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Anti Histamnicos

Marcio Ferrarini 2014

Histamina
Amina com propriedades vasodilatadoras Envolvida na resposta imunolgica

Histamina
Composto por um anel imidazlico Uma cadeia de 2 carbonos Uma amina primria

Formas tautomricas

1:4

Tautomeria o caso particular de isomeria funcional em que os dois ismeros ficam em equilbrio qumico dinmico.

Literatura cita cerca de 94% da forma monoprotonada em pH fisiolgico

Aes Fisiolgicas da Histamina


Tecido Pulmes Musculo Liso Vascular Endotlio Vascular Nervos Perifricos Corao Estmago SNC Efeito Broncoconstrio Dilatao das Vnulas ps capilares Venoconstrio Contrao e separao das clulas endoteliais Sensibilizao das terminaes nervosas Pequeno aumento da frequncia Aumento da secreo de suco gstrico Neurotransmissor Manifestaes Similar asma Eritema Edema Prurido e dor Insignificantes Doena ulcerosa pptica Estado de viglia

Biossntese e Degradao

Receptores de histamina
Existem 4 subtipos conhecidos de receptores de histamina, todos so receptores acoplados protena G
H1 : hidrlise de fosfatidilinositol:
trifosfato de inositol (IP3) [Ca2+] Intracelular diacilglicerol (DAG) ativao proteinoquinase C fosforilao protenas alvo no citosol

H2 : AMP cclico (cAMP) H3 : AMP cclico (cAMP) H4 : AMP cclico (cAMP) e [Ca2+] Intracelular

Receptores de Histamina
PLA e PLC : fosfolipases DAG: diacilglicerol PKC: proteinoquinase C INS P3: trifosfato de inositol AC: adenilatociclase cAMP: AMP cclico MAPK: Proteinoquinase ativada por mitgenos
http://www.nature.com/nrn/journal/v4/n2/full/n rn1034.html

Classes de Anti-histamnicos

Aes Fisiolgicas da Histamina


Tecido Pulmes Musculo Liso Vascular Endotlio Vascular Nervos Perifricos Corao Estmago SNC Efeito Broncoconstrio Dilatao das Vnulas ps capilares Venoconstrio Contrao e separao das clulas endoteliais Sensibilizao das terminaes nervosas Pequeno aumento da frequncia Aumento da secreo de suco gstrico Neurotransmissor Manifestaes Similar asma Eritema Receptor H1 H1

Edema Prurido e dor Insignificantes Doena ulcerosa pptica Estado de viglia

H1 H1 H2 H2 H3

Fisiopatologia da Histamina
Mastcitos sensibilizados possuem IgE em sua superfcie Caso haja contato destas clulas com antgenos desgranulao clula liberao de histamina

Fisiopatologia da Histamina
Histamina se liga a receptores H1 dos vasos
fluxo sanguneo permeabilidade vascular Inflamao

Fisiopatologia da Histamina
EFEITOS CLNICOS IMPORTANTES:
Rinite alrgica: edema mucosa nasal congesto nasal Urticria aguda placas pruriginosas na pele Choque anafiltico (anafilaxia)
vasodilatao sistmica com queda da PA broncoconstrio e edema de glote

Receptor H1 Hiptese 1976


Atrao entre a cadeia lateral e o stio I (eletrosttica)

Atrao entre N1 e stio III (Ligao de hidrognio)

Atrao entre N3 e stio II (Ligao de hidrognio)

Receptor H1 Sequenciamento de protenas

Receptor H1 Sequenciamento de protenas

Inibidores da Liberao de Histamina


No so capazes de reverter o broncoespasmo causado por antgenos (no so antagonistas) Estabilizam a membrana dos mastcitos (inibem a degranulao)

Cromolin sdico

nedocromil

Inibidores da Liberao de Histamina

Anti-Histamnicos
So antagonistas da histamina

Receptor de histamina ocupado, mas no ativado

Evoluo dos Anti-histamnicos

Anti-histamnicos H1 de Primeira Gerao


Possuem uma estrutura geral:

