pH del medio (puede ser alterado por numerosos frmacos).
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Ciertos medicamentos (anticolinrgicos, opiceos) reducen la velocidad de vaciamiento gstrico y el peristaltismo intestinal, mientras que otros pueden incrementarlos (ortopramidas), afectando de forma significativa la absorcin digestiva de otros medicamentos.
Ciertas sales de metales di y trivalentes (calcio, magnesio, aluminio, etc.) pueden producir compuestos de coordinacin muy insolubles e inadsorbibles con determinados frmacos (tetraciclinas, fluoroquinolonas, etc.), reduciendo de forma muy marcada la absorcin oral de stos.
En determinadas situaciones, dos frmacos pueden interaccionar directamente entre s en el intestino, inactivndose uno o ambos. Asimismo, son frecuentes los casos de adsorcin de sustancias por parte de los productos polimricos (resinas de intercambio inico), que impiden la correcta absorcin digestiva de otros medicamentos (digoxina, etc.).
Muchos medicamentos muestran un grado de absorcin digestiva inferior al normal cuando se administran conjuntamente con los alimentos. Normalmente, esto no tiene demasiadas repercusiones, salvo en casos en los que el medicamento en cuestin tenga un margen teraputico estrecho. El tipo de alimentos tambin puede influir en el grado y velocidad de absorcin de determinados frmacos, tal y como ocurre con las grasas y ciertos medicamentos muy lipfilos (griseofulvina), que pueden experimentar un notable incremento de la absorcin digestiva.
En algunas ocasiones pueden existir ciertos procesos metablicos, para algunos medicamentos, a nivel de la pared intestinal y que pueden ser alterados por otros frmacos.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 98 Se han descrito numerosos casos en los que determinados frmacos inducen una reduccin de la absorcin de determinados componentes de la dieta, especialmente vitaminas. Tambin puede ocurrir que algunos de los nutrientes afecten a la actividad farmacolgica de ciertos medicamentos (como la vitamina K y los anticoagulantes cumarnicos).
Finalmente, no se debe olvidar la posibilidad de que otras vas de absorcin, adems de la digestiva, puedan verse alteradas por la accin de otros frmacos o sustancias de uso comn. Es el caso dela reduccin de absorcin intradrmica de insulina por efecto de la vasoconstriccin perifrica inducida por el tabaco.
INTERACCIONES EN LA DISTRIBUCIN La distribucin de los medicamentos en el organismo depende bsicamente de cuatro factores: - Afinidad relativa del medicamento hacia los tejidos y la sangre. - Flujo sanguneo en cada punto del organismo. - Grado de unin del medicamento a las protenas presentes en el plasma sanguneo. - Existencia de procesos especficos de transporte activo.
De todos ellos, el implicado con ms frecuencia en los mecanismos de interaccin farmacolgica es el relativo a la unin de los frmacos con las protenas plasmticas (especialmente, albmina). Esta unin suele tener un carcter muy especfico y selectivo.
Una misma molcula de albmina puede estar unida a varias molculas de un mismo medicamento o de varios diferentes. Sin embargo, los puntos o zonas de la molcula de albmina capaces de mantener uniones con los frmacos son limitados y, en presencia de varios tipos diferentes, se puede MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 99 establecer una competicin entre los diversos frmacos, siendo desplazados aqullos con menor afinidad por la albmina. Esto provoca un incremento de los niveles de frmaco libre en sangre (Figura 4), que es la forma farmacolgica y toxicolgicamente activa del medicamento, adems de ser la nica eliminable (la fraccin ligada a las protenas no es metabolizada ni excretada).
Este tipo de interacciones slo tiene importancia clnica para aquellos medicamentos que presenten un elevado grado de unin a protenas plasmticas (por encima del 90%), ya que en ellos cualquier pequeo desplazamiento de la albmina plasmtica se traduce en un brusco incremento de la fraccin libre. Como ejemplo de esto ltimo basta indicar que, en un frmaco que tenga un grado de unin a protenas plasmticas del 95%, un simple desplazamiento del 5% de lafraccin unida a la albmina, supone un incremento del 100% (se pasa del 5 al 10%) en los niveles plasmticos de frmaco libre (activo).
En ocasiones, algunos productos endgenos pueden competir con los frmacos por sus uniones a la albmina. As, un brusco incremento de la concentracin de cidos grasos libres en sangre (provocada por la activacin de una lipasa, inducida por heparina) podra desplazar al diazepam de sus uniones proteicas, provocando de esta forma un notable incremento de la actividad sedante de este ltimo frmaco.
INTERACCIONES EN LA ELIMINACIN FSICA (EXCRECIN) Una parte muy importante de los medicamentos son excretados sin modificar, y la forma ms comn es por la orina, mediante el filtro renal. Existen tres mecanismos bsicos de excrecin urinaria de medicamentos (Figura 5):
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Filtracin glomerular: es un proceso por el que la fraccin de frmaco presente en la sangre, pero no unido a las protenas plasmticas, es filtrado en los glomrulos renales. Por consiguiente, aquellos medicamentos con bajo grado de unin a las protenas plasmticas podran ver afectado su grado de eliminacin urinaria por accin de otros que afecten al flujo sanguneo renal (llega ms o menos sangre y, por tanto, se filtra y elimina ms o menos medicamento).
Reabsorcin tubular pasiva: una vez filtrado el frmaco, ste se concentra progresivamente en la orina (al reabsorberse el agua a lo largo de la nefrona). Por ello, se establece un gradiente de concentracin (del frmaco) entre orina y sangre. Si el medicamento es liposoluble y est sin ionizar, ser tericamente capaz de atravesar el epitelio tubular, siendo reabsorbido (pasando de nuevo al torrente sanguneo) de una forma pasiva (por simple difusin).
El grado de ionizacin que presente el frmaco en la orina es decisivo para el proceso. Cualquier cambio en el pH de la orina puede determinar una variacin (aumento o disminucin) del grado de ionizacin del frmaco en la orina, facilitando o reduciendo su reabsorcin tubular. En la prctica, este efecto slo tiene significacin clnica cuando la constante de disociacin del frmaco (pKa) est comprendida entre 3 y 7,5 para las sustancias de carcter acdico, y entre 7,5 y 10,5 para aqullas de carcter bsico.
Secrecin tubular activa: muchos medicamentos son transportados por molculas especficas desde la sangre hasta el interior de los tbulos urinarios. Este proceso, conocido como transporte activo (porque necesita el aporte de energa), tiene dos modalidades, segn sean cidos o bases. Dado que el nmero de mecanismos es muy limitado, es razonable considerar la posibilidad de que dos MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 101 sustancias diferentes puedan competir entre s por un mismo mecanismo excretor, haciendo que uno de ellos quede retenido en el organismo (Figura 6).
INTERACCIONES EN LA ELIMINACIN QUMICA
Muchos medicamentos, especialmente aqullos ms lipfilos, necesitan ser transformados qumicamente para hacerlos ms hidrosolubles y ms fcilmente eliminables por el organismo (generalmente, con la orina). Aunque el metabolismo, entendido como la alteracin qumica de un medicamento -generalmente por accin de una o ms enzimas-, puede producirse prcticamente en todos los rganos y tejidos del organismo, es el hgado el rgano donde tiene lugar casi siempre este tipo de procesos.
La mayora de las enzimas o sistemas enzimticos se encuentran situados en las membranas del retculo endoplsmico de los hepatocitos. La actividad enzimtica a este nivel se encuentra normalmente disminuida en nios pequeos y en ancianos.
Buena parte de estas enzimas son de tipo oxidativo (oxidasas, hidroxilasas, etc.), la mayora de las cuales requieren la presencia de cofactores como el NADPH y el citocromo P450 (una protena que MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 102 contiene un grupo hemo). Las transformaciones no enzimticas son realizadas mediante reacciones de conjugacin, formando derivados glucurnidos, sulfatos, etc.
Induccin enzimtica: existe un cierto nmero de medicamentos (entre ellos destacan la rifampicina y el alcohol) capaces de actuar sobre los hepatocitos, incrementando el tamao y el contenido enzimtico del retculo endoplsmico y, derivado de ello, potenciando la tasa de metabolismo de todos aquellos frmacos que utilizan esta va como forma mayoritaria de eliminacin orgnica.
En definitiva, lo que se produce es una rpida reduccin de los niveles biolgicos del frmaco metabolizado y, con ello, de su eficacia teraputica. Algunos frmacos son capaces de autoinducir su propio metabolismo (clotrimazol), lo que impide su uso sistmico.
Inhibicin enzimtica: supone un bloqueo, casi siempre selectivo, de determinadas enzimas o de cofactores enzimticos implicados en el metabolismo de determinados medicamentos.
El efecto supone una acumulacin orgnica de estos ltimos, con riesgo de intoxicacin. El citocromo P450 es bloqueado selectivamente (aunque con diferente intensidad y duracin) por cimetidina, ciprofloxacina, omeprazol y otros medicamentos, afectando al metabolisno de un gran nmero de frmacos. En algunos casos, la inhibicin enzimtica afecta muy selectivamente a sistemas especficos, como la xantina oxidasa implicada en la produccin de cido rico (objetivo farmacolgico del alopurinol), pero tambin en el metabolismo de ciertos citostticos (azatioprina, mercaptopurina).
INTERACCIONES FARMACODINMICAS
Una vez que un frmaco y/o sus metabolitos farmacolgicamente activos llegan hasta el receptor biolgico o el rea donde ejerce su efecto, puede ocurrir que un segundo medicamento altere el efecto farmacolgico del primero. Algunas de las vas bsicas en que esto puede suceder son:
Antagonismo competitivo por un mismo receptor biolgico: constituye la forma ms obvia de interaccin. Es el caso de frmacos con efectos opuestos (agonismo-antagonismo) o, incluso, con efectos similares pero con diferente afinidad hacia un mismo receptor (agonismo o antagonismo parcial).
Antagonismo no competitivo (alteracin del funcionamiento de un receptor): determinados medicamentos producen alteraciones del entorno bioqumico de ciertos receptores, modulando su respuesta a la accin de otros medicamentos.
Es el caso tpico de los diurticos de alto techo (que producen deplecin de potasio) y los cardiotnicos digitlicos (que actan sobre la bomba sodio-potasio de las clulas miocrdicas).
Alteracin de la respuesta de un receptor: producida, en algunas ocasiones, por un bloqueo o induccin de enzimas metabolizadoras especficas en el lugar mismo de la accin (colinesterasa, MAO, etc.), por una disminucin o potenciacin de la sntesis de determinados mensajeros o transmisores qumicos, o por un bloqueo o facilitacin de la captacin de los mismos.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 103 Efectos directos sobre los rganos, los tejidos o bien las clulas efectoras: se trata de aquellos casos de potenciacin de los efectos (farmacolgicos y toxicolgicos) a travs de mecanismos independientes entre s.
INCIDENCIA DE LAS CARACTERSTICAS FISIOPATOLGICAS EN EL DESARROLLO DE LAS INTERACCIONES
Las llamadas constantes farmacocinticas de los medicamentos son, en realidad, valores promediados, representativos de una mayora de la poblacin; adems, existen acusadas variaciones inter- individuales de los parmetros farmacocinticos, incluso entre poblaciones homogneas. Las ms importantes son la edad, la existencia de determinados estados patolgicos, la obesidad y los factores farmacogenticos. A lo enunciado hay que aadir las variaciones intraindividuales, es decir, las que se registran en un mismo individuo a lo largo de determinados perodos de tiempo, lo que se conoce como cronofarmacocintica.
Edad: el grado de madurez funcional o de degeneracin orgnica son determinantes en los aspectos farmacocinticos de las personas. As, por ejemplo, en la distribucin orgnica se aprecian importantes diferencias en los nios en relacin a los adultos. Esto se debe a la distinta proporcin de agua en los organismos, especialmente a nivel extracelular (donde se distribuyen de forma mayoritaria los medicamentos). Asimismo, en los nios pequeos el grado de unin a las protenas plasmticas es inferior que en los adultos.
Tambin en los nios menores de 3 aos la funcin renal est limitada, por lo que las interacciones a nivel de excrecin urinaria pueden ser ms problemticas que en los adultos. Por su parte, los ancianos presentan niveles ms bajos de albmina plasmtica, y sus capacidades de aclaramiento renal y heptico estn mermadas.
Estados patolgicos: existe un buen nmero de alteraciones patolgicas (quemaduras, hepatitis, insuficiencia cardaca, etc.) susceptibles de reducir los niveles de albmina plasmtica, incrementando con ello los riesgos de interaccin por desplazamiento de los puntos de fijacin de ciertos medicamentos a la albmina. Asimismo, determinados cuadros pueden alterar la capacidad eliminadora del hgado y/o de los riones.
Obesidad: las personas obesas presentan volmenes de distribucin y perodos de eliminacin mucho mayores, especialmente en lo que se refiere a los medicamentos lipoflicos (como son la mayora de los frmacos empleados en neuropsiquiatra).
Farmacogentica: las diferencias en el metabolismo de un mismo medicamento por pacientes con determinantes genticos diversos, puede alcanzar valores clnicamente importantes. Generalmente, las peculiaridades farmacogenticas se refieren a la ausencia o actividad deficiente de una o varias enzimas implicadas en el metabolismode medicamentos. El ejemplo ms tpico de esto ltimo se refiere a la capacidad acetiladora (lenta o rpida) de ciertos frmacos como la isoniazida.
Cronofarmacocintica: los perfiles de las curvas de niveles plasmticos de un mismo medicamento, administrado en las mismas condiciones (salvo la hora) y en un mismo paciente, pueden presentar MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 104 acusadas diferencias y determinar variaciones significativas en la intensidad y duracin de los efectos farmacolgicos. Esto supone un factor adicional de variabilidad en la previsin de los efectos, y puede complicar la deteccin de interacciones farmacolgicas.
INTERACCIONES DEL TABACO
Dos son los componentes bsicos del tabaco que pueden modificar la accin de un medicamento: - Nicotina. - Hidrocarburos aromticos policclicos.
La nicotina puede tener implicaciones farmacodinmicas, mientras que los hidrocarburos pueden alterar la farmacocintica de ciertos medicamentos.
Por efecto de la combustin parcial del tabaco, parte de la fibra vegetal del mismo es transformada en hidrocarburos aromticos, con frecuencia policclicos y con los anillos condensados. Los ms caractersticos son el 3,4-benzopireno y el 3,4-benzofluoreno, aunque tambin se producen cantidades significativas de antraceno, fluorantreno, criseno y coroneno. Al margen de la reconocida capacidad cancergena de algunos de ellos, todos presentan la peculiaridad de ser potentes inductores enzimticos.
Por su parte, la nicotina presenta un amplio abanico de actividades biolgicas. La nicotina es capaz de unirse a un determinado tipo de receptores colinrgicos (receptores nicotnicos), provocando vasoconstriccin, aumento de presin arterial y taquicardia. Adems, es capaz de estimular el centro del vmito, la secrecin de ADH y la actividad respiratoria (como consecuencia de un reflejo del cuerpo carotdeo). Tambin presenta acciones de tipo psicotrpico (similares cualitativamente a las producidas por la cocana, pero menos potentes), aunque el organismo desarrolla muy rpidamente tolerancia frente a estas ltimas (pero no frente a los efectos cardiovasculares).
