GUA INTEGRACIN: Unidad 7

En relacin con el caso clnico de la Gua de Integracin anterior, al paciente se le someti a una Cintigrafa (defina el trmino) pulmonar por sospechas de un Tromboembolismo pulmonar. Cintigrafa: es la creacin de una imagen obtenida por cmaras que detectan las emisiones radioactivas de un radion clido in!ectado a medida que se distribu!e en diferente medida por todos los te"idos del organismo. #a imagen obtenida a partir de un detector mvil se denomina tomografa, mientras que la imagen captada por un dispositivo con cmara esttica se conoce como gammafotografa. a) In!e"tig#e la" $a"e" f"ica" de e"te e%amen& 'e #"( Tecnecio )) *ara dic+o e%,men& Identifi-#e dic+a "#"tancia. "e/ale "#" caracter"tica" fi"ico-#mica"& 0efina gamac,mara1 '2ECT1 2ET& 3a"e" f"ica" de la cintigrafa: Tecnecio )): es un istopo tra$ador radiactivo, ampliamente utili$ado en %edicina &uclear. El tecnecio'((m se produce mediante el bombardeo del molibdeno ()%o, con neutrones. El ((%o resultante, decae con una semi'vida de ** horas, a un estado metaestable +,icho de un sistema- .ue se encuentra en equilibrio aparente, pero que puede cambiar a un estado ms estable/ de Tc. Este proceso permite la produccin de ((mTc para fines m0dicos. 1resenta un periodo de vida mu! corto, lo que conduce a una eliminacin mu! rpida del cuerpo. Emite un ra!o gamma de simple energa, sin acompa2amiento de emisin beta, lo permite una alineacin ms precisa de los detectores de imgenes. Gamac,mara: es una mquina computari$ada que captura imgenes, com nmente utili$adas en medicina nuclear como instrumento para el estudio de enfermedades. Consta de un equipo de deteccin de radiacin gamma, esta radiacin procede del propio paciente a quien se le in!ecta, generalmente por vas intravenosa, un tra$ador radiactivo. '2ECT: la sigla 31ECT significa- Tomografa computari$ada de emisin monofotnica. 4sta es una t0cnica m0dica de tomografa que utili$a ra!os gamma, la cual crea imgenes de m ltiples vistas,puesto que gira alrededor del paciente, produciendo imgenes tridimensionales, coronales, sagitales, transversales ! oblicuas.

 2ET: la sigla 1ET significa- tomografa por emisin de positrones. sta es

una t0cnica no invasiva de diagnstico e investigacin 5in vivo5 por imagen capa$ de medir la actividad metablica del cuerpo humano, la cual se basa en detectar ! anali$ar la distribucin tridimensional que adopta en el interior del cuerpo un radiofrmaco de vida media ultracorta administrado a trav0s de una in!eccin intravenosa. #a imagen se obtiene gracias a que los tomgrafos son capaces de detectar los fotones gamma emitidos por el paciente. $) Indi-#e "i Ud& "ometera a #na *aciente con #n em$ara4o de 5 "emana" de ge"taci(n en -#e Ud& "o"*ec+ara e"e diagn("tico a dic+o e%amen 6 f#ndamente "# re"*#e"ta de ac#erdo a "#" conocimiento" de em$riologa& &o sometera a una mu"er embara$ada a un e6amen con sustancias radiactivas, puesto que el feto correra muchos riesgos de contraer alguna enfermedad, !a que la radiacin ioni$ante puede producir da2os cerebrales en 0ste tras la e6posicin prenatal aguda a dosis superiores a 788 m3v entre las ) ! las 79 semanas de gestacin ! a :88 m3v entre las semanas 7* ! :9. #os estudios no han demostrado riesgo para el desarrollo del cerebro fetal con la e6posicin a la radiacin antes de la semana ) o despu0s de la semana :9, requisito que no cumple este embara$o, pues el feto slo tiene 7: semanas de gestacin. ;dems ha! radion clidos que pueden transpasar la placenta con facilidad, como por e"emplo el !odo, aumentado la probabilidad de que el feto contraiga, posteriormente, cncer o alguna enfermedad tiroida. <&ota- "ie!ert ("m$olo '!) es una unidad derivada del 3I que mide la dosis de radiacin absorbida por la materia viva, corregida por los posibles efectos biolgicos producidos. 7 3v es equivalente a un "oule dividido 7 =ilogramo +> =g' 7/. ?n nivel normal +no nocivo/ de radiacin sobre un individuo puede ser : o @ milisieverts En el caso del traba"ador de una central nuclear, este nivel puede llegar a A,9 milisieverts. ?n nivel de 9 sieverts le causara la muerte. #a e6posicin a 78.888 %ili3ieverts, el equivalente a 788.888 radiografas de pecho, provocara la muerte de un humano en menos de un mes