Utilizado no tratamento de manifestaes alrgicas

Anti-histamnicos H1 de Primeira Gerao


Possuem ao em receptores colinrgicos, dopaminrgicos e serotoninrgicos

Acetilcolina

dopamina

serotonina

Histamina

Efeitos adversos:
sedao, reduo das habilidades cognitivas, sonolncia (SNC) Viso turva, boca seca, reteno urinria (perifricos)

Relao Estrutura Atividade Anti-histamnicos H1 1 Gerao


Ar: aromticos ou heterocclicos X: nitrognio, carbono ou oxignio Espaador: em geral 2 ou 3 tomos de carbono, saturado ou insaturado R: grupos alquil, em geral metilas

Relao Estrutura Atividade Anti-histamnicos H1 1 Gerao


X:
Oxignio: forte ao sedativa Nitrognio: mais ativos e mais txicos Carbono: menos ativos e menso txicos

Anti-histamnicos H1 1 Gerao Etilenodiaminas

Anti-histamnicos H1 1 Gerao Etilenodiaminas

Anti-histamnicos H1 1 Gerao steres ou Etanolaminas

Anti-histamnicos H1 1 Gerao Etanolaminas

Anti-histamnicos H1 1 Gerao Etanolaminas


Estes compostos possuem uma acentuada ao anti-colinrgica (boca seca, viso turva, taquicardia, reteno urinria)

Estrutura geral dos anticolinrgicos

Como as etilenodiaminas, possuem acentuada ao no SNC, causando sonolncia.

Anti-histamnicos H1 1 Gerao Etanolaminas


Como as etilenodiaminas, possuem acentuada ao no SNC, causando sonolncia. Um sal da difenidramina utilizado como antienjo (dimenidrinato)

.
cloroteofilina

Anti-histamnicos H1 1 Gerao Alquilaminas

Anti-histamnicos H1 1 Gerao Alquilaminas

Anti-histamnicos H1 1 Gerao Alquilaminas


Possuem meia vida mais longa e menor ao central que as classes previamente discutidas Quando os aneis so diferentes, h a formao de um carbono quiral e existe uma diferena importante na ao dos ismeros.

Anti-histamnicos H1 1 Gerao Piperazinas

Anti-histamnicos H1 1 Gerao Piperazinas

Anti-histamnicos H1 1 Gerao Piperazinas


Compostos com atividade anti-histamnica e anti-colinrgica Utilizados normalmente para enjo cintico e supresso da nusea e vmito A hidroxizina utilizada como anti-histamnico e, em maiores doses, no tratamento da ansiedade

Anti-histamnicos H1 1 Gerao Tricclicos: fenotiazinas

Anti-histamnicos H1 1 Gerao Tricclicos: fenotiazinas

Anti-histamnicos H1 1 Gerao Tricclicos: fenotiazinas


Semelhana estrutural com os antipsicticos da classe das fenotiazinas. Ex:

clorpromazina

Meia vida longa e ao sedativa intensa

Anti-histamnicos H1 1 Gerao Tricclicos: dibenzocicloheptanos

Anti-histamnicos H1 1 Gerao Tricclicos: dibenzocicloheptanos

Resumo Anti H1 de 1 Gerao


Classe Etilenodiaminas Etanolaminas Alquilaminas Insnia Piperazinas Fenotiazinas Dibenzocicloheptanos Boca seca Cinetose Reteno Urinria Urticria (Fenotiazinas: + fotossensibilidade e ictercia) Rinite alrgica Dilatao da pupila Anafilaxia Ressecamento dos olhos Aplicaes Efeitos adversos Sedao Tontura

Anti-histamnicos H1 2 Gerao
Possuem maior seletividade para os receptores H1 Atividade anti-colinrgica reduzida Capacidade reduzida de atravessar a barreira hemato-enceflica