PRINCIPALES INTERACCIONES DEL TABACO
Analgsicos: el efecto del dextropropoxifeno es reducido, pueden precisarse incrementos del 20% en la dosis.
Anticoagulantes: las necesidades posolgicas de heparina son un 18% superiores en los fumadores. Antidiabticos: son necesarias dosis de insulina entre el 15 y el 20% superiores. Antihipertensivos: el tabaco puede incrementar la resistencia vascular perifrica como consecuencia de un efecto alfa-adrenrgico. Los beta-bloqueantes pueden ver limitada parcialmente su eficacia antihipertensiva. Antiinflamatorios: marcada reduccin de los niveles plasmticos de fenilbutazona. Antiulcerosos: el tabaco podra agravar la lcera pptica, como consecuencia de la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas. Broncodilatadores: los fumadores requieren dosis entre un 25 y un 33% mayores de teofilina que los no fumadores.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 105
EJEMPLOS DE INTERACCIONES :
APARATO DIGESTIVO Y METABOLISMO Antiulcerosos: - Anticidos: reducen la absorcin digestiva de numerosos medicamentos mediante la formacin de complejos no absorbibles. Los anticidos magnsicos son ms susceptibles de interaccionar. El incremento del pH en el tubo digestivo puede condicionar la absorcin de otros medicamentos; muchas de las interacciones de este grupo se evitan espaciando la administracin de los medicamentos 2 o 3 horas.
- Bicarbonato sdico: alcaliniza la orina, pudiendo interferir con la excrecin renal de muchos frmacos; aumento de la reabsorcin de bases e incremento de la eliminacin de cidos. - Cimetidina: potente inhibidor del metabolismo heptico, puede incrementar la accin/toxicidad de muchos medicamentos con metabolismo heptico. Adems reduce el flujo sanguneo heptico y tiende a incrementar el pH gstrico. (OTROS INHIBIDORES ENZIMATICOS: alopurinol, ciprofloxacina, estrgenos, isoniazida, eritromicina ) Los otros anti-H2 no producen este tipo de interacciones. - Omeprazol: inhibidor enzimtico.
Antiemticos. Ortopramidas (metoclopramida, cinitaprida, cisaprida...): incrementan la motilidad intestinal alterando la absorcin digestiva de otros frmacos. Accin contraria a los anticolinrgicos sobre el esfnter esofgico inferior y la motilidad intestinal. Poseen efectos antidopaminrgicos, por lo que podrn alterar la eficacia de los dopaminrgicos (levodopa, bromocriptina...), u otros antidopaminrgicos (fenotiazinas, etc.).
Antiespasmdicos. Anticolinrgicos: disminuyen el peristaltismo intestinal alterando la absorcin digestiva de otros frmacos. Accin contraria a las ortopramidas sobre el esfnter esofgico inferior y la motilidad intestinal.
Atencin a la unin de efectos anticolinrgicos cuando se administran a otros principios activos y/o grupos teraputicos que presentan este mismo perfil: antidepresivos tricclicos, antihistamnicos, etc., pudiendo aparecer alteraciones tpicas: taquicardia, midriasis,visin borrosa, retencin urinaria, etc.
Antianmicos. Sales de hierro: los anticidos disminuyen su absorcin.
Terapia antiobesidad. Anfetaminas: efecto incrementado o reducido por varios medicamentos. Atencin al empleo de alcalinizantes urinarios (aumentan su reabsorcin) o acidificantes (la disminuyen), y a su asociacin con IMAO (riesgo de crisis hipertensiva).
Antidiabticos: en general, el alcohol potencia los efectos hipoglucemiantes. - Antidiabticos orales: potenciacin del efecto por otros hipoglucemiantes (salicilatos, alcohol, inhibidores enzimticos) y disminucin de la eficacia por hiperglucemiantes (corticosteroides, nifedipina, diurticos, simpaticomimticos...). Algunos de ellos presentan una accin inhibidora de la aldehdo deshidrogenasa (atencin al consumo de bebidas alcohlicas). Alta unin a protenas MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 106 plasmticas (Farmacos hiperglucemiantes: cimetidina, estrgenos, tiazida, clonidina, furosemida, corticosteroides).
- Biguanidas: atencin al riesgo de acidosis lctica (solas o junto con alcohol). - Insulina: mltiples medicamentos con propiedades hipo o hiperglucemiantes que modifican su efecto teraputico (farmacos hipoglucemiantes: alcohol, salicilatos, sulfonilureas, betabloqueadores). - Acarbosa: potenciacin del efecto hipoglucemiante administrada junto a resinas de intercambio inico.
SANGRE Y RGANOS HEMATOPOYTICOS Anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios: - Anticoagulantesorales: estrecho margen teraputico. Riesgo de incremento del efecto (hemorragias) por varios mecanismos: desplazamiento de las protenas plasmticas, inhibicin enzimtica, potenciacin del efecto (antiagregantes/AINEs) o de disminucin del mismo (trombosis): induccin enzimtica (rifampicina), antagonismo farmacolgico (vitamina K).
- Heparina: favorece la liberacin de lipoproteinlipasa, por lo que puede alterar la respuesta esperada de ciertos hipolipoproteinemiantes.
Hipocolesterolemiantes y antiaterosclerticos: - Resinas de intercambio inico (colestiramina, colestipol): reducen intensamente la absorcin digestiva de muchos medicamentos importantes. Estas interacciones pueden evitarse con la administracin de la resina 2 horas despus del otro medicamento.
- Fibratos: no asociar a inhibidores de la HMG-CoA reductasa por el riesgo de elevacin de la CPK.
APARATO CARDIOVASCULAR
Cardiotnicos: - Cardiotnicos digitlicos (digoxina, metildigoxina): presentan un estrecho margen teraputico. Atencin a la dependencia decisiva de la kalemia: hiperkalemina produce reduccin de la eficacia cardiotnica y viceversa ( farmacos que causan hipopotasemia: corticosteroides, estrgenos, salbutamol, diureticos) (farmacos que causan hiperpotasemia: amilorida, insuficiencia renal crnica, triamtereno).
- La digoxina no se absorbe en su totalidad y, por tanto, los trastornos de las funciones gastrointestinales van a afectar a su absorcin. Por idntica causa, los antibiticos de amplio espectro, al modificar la flora intestinal, pueden alterar la absorcin del cardiotnico.
- Los anticolinrgicos pueden incrementar su absorcin por disminuir el peristaltismo intestinal. - Las ortopramidas pueden disminuir su absorcin por incrementar el peristaltismo intestinal.
Antiarrtmicos: precaucin con la asociacin de antiarrtmicos, por la posible reduccin del automatismo y contraccin cardaca. MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 107 - Amiodarona: puede desplazar a muchos medicamentos de sus uniones a protenas plasmticas, provocando intoxicaciones. Inhibe el metabolismo heptico de anticoagulantes y fenitona; riesgo de acumulacin en el organismo. Efectos aditivos con otros antiarrtmicos (procainamida, disopiramida, flecainida, etc.). Junto a betabloqueantes se potencia la bradicardia y la depresin miocrdica. - Disopiramida: actividad hipoglucemiante intrnseca. Fuertes efectos anticolinrgicos. - Lidocana: elevado metabolismo de primer paso. - Quinidina: actividad anticolinrgica intrnseca. Precaucin en la asociacin con otros antiarrtmicos, por la posible reduccin del automatismo y la contraccin cardaca. Tabla II Antianginosos: - Nifedipina y otros antagonistas del calcio: atencin a la depresin cardaca al administrar junto a betabloqueantes. Afectado por inhibidores e inductores enzimticos.
- Verapamilo: frecuente aumento de la toxicidad con otros medicamentos. Afectado por inhibidores e inductores enzimticos. Comportamiento como inhibidor enzimtico. - Antihipertensivos: en general, todos los antihipertensivos ven reducida su eficacia si se emplean junto a AINEs, por la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas, y junto a corticosteroides por la retencin hidrosalina.
- Metildopa: puede potenciar la toxicidad de numerosos medicamentos, sobre todo de los psicotropos. - IECAs: los anestsicos, dopaminrgicos, nitratos, diurticos y los alfa y betabloqueantes aumentan el efecto hipotensor. Los AINEs antagonizan el efecto hipotensor e incrementan el riesgo de dao renal. Riesgo de hiperkalemia con AINEs, ciclosporina, diurticos ahorradores de potasio y sales de potasio. - Bloqueantes alfa-1 (prazosina, terazosina, etc.): no asociar entre ellos ni junto a otros vasodilatadores, ante el riesgo de una posible hipotensin ortosttica.
Diurticos: atencin a la asociacin con AINEs, ya que reducen la filtracin glomerular por inhibicin de la sntesis de prostaglandinas. - Acetazolamida: alcaliniza la orina, pudiendo reducir la excrecin renal de medicamentos alcalinos y aumentar la de los cidos.
- Diurticos del asa (furosemida, bumetanida, piretanida): hay que prestar especial atencin a la hiperuricemia, hipokalemia, hipermagnesiuria, hipercalciuria y nefrotoxicidad.
- Diurticos tiazdicos (hidroclorotiazida, etc.): similares a los anteriores (como excepcin, producen hipercalcemia). Tienen efectos metablicos importantes.
- Diurticos ahorradores de potasio (espironolactona, amilorida, triamtereno): atencin a la hiperkalemia al administrar junto a sales de potasio, IECAs...
Betabloqueantes: son ms susceptibles de interaccionar aqullos de intenso metabolismo heptico (propranolol, metoprolol, etc.). El atenolol y el acebutolol presentan un menor ndice de MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 108 interacciones (betabloqueantes selectivos: atenolol, metoprolol, acebutolol) ( betabloqueantes no selectivos: propranolol, timolol, pindolol, sotalol ) ( betabloqueantes no selectivos y alfa bloqueantes: carvedilol, labetalol ).
PRODUCTOS GENITOURINARIOS Y HORMONAS SEXUALES Antiinfecciosos ginecolgicos: - Metronidazol (sistmico): atencin al consumo de bebidas alcohlicas. Riesgo de acumulacin de acetaldehdo con aparicin de efecto disulfiram.
- Miconazol: alta unin a protenas plasmticas (farmacos con alta unin a protenas plasmticas: AINES, anticoagulantes orales, miconazol, clofibrato )
Hormonas sexuales. Anticonceptivos orales: los estrgenos pueden reducir el metabolismo heptico de otros medicamentos provocando intoxicaciones. Atencin al empleo de antibiticos de amplio espectro, sobre todo por va oral. Los estrgenos antagonizan el efecto hipotensor de los IECA. Los inductores enzimticos (rifampicina, fenitona, fenobarbital, etc.), disminuyen la semivida y, por tanto, su efecto.
TERAPIA HORMONAL
Corticosteroides: no asociar con otros antiinflamatorios, ni varios corticoides entre s; cuidado con su efecto hiperglucemiante. No utilizar anticidos para reducir la irritacin gstrica y tener presente su efecto hipertensor por la retencin de sodio y agua. Producen hipokalemia: atencin a su empleo junto a digitlicos y otros hipokalemiantes.
Terapia tiroidea: pocas, pero importantes interacciones con cardiotnicos digitlicos, anticoagulantes, fenitona, etc. Produce interacciones por induccin enzimtica.
TERAPIA ANTIINFECCIOSA, VIA GENERAL.
Antibiticos, incluyendo trimetoprim: - Tetraciclinas: numerosas interacciones a nivel de absorcin en el Xtracto digestivo, debido a su capacidad de formar complejos no absorbibles con iones metlicos (calcio, hierro, etc.).
- Cloranfenicol: inhibidor del metabolismo heptico de muchos medicamentos, con posibles intoxicaciones por stos.
- Cefalosporinas: las ms antiguas (cefalotina, etc.) pueden producir interacciones a nivel renal. Determinadas cefalosporinas (cefamandol, cefoperazona) pueden interaccionar con el alcohol, produciendo efecto disulfiram.
- Macrlidos: la eritromicina y anlogos pueden inhibir el metabolismo heptico de numerosos medicamentos, incrementando la toxicidad de stos. Considerar especialmente la posible interaccin con los antihistamnicos H1 terfenadina y astemizol, ante el riesgo de arritmias cardacas.
- Aminoglucsidos: numerosas interacciones, sobre todo con frmacos ototxicos y nefrotxicos (anfotericina, colistina, citostticos, diurticos del asa). MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 109
- Rifampicina: potente inductor enzimtico que produce reduccin de la semivida de eliminacin de numerosos medicamentos con metabolismo heptico, con la prdida consiguiente de eficacia (farmacos inductores enzimaticos: alcohol, tabaco, rifampicina, fenitona, ).
Antifngicos va general. Ketoconazol. Itraconazol: absorcin oral muy sensible a la modificacin del pH gstrico Su absorcin es disminuida por los anticidos y otros antiulcerosos (por ejemplo, antihistamnicos H2, omeprazol, etc.).
El pH gstrico no modifica la absorcin del fluconazol. Son inhibidores del metabolismo heptico de muchos medicamentos, con posibles intoxicaciones por stos (por ejemplo, antidiabticos sulfonilureas, astemizol, terfenadina, ciclosporina, teofilina).
Sulfamidas: interacciones con muchos frmacos. Atencin a la nefrotoxicidad por acidificacin de la orina.
Antituberculosos: - Isoniazida: potente inhibidor enzimtico que afecta al metabolismo de numerosos medicamentos, pudiendo llegar a provocar intoxicaciones; tiene efecto hiperglucemiante. - Rifampicina: se ha expuesto anteriormente.
CITOSTTICOS
Todos ellos son potencialmente peligrosos. Desde el punto de vista de las interacciones, destacan por su potencial la ciclofosfamida (riesgo de mielosupresin) y el metotrexato (hepatotoxicidad). Este ltimo se debe evitar en asociacin con antiinflamatorios.
APARATO LOCOMOTOR
Antiinflamatorios va general: con carcter genrico, todos los antiinflamatorios inhiben la sntesis de prostaglandinas a nivel renal, disminuyendo el efecto de los antihipertensivos (beta-bloqueantes, IECA y diurticos) y reduciendo la excrecin de algunos frmacos.
Litio y metotrexato: disminucin de la excrecin renal con riesgo de toxicidad.
IECA: los AINEs antagonizan el efecto hipotensor e incrementan el riesgo de dao renal y de hiperkalemia.
Los antiinflamatorios, especialmente la fenilbutazona, pueden desplazar a otros frmacos de su unin a protenas plasmticas (por ejemplo, anticoagulantes orales, antidiabticos sulfonilureas).
Evitar la asociacin de dos o ms AINEs, ya que no se mejora su eficacia y s se incrementan los efectos adversos.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 110 Los anticidos no reducen el potencial efecto ulcerognico, ni las molestias gstricas asociadas al consumo de antiinflamatorios. La asociacin de varios antiinflamatorios no mejora la eficacia de stos y s incrementa su toxicidad. - Indometacina: numerosas interacciones, tanto a nivel renal como del Sistema Nervioso Central. - Salicilatos: mltiples interacciones.
Miorrelajantes: atencin al riesgo de parlisis respiratoria y cardiotoxicidad.