7) 82odra *ro!ocar da/o dic+o e%,men9 E%*li-#e& 8'i lo *ro!oca"e tendra alg#na im*licancia tica 6:o *odra ac#"ar"e de mala *r,ctica al mdico "i. "eg;n alg#no" mdico" *ro a$orto. c+ileno". <la !ida +#mana intra#terina ad-#iere tal condici(n c#ando a*arece la cre"ta ne#ral=

(defina el trmino. indi-#e la edad ge"tacional en -#e a*arece9 >#ndamente "#" re"*#e"ta" 6 +aga #n an,li"i" crtico del te%to "ig#iente relacionado con #na de la" teora" "o$re el inicio de la !ida +#mana intra#terina& 'e/ale c#al e" "# *o"ici(n al re*ecto tra" e"t#diar Em$riologia. 3iologa Cel#lar1 >ilo"ofia& 3i, puesto que como e6puse en la respuesta anterior, el feto correra muchos riesgos de contraer alguna patologa +da2o cerebral, por e"emplo/ a cusa de la radiacin a la que se le est e6poniendo. 3i, !a que si bien se est intentando a!udar a me"orar la salud de la madre, la idea no es sanar a una persona a costa de da2ar a otra. 1or lo que, se podran buscar otros m0todos alternativos para que ni la madre ni el feto sufran consecuencias negativas al menos hasta que 0ste na$ca. Cre"ta ne#ral: es una poblacin transitoria de c0lulas, que se originan entre la placa neural ! el ectodermo superficial. #as c0lulas de la cresta neural pierden su carcter epitelial ! adquieren caractersticas mesenquimatosas, transformndose en c0lulas migratorias. Esto ocurre en la etapa llamada neurulacin a la tercera semana de gestacin.

<Teora de la formaci(n de lo" r#dimento" del "i"tema ner!io"o central o inicio de la acti!idad cere$ral: 1ara quienes estn a favor de esta postura, es esencial la aparicin de la cresta neural !a que ser slo ella la que permita la constitucin de te"ido nervioso ! as los pasos siguientes que devengarn en un nuevo ser. ; partir de este momento es posible marcar la lnea divisoria entre lo que ser un individuo de la especie humana, de uno que nunca lo ser !a que el te"ido neural permite suponer el posterior desarrollo del cerebro +en vista que han aparecido los primeros rudimentos de lo que ser la corte$a cerebral/ ! con 0l la consiguiente Bhumani$acinC del hombre mediante su capacidad intelectual. Esta teora se basa en dos argumentos, por una parte, la actividad el0ctrica del cerebro comien$a a ser registrable de manera ms ntida reci0n entre los quince a cuarenta das desde la fecundacin respectiva. Es decir que slo con la emisin de impulsos el0ctricos cerebrales verificables, puede estimarse el comien$o de la vida humana. Dtros autores como %;ETF&EG son aun mucho ms radicales para definir desde cundo estamos en presencia de un individuo de la especie humana, quien se2ala que slo a partir del cuarto mes de gestacin, momento en que se logra detectar electroencefalogrficamente la