Anti-histamnicos H1 2 Gerao
Zirtec

Allegra

Proibido ANVISA: arritmia cardaca

Anti-histamnicos H1 2 Gerao
Piperazinas: cetirizina o metablito obtido pela oxidao da hidroxizina, possui longa durao e alta seletividade H1. Pode causar alguma sedao. Estuda-se a obteno de enatimeros puros (sedao)

Anti-histamnicos H1 2 Gerao
Alquilaminas: a acrivastina um derivado da triprolidina (1 gerao), com a introduo de um cido carboxlico. A penetrao no SNC reduzida e seu uso , em geral associado descongestionantes

Acrivastina

Anti-histamnicos H1 2 Gerao
Talazinonas: a azelastina utilizada como spray nasal para rinite alrgica, alm de ser um antagonista da histamina, possui a capacidade de estabilizar a membrana dos mastcitos

azelastina

Anti-histamnicos H1 2 Gerao
Piperidinas:

Anti-histamnicos H1 2 Gerao
Piperidinas: a loratadina e a desloratadina so relacionadas primeira classe de antihistamnicos H1 tricclicos e aos antidepressivos. No possui ao sedativa nem efeitos cardiotxicos. Possuem maior meia-vida. A metabolizao da loratadina leva formao da desloratadina, que possui maior ao antagonista.

Anti-histamnicos H1 2 Gerao
Piperidinas: a terfenadina e a fexofenadina foram o primeiro grupo de anti-histamnicos no sedativos, porm a primeira (terfenadina) foi proibida pois mostrou ao cardaca por bloqueio do canal de potssio do tecido cardaco.

Anti-histamnicos H1 2 Gerao
Carter anftero (ex: cetirizina)

Anti-ulcerognicos
O estmago produz de 2 a 3 litros de suco gstrico diariamente, com pH entre 1,0 a 2,0 Essa secreo ocorre por meio de uma bomba de H+/K+ e modulada por ACh, Gastrina e histamina

Anti-ulcerognicos
Receptores H2 so responsveis pela ativao da via do AMPc Antagonistas H2 bloqueiam reversivel e competitivamente a ligao da histamina.

Anti-ulcerognicos
Anti-histamnicos H2

Anti Histamnicos H2
Bem tolerados No possuem ao aprecivel no SNC Estrutura geral:

Anti-ulcerognicos
Inibidores da bomba de prtons: Bloqueiam a H+/K+ _ATPase, sendo superiores na supreo de cido comparados aos anti-histamnicos H2, o omeprazol o prottipo dos inibidores. So pr-farmacos, que dependem da sua ativao no canalculo da clula parietal

Anti-ulcerognicos
Inibidores da bomba de prtons: A ativao consiste na converso em sulfenamida que forma uma ligao covalente com um resduo de cistina da H+/K+ _ATPase. A inativao irreversvel, com supresso prolongada da secreo de cido

Anti-ulcerognicos
Inibidores da bomba de prtons

Anti-ulcerognicos
Inibidores da bomba de prtons Indicao: lcera hemorrgica e doena ulcerosa pptica associada a H. pilori

Anti-ulcerognicos
Estrutura Geral:

Dever de casa
Fazer a distribuio de espcies x pH para loratadina, desloratadina, fexofenadina e terfenadina. Usar pH usual do corpo humano, aproximadamente:
estmago 1,0 intestino 8,0 extracelular 7,4 intracelular 6,8

Para cada caso registrar a espcie mais abundante

Atividade
1. Porque a desloratadina o nico antihistamnico H1 aprovado pela FDA para o tratamento da rinite alrgica e outras condies em pilotos de aviao comercial? 2. Dos frmacos anti-histamnicos:
Dimenidrato Fexofenadina Nizatidina Prometazina Ciproeptadina Ranitidina Hidroxizina Difenidramina Loratadina Cetirizina Doxilamina Cimetina

Comparar sua estrutura com os antagonistas muscarnicos e dizer qual pode ter atividade antagonista muscarnica

Atividade
3. Identificar R X e Y nos anti-histamnicos H2 4. Identificar R1, R2, R3 e R4 nos inibidores da H+/K+ _ATPase