Antigotosos: - Alopurinol: constituye un inhibidor de la xantin-oxidasa, lo que produce acumulacin de los medicamentos que utilizan esta va para su metabolismo (mercaptopurina, azatioprina, teofilina, etc.). Incremento del riesgo de toxicidad con captoprilo, especialmente en el dao renal. Se ha observado un aumento importante en la incidencia de alteraciones cutneas si se asocia a ampicilina o diurticos tiazdicos.
- Probenecid: inhibe, de forma competitiva, la excrecin renal de mltiples medicamentos de carcter acdico, con el consiguiente riesgo de intoxicacin.
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Numerosos medicamentos pueden potenciar la incidencia de los efectos secundarios de los narcticos opiceos.
Analgsicos opiceos. Dextropropoxifeno: inhibidor enzimtico, por lo que puede provocar acumulaciones txicas de varios medicamentos. Analgsicos no opiceos. Salicilatos: mltiples interacciones. Antiepilpticos: destacables los efectos inductor o inhibidor enzimtico de la mayora de los antiepilpticos, modificando, por tanto,la semivida de eliminacin de otros medicamentos. - Carbamazepina: fundamentalmente, inhibidor enzimtico, por lo que induce la toxicidad de otros medicamentos con metabolismo heptico. - Fenitona: puede actuar como inductor o como inhibidor enzimtico modificando, por tanto, la semivida de eliminacin de otros medicamentos. - Fenobarbital: ver barbitricos ms adelante. - Acido valproico: suele actuar como inhibidor enzimtico, habindose descrito numerosas interacciones con otros antiepilpticos y frmacos en general.
Antiparkinsonianos. Levodopa: atencin a los inductores (piridoxina) e inhibidores (carbidopa, benserazida) de la dopa-descarboxilasa. Antipsicticos:
- Haloperidol: riesgo de manifestaciones neurolgicas en asociacin con diversos medicamentos. - Litio carbonato: numerosos medicamentos producen acumulacin del litio. Atencin a los antiinflamatorios y diurticos. Cuidado con el bicarbonato sdico y las dietas hiposdicas. MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 111
Hipnticos y ansiolticos: - Barbitricos: constituyen potentes inductores enzimticos, pudiendodisminuir la semivida de eliminacin de otros medicamentos con metabolismo heptico. - Benzodiazepinas: aqullas de metabolismo heptico son susceptibles de interaccionar con inductores e inhibidores enzimticos (diazepam, clordiazepxido, bromazepam, etc.), potenciando sus efectos secundarios, principalmente los neurolgicos. Ahora bien, no son susceptibles de interaccionar por este mecanismo el lorazepam,oxazepam y temazepam.
Antidepresivos: - Antidepresivos tricclicos (amitriptilina, imipramina, clomipramina, etc.): numerosas interacciones farmacocinticas y farmacodinmicas; atencin a su asociacin con anticolinrgicos.
Los nuevos antidepresivos inhibidores de la recaptacin de serotonina (fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, etc.), poseen menos efectos anticolinrgicos.
- IMAO (fenelzina, tranilcipromina, etc.): mltiples interacciones tendentes a incrementar la toxicidad de otros medicamentos. Atencin especial a las reacciones hipertensivas por inhibicin del metabolismo de las catecolaminas.
Otros medicamentos para el SNC. Disulfiram: inhibidor de la aldehdo deshidrogenasa. Potenciacin de otros frmacos con esta va de metabolizacin.
APARATO RESPIRATORIO Rinolgicos. Vasoconstrictores adrenrgicos: varios frmacos pueden interaccionar produciendo importantes reacciones hipertensivas y otras manifestaciones. Atencin a la asociacin con IMAO.
Antiasmticos. Teofilina: estrecho margen teraputico. Numerosos inductores/inhibidores enzimticos modifican su semivida de eliminacin.
OTROS MEDICAMENTOS Inmunosupresores. Ciclosporina: es un frmaco muy sensible al efecto inductor o inhibidor enzimtico heptico de otros medicamentos.
Ahora presentaremos una breve revisin sobre los tipos de interacciones que pueden presentarse entre frmacos y nutrientes, con un nfasis especial en las de mayor importancia clnica. Entre ellas se encuentran los efectos que sobre el estado de nutricin ejercen los frmacos anti metablicos utilizados en quimioterapia oncolgica y losantibiticos que son antagonistas de algunas vitaminas. Los nutrientes establecen interacciones con prcticamente la totalidad de los aspectos de disponibilidad y accin de los frmacos.
Dichos efectos pueden oscilar entre una simple alteracin de la absorcin del medicamento hasta influencias especficas sobre el lugar del efecto metablico del frmaco.Es totalmente reconocido por la comunidad mdica que algunos medicamentos y alimentos cuando son ingeridos al mismo tiempo pueden alterar la forma en que el organismo los utiliza o pueden causar serios efectos colaterales.
Las interacciones varan de acuerdo a la dosis del medicamento; edad; sexo y condicin general de salud del paciente.No est dems mencionar que el alcohol tiene varias interacciones muy peligrosas con muchos medicamentos. El tabaco puede disminuir la efectividad de la medicacin o crear peligros agregados cuando se trata de determinadas drogas. La cafena puede afectar, a su vez, el mecanismo de accin de algunosfrmacos.
Por lo tanto, para que los tratamientos farmacolgicos y dietoterpicos sean ptimos, deben preverse la liberacin y la accin del frmaco prescripto en relacin a los alimentos. Para garantizarlo, hay que tener en cuenta varios aspectos del estado de nutricin del paciente y conocer todas las interacciones posibles entre nutrientes y medicamentos.
Como se ha comenzado a prestarse ms inters a los tratamientos nofarmacolgicos de afecciones muy frecuentes como la hipertensin arterial y las enfermedades cardiovasculares; a medida que ste tipo de tratamiento se generalice, crece la importancia de las interacciones ya mencionadas.
La presencia de alimentos en el aparato digestivo produce cambios en las funciones fisiolgicas que afectan la absorcin de las drogas. Las funciones ms frecuentemente afectadas son: motilidad intestinal; velocidad de vaciamiento gstrico; flujo sanguneo esplcnico y secreciones gastrointestinales.
En general, la ingesta de alimentos disminuye la velocidad de vaciamiento gstrico, debido a que se activan los mecanismos de realimentacin de los receptores de PH, de osmolaridad y de grasas situados en el duodeno. Las altas temperaturas, la viscosidad y las cantidades elevadas de grasas y protenas, contribuyen a demorar el vaciado del estmago. La disminucin de la velocidad del vaciamiento retarda el pasaje de la droga al intestino y, como consecuencia, retrasa su absorcin y su biodisponibilidad. Por ejemplo, el mayor tiempo de contacto de la ampicilina, cloxacilina, estearato de eritromicina e isoniacida con el bajo PH gstrico, produce una disminucin de la absorcin.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 113 La presencia de alimentos en el intestino delgado siempre estimula la motilidad y facilita la disolucin y absorcin de las drogas. Pero en el caso de la fenoftalena y digoxina que son poco solubles, el trnsito acelerado disminuye el tiempo de absorcin y disolucin, reduciendo la biodisponibilidad.
El flujo sanguneo esplcnico se ve aumentado cuando se ingieren cantidades importantes de protenas mientras que las altas concentraciones de glucosa en forma lquida lo disminuyen en forma leve y transitoria. Las drogas ms afectadas son la que se absorben por difusin pasiva, por ejemplo la aspirina. Debido a ello, el aumento del flujo sanguneo esplcnico se traduce en un incremento de la absorcin de los medicamentos. Contrariamente, las sustancias que se absorben por transporte activo son poco sensibles a este tipo de modificaciones, como por ejemplo, la vitamina B1 o tiamina, el hierro, el potasio y la levodopa. Adems, los cambios en el flujo sanguneo esplcnico influyen sobre el clearance heptico de los frmacos; lo cual adquiere importancia cuando se trata de drogas que son extensamente metabolizadas en el hgado.
Por otra parte, el consumo de alimentos estimula la secrecin gstrica de cido clorhdrico y de enzimas y esto puede afectar la disolucin o bien producir la degradacin de los medicamentos segn sean stos cido lbiles o cido estables.
Las grasas, principalmente, producen un aumento de la secrecin biliar, lo cual mejora la disolucin y absorcin de las drogas poco solubles como por ejemplo, la griseofulvina, difenilhidantona, carbamacepina y espironolactona.
La ingesta aguda de grandes cantidades de alcohol produce la inhibicin transitoria de las enzimas hepticas pero la ingesta crnica, aunque sea en pequeas cantidades, produce una estimulacin de la misma; aumentando el metabolismo de algunas drogas como la tolbutamida.
Interacciones fsico-qumicas o in vitro (las que ocurren antes de ingresar al organismo)
Cuando los medicamentos se administran conjuntamente con los alimentos se producen interacciones que dependen, entre otros factores, del volumen del fluido y del alimento o sus componentes. En cuanto al volumen del fluido, se ha visto que la absorcin aumenta cuando los medicamentos son consumidos con un volumen de agua de 250 cm3, comparada con la administracin con pequeos volmenes. El mecanismo probable es que las soluciones muy concentradas de droga a nivel gstrico, producen un retardo del vaciamiento, mientras que el mayor volumen de lquido estimula a los receptores estomacales y, por lo tanto, acelera el pasaje de la droga al intestino.
En relacin a los alimentos y sus componentes, algunos disminuyen la absorcin de ciertas drogas. Este es el motivo por el cual determinados medicamentos se deben administrar alejados de las comidas.
Algunos de los mecanismos conocidos son:
* Formacin de quelatos: es decir, la presencia conjunta en la luz intestinal de calcio, hierro, aluminio o magnesio con sustancias como las fibras o los antibiticos. Para citar un ejemplo, los MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 114 lcteos consumidos al mismo tiempo que las tetraciclinas o penicilinas, o fibra alimentaria conjuntamente con suplementos de hierro.
* Bloqueo fsico: la absorcin tanto activa como pasiva del medicamento puede dificultarse por la presencia de ciertos alimentos que impiden el contacto del frmaco con la mucosa y secreciones intestinales.
* Formacin de complejos: la ingesta excesiva de protenas puede disminuir hasta un 50 % la absorcin de algunas drogas como, por ejemplo, las tetraciclinas, formando complejos.
* Mayor solubilidad: en algunos casos, los componentes de los alimentos provocan reacciones intestinales que favorecen la absorcin de algunos medicamentos. Es el caso de las grasas que al estimular el flujo biliar favorecen la disolucin de drogas liposolubles.
* Cambios de PH: la acidez del estmago mejora la disolucin de los medicamentos cido estables. Por esta razn, el retardo del vaciamiento gstrico inducido por los alimentos, si bien demora la absorcin, incrementa la eficacia total de la misma.
Interacciones metablicas Los efectos tanto de nutrientes especficos como del estado de nutricin general sobre la biodisponibilidad de los frmacos, comienzan en el aparato gastrointestinal; por ejemplo, la influencia de las protenas sobre el metabolismo intestinal o sobre la absorcin de frmacos derivados de aminocidos como metil dopa y L-dopa.
Las bacterias intestinales metabolizan la L-dopa y la sulfasalazina y, en la actualidad, se est aceptando cada vez ms el hecho de que tambin son capaces de metabolizar otros frmacos. La sulfasalazina llega a su lugar de accin en forma de pro frmaco y son las bacterias colnicas las que la degradan, produciendo el agente activo; til en la enfermedad inflamatoria intestinal. A pesar de la adaptabilidad general de la flora intestinal a los cambios de alimentacin, es posible que determinadas maniobras alimentarias drsticas o no habituales, como la iniciacin de una dieta exclusivamente a base de frmulas o el consumo de grandes dosis de aceite de pescado, alteren la flora bacteriana de una manera importante.
Se ha visto que la absorcin y el metabolismo bacteriano de algunos frmacos dependen de la duracin del trnsito intestinal sobre el que pueden actuar alimentos irritantes o ricos en especias y la fibra.
Por otro lado, los laxantes pueden producir reducciones intermitentes de la absorcin de frmacos, especialmente los utilizados para arritmias cardacas. Se ha demostrado que el propio aparato gastrointestinal inicia el metabolismo del primer paso de varios medicamentos. Estos procesos pueden depender tanto de las protenas como de las grasas.
Como ya se mencion, las protenas influyen sobre el flujo sanguneo esplcnico, lo que es de importancia cuando se trata de frmacos que se metabolizan a nivel heptico. Tambin, ejercen efectos sobre los niveles de enzimas que metabolizan frmacos, tanto en el intestino como en el hgado. MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 115
Los componentes alimentarios que constituyen los sustratos de las enzimas que metabolizan medicamentos y que inducen la formacin de mayores cantidades de stas, pueden influir sobre sus actividades. Esto se ha detectado para los indoles presentes en las crucferas, para las carnes cocidas al carbn o ahumadas y para las hortalizas que contienen grandes cantidades de productos qumicos metabolizados por las enzimas citocromo P450.
Entonces, los factores alimentarios que afectan a la disposicin y metabolismo de los frmacos son los siguientes:
* La ingesta de protenas influye sobre los niveles plasmticos de albmina; sobre las enzimas que intervienen en el metabolismo de frmacos del intestino e hgado y sobre la microflora intestinal.
* La composicin de los alimentos puede alterar la actividad y el flujo sanguneo intestinal, acelerando o retrasando la absorcin o el metabolismo de los frmacos.
* El estado de nutricin afecta las tasas de depuracin renal y biliar y puede producir cambios especficos en la accin o toxicidad de los medicamentos.
* El exceso de grasa corporal puede aumentar el volumen de distribucin de los frmacos lipfilos. * La inyeccin de frmacos en el tejido adiposo subcutneo puede reducir la velocidad de absorcin de frmacos hacia la circulacin.
Muchas veces pasan desapercibidos los efectos adversos inespecficos que muchos tratamientos farmacolgicos ejercen sobre la ingestin de alimentos. Estos efectos pueden variar desde la alteracin del sentido del gusto que hace que los alimentos tengan mal sabor o que produzcan nuseas; sensacin de saciedad precoz u otras molestias gastrointestinales.
La disposicin de los frmacos en los pacientes cuya cantidad de grasa corporal es significativamente mayor o menor que la media, puede sufrir diferencias. En un paciente caquctico, una droga administrada por va subcutnea, por ejemplo heparina, puede absorberse con mayor rapidez. Por otro lado, cuando son inyectados en la grasa y no as en el msculo, la absorcin se ver retrasada e incluso puede llegar a ser nula.
En la grasa corporal de las personas obesas, pueden depositarse grandes cantidades de frmacos liposolubles que requieren largos perodos de tiempo para su eliminacin.