actividad de su sistema nervioso central, directamente ligada a su posibilidad de conciencia.C 5) In!e"tig#e en -# *atologa(") el #"o de i"(to*o" radiacti!o" e" de #tilidad tera*#tica 6 "e/ale lo" mecani"mo" cel#lare" en -#e *artici*an "to" 6 como contri$#6en a la tera*ia de dic+a(") *atologa(")& 3us aplicaciones terap0uticas son bastante sencillas porque se basan principalmente en el efecto destructivo que las elevadas dosis de radiacin e"ercen sobre las c0lulas del organismo. #as c0lulas cancerosas poseen ma!or radiosensibilidad que las c0lulas normales, por lo que los radioistopos constitu!en un arma efica$ para atacar los tumores malignos del organismo. Dfrecen la marcada venta"a de que determinados elementos presentan una especie de afinidad por ciertos rganos ! te"idos del cuerpo humanoH por e"emplo, el !odo tiene afinidad por la glndula tiroides ! el fsforo, por los huesos. 1ueden introducirse en el organismo radioistopos de esos elementos para someter a una irradiacin intensa ! locali$ada los tumores malignos del rgano en que esas sustancias se concentran. ;dems, los istopos pueden utili$arse con 06ito para normali$ar la funcin de ciertos te"idos hiperactivosH el tratamiento del hipertiroidismo constitu!e un e"emplo ilustrativo de esa aplicacin. Eadio'::*. En tratamientos para curar el cncer de la piel. Isforo'@:. Es un istopo que emite ra!os beta ! se usa para tratar enfermedades relacionadas con los huesos ! con la m0dula sea. Cobalto'*8. 1ara el tratamiento del cncer porque emite una radiacin con ms energa que la que emite el radio ! es ms barato que este. ;rs0nico'J@. 3e usa como tra$ador para estimar la cantidad de ars0nico absorbido por el organismo ! el ars0nico'JA en la locali$acin de tumores cerebrales. ?) In!e"tig#e en -# *atologa" el #"o de i"(to*o" radiacti!o" *re"ta #tilidad diagn("tica& #as aplicaciones en el diagnstico de enfermedades son sensiblemente ms variadas ! comple"as que las relativas a la terap0utica ! constitu!en al mismo tiempo un progreso clnico mucho ms importante. ?na de las ms sencillas consiste en introducir el radioistopo en el organismo ! observar a continuacin su evolucin en las distintas fases del metabolismo midiendo su absorcin en determinados rganos, su concentracin en la sangre, o su ritmo de e6crecin. #a evolucin del radioistopo ! las caractersticas de su metabolismo a!udan frecuentemente a descubrir la e6istencia de enfermedades orgnicas ! facilitan su locali$acin ! la determinacin de su naturale$a. 1or e"emplo, el !odo radiactivo se utili$a ampliamente en el diagnstico de las afecciones tiroideas. #a funcin de la glndula tiroides puede e6aminarse en detalle observndola evolucin de una peque2a dosis de !odo radiactivo administrado al enfermoH una absorcin e6cesiva por la tiroides ! una concentracin elevada en la