La mayora de los frmacos se unen a la albmina plasmtica y los bajos niveles de esta protena influyen en la disposicin de muchos medicamentos. Es probable que los ascensos post-prandiales de cidos grasos libres plasmticos, puedan desplazar transitoriamente a los medicamentos unidos a la albmina, pero por el momento no se han presentado ejemplos clnicamente importantes de este fenmeno; aunque puede constituir una interaccin importante que puede dar lugar a una ms rpida eliminacin de determinados nutrientes.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 116 Uno de los casos ms conocidos de interaccin especfica entre nutrientefrmaco, es la aparicin de crisis hipertensivas/hiperadrenrgicas luego de la ingestin de alimentos que contienen tiramina (quesos curados, extractos de levadura, embutidos, pescados desecados y salados como el bacalao o
pescados en escabeche, vinos Chianti) u otras aminas simpatico mimticas durante el tratamiento con drogas IMAO (inhibidoras de las mono amino oxidasas). Otro ejemplo de nutriente que altera el metabolismo de un frmaco es la interaccin entre la L-dopa y la vitamina B6 o piridoxina en pacientes con Parkinsonismo. La descarboxilacin de L-dopa a dopamina produce efectos secundarios, como utiliza como cofactor al piridoxal fosfato; una mayor cantidad de vitamina B6 aumentar la actividad de la enzima y agravar dichos efectos.
Esto deja de ser un problema cuando se introduce carbidopa; la cual se administra en forma conjunta con el piridoxal fosfato con el objeto de reducir la descarboxilacin de la L-dopa. El litio se usa habitualmente en el tratamiento de los trastornos manacodepresivos.
Se sabe que la ingesta de sodio influye sobre al excrecin de litio. La restriccin de sodio en pacientes tratados con litio produjo acumulacin y toxicidad, mientras que el aumento de la ingesta de sodio determin un incremento de las prdidas urinarias. Tambin, se ha visto que la cafena tiende a aumentar la excrecin de litio y que si se limita su ingestin, el paciente sufre un aumento de los temblores.
La acumulacin de acetaldehdo (disulfiram u otro frmaco parecido que inhiba la aldehdo deshidrogenasa) cuando se consume alcohol provoca sofocos, nuseas y diversos grados de malestar torcico y abdominal. Se describieron sntomas similares con metronidazol (se prescribe para compaeros sexuales de pacientes con vaginitis o prostatitis por tricomonas) y clorpropamida.
No es raro que pacientes con hipo-alimentacin o que reciben antibitico terapia prolongada desarrollen deficiencia de vitamina K. Los cambios en las fuentes de esta vitamina, tanto las provenientes de la alimentacin como de la flora intestinal, pueden hacer que el tratamiento con anticoagulantes antagonistas, por ejemplo las warfarinas, sea excesivo o insuficiente.
Es muy comn que algunos pacientes reciban tratamiento anticoagulante durante aos por lo cual hay que evitar cambios bruscos en la disponibilidad de la vitamina K. Lo que es cierto en nios y pacientes con hepatopatas, es la toxicidad debida a la administracin de anlogos de vitamina A cuando se combinan con suplementos vitamnicos excesivos.
No se encontr deficiencia de vitamina E en estudios humanos en los que se utilizaron aceites de pescado no refinados, pero se observ en personas que recibieron cidos grasos omega-3 altamente refinados. Se ha observado que determinadas reacciones qumicas de ciertos medicamentos con la vitamina B6 o piridoxina dan lugar a una deplecin de esta vitamina en el hombre, con aparicin de neuropata. Los ejemplos que mejor se conocen son isoniazida e hidralazina.
En los pacientes hipertensos se utilizan diurticos para potenciar la excresin de sodio y lo mismo ocurre en los enfermos con insuficiencia cardaca congestiva asociada a hipoperfusin renal y retencin de sodio. Los que toman diurticos o sufren de episodios crnicos de diarrea sin un aporte nutricional adecuado pueden perder mucho potasio; favoreciendo la toxicidad de las digitalis por ello, a menudo se prescriben suplementos de potasio. MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 117
En lo que a los suplementos multi vitamnicos se refiere, muchas personas se autoprescriben suplementos de todo tipo, generalmente sin consultar previamente al mdico. Estos interactan muchas veces con los medicamentos que pueden estar tomando. Por ejemplo, una persona con acn severo puede estar siendo tratada con cido retinoico o vitamina A. Si al mismo tiempo ingiere suplementos de vitamina A, se puede estar arriesgando a una acumulacin txica de sta vitamina a nivel heptico. Otro ejemplo, son las dosis elevadas de vitamina K a travs de los alimentos o en forma de suplementos y el exceso de vitamina B6.
El calcio, presente en los lcteos y pescados enlatados con sus espinas, como tambin algunos suplementos y anticidos, interfieren en la absorcin de antibiticos como las tetraciclinas. Si bien esto es bastante conocido no se sabe con exactitud si el magnesio, el zinc y el hierro pueden producir efectos similares.
Cuando los medicamentos afectan el estado nutricional
As como la presencia de alimentos o suplementos dietarios en el sistema digestivo puede interferir con la absorcin de un medicamento, los medicamentos tambin lo pueden hacer con la absorcin de los nutrientes.
El uso excesivo o crnico de laxantes es un ejemplo clsico. Por otra parte, los aceites minerales (vaselina lquida) tienden a atrapar los nutrientes solubles en grasas (vitaminas A, D, E y K) interfiriendo con su absorcin. En el largo plazo puede producirse carencia. Las personas mayores suelen utilizar anticidos para aliviar la indigestin; cantidades excesivas a base de magnesio y aluminio pueden reducir la absorcin de fsforo.
La aspirina puede producir deficiencia de nutrientes, especialmente en personas de edad, cuando se toma en dosis elevadas y con regularidad. Adems, sta puede irritar la mucosa gstrica y causar hemorragias microscpicas, el resultado es prdida de hierro y una posible anemia. Para prevenir la irritacin es mejor utilizar las preparaciones de aspirina recubierta o tomarla despus de las comidas y con mucha agua. El uso prolongado de aspirina puede tambin causar carencia de cido flico y vitamina C. Para las personas que hacen un tratamiento a base de aspirina por tiempo prolongado, se recomienda una alimentacin rica en los nutrientes mencionados. Las pastillas anticonceptivas tambin pueden afectar el estado nutricional; interfiriendo, por ejemplo, con la absorcin de la vitamina B6 y el cido flico.
Si la alimentacin es pobre en stos nutrientes pueden presentarse carencias lo cual se puede evitar con una alimentacin rica en esas vitaminas. Las personas con colesterol sanguneo elevado y medicadas con colestiramina, pueden presentar problemas en la absorcin de grasas y vitaminas liposolubles. En cambio otra medicacin para bajar el colesterol, como la lovastatina, debe consumirse con alimentos para maximizar la absorcin y para que se potencie su efecto.
En todos los casos, cuando se realizan tratamientos con medicamentos por tiempo prolongado conviene consultar al mdico sobre cmo deben tomarse, si es necesario aumentar el consumo de algn grupo de alimentos en particular o si conviene incluir algn suplemento para evitar una carencia especfica.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 118 Veamos, como los medicamentos afectan la ingesta alimentaria de formas dismiles, algunos ejemplos son:
REDUCEN EL APETITO: Las drogas para alergias y resfros que contienen antihistaminas; anfetaminas; medicamentos oncolgicos; anticonvulsivos; antidepresivos (fluoxetina); frmacos para problemas cardacos y laxantes (especialmente los que poseen alto contenido en fibras).
AUMENTAN EL APETITO: Algunos antidepresivos (amitriptiline, imipramine); hipoglucemiantes (insulina, tolbutamida); corticoides; tranquilizantes; medicamentos oncolgicos (megestrol) y antihistamnicos (ciproheptadina).
PRODUCEN NUSEAS Y/O VMITOS: Las anfetaminas; los antiartrticos; antibiticos; drogas oncolgicas; anticonvulsivos; antihistamnicos; antihipertensivos; agentes quelantes; corticosteroides; frmacos para problemas cardacos; anticonceptivos orales; analgsicos y sales de potasio.
ALTERAN EL GUSTO: Las anfetaminas (dextroamfelamina); antibiticos (pentamidina); antihipertensivos (inhibidores ECA); anti Parkinson; agentes quelantes y tranquilizantes (litio).
CAUSAN CONSTIPACIN: Los anticidos (hidrxido de aluminio); antidepresivos; antihipertensivos; antiulcerosos; inhibidores de la absorcin del colesterol; drogas para problemas cardacos y analgsicos narcticos (codena).
CAUSAN DIARREA: Algunos anticidos (hidrxido de magnesio); algunos antibiticos; medicamentos oncolgicos (fluorouracilo y metrotexate); antiinflamatorios; anti malaria; drogas para problemas cardacos y sales de potasio.
PRODUCEN BOCA SECA: Los antidepresivos (amoxapina e imipramina) y los antihistamnicos.
INCREMENTAN LA SALIVACIN: Los frmacos colinrgicos (betanecol); antiansiedad (clonazepan) y los anticonvulsivos.
REDUCEN LA ABSORCIN DE NUTRIENTES: Los antibiticos (eritromicina y penicilinas).
INTERFIEREN CON LA SNTESIS DE VITAMINA D Y LA ABSORCINDE CIDO FLICO: Los anticonvulsivos y los inhibidores de la absorcin de colesterol (colestidamina y colestipol).
INTERFIEREN CON LA ABSORCIN DE LAS VITAMINAS A, D, E Y K: Los aceites minerales utilizados como laxantes.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 119 DISMINUYEN LOS NIVELES SANGUNEOS DE VITAMINA B6 EN MUJERES: Los anticonceptivos orales.
Se resume, a continuacin, por orden alfabtico cmo es conveniente consumir los medicamentos de mayor importancia relativa de interaccin.
. Acenocumarol: consumir con las comidas pero evitar hortalizas de hoja verde y cebolla, alimentos ricos en protenas y en grasas, caf, t y chocolate.
. cido Acetil-saliclico: tomar en ayunas con abundante agua. Se absorbe mejor y da lugar a un efecto ms rpido.
. Alopurinol: consumir con las comidas pero evitar la ingesta excesiva de caf, t, chocolate y bebidas colas.
. Anfetaminas: consumir media hora antes de las comidas. Evitar el consumo de vinos Jerez y Chianti, el caviar y los jugos ctricos.
. Anfotericina B: tomar en ayunas y evitar el consumo excesivo de sal.
. Anticolinrgicos: tomar media hora antes de las comidas y evitar jugos ctricos y alimentos ricos en cido glutmico.
. Bicarbonato sdico: evitar lcteos.
. Bismuto, sales: evitar en alimentacin hiposdica y consumo importante de lcteos.
. Captoprilo: tomar en ayunas.
. Carbenoxolona: tomar media hora antes de las comidas y evitar el consumo excesivo de lquidos y sal. . Ciclofosfamida: tomar en ayunas con abundante agua.
. Clemastina: tomar media hora antes de las comidas y evitar los vinos Jerez y Chianti, los jugos ctricos, quesos fermentados, embutidos y condimentos de cocina China.
. Cloroquina: tomar con las comidas.
. Clortetraciclina: tomar en ayunas con abundante agua y evitar lcteos.
. Cloxacilina: tomar en ayunas.
. Colchicina: tomar con las comidas y evitar jugos ctricos.
. Corticosteroides: tomar con las comidas.
. Corticotrofina (ACTH): evitar alimentos ricos en protenas y la sal. MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 120
. Debrisoquina: evitar los vinos Jerez y Chianti y quesos fermentados.
. Demeclociclina: tomar en ayunas con abundante agua y evitar lcteos.
. Dicloxacilina: tomar en ayunas.
. Etidronato disdico: tomar en ayunas.
. Feneizina: evitar los vinos Jerez y chianti, quesos fermentados y caviar.
. Fenitona: tomar con las comidas y evitar condimentos de la cocina China.
. Fenoximetil-penicilina: tomar en ayunas y evitar lcteos.
. Flor, sales: evitar lcteos.
. Fluorouracilo (citosttico): tomar en ayunas.
. Glafenina: tomar media hora antes de las comidas con agua.
. Griseofulvina: tomar con las comidas especialmente ricas en grasas.
. Guanetidina: evitar los vinos Jerez y Chianti, quesos fermentados y caviar.
. Hidralazina: tomar con las comidas.
. Hipoglucemiantes orales: -Sulfonilureas: tomar una hora antes de las comidas. -Biguanidas: tomar una hora antes de las comidas y evitar jugos ctricos. . Isoniazidas: tomar en ayunas y evitar pescados y quesos fermentados. . Ketoconazol: tomar media hora antes de las comidas. . Levodopa: tomar en ayunas y evitar alimentos ricos en protenas. . Limeciclina: tomar en ayunas con abundante agua y evitar lcteos. . Lincomicina: tomar en ayunas y evitar especialmente ciclamatos. . Litio, carbonato: tomar con las comidas y evitar en alimentacin hiposdica. . Metaciclina: tomar en ayunas con abundante agua y evitar lcteos. . Metiloxina: evitar alcohol. . Minociclina: tomar con las comidas y evitar lcteos. . Oxacilina: tomar en ayunas. . Oxitetraciclina: en ayunas con abundante agua y evitar lcteos. . Piperazina: evitar conservas. . Procarbazina: evitar los vinos Jerez y Chianti, quesos fermentados y caviar. . Proguanil: tomar despus de las comidas. . Rifampicina: tomar en ayunas. . Rolitetraciclina: tomar en ayunas con abundante agua y evitar lcteos. MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 121 . Teofilina: en ayunas con abundante agua y evitar alimentos ricos en protenas (reducen su actividad) e hidratos de carbono (riesgo de intoxicacin).
. Tetraciclina: en ayunas con abundante agua y evitar lcteos. . Tiroxina: evitar crucferas y hortalizas de hoja verde oscuro. . Tranilcipromina: evitar los vinos Jerez y Chianti, quesos fermentados y caviar. . Warfarina: tomar con las comidas y evitar hortalizas de hoja verde y cebolla, alimentos muy ricos en protenas y grasas, caf, t y chocolate.
CONCLUSIONES Por todo lo expuesto se pueden advertir los modos variables e impredecibles en que los alimentos y los nutrientes contenidos en ellos, influyen sobre la absorcin de un determinado medicamento.
En general, es aconsejable tomarlos una hora antes o dos horas despus de las comidas. En algunos casos, si bien el alimento retarda la asimilacin de la droga, es conveniente su administracin simultnea con el objeto de evitar o reducir la irritacin gstrica e intestinal es el caso de los corticoides, analgsicos, antiinflamatorios no esteroideos, alopurinol y teofilina.
Los mecanismos comnmente involucrados son: retardo del vaciamiento gstrico, alteracin del primer paso del metabolismo de la droga en intestino e hgado, incremento de flujo biliar, formacin de complejos y quelatos no absorbibles, incremento del flujo sanguneo esplcnico, modificacin de la velocidad del trnsito intestinal y modificacin del PH gastrointestinal y/o urinario. Adems, para una mejor asimilacin de la mayora de los frmacos es conveniente su administracin con abundante agua.
Para finalizar, la existencia de las interacciones droga-alimento es indiscutible. Hay evidencias claras de la necesidad de que los profesionales de la salud, especialmente los que estn en relacin directa con la prescripcin del frmaco y con la realizacin del plan alimentario, comprendan la importancia de ejercer un mayor contralor sobre la administracin conjunta o separada de los mismos para un tratamiento ms exitoso y con menos efectos adversos para el paciente.
Captopril Acetazolamida Vitamina D Probenecid Anfotericina B Sales de oro Tetraciclinas Anfotericina B Analgsicos Sulfas Penicilina MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 134 Alopurinol Tetraciclinas Aminoglucsidos
cido lisrgico Antihipertensivos Corticosteroides IMAO Anfetaminas centrales Amantadina Simpaticomimticos Bromuros Propranolol Aminofilina betabloqueadores Corticosteroides Cinaricina Digitlicos Amantadina IMAO Hipnticos
CAPITULO 12
PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA Y ABUSO DE DROGAS
CONCEPTO:
Es la ciencia que trata de la naturaleza y los efectos adversos de sustancias qumicas en los sistemas biolgicos y organismos vivos. Deriva de muchas disciplinas: biologa, qumica, fisiologa, inmunologa, patologa, farmacologa y salud pblica.
Toxicologa Predictiva:
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 136 Evala los riesgos o peligros, relacionados con una situacin en la cual la sustancia txica, el sujeto y las condiciones de exposicin estn definidos.
Veneno
Es cualquier sustancia que por su accin qumica puede daar las estructuras o alterar las funciones. De acuerdo con este concepto, los venenos incluyen todos los tipos de frmacos y tambin otros compuestos sintticos y naturales.
Antdoto
Es un remedio o sustancia qumica utilizada para contrarrestar un veneno. La teraputica con antdotos incluye todas las variantes de maniobras teraputicas que se emplean para prevenir, reducir al mnimo o revertir los efectos adversos de una toxina.
Mecanismos Involucrados en la iniciacin de efectos:
EFECTOS TOXICOS
Todos los efectos txicos se generan a partir de interacciones bioqumicas entre los txicos y / o sus metabolitos, y ciertas estructuras del organismo. La estructura puede ser no especfica, como cualquier tejido en contacto directo con productos qumicos corrosivos. Mas a menudo es especfica, en la que interviene una estructura subcelular en particular(receptores).
Categora de los efectos:
1. Locales y sistmicos Ciertos productos pueden causar lesiones en el sitio de primer contacto con un organismo. Estos efectos locales pueden ser inducidos por sustancias custica en el sistema gastrointestinal, por materiales corrosivos en la piel y por gases y vapores irritantes en el sistema respiratorio. Los efectos locales pueden causar destruccin generalizada de clulas vivas.
Los efectos sistmicos se producen slo despus de que la sustancia txica ha sido absorbida y distribuido a todo el cuerpo. Estos pueden causar dao en uno o ms rganos o tejidos objetivos. Un rgano objetivo no tiene necesariamente la ms concentracin presente en el organismo. Ejemplo el blanco objetivo del metilmercurio es el sistema nervioso central, pero su mayor concentracin se localiza en hgado y rin; as mismo el DDT su blanco es el SNC pero se concentra en el tejido adiposo. MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 137
2. Efectos reversibles e irreversibles: La unin reversible de la molcula original, un metabolito estable o ambos a un receptor celular. Estas son predecibles, se presentan como resultado de sobredosis de la sustancia o exposicin a cantidades excesivas de la sustancia presente en el ambiente y pueden confirmarse detectando una concentracin alta de la sustancia en plasma o tejidos.
A travs de la bioactivacin de una sustancia qumica relativamente no txica a un reactivo intermediario electrfilo fuertemente txico o radical libre que se une de manera irreversible(enlace covalente) a macromolculas celulares como ADN, protena y lpidos, o las oxida. Estas pueden aparecer con la exposicin a concentraciones teraputicas del frmaco en plasma o con niveles de exposicin presuntamente seguros presentes en el ambiente. Ejemplos de efectos irreversibles, carcinomas, mutaciones, daos a las neuronas, cirrosis heptica.
El efecto que produce una sustancia txica puede ser reversible si el organismo est expuesto a una baja concentracin y / o por un breve perodo de tiempo, en tanto que los efectos irreversibles pueden producirse en concentraciones ms altas y / o en tiempo de exposiciones ms largos.
3 Efectos inmediatos y retardados. Ejemplo de efecto inmediato es la intoxicacin por cianuro. Los efectos retardados ocurren luego de un cierto tiempo. Los efectos carcinognicos se manifiestan en trminos generales de 10 a 20 aos despus de la exposicin inicial en los seres humanos.
4. Efectos morfolgicos, funcionales y bioqumicos. Estos se refieren a cambios apreciables macroscpicos y microscpicos en la morfologa de los tejdios. Muchos de estos efectos, por ejemplo, necrosis, neoplasia, son irreversibles y de gravedad. Los efectos funcionales suelen representar cambios reversibles en las funciones de rganos objetivo. Las funciones del hgado, y rin(ejemplo, el ndice o tasa de excrecin de tinturas)se prueban comnmente en estudios toxicolgicos.
5. Reacciones alrgicas e idiosincrticas La reaccin alrgica a una sustancia txica resulta de la sensibilizacin previa a ese txico o aun producto qumico similar. Las sustancia qumica acta como hapteno y se combina con una protena endgena para formar un antgeno, que a su vez educe o elicita la formacin de anticuerpos. Una exposicin subsiguiente a la sustancia qumica dar origen a una interaccin entre antgenos y anticuerpos, lo que provoca las manifestaciones tpicas de alergia.
Generalmente, una reaccin idiosincrtica es una reactividad anormal a una sustancia qumica que se determina genticamente. Algunos pacientes exhiben reaccin y apnea musculares prolongadas despus de la administracin de succinilcolina. Estos pacientes tienen una deficiencia de colinesterasa plasmtica, as mismo, personas con deficiencia de reductasa de metahemoglobinemia NADH son anormalmente sensibles a nitritos y otras sustancias que causan metahemoglobinemia.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 138 6. rganos Objetivo Las sustancias txicas no afectan todos los rganos en el mismo grado o con la misma intensidad. La razn de esto no siempre es clara. Por ejemplo, el metoxiflurano se metaboliza para producir el in fluor, su toxicidad se realiza en el rin. Por algn motivo el rin es ms sensible que el hgado. Los mecanismos probables a considerar son: - distribucin: hay que considerar liposolubilidad, sitio de absorcin. - Sensibilidad del rgano: las neuronas y el miocardio dependen principalmente del ATP generado por la oxidacin de mitocondrias. Por tanto, son altamente sensibles a la falta de oxgeno resultantes de desrdenes vasculares o de la hemoglobina. Ejemplo intoxicacin con monxido de carbono. - Biotransformacin: el metanol se metaboliza normalmente a travs del formaldehdo. Sin embargo, el ojo humano carece de la enzima para metabolizar formaldehdo a formato, y, por tanto, es especialmente susceptible a la toxicidad del metanol. El hgado como sitio principal de biotransformacin, puede dar lugar a la formacin de metabolitos activos que pueden afectar a otros rganos.
MECANISMO DE ACCION
El mecanismo de accin implcito en un efecto txico manifiesto puede definirse en general por alteraciones en uno o ms sitos subcelulares. Los sitios potenciales son los ncleos, mitocondrias, lisosomas, retculo endoplsmico, otros cuerpos celulares y membranas del plasma. El mecanismo se puede clasificar asimismo por la naturaleza qumica de los objetivos moleculares. Entre estos se encuentran las protenas, coenzimas, lpidos y cidos nuclicos. Los carbohidratos, rara vez son afectados por sustancias txicas.
3. protenas: las protenas estructurales como el plasma y las membranas de organelos son las que resultan daadas ms comnmente. El colgeno de las protenas estructurales son las menos daadas. Las enzimas, son objetivos comunes de las sustancias txicas. Estos pueden ser especficos(ej. Inhibicin colinesterasa), reversibles o irreversibles o no especficos(ej. Plomo) Las protenas portadoras como la hemoglobina puede verse afectado por sustancias txicas(ej. Monxido de carbono) 4. Las Coenzimas son fundamentales para que las enzimas realicen su funcin normal. stas pueden verse afectadas por sustancias que afectan su sntesis(ej. Radicales libres, destruyen el NADPH), 5. Lpidos: la peroxidacin de cidos grasos polienoicos ha sido considerada como un mecanismo de la accin necrtica de varias sustancias txicas, por ejemplo, tetracloruro de carbono. La disolucin de membrana puede producirse por contacto con disolventes orgnicos y detergentes anfotricos. El in plomo aumenta fragilidad de eritrocitos y generar hemlisis. Sustancias lipoflicas tales como anestsicos inhalatorios, pueden acumularse en las membranas celulares y de este modo interferir con el transporte de oxgeno y glucosa a la clula. 6. cidos nucleicos: el enlace covalente (como los agentes alquilantes) y ADN, ARN replicantes pueden causar lesiones de gravedad, por ejemplo, cncer, mutacin, teratogenia.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 139
Modificadores de la toxicidad
Edad, vas de administracin, duracin o frecuencia de exposicin, nutricin, variabilidad gentica, sustancia qumica ambiental, agentes microbianos, enfermedad.
Principios de la Teraputica de envenenamientos
1. Modificacin de la absorcin y distribucin de txicos
Va oral: Emsis: induccin del vmito. A veces se utiliza jarabe de ipeca. Sin embargo se contraindica si el paciente presenta coma, convulsiones, o que ha ingerido una sustancia custica, o derivado del petrleo, o el paciente es menor de 6 meses. Otra sustancia emtica es la apomorfina.
Lavado gstrico: es una de las tcnicas ms aceptable, pero a menudo es menos eficaz que la emsis.
Carbn activado: es un polvo fino de color negro, inodoro, inspido, no absorbible e inerte que posee una elevada capacidad de adsorcin. Se une a casi todos los txicos en la luz gastrointestinal y reduce notablemente su absorcin. Otros adsorbentes: colestiramina.
Antdotos locales: son sustancias que cambian la forma inica o alteran la solubilidad del txico. Uso del calcio en la leche.
Va respiratoria: la reduccin de la absorcin de gases txicos se logra con slo retirar a la vctima del sitio donde est expuesta.
Va drmica: se debe retirar ropas contaminadas y lavar con cuidado. Abrasiones en la piel o el uso de agua caliente pueden aumentar la absorcin del txico. Ejemplo de txicos que se absorben a travs de la piel: gas nervioso(sarin), tetracloruro de carbono, paratin, fenoles, nicotina, estricnina, tetraetilo de plomo.
Va parenteral: la aplicacin de vendaje o envoltura compresiva proximal al sitio de inyeccin, combinada con restriccin del movimiento de la extremidad puede retardar la distribucin sistmica de txicos administrados por va subcutnea. Esto se aplica principalmente a mordeduras de serpiente.
2. Medidas farmacolgicas para interrumpir los efectos: teraputica con antdotos MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 140
Antagonismo Competitivo La naloxona antagoniza la sedacin, depresin respiratoria y miosis que acompaan a una sobredosis con opiceos, al competir de manera reversible con los opioides por los receptores mi y kappa en el encfalo y la mdula espinal. Otros como el oxgeno se considera competitivo del monxido de carbono, y el flumacenil es un antagonista competitivos de las benzodiacepinas.
Antagonismo no competitivo El tratamiento con atropina para envenenamiento por carbamatos o insecticidas organofosforados es un ejemplo de antagonismo no competitivo. La atropina compite con los efectos del agonista(insecticida), no contra la unin al receptor del agonista mismo. El diacepam puede considerarse un antagonista no competitivo de la estricnina, y la pirimidina es un antagonismo no competitivo de la isoniacida.
Neutralizacin qumica El envenenamiento con cianuro se presenta principalmente en la industria, pero tambin con el uso teraputico con nitroprusiato sdico. En el tratamiento del envenenamiento agudo con cianuro, la administracin de nitrito de sodio genera una gran reserva circulante de hierro frrico, que atrae al cianuro y lo aleja del citocromo de oxidasa, lo que permite que se reinicie el metabolismo oxidativo.
NaNO2 + (o) +HbFe+2 ----> HbFe3+ + NaNO3
HbFe3+ + citox-FeCN ------> HbFeCN + citox-Fe3+
El siguiente paso es suministrar la enzima mitocondrial (transferasa de azufre), que normalmente desintoxica el cinauro, con su sustrato(tiosulfato de sodio), de modo que la enzima puede neutralizar el ion cianuro convirtindolo en tiocianato de sodio no txico:
HbFeCN + Na2S2O3 -------> HbFe2+ + Na2SO3 + SCN -
Inhibicin metablica En el tratamiento de la intoxicacin con metanol, la administracin de etanol hace que ste ltimo compita con la enzima deshidrogenasa alcohlica, lo que reduce la tasa de oxidacin del metanol y el subsecuente desarrollo de toxicidad.
Oxidacin Reduccin Ciertos compuestos tales como benzocana, nitritos, fenazopiridina oxidan la hemoglobina y la convierten en metahemoglobina(Fe3+), lo que disminuye el oxgeno suministrado por la sangre. La administracin de azul de metileno(tetrametiltionina) que acta como cofactor para acelerar la conversin de metahemoglobina en hemoglobina por la reductasa de metahemoglobina.
Quelacin Se emplea en el tratamiento por metales pesados. Una sustancia quelante debe tener la capacidad para unirse fuertemente a un metal especfico y formar un quelato no txico que se puede excretar del cuerpo. Se administran lo ms pronto posible despus de la exposicin al metal MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 141 txico, puesto que estas sustancias son ms eficaces para prevenir la inhibicin de enzimas por el metal que para reactivarlas. Ejemplo, dimercaprol, calcio disdico(EDTA), etc.