sangre son sntomas de hipertiroidismo, mientras que una absorcin inferior a cierto nivel es caracterstica de la insuficiencia tiroidea. ,e manera anloga, el hierro radiactivo puede utili$arse para estudiar las afecciones de la m0dula sea o del ba$o, el calcio radiactivo para diagnosticar el cncer de los te"idos seos ! el sodio o el potasio radiactivos para estudiar los trastornos cardiacos ! renales. @) 0e la" "it#acione" clnica" de"crita" m," arri$a Ud& *#ede ded#cir -#e la radiacti!idad tiene #tilidad diagn("tica 6 tera*#tica en clnica9 >#ndamente "# re"*#e"ta& 3, su utilidad diagnstica es clara, !a que nos permite visuali$ar imgenes de la anatoma ! funcionamiento del organismo. # as imgenes se obtienen gracias a la deteccin de la energa emitida por la sustancia radiactiva que se le da al paciente por va oral o intravenosa ! nos puede entregar informacin para evaluar fracturas de los huesos, infecciones, artritis o tumores, obtener una imagen de la circulacin de la sangre ! del funcionamiento del cora$n, ubicar una infeccin, entre otros. En cuanto a su utilidad terap0utica, como fue descrito anteriormente, se basa principalmente en el efecto destructivo que las elevadas dosis de radiacin e"ercen sobre las c0lulas del organismo. #os radioistopos constitu!en un arma efica$ para atacar los tumores malignos del organismo #as c0lulas cancerosas poseen ma!or radiosensibilidad que las c0lulas normales A) Ba radiotera*ia e" #na tera*ia antineo*l,"ica #"ada en di!er"o" t#more" maligno" radio"en"i$le"& In!e"tig#e el mecani"mo de acci(n de la radiotera*a como agente antineo*l,"ico& 0ic+a acci(n tiene relaci(n con el A0N cel#lar9 Act;a indi"tintamente "o$re la" cl#la" normale" 6 "o$re la" cl#la" neo*l,"ica" de #n teCido9 0ic+a tera*ia *rod#ce necro"i" (<mitotic cell deat+=) o a*o*to"i"9&&&&In!e"tig#e "o$re el trmino <mitotic cell deat+=&& >#ndamente "#" re"*#e"ta"& 0efina Gra61 defina Rad& 'e/ale "# #tilidad en clnica& 0efina $ra-#itera*ia1 tera*ia con ra6o e%terno o +a4 e%terno& Indi-#e la #tilidad de cada #no& #a accin biolgica de la radioterapia se basa en que las radiaciones ioni$antes presentan la capacidad de producir radicales libres al interaccionar con la materia ! ceder la energa que vehiculi$an, produciendo roturas de enlaces en mol0culas biolgicas, siendo la ms sensible el ,&;. 3i producen inactivacin celular se denomina Bda2o letalC, ! si producen lesiones ms o menos reparables se denomina Bda2o subletalC. Inicialmente la unidad de medida empleada era el rad +radiation absorbed dose/ que equivale a 788 ergs por gramo de te"ido. ;ctualmente se emplea el Gra!, que equivale a 788 rads. &ecrosis- 3i, como efecto secundario tardo ; veces las c0lulas muertas del tumor pueden formar una masa en el cerebro. Esto se llama necrosis por radiacin #as c0lulas cancergenas tienden a multiplicarse con ma!or rapide$ que las sanas. #a radiacin, por ser ms da2ina para las c0lulas que se reproducen

rpidamente, destru!e ms a las cancergenas que a las sanas. ,esafortunadamente, las c0lulas sanas de divisin rpida tambi0n pueden morir a causa de este proceso, como es el caso de la piel ! del cabello, te"idos que sufren el impacto ms notorio. #a piel enro"ece, aparece irritacin, hincha$n, descamacin de la capa e6terna, dolor ! quemaduras. 3e pierde el cabello. Gra6: smbolo G!/ es una unidad derivada del 3istema Internacional de ?nidades que mide la dosis absorbida de radiaciones ioni$antes por un determinado material. ?n gra! es equivalente a la absorcin de un "oule de energa ioni$ante por un =ilogramo de material irradiado. Rad: Unidad de dosis de radiacin absorbida, que equivale a la energa de 100 ergios
por gramo de materia irradiada. (Rad era la unidad de dosis absorbida. Su equivalencia es 1 rad 0,01 !"# Al respecto traduzca y resuma el contenido de este artculo. Previo a ello, investigue sobre la calidad de la revista J Clin Invest y fundamente su evaluacin. Investigue qu quiere decir !"## P$C A"%IC&#. "evista J Clin Invest' $%e &ournal of 'linical (nvestigation es un lugar de primer nivel para los descubrimientos en la investigacin biom)dica b*sica " clnica que %ar*n avan+ar la pr*ctica de la medicina de la &'(., tiene un factor de impacto de -011 de 1..0/0 " un factor de impacto de 1 a2os de 11,3.0, ofrece acceso gratuito a todos sus artculos de investigacin, depsitos publican artculos de investigacin en 4ub5ed 'entral , que satisface la 4oltica de 6cceso 47blico del 8(9 " otros requisitos similares de agencias de financiamiento " es una casa ideal para los autores que buscan la ma"or audiencia para su traba:o m*s importante. ;a revista est* dirigida por <ditor en &efe =r. 9o>ard Roc?man " un 'onse:o de Redaccin de cientficos entre pares en el 'entro 5)dico de =u?e Universit", la Universidad de 'arolina del 8orte, =u?e@8US, " el (nstituto de (nvestigacin 5)dica Sanford@Aurn%am, cu"a profundidad " eBperiencia de garanti+ar un trato :usto " competente revisin por pares. 45' is a free full@teBt arc%ive of biomedical and life sciences :ournal literature at t%e U.S. 8ational (nstitutes of 9ealt%Cs 8ational ;ibrar" of 5edicine (8(9D8;5#. P$C es un arc%ivo gratis de teBto completo de biom)dica " revistas de literatura ciencias de la vida en los <<.UU. (nstitutos 8acionales de la Aiblioteca 8acional de 5edicina (8(9 D 8;5# de Salud.

J Clin Invest. ()*) July *+ *(),-.' ((-)/((-0. Publis1ed online ()*) June (0. doi' *).**-(2JCI30-43 !ree P$C Article P$CI5' P$C(6467() "adioprotection' smart games 8it1 deat1 6ndrei E. !ud?ov1,- and <lena 6. Fomarova1 6ut%or information G 'op"rig%t and ;icense information G See t%e articleH5itigation of %ematologic radiation toBicit" in mice t%roug% p%armacological quiescence induced b" '=F3D/ in%ibitionH on page -1-I.

$%is article %as been cited b" ot%er articles in 45'. !o to, Abstract $%e efficac" of cancer treatment b" radiation and c%emot%erapeutic drugs is often limited b" severe side effects t%at primaril" affect t%e %ematopoietic s"stem and t%e epit%elium of t%e gastrointestinal tract. 4rogress in understanding differences in t%e mec%anisms involved in t%e responses of normal and tumor cells to genotoBic stress %as led to t%e development of ne> rational approac%es to selective protection of normal cells, suc% as suppression of apoptosis b" p%armacological in%ibition of p1. or activation of 8J@KA. 6not%er promising approac% presented in t%is issue b" &o%nson et al. is based on t%e idea of using p%armacological in%ibitors of c"clin@dependent ?inases ('=Fs# to convert normal cells into a radioresistant state b" inducing reversible cell c"cle arrest at t%e !1DS transition. $%e evidence indicates t%at t%is approac% is li?el" to be specific for protection of normal cells and ma", t%erefore, %ave clinical potential as an ad:uvant in anticancer t%erapies. !o to, Importance and c1allenges of clinical radioprotection L%ile radiot%erap" is a po>erful anticancer treatment approac%, it is associated >it% severe side effects t%at drasticall" limit its t%erapeutic capacit". $>o of t%e most radiosensitive tissues M t%e %ematopoietic (94# s"stem and t%e gastrointestinal (!(# tract M provide t%e biggest clinical c%allenges. $%e outcome of radiot%erap" >ould be substantiall" improved if its t%erapeutic indeB could be increased b" selective reduction of damage to t%e 94 and !( s"stems, >it%out an increase in t%e radioresistance of tumors. $%ere is evidence indicating t%at increasing t%e cumulative radiation dose b" as little as 10NO-0N mig%t ma?e a difference bet>een incomplete and complete eradication of tumors, as s%o>n, for eBample, for %ead and nec? cancer (1#. (n order to allo> for increased radiot%erap" doses, p%armacological approac%es to radioprotection of normal tissues must be developed. $%ese approac%es must be strictl" selective for %ealt%" tissues and must be safe (i.e., must not promote t%e development of radiation@ induced secondar" cancers#. Since t%e ?illing of cells b" radiation is mediated b" t%e ioni+ation of irradiated matter, t%e most >ell@c%aracteri+ed principle of radioprotection involves using antioBidants, >%ic% act as scavengers of reactive oB"gen species. $%e onl" drug currentl" approved for clinical use to protect against t%e toBicit" of radiot%erap", amifostine, >or?s in t%is >a" (-#. 9o>ever, clinical use of amifostine is complicated b" its o>n toBicit" and lac? of sufficient selectivit" in protection of normal versus tumor cells (-#. !o to, %argeting apoptotic mec1anisms for radioprotection' p90 in1ibitors (n t%e 1000s, it became clear t%at t%e massive cell loss t%at occurs in radiosensitive tissues and embr"os after irradiation and leads to let%alit" is not due to irreversible damage of cells but rat%er to activation of apoptosis. $%is apoptosis is largel" p1. dependent, and p1.@deficient mice are resistant to doses of radiation t%at ?ill >ild@t"pe mice b" inducing let%al 94 acute radiation s"ndrome (.#. (mportantl", apoptotic mec%anisms are frequentl" inactivated in tumors, as part of t%eir progression to>ard unconstrained gro>t% (3#. $%ese findings presented an attractive opportunit" for t%e development of p%armacological in%ibitors of p1. capable of providing reversible