Antgeno-anticuerpo Las globulinas del suero con actividad especfica contra una sustancia determinada pueden emplearse en forma de antitoxinas(para tratar intoxicacin por clostridium botulinum) y antivenenos(tratamiento de mordeduras de serpiente o picaduras de araa)
Consideraciones generales sobre drogas de abuso Dr.CM Jos Ramn Pascual Simn 1 y Dra. Brbara Leonor Fernndez Rodrguez 2
Una de las epidemias sociales de mayor y ms rpida extensin en la pasada centuria y con probabilidad de extenderse y hacerse an ms grave en el siglo XXI, lo es el problema mundial de las drogas; fenmeno que representa una importante amenaza para la salud y el bienestar de los seres humanos, al menoscabar las bases socioeconmicas, culturales y polticas de la sociedad. La trascendencia actual y las lamentables perspectivas del uso indebido de drogas sobrepasan los lmites convencionales de la salud humana y tienen adems nefastas consecuencias sociales, pues no solo traen aparejado el deterioro personal, familiar y de comunidades completas, sino que se hallan relacionadas con todos los factores asociados a mltiples figuras delictivas, de forma que contribuyen a distorsionar la economa y a frenar el desarrollo armnico de las relaciones internacionales. Baste sealar que el consumo y trfico de drogas afecta a ms de 190 millones de personas en el mundo y es el causante de mltiples conductas punibles en la sociedad 1 (Rodrguez Daz FJ. Drogodependencia y delincuencia: incidencia de los antecedentes familiares en una muestra penitenciaria. Ponencias y Posters I Jornadas Asturgalaicas Socidrogalcohol. Oviedo 1-2 febrero 2001:10718); por tanto, precaver su inadecuada utilizacin se ha convertido en una de las prioridades en la lucha contra este flagelo. A travs de planes y programas de prevencin, Cuba ha logrado estructurar una serie de proyectos dirigidos a la reduccin del uso indebido de drogas, que se complementan con actividades de fiscalizacin, control y administracin de justicia. La propia experiencia internacional ha demostrado la necesidad del trabajo coordinado y unificado de instituciones, organizaciones e individuos con responsabilidades en esta labor para garantizar que las estrategias preventivas sean verdaderamente exitosas. Entre las actividades de prevencin, la educacin constituye uno de los caminos por los que deben transitar dichas acciones y en los que habrn de ser incluidos todos los miembros de la sociedad, sin excepciones, pues de su activa participacin a posteriori depender el buen resultado en esta contienda. MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 142 DESARROLLO Qu se entiende por drogas de abuso, dadas las enormes diferencias qumicas y estructurales que caracterizan a estos compuestos? Aun y cuando existen definiciones de toda ndole y en todos los idiomas, nos satisface ms la formulada por Gisbert Calabuig y recogida en el Manual de drogodependencia, 2 por lo concreta y futurista, a saber: "Drogas son todas aquellas sustancias que producen dependencia y que se emplean voluntariamente para provocarse determinadas sensaciones o estados squicos no justificados teraputicamente." Con esta definicin se logra, a nuestro juicio, abarcar todas aquellas sustancias consideradas actualmente como drogas de abuso, incluidos los esteroides anablicos, ya contemplados en este grupo por mltiples autores. (Martnez Ortega MC. Vigorexia: Hacia nuevas formas de adiccin? Ponencias y Posters. I Jornadas Asturgalaicas Socidrogalcohol, Oviedo 1-2 febrero 2001:15760) 3, 4
- Grupos de sustancias qumicas consideradas como drogas de abuso 5
1. OPIO (Papaver somniferum) Opiceos: Morfina, codena, tebana hasta 26 alcaloides naturales fenantrnicos - Semisintticos: Herona, Dextrometorfn, Dihidrocodena, Oximorfona y otros - Sintticos: Meperidina, Difenoxilato, Fentanilo, Loperamida, Metadona y otros Opioides: Antagonistas analgsicos y antagonistas puros: Naloxona, Naltrexona Opioides de diseo: Piridnicos (MFTP) y piperidnicos (MFPP) 2. DEPRESORES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Barbitricos: Principalmente de accin media y prolongada: - Amobarbital y Fenobarbital Benzodiazepinas: Ms de 35 congneres de accin: - Corta: Midazolam, Triazolam - Intermedia: Lorazepam, Oxazepam, Flunitrazepam - Prolongada: Diazepam, Clordiazepxido, Flurazepam y otros Alcohol etlico: bebidas fermentadas y destiladas MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 143 3. PSICOESTIMULANTES Coca y cocana base (crack), pasta de coca (sulfato de cocana), clorhidrato de cocana Anfetaminas: Anfetamina, Metanfetamina, Metilfenidato, Fentermina, Anfetaminas de diseo: TMA, TMA-2, MDA, MDMA (xtasis) y otras 4. NICOTINA Y TABACO 5. CANNABINOIDES Marihuana (Cannabis sativa): A 9 THC ( 0,5 6), Hashish A 9 THC ( 5 10 %), Charas A 9 THC ( 5 15), aceite de Hashish A 9 THC (20 30 %) 6. PSICODLICOS O ALUCINGENOS LSD - 25, Khat, Peyote (Mescalina), Datura estramonio, Ipomoea y otros 7. ARILCICLOHEXILAMINAS: Fenciclidina (PCP), Ketamina 8. INHALANTES - Hidrocarburos alifticos: gasolina, keroseno, bencina, nafta y otros - Hidrocarburos aromticos: tolueno, benceno, xileno - Alquilhaloides: cloroformo, cloruro de etilo, tricloroetileno y otros - Alquinitrilos: nitritos de amilo (Poppers), propilo y butilo - teres: solventes de lacas, plsticos, pinturas y otros - Cetonas: acetona, acetaldehdo No basta con que se decida mencionar estas drogas y clasificarlas, si no se insiste en el calificativo ms peligroso que las caracteriza: la dependencia. Es por ello que al hablar sobre drogas de abuso, se impone definir la drogodependencia, para lo cual nos remitiremos al concepto vertido por expertos de la Organizacin Mundial de la Salud en 1974 5 y que an mantiene su vigencia, a saber: " Drogodependencia es un estado psquico y algunas veces fsico, resultante de la interaccin entre un organismo vivo y un producto psicoactivo y que se caracteriza por modificaciones de la conducta y por otras reacciones que incluyen siempre un deseo invencible de consumir la droga, continua o peridicamente, a fin de experimentar nuevamente sus efectos psquicos y evitar a veces el malestar de su privacin." Salta a la vista en todo momento que al referirse a drogas de abuso, drogodependencia o uso indebido de drogas, se tiene en cuenta la psicoactividad y, por tanto, se trata de influencias MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 144 ostensibles sobre la actividad del sistema nervioso central, pues el cerebro es el rgano blanco sobre el que actan estas drogas y particularmente sobre la actividad de las neuronas de sus estructuras especializadas. Si del cerebro se trata, entonces los neurotransmisores (entindase actividad de las sustancias qumicas propias del tejido nervioso) sern los elementos principalmente afectados, puesto que de ellos depende el funcionamiento de los 12 mil millones de neuronas que se hallan interconectadas en el cerebro para recibir, procesar y emitir la informacin correspondiente para cada accin caracterstica de las estructuras especializadas. Hoy en da, los 3 principales tipos de neurotransmisores cerebrales reconocidos son: - Aminas bigenas: noradrenalina, dopamina, adrenalina, acetilcolina, serotonina y otras - Aminocidos: cido gamma-aminobutrico, cido glutmico, glicina y otros, presentes en 70 % de las neuronas. - Pptidos: Ocupan un lugar intermedio en cuanto al porcentaje de las neuronas que los contienen, pero superan en nmero a los 2 tipos anteriores, pues se han identificado entre 200 y 300 pptidos como probables neurotransmisores. 5
- Principales mediadores qumicos A. Adrenrgicos: o (alfa) | (beta) 1A, 1B, 1C, 1D 2A, 2B, 2C 1, 2, 3 B. Dopaminrgicos:
D1, D2, D3, D4, D5 C. Colinrgicos: Nicotnicos Muscarnicos N o 2 4 | 2 4 M1, M2, M3, M4 m1, m2, m3, m4, m5 D. Autacoides: Histaminrgicos Serotonnicos
F. Aminoacdicos: Glicina ( o , | ) Aspartato y glutamato ionotrpicos (NMDA, AMPA), metabotrpicos cido gamma-aminobutrico (GABA) GABAa (o , | , , o , o ), GABAb Sustancia P Pptido intestinal vasoactivo (PIV) Neuropptido Y1, Y2
G. Purinrgicos: Adenosina (A P1) A1, A2, A3, A4 ATP (P2) P2 (X, Y, Z) UTP (P2) P2U
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 146 H. Opiceos: Mu, 1 y 2 - Kappa - Delta Gamma c Epsiln Endorfinas : Betaendorfinas Dinorfinas Encefalinas
- Sitios y modos de accin En el sistema nervioso central (SNC) se localizan 2 tipos principales de receptores (figura 1): - Tipo 1: Localizados directamente sobre los canales inicos, cuya activacin y respuesta tiene lugar en milisegundos. - Tipo 2: Ligados a protenas G, cuya activacin y respuesta tiene lugar en segundos.
Figura 1: Los 2 principales tipos de receptores localizados en el SNC. De manera que actualmente se pueden explicar el sitio y modo de accin de las drogas psicoactivas y con ello descifrar las posibilidades de revertir los sntomas de intoxicacin por estas sustancias. - Particularidades de algunas drogas 1. MARIHUANA Segn criterios de expertos de la Organizacin Mundial de la Salud, la droga ilcita de consumo ms comn por los jvenes de todo el planeta es la marihuana, 6 razn por la cual ha sido apodada como "asesina de la juventud." 7
La marihuana es el pednculo florecido desecado de las plantas pistiladas de Cannabis sativa (Familia Moraceae), variedades ndica y americana, recolectadas cuando los frutos no estn todava desarrollados y contienen an toda la resina natural (figura 2). Todas las partes de la planta poseen las sustancias psicoactivas que caracterizan su accin txica y pueden presentarse como: droga seca (grifa y ganja), resina o hachis y aceite esencial obtenido a partir del hachis. 7
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 147
Figura 2: Marihuana (Cannabis sativa) Si bien es cierto que su empleo con los ms diversos fines data de antes de nuestra era, su uso teraputico se difundi en el siglo XIX como estimulante del apetito, sedante, analgsico, antiasmtico y muchas otras propiedades farmacolgicas. A inicios del 1900 fue reemplazada por medicamentos broncodilatadores ms eficaces, pero estuvo presente en la farmacopea estadounidense hasta 1937 y en la del Reino Unido hasta 1949. Se han identificado ms de 400 compuestos qumicos, de los cuales ms de 60 son cannabinoides, siendo los ms abundantes: el cannabinol (CBN), el cannabidiol (CBD) y los ismeros del tetrahidrocannabinol, cuyo principio activo fundamental es el delta 9 tetrahidrocannabinol. ( 9 THC). 8
Los cannabinoides, entindase como tales la marihuana (Cannabis sativa) y su principal componente psicoactivo: el tetrahidrocannabinol (A 9 THC), son sustancias especiales que ejercen sus efectos sobre 2 tipos de receptores especficos (CB1 y CB2) y un ligando endgeno: la anandamida. 4, 9 Es por ello que el cuadro de intoxicacin deviene una mezcla de sntomas de excitacin, depresin y alucinaciones. 6 - 10
Tal combinacin de efectos txicos vara segn la dosis, va de administracin, experiencia del consumidor e incluso el sitio donde se efecta el consumo. Bajo su accin se ponen de manifiesto trastornos de las funciones cognoscitivas, la percepcin, el tiempo de reaccin, el aprendizaje y la memoria. 11, 12 Son frecuentes signos y sntomas clnicos como: midriasis, inyeccin conjuntival, arreflexia corneal (descrita por Loewi en 1945) 7 , sed, disminucin de la memoria a corto plazo, taquicardia sinusal e hipertensin sistlica, hipotermia, embriaguez y otros, a los cuales se suman el olor a "hierba quemada" que despiden el individuo y sus ropas, manchas amarillentas en las bases de los dedos ndice y pulgar, despersonalizacin del sujeto, ansiedad y otras muestras de euforia. En los nios, la ingestin de marihuana produce somnolencia, midriasis e hipotona. 12, 13
Para mejorar el cuadro agudo no existe una terapia especfica, por lo que deben indicarse, segn el caso: - Medidas generales de apoyo y sostn de las funciones vitales - Tratamiento del cuadro psiquitrico (ansiedad y psicosis) Con fines teraputicos han sido sintetizados algunos derivados del 9 THC, conocidos como Nabilona, Dronabinol y Marinol; todos ellos autorizados por la FDA en los Estados Unidos, con empleo justificado en pacientes afectados por cncer, virus de inmunodeficiencia humana y otras enfermedades. 14
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 148 2. COCANA La cocana se considera la droga de abuso probablemente ms utilizada (figura 3). 15-17 El principal alcaloide del arbusto conocido como "coca" (Erythroxylon coca) es la benzoilmetilecgonina, cuyas formas de presentacin reconocidas son: cocana de base libre purificada (crack o rock), cocana de base pura, sulfato de cocana (pasta de coca) y clorhidrato de cocana. 6
Al igual que la marihuana, su consumo se remonta a civilizaciones del mundo antiguo con fines medicinales y vigorizantes. En las postrimeras del siglo XIX y principios del XX se adicion a bebidas no alcohlicas, las cuales fueron prohibidas en 1904. Como anestsico local fue empleado por los otorrinolaringlogos en nuestras clnicas y hospitales hasta la dcada de los 50, cuando fue sustituida por derivados sintticos ms seguros. Esta, tanto como las anfetaminas, afecta 3 tipos de receptores: de noradrenalina, dopamina y serotonina, de manera que sus acciones estimulantes se explican a travs de los siguientes mecanismos: 17 - 19
- Inhibicin de la recaptacin de noradrenalina - Liberacin de dopamina e inhibidor de su recaptacin - Liberacin o bloqueo de la reabsorcin de serotonina - Inhibicin del flujo en los canales de sodio de las clulas neuronales De elevado riesgo para el aparato cardiovascular, provoca hipertensin arterial, taquiarritmias, cardiomegalia, edema pulmonar, neumopericardio, as como ruptura y diseccin de la aorta, de forma tal que no pocas veces ocasiona infarto agudo del miocardio. Este cuadro cardiovascular se acompaa de atrofia cerebral, cefaleas, trastornos de la funcin motora e incluso hemorragias cerebrales, de modo que el desenlace puede ser la muerte como resultado de un estado epilptico, una taquicardia ventricular o un paro cardaco o respiratorio. 20, 21
La persona intoxicada experimenta, euforia, excitacin, ansiedad, desinhibicin y alucinaciones visuales, auditivas, olfatorias y tctiles ("bichos" en la piel), por lo cual se rasca continuamente; todo ello asociado a movimientos compulsivos, que a veces conducen al intento y consumacin suicidas. No hay tratamiento especfico, pero requiere teraputica inmediata segn el cuadro clnico imperante y la conocida fisiopatogenia, por lo que deben tomarse las generales de apoyo y sostn de las funciones vitales y tratar las convulsiones con benzodiazepinas (si no desaparecen, utilizar barbitricos), la hipertensin arterial de acuerdo con su gravedad, las arritmias con betabloqueadores y la hipertermia con medios fsicos.