radioprotection b" temporaril" bloc?ing p1.@mediated apoptosis. $%e feasibilit" of t%is idea >as proven b" isolation of small molecule p1. in%ibitors, named pifit%rins, t%at demonstrated radioprotective efficac" in mice (1, /#. Since p1.@dependent apoptosis is considered a ma:or component of p1. tumor suppressor activit", concerns regarding t%e safet" of p%armacological p1. in%ibition %ave slo>ed do>n clinical developments based on t%is approac%. 9o>ever, it %as no> been >ell documented, using bot% p%armacologic (P# and genetic (I# approac%es, t%at temporar" and reversible suppression of p1., resulting in massive rescue of cells in radiosensitive tissues, is not associated >it% an increase in carcinogenicit". $%us, p1. in%ibitors are eBpected to emerge as tissue protective drugs to be used under pat%ological conditions associated >it% massive apoptotic cell deat% (0#. 6lt%oug% p1. in%ibitors %old t%erapeutic promise, t%eir potential application is limited b" t%e tissue specificit" of p1.@dependent radiosensitivit". Specificall", despite t%e pronounced p1.@dependent apoptosis t%at occurs among epit%elial cells of t%e small intestine after irradiation, clinical !( acute radiation s"ndrome develops independentl" of p1.. 6ctuall", p1.@deficient mice are more susceptible to !( radiation damage t%an >ild@t"pe mice (10#. Jurt%er, p1. acts as a survival factor in irradiated endot%elial cells (11#, and radiation@induced ceramide@mediated apoptosis of endot%elial cells in t%e small intestine %as been defined as a ma:or effector of !( radiosensitivit" in mice (1-#. $%ese findings made it clear t%at radioprotection of t%e !( tract >ould require p1.@ independent strategies. !o to, An alternative approac1 to bloc: apoptosis' radioprotection via ;!<=> activation 6 promising solution to t%is problem >as found >it% anot%er class of apoptosis in%ibitors t%at mimic a different tumor@specific mec%anism of cell survival, activation of t%e prosurvival 8J@KA pat%>a". Aeing a ma:or mediator of immune responses, 8J@KA is generall" inactive in %ealt%" cells under normal conditions, but it is constitutivel" activated in most tumors, presumabl" as part of t%eir survival strateg" (1.#. 6mong ot%er targets, 8J@KA drives eBpression of inflammator" c"to?ines, >%ic% %ave long been recogni+ed to %ave radioprotective po>er (13#Q %o>ever, unacceptable toBicit" %as prevented t%eir clinical development as radioprotectants. Recentl", %o>ever, an 8J@KAOactivating approac% to radioprotection %as been proven feasible b" t%e demonstration t%at bacterial flagellin, >%ic% is an agonist of $;R1 and a natural 8J@KAO activating agent, %as outstanding radioprotective properties in mice and primates (11#. 4%armacologic, constitutive engagement of 8J@KA activit" is %ig%l" specific for protection of normal cells in mouse tumor models (11#. ;i?e p1. in%ibitors, use of 8J@ KA activators in combination >it% radiation is safe, in terms of lac? of stimulation of radiation@induced carcinogenicit" (11#. Aot% p1. in%ibitors and 8J@KA activators are currentl" in clinical development as tissue protectants for a variet" of applications ('leveland Aio;abs (nc., >>>.cbiolabs.comDscientificRfoundationRtec%nol.p%p and Suar? 4%armaceuticals, %ttp,DD>>>.quar?p%arma.comDqbi@enDproductsDqpi@100-D#. 6not%er radioprotection concept, described in t%is issue b" &o%nson et al. (1/#, ma" open a ne> avenue for t%e development of radioprotectants. $%is concept is based upon t%e use of an emerging class of anticancer agents, in%ibitors of c"clin@dependent ?inases ('=Fs#, to target t%e cell c"cle control mac%iner" (Jigure (Jigure1#. 1#.