Figura 3. Coca (Eritroxylon coca) MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 149 3. OPIO Y DERIVADOS Con el nombre de opio (figura 4) se reconoce la "exudacin lechosa desecada, obtenida por la incisin de la corteza verde del Papaver somniferum (Linneo) o su variedad Alba de Candolla (Familia Papaveraceae)". El trmino proviene de la palabra griega opio, que significa jugo. En su estado desecado normal debe dar no menos de 0,5 % de morfina anhidra, principal alcaloide fenantrnico. 22
Figura 4: Opio (Papaver somniferum) De igual manera se expresa en la farmacopea argentina, a partir de su tercera edicin, donde se considera como el "latex concreto obtenido por incisiones de la cpsula an verde del Papaver somniferum (Linneo) y sus variedades (Papaveraceae). 8
Los opiceos, a su vez, son los derivados del opio, naturales o semisintticos, de estructura fenantrnica o bencilisoquinolnica. Los opioides, por su parte, son los agonistas y antagonistas con actividad farmacolgica de "tipo morfina," as como los pptidos opioides naturales y sintticos. De estos ltimos, las endorfinas (encefalinas, dimorfinas, betaendorfinas) atraen poderosamente la atencin por su funcin fisiolgica y propiedades farmacolgicas reconocidas. 22
La morfina, aislada por primera vez por Friederich W.A. Serturner en Hannover, Alemania, en poca tan temprana como 1805, tom su nombre del griego Morfeo (Dios del Sueo en la mitologa griega) en virtud de las caractersticas de este ltimo. Tambin se reconoce vulgarmente como Morfeo, Mor, Srta. Enma, Casablanca y M., entre otros. As, el opio, los opiceos y opioides ejercen su accin sobre los receptores opiceos de modo similar a las endorfnas, solo que de una forma desmedida, al alterar las funciones fisiolgicas: de ah el empleo de antagonistas selectivos para tratar este tipo de intoxicacin. En la actualidad, adems del opio consumido en estado natural por los fumadores de este, los adictos gustan tambin de la morfina y aun con mayor frecuencia de la herona, conocida en su jerga adems como: Caballo, Nieve, Hero, Poderosa, Dama Blanca, Reina y otras denominaciones. La herona es 5 veces ms potente que la morfina y sus efectos, que aparecen ms rpidamente, se describen como el de un sndrome psquico caracterizado por euforia, sensacin de tranquilidad y aumento de la energa vital, supresin del hambre y las preocupaciones, estado placentero cercano al sueo, analgesia y eliminacin de los componentes emocionales del dolor, apata e indiferencia y distanciamiento de la realidad ambiental, disminucin de la actividad fsica, dificultad para la concentracin, cierto hedonismo y labilidad emocional. 22 A esos efectos psquicos se suman, en el MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 150 plano fsico: dificultad para la miccin, miosis pronunciada con pupilas puntiformes, bradipnea (que puede llegar a la depresin respiratoria franca), estreimiento, espasmos biliares y vasodilatacin perifrica. Dosis ms elevadas incrementan la somnolencia, capaz de terminar en un estado comatoso. La tensin arterial puede elevarse por la hipoxia, pero lo habitual es que termine en un colapso cardiorrespiratorio. Su mezcla con cocana recibe el nombre de "speed ball". Dada la liposolubilidad de estos compuestos, su distribucin por el sistema nervioso central y, por ende, su accin central, se hallan garantizadas. Producen sus efectos sobre la base de la estimulacin del sistema de receptores opioides, este ltimo integrado por los siguientes receptores: 6
Mu (): Localizados en la corteza cerebral (lmina IV), tlamo y zona periacueductal MU-1: Analgesia supraespinal y euforia MU-2: Depresin respiratoria, efectos gastrointestinales y dependencia fsica Delta (): Localizados en la corteza frontal, sistema lmbico y tubrculo olfatorio Analgesia espinal, supraespinal y sedacin Kappa (): Localizados en la mdula espinal Analgesia espinal, sedacin, disforia y efectos psicomimticos Sigma (): Efectos psicomimticos, alucinaciones, disforia, taquicardia, hipertensin arterial, estimulacion vasomotora y respiratoria Epsiln (): Poco conocidos El mecanismo de accin de estos receptores, en su mayora presinpticos, se basa en la modulacin inhibitoria del SNC y el plexo mientrico, como consecuencia de una accin inhibitoria sobre la liberacin de los neurotransmisores excitadores. El movimiento inico a travs de los canales correspondientes completa la aparicin de los efectos respectivos; as, el de tipo analgsico depende de la accin sobre los receptores MU en cada una de las localizaciones de estos e inhibicin de la liberacin de la sustancia P en las terminaciones nerviosas aferentes y de la possinptica de dicha sustancia sobre las interneuronas y neuronas eferentes de los haces espinotalmicos. La euforia, y dems acciones sobre el estado de nimo se relacionan con la elevacin de la actividad dopaminrgica de los agonistas MU. Otros mecanismos relacionados con las proencefalinas explican los sndromes de dependencia, tolerancia y supresin o abstinencia, en tanto los efectos depresores de la funcin sexual estn vinculados con la accin sobre el hipotlamo. Se observa una disminucin de la secrecin de FSH, LH, ACTH y, en virtud de ello, una reduccin de la concentracin plasmtica de testosterona y cortisol. Conviene destacar que en los drogodependientes activos, con tolerancia manifiesta, los niveles de las hormonas sexuales son normales; fenmeno MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 151 similar de tolerancia se evidencia en la depresin respiratoria, pero as en la constipacin, presente en los consumidores habituales de opiceos. Tal como expresaran Cabrera Bonet y Torrecilla Jimnez 2 en 1998, existen efectos sumatorios y de tolerancia cruzada con otros depresores del SNC, entre los que figuran el THC y el alcohol. Los signos clnicos caractersticos conforman una trada que se reconoce por: 1. Depresin respiratoria 2. Depresin del sensorio 3. Miosis (pupila puntiforme) El tratamiento de la persona con intoxicacin aguda se resume en las medidas de apoyo y sostn, velando especialmente la respiracin y prescribiendo el uso de naloxona, que es un antagonista especfico de los opiceos. 4. CLARN (Datura estramonium) El clarn (figura 5) es una de las ms de 25 plantas conocidas, poseedoras de propiedades alucinatorias, que puede encontrarse en cualquier tipo de terreno (Berenguer CA. Clarn: perfil toxicolgico. Centro de Toxicologa y Biomedicina, Santiago de Cuba, 2002). Mide entre 30 cm y 1 m de altura, desprende un olor acre desagradable y tiene tallos ramosos de 4 a 6 cm, hojas grandes, anchas, puntiagudas, lobuladas y dentadas, as como flores blancas de un solo ptalo, a manera de embudo o trompeta, y fruto espinoso con cerdillas llenas de semillas. Entre sus componentes se reconocen: daturina, escopolamina, hiosciamina, hioscina, atropina y otros alcaloides esteroidales del tropano, presentes en toda la planta, pero especialmente en las partes jvenes (hojas, flores y semillas). Se le atribuyen acciones medicamentosas como antiespasmdico y antiasmtico. De propiedades alucingenas y psicodlicas, sus efectos son de carcter anticolinrgico y se presentan en forma de taquicardia, sequedad de la piel y mucosas, hipertensin arterial, hipertermia, midriasis y visin borrosa, rubicundez, confusin, irritabilidad, agitacin, excitacin psicomotora, alucinaciones auditivas y visuales, estupor, temblores, parlisis y coma, convulsiones y eventualmente la muerte (Berenguer CA. Clarn: perfil toxicolgico. Centro de Toxicologa y Biomedicina, Santiago de Cuba, 2002). Estos efectos tienen lugar porque antagonizan la accin de la serotonina sobre determinados receptores y sobre otros actan como agonistas, al mismo tiempo que estimulan receptores dopaminrgicos. El lavado de estmago cuando ha habido ingestin, adems de las medidas de apoyo y sostn de las funciones vitales, constituyen el tratamiento en los casos agudos; pero en los graves puede requerirse la cuidadosa administracin de fisostigmina, lo cual demanda monitoreo permanente. 6
A pesar de los diferentes sitios de accin de las drogas antes citadas y de las divergencias en lo concerniente a los neurotransmisores y receptores implicados, todas provocan: - Distorsin de los comportamientos orientados al placer y la recompensa MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 152 - Alteraciones, en principio reversibles y luego irreversibles, de la funcin cerebral - Dependencia psquica o fsica, o ambas - Tolerancia - Refuerzo conductual - Sndrome de abstinencia o supresin Todas esas reacciones estn acompaadas de prdida del contacto con la realidad, despersonalizacin del sujeto y trastornos psiquitricos de mayor o menor gravedad en relacin con el grado y duracin de la exposicin.
Figura 5: Clarn (Datura estramonium) CONCLUSIONES El conocimiento de los aspectos ms generales a tener en cuenta cuando de drogas de abuso se trata, permite comprender el porqu del considerable nmero de acciones encaminadas a prevenir el uso y abuso de tantas sustancias identificadas, capaces de modificar el comportamiento y psiquismo de cualquier ser humano que a ellas se exponga. Asimismo, el reconocimiento de los neurorreceptores como sitios de accin especficos de estas sustancias, as como de los mediadores qumicos cuya desmedida produccin, liberacin o reemplazo tiene lugar por la accin de estas, proporciona un punto de partida para comprender la variabilidad de los sntomas que se presentan segn la personalidad del sujeto, carcter y otras particularidades individuales. Obviamente, la preocupacin y ocupacin de nuestro Estado en la lucha contra este flagelo, la participacin consciente de los profesionales y tcnicos relacionados con las tareas de carcter preventivo que se llevan a cabo y, finalmente, la divulgacin que en el seno de la familia -- como eslabn mas cercano al problema -- debe desarrollarse, habrn de conducir al xito en esta lucha.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 153
CAPITULO 13 MEDICAMENTOS FALSIFICADOS
Los productos inherentemente defectuosos y de baja calidad, como los medicamentos falsificados, son una grave amenaza para la seguridad pblica y de los pacientes y para la calidad de la atencin de salud. Segn afirma la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos, son falsificados ms del 10% de los medicamentos disponibles en el mercado mundial, tanto en los pases desarrollados como en desarrollo. Segn estimaciones, hasta el 25% de los medicamentos utilizados en los pases en desarrollo son falsificados o no cumplen las normas.
Es evidente que la globalizacin y el uso generalizado de Internet parapenetrar en los mercados han dado lugar a la difusin de los productos falsificados. Los pacientes y los consumidores son las principales vctimas de los medicamentos falsificados. Para protegerlos contra los efectos perjudiciales de los medicamentos falsificados, es necesario facilitarles la informacin y la formacin adecuadas sobre las consecuencias de los medicamentos falsificados. En tanto que dispensadoras vanguardistas de atencin de salud, las enfermeras son elementos primordiales para incrementar la vigilancia contra los medicamentos falsificados y para una mayor comunicacin de esos medicamentos.
Segn la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), un medicamento falsificado es el que est deliberada y fraudulentamente mal etiquetado en cuanto a su identidad y fuente y puede incluir productos con ingredientes exactos y envase falso, con ingredientes falsos, sin ingredientes activos, o con ingredientes activos insuficientes.
Anlogamente, la Federacin farmacutica internacional (FFI) define los medicamentos falsificados como el etiquetado deliberadamente fraudulento respecto de la identidad, composicin o fuente de un producto medicinal acabado, o de un ingrediente para la preparacin de un producto medicinal.
Segn la Organizacin Mundial de la Salud, un medicamento de baja calidad es un medicamento genuino, elaborado por fabricantes legtimos, que no cumple las especificaciones y normas de MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 154 calidad. Esos medicamentos resultan de una prctica de fabricacin deficiente o de condiciones de almacenamiento inadecuadas.
Los medicamentos inferiores pueden ser consecuencia de negligencias, errores humanos, recursos humanos y financieros insuficientes, o falsificacin. Algunas veces produce medicamentos inferiores un fabricante legtimo que se implica en actividades criminales. Cuando se producen medicamentos de baja calidad para hacer unos beneficios ilegales, esos medicamentos son falsificaciones.
La falsificacin puede afectar tanto a los productos genricos como a los de marca, a las recetas de medicamentos y a la automedicacin, al igual que a los remedios tradicionales. Pueden contener ingredientes distintos, inocuos y txicos, o diferentes cantidades de ingredientes.
Adems de los ingredientes activos falsos o alterados (es decir con actividad farmacolgica u otro efecto directo sobre la enfermedad), hay tambin ingredientes inactivos falsos o diluidos (excipientes), que tambin pueden ser perjudiciales para los pacientes. Los excipientes se emplean en la composicin de los medicamentos, algunas veces como medio de administracin de stos, y son generalmente sustancias inertes o poco activas farmacolgicamente. En algunos pases, se dan actividades criminales por las que se consiguen medicamentos caducados, rechazados o robados, se cambia su fecha de caducidad o la informacin de seguimiento y los productos se vuelven a introducir en el sistema de distribucin.
Tambin se da la manipulacin de los productos: por ejemplo, vaciar el medicamento y llenar el envase con un producto falso. Los medicamentos falsificados abundan en los pases en que fallan las infraestructuras de la atencin de salud, por ejemplo en los pases desorganizados por la guerra, y en los que las estructuras reglamentarias y el cumplimiento son laxos e insuficientes. Asimismo, es ms probable que se den cuando los medicamentos esenciales son muy caros y, por ello, inasequibles para la mayora de los que lo necesitan, lo que lleva a los consumidores a buscar productos ms baratos en otras fuentes.
Los medicamentos falsificados son inseguros e ineficaces, no curan ni previenen la enfermedad y pueden llegar a causar daos al paciente. Los medicamentos falsificados dan lugar a malversacin de recursos en la compra, inventario, transporte y distribucin, con efectos nulos o insignificantes, o con resultados desastrosos para los pacientes, como envenenamiento, discapacidad y muerte. Los medicamentos falsificados estn entre las primeras causas de resistencia a los agentes antimicrobianos en enfermedades contagiosas tales como la tuberculosis.
Por ejemplo, los agentes antimicrobianos falsificados pueden transformar un caso de tuberculosis que poda curarse en tres meses con un costo de 11 dlares EE.UU. en un caso de tuberculosis resistente a mltiples medicamentos, cuyo tratamiento durar dos aos y que resulta ms de 100 veces ms caro que los medicamentos de primera lnea utilizados para tratar las formas no resistentes. 6
La amplitud del problema
Las cifras de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) indican que los pases en desarrollo representan alrededor del 60% de los casos comunicados de medicamentos falsificados y de baja MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 155 calidad. 7 En los pases en desarrollo, se encuentran en general medicamentos falsificados vitales, no secundarios, como los que se emplean para tratar estados en que la vida se ve amenazada, como el paludismo, la tuberculosis y el VIH/SIDA. Un estudio reciente, hecho por la OMS, sobre la equivalencia de los preparados contra el paludismo en siete pases africanos revel que hasta el 38% de las pastillas de cloroquina y hasta el 90% de las de sulfadoxina/pirimetamina quedaban por debajo de las normas. Adems, en un estudio publicado en The Lancet se llegaba a la conclusin de que hasta el 40% de los productos de artesunate (el mejor medicamento actual para combatir el paludismo resistente) no contienen ingredientes activos y, por tanto, no tienen efectos teraputicos contra el paludismo. Segn estimaciones de la Organizacin Mundial de la Salud, podran evitarse alrededor de 200.000 muertes anuales de paludismo, si los medicamentos tuviesen la calidad suficiente para tratar realmente la enfermedad.
En un estudio de los medicamentos falsificados, realizado por la OMS en 20 pases, entre enero de 1999 y octubre de 2000, se constat que en el 60% de los 325 casos el producto no tena ingrediente activo.8 En 2003, la OMS comunic que entre los medicamentos falsificados notificados entre 1999 y 2002 figuran analgsicos y medicamentos contra la fiebre, medicamentos contra el paludismo, contra el asma y antialrgicos, antibiticos, hormonas y esteroides.9 En un estudio hecho por la OMS entre 1992 y 1994, hasta el 51% de los casos de falsificacin descubiertos revelaron que esos medicamentos no tenan ingrediente activo ninguno. Entre las falsificaciones, otro 17% contena un ingrediente errneo, mientras que otro 11% contena concentraciones de medicamento activo ms dbiles que las recomendadas. En realidad, algunas de esas llamadas medicaciones contenan venenos capaces de causar discapacidades graves o la muerte. En conjunto, slo el 4% de los medicamentos falsificados contenan la misma cantidad y calidad de medicacin que los correspondientes medicamentos autnticos. 10
El comercio de medicamentos falsificados es ms frecuente en los pases cuyo control y observancia de la reglamentacin de los medicamentos es dbil, los medicamentos bsicos son escasos y poco fiables, los mercados no estn regulados y los medicamentos son caros. Como muestran los datos siguientes, los medicamentos falsificados estn muy difundidos y son causa de preocupacin en todo el mundo.
.. Uno de cada 10 medicamentos vendidos en el mundo es falso y carece de efectos mdicos, pero genera 32.000 millones de dlares EE.UU. al ao en ventas a agentes de medicamentos falsificados. ..En los pases pobres, hasta el 25% de los medicamentos son falsificados, y abundan especialmente entre los que se venden en la calle. ..Las compaas farmacuticas designan generalmente a China, Nigeria y las antiguas Repblicas Soviticas como epicentros de la produccin de medicamentos falsificados. Otras fuentes que se han sugerido son Egipto, Pakistn, la India e Indonesia. 11 ..En 1992, por lo menos 233 nios de Bangladesh murieron despus de tomar un jarabe a base de paracetamol, que iba teido con anticongelante. ..En 1990, 109 nios nigerianos murieron en circunstancias similares. ..En 2001, 192.000 personas, segn estimaciones, murieron en China por medicamentos falsificados. 12 Algunas mueren por las toxinas que se encuentran en los medicamentos falsificados y otras, por infecciones al tomar grageas falsificadas en vez de antibiticos. .. En 2003, la Food and Drug Administration, de los Estados Unidos, alert de que unos 200.000 frascos falsificados de Lipitor, medicamento ampliamente utilizado contra el colesterol, se haban MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 156 abierto camino hasta el mercado, lo que representaba "un riesgo importante para los consumidores. 13 .. En el Sudeste Asitico, parece que la situacin ha alcanzado un nivel muy grave. En Bangladesh, en un muestreo de 5.000 medicamentos, hecho por el Laboratorio de salud pblica y pruebas de medicamentos, se constat que 300 medicamentos eran falsificados o de muy baja calidad. .. En pases ms ricos, los medicamentos que parecen falsificarse con ms frecuencia son los medicamentos caros relacionados con el estilo de vida, como los medicamentos contra la disfuncin erctil, las hormonas y los esteroides, y los antihistamnicos. 14 .. En la India, adems de los medicamentos para la tuberculosis y el paludismo, se falsifican frecuentemente los jarabes contra la tos. Jarabes contra la tos que contienen el doble de la codena permitida se venden como falsificaciones de marcas conocidas. Las investigaciones realizadas en la India han revelado tambin medicamentos falsificados que contienen polvo de tiza.15
Daando los pacientes de VIH En 2002, GlaxoSmithKline de los Estados Unidos descubri frascos sospechosos con 60 tabletas de Combivir (lamivudina ms zidovudina), que en realidad contenan otro medicamento, Ziagen (sulfato de abacavir). La compaa estableci que para las grageas de Combivir se haban apuesto etiquetas falsas en dos frascos de Ziagen y que las etiquetas de otros dos frascos eran sospechosas. Ambos medicamentos se utilizan en combinacin para tratar la infeccin del VIH y pueden causar reacciones de hipersensibilidad peligrosas en pacientes que tomen otros medicamentos de la combinacin.
Compras por Internet La llegada de Internet ha impulsado el comercio de medicamentos falsificados al facilitar el establecimiento de farmacias por Internet, es decir, de sitios web desde los que se venden medicamentos. Algunas farmacias por Internet son sucursales de farmacias de la comunidad. Otras existen slo en Internet y envan los medicamentos directamente desde un almacn. Algunas farmacias por Internet recetan de manera ilegal y poco segura, no exigen recetas para vender los medicamentos y pueden poner en peligro la vida de los pacientes.
Con Internet se ha ampliado el alcance de los que tratan de vender medicamentos falsificados, de manera que cualquiera en cualquier parte del mundo es una vctima en potencia. Las farmacias por Internet fomentan el autodiagnstico y el autotratamiento, en el sentido de que los medicamentos pueden comprarse libremente sin control profesional y competente de salud. Por ejemplo, un farmacutico autorizado nunca podr revisar la receta para avisar de posibles efectos secundarios y de interacciones entre medicamentos.
En algunos pases industrializados en los que los medicamentos son caros, los pacientes buscan otros lugares en que comprar productos farmacuticos ms baratos. Por ejemplo, en los dos ltimos aos, el nmero de paquetes con medicamentos de receta, que entran en los Estados Unidos procedentes de otros pases ha aumentado un 1.000 por ciento. La Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos ha investigado 71 incidentes de medicamentos falsificados en los siete ltimos aos, pero afirma que siguen pasando muchos medicamentos ilegales.16 El Viagra, medicamento utilizado para corregir la disfuncin de la ereccin, es, segn se afirma, el medicamento ms falsificado de los que se MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 157 encuentran a la venta en Internet.
En 1999, para combatir las farmacias ilegales en Internet, la Asociacin nacional estadounidense de consejos de farmacia (NABP) estableci el programa voluntario de los Sitios verificados de prctica farmacutica por Internet. Este programa tiene por objeto ayudar al pblico a identificar adecuadamente las farmacias autorizadas de Internet que han aceptado cumplir las leyes federales y de los estados. Otros pases examinan los modos de establecer salvaguardias similares.
Los profesionales de salud pueden aconsejar a los pacientes que no compren medicamentos en Internet cuando no hay garanta de que el producto sea autntico.
viajes internacionales Los medicamentos falsificados entran tambin en contacto con un pblico ms amplio a travs de los turistas y estudiantes que viajan. A veces, los viajeros visitan pases en los que se practica la falsificacin y, como no estn informados de los peligros de la compra de medicamentos en los mercados abiertos o por Internet, los adquieren en fuentes no autorizadas. En los mercados pblicos de todo el mundo se venden pldoras por unidades, pero no hay garanta de que esas pldoras sean verdaderos medicamentos.
Caso monogrfico: Peligros de la compra internacional por Internet En 2004, la FDA y Johnson & Johnson identificaron un sitio de Internet en el extranjero que venda parches anticonceptivos falsificados que no contenan ningn ingrediente activo. Esos parches falsificados se promovan como parches transdrmicos Ortho Evra, aprobados por la FDA, y fabricados por Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., filial de Johnson & Johnson's.
Los clientes reciban los paquetes de parches sin el ingrediente activo necesario para que fueran eficaces. Ms an, las falsificaciones se enviaban a los clientes en bolsas sencillas de plstico con cerradura de cremallera, sin identificacin de materiales, nmeros de lote, fechas de caducidad ni ninguna otra informacin de etiquetado. Los parches falsificados no protegan de ningn modo contra el embarazo. El nombre de dominio, www.rxpharmacy.ws, pareca ser propiedad de American Style Products de New Delhi, India. El sitio venda adems otros productos que daban la impresin de ser versiones de medicamentos aprobados por la FDA. La FDA obtuvo la colaboracin del prestatario de servicios por Internet, radicado en los Estados Unidos, para detener el servicio a este sitio.
El parche anticonceptivo Ortho Evra, aprobado por la FDA, es un adhesivo que contiene la combinacin de un estrgeno y una progestina para fines anticonceptivos. El parche se aplica a la piel del abdomen de la mujer, a la parte superior del brazo, a la parte superior del torso o a las nalgas, durante siete das. Durante tres semanas (en total, 21 das) - se aplica un nuevo parche cada semana; la semana siguiente a esas tres no se aplica parche ninguno.
El producto falsificado es un producto de cuatro centmetros cuadrados, de color marrn, hecho de tejido, y tiene 5 agujeros que aparecen como puntos rojos en el centro del lado superior del parche. Este producto tiene adems un cuadrado de color naranja, de dos centmetros cuadrados que parece de gasa, bajo el forro de plstico del envs del parche. El producto no llega envasado en una bolsa sellada, ni tiene nmero de lote ni fecha de caducidad. [Fuente: Comunicado de prensa de la FDA] MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 158
Consecuencias de los medicamentos falsificados y de baja calidad Los medicamentos falsificados pueden tener efectos graves. Algunas de sus principales consecuencias son: fallos del tratamiento, erosin de la confianza del pblico en la atencin de salud, enfermedades prolongadas, efectos secundarios inesperados, resistencia antimicrobiana e, inclusive, la muerte.
El uso regular de medicamentos inferiores o falsificados da lugar a fracasos teraputicos y, en muchos casos, puede producir la muerte. Durante la epidemia de meningitis en Nger en 1995, se pusieron vacunas falsificadas a ms de 50.000 personas; las vacunas se haban recibido como regalo de un pas que crea que eran seguras. La inmunizacin con esa vacuna inferior produjo 2.500 muertes.
El consumo de jarabe de paracetamol para combatir la tos, preparado con dietylenglycol (producto qumico txico que se utiliza como anticongelante) produjo 89 muertes en Hait en 1995 y 30 muertes de lactantes en la India en 1998.
En 1999, como mnimo 30 personas murieron en Camboya despus de tomar productos contra el paludismo falsificados, preparados a base de sulphadoxinapyrimethamina (productos contra el paludismo ms antiguos y menos eficaces), que se vendan como Artusenate.
Los medicamentos falsificados minan la confianza del pblico en los profesionales de atencin de salud y en los sistemas de salud, lo que puede producir renuncia a utilizar los medios de atencin de salud. Por otra parte, tambin puede inducir a los pacientes a consumir ms servicios de salud mediante consultas a distintosprofesionales y centros, si los medicamentos dispensados no surten efecto.
Las enfermeras desempean una funcin fundamental en la administracin de los medicamentos y con frecuencia tienen tambin funciones de receta y de administracin de los medicamentos, sobre todo en contextos de atencin primaria de salud.
Estn bien situadas para seguir de cerca los efectos primarios y secundarios de los medicamentos y han de estar atentas para observar cualquier seal de falsificacin, como envases, etiquetado, descripcin de dosis, etc. inadecuados, (vanse documentos anexos). Las enfermeras tienen tambin una funcin primordial en la formacin del pblico en cuanto a los peligros que conlleva la compra de medicamentos por Internet o en la calle, de fuentes no autorizadas. No es tico administrar a sabiendas medicamentos falsificados que causarn daos al paciente.
Medicamentos falsificados y resistencia antimicrobiana
Los medicamentos falsificados son un grave problema que influye directamente en la resistencia antimicrobiana. Segn estimaciones, el 5% de los antibiticos que se venden en el mundo son medicamentos falsificados que cuestan la vida a sus vctimas en todo el mundo.17 La resistencia a los antibiticos aparece all donde se abusa de ellos, donde se utilizan mal, o se administran a niveles inferiores a los de las directrices de tratamiento recomendadas.
MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 159 Los medicamentos antimicrobianos han salvado la vida y aliviado el sufrimiento de millones de personas y han mejorado en medida importante la esperanza de vida. Estos beneficios se ven ahora en peligro por la aparicin y difusin de microbios que son resistentes a los medicamentos baratos y accesibles, o medicamentos de primera lnea. Las infecciones bacterianas, que son las que ms contribuyen a la enfermedad en los humanos, son tambin aquellas en las que es ms evidente la nueva resistencia microbiana: enfermedades diarreicas, infecciones del tracto respiratorio, meningitis, infecciones de transmisin sexual e infecciones contradas en los hospitales. Especial inters tiene el desarrollo de resistencia a los medicamentos generalmente utilizados para combatir el paludismo, como lo es tambin la aparicin de resistencia a los medicamentos contra el VIH.18
La aparicin y la difusin de la resistencia antimicrobiana es un problema complejo causado por varios factores, entre ellos las prcticas humanas. Algunos factores esenciales en la aparicin de resistencia a los medicamentos son su infrautilizacin por falta de acceso, la dosificacin inadecuada, la mala utilizacin y la falsificacin o los antimicrobianos que no cumplen las normas. El conocimiento de los profesionales de salud y de los pacientes y los mecanismos de reglamentacin de los medicamentos son tambin importantes factores que contribuyen a ello. La automedicacin con antimicrobianos es otro factor que contribuye en medida importante a la resistencia. Los antimicrobianos autoadministrados pueden ser innecesarios, sus dosis son frecuentemente inadecuadas, o quiz no contienen la cantidad suficiente del elemento activo, especialmente si son medicamentos falsificados. En muchos pases en desarrollo, los antimicrobianos se compran libremente y es imposible garantizar su calidad. Adems de causar muertes, los medicamentos antimicrobianos falsificados, con cantidades voluntariamente reducidas del ingrediente activo, contribuyen al problema de la resistencia a los medicamentos pues hacen que fracasen los tratamientos. Las consecuencias de la resistencia a los antimicrobianos son graves. Las infecciones causadas por los microbios resistentes no responden al tratamiento, lo que da lugar a enfermedades prolongadas y mayores riesgos de muerte. Los fallos del tratamiento dan lugar tambin a periodos ms largos de ineficacia, que hacen que aumente en la comunidad el nmero de personas infectadas, exponiendo a la poblacin en general al riesgo de contraer la cepa resistente de la infeccin.
Cuando las infecciones se hacen resistentes a los antibiticos de primera lnea por los productos falsificados o por otros factores, el tratamiento ha de pasar a los medicamentos de segunda o de tercera lnea, que casi siempre son mucho ms caros y, a veces, tambin ms txicos. En muchos pases, el costo de esos medicamentos de sustitucin es muy elevado y alienta an ms la fabricacin fraudulenta de medicamentos falsificados, que se venden a precios ms baratos.
Comunicacin de los medicamentos falsificados Si se sospecha que un medicamento puede ser falso, lo primero que hay que hacer es ponerse en contacto con la compaa que lo fabrica. Ha de informarse al resto del personal de la institucin de salud (de la clnica de la comunidad, del hospital, de la prctica privada) de que es posible que haya entrado un producto falsificado. Tambin debe informarse a las autoridades encargadas de hacer cumplir la ley (p. ej. la polica, las aduanas) y a las autoridades de reglamentacin (vase grfico). Es importante conservar muestras del producto sospechoso, ya que se precisarn pruebas si el medicamento es realmente falsificado.
Caso monogrfico: Pacientes informados alertan a otros de las falsificaciones MSc. Rger Gonzlez Gonzlez 160 En 2002, el Bulletin of Experimental Treatments for Aids, publicacin dirigida por activistas del tratamiento del SIDA, avisaba a sus lectores de que: La falsificacin de la hormona del crecimiento humano empleada para luchar contra el sndrome del desgaste - es un problema cada vez mayor. Como los vendedores ambulantes que venden relojes Rolex por 20 dlares, los sitios de Internet que ofrecen a precios reducidos la hormona del crecimiento humano resultan increbles y no debe drseles crdito. Pero los medicamentos falsificados tambin pueden entrar en la cadena normal de distribucin, con envases y nmeros de lote de fabricacin falsos. El artculo pasa despus a especificar que la nica variacin visible se encuentra en el nmero de lote y en el diseo del envase. En el sitio www.aids.about.com se avisaba adems que los medicamentos falsificados llevan el nmero de lote MNK612A con la fecha de caducidad de 08/02. El medicamento falso tiene un aspecto harinoso en vez del aspecto slido caracterstico del medicamento autentico.
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