Jigure 1 ?ypot1etical mec1anisms underlying t1ree approac1es to p1armacological protection of normal cells from ionizing radiation. ?ypot1etical mec1anisms underlying t1ree approac1es to p1armacological protection of normal cells from ionizing radiation. 6ll t%e mec%anisms depicted are based on t%e presumption t%at apoptotic cell loss is a central event in bot% t%e 94 and !( components of acute radiation s"ndrome. Small molecules ?no>n as pifit%rins (1#, acting t%roug% un?no>n mec%anisms, in%ibit p1.@ mediated apoptosis, t%ereb" rescuing 94 progenitors. $%e flagellin derivative 'A;A10activates 8J@KA b" inducing $;R1 signaling, also leading to suppression of apoptosis. Unli?e p1. in%ibitors, 'A;A10- is effective not onl" against t%e 94 but also t%e !( component of acute radiation s"ndrome (11#. 'onstitutive activation of '=F3D/ frequentl" occurs in tumors (e.g., b" overeBpression of c"clin =#, leading to %"perp%osp%or"lation of t%e tumor suppressor protein Rb, bloc?ing its abilit" to repress t%e <-J famil" of transcription factors t%at are essential for cell progression from t%e ! 1 to S p%ase of t%e cell c"cle. 6s s%o>n in t%is issue b" &o%nson et al. (1/#, t%e s"nt%etic small molecule 4=0..-001, a specific '=F3D/ in%ibitor >it% un?no>n mec%anism of action, protects t%e 94 s"stem from radiation damage, presumabl" b" inducing Rb@ mediated quiescence associated >it% suppression of apoptosis. !o to, @uiescence as a safe 1arbor' radioprotection via reversible cell cycle arrest $%e c"totoBicit" of =86@damaging agents, suc% as ioni+ing radiation, is cell c"cle dependent (1P#. 'ells are generall" most sensitive at mitosis, >%en t%e c%romatin is sub:ect to strong torsional stresses and >%en =86 brea?s %ave almost no c%ance of being repaired before c%romosome segregation. 'ells in earl" !1 and late S p%ase are relativel" radioresistant, >%ereas t%e !1DS transition and !-D5 p%ase are relativel" radiosensitive. $%ese observations provided t%e rationale for &o%nson et al. (1/# to test cell c"cleOtargeting agents as potential radioprotectants (Jigure (Jigure1#. 1#. $%e in%ibitor of ?inase 3Dalternative reading frame (INK4aDARF# locus encodes proteins t%at act as negative regulators of t%e cell c"cle b" in%ibiting particular '=Fs to cause cell c"cle arrest at specific points of t%e cell c"cle. 6nal"sis of %uman malignancies %as s%o>n t%at t%e '=FOc"clin =D(8F3DpRbD<-J pat%>a" is abnormal in most cancers. =eregulation of '=F3D/ activit", eit%er t%roug% overeBpression of =@t"pe c"clins or

t%roug% loss of (8F3 proteins, almost invariabl" leads to %"perproliferation and eventuall" to tumor development (1I#. !iven t%eir critical role in cell c"cle control, '=Fs %ave been activel" considered as targets for anticancer t%erap". 6 number of '=F in%ibitors ('=F(s#, >it% different mec%anisms of action targeting regulator" pat%>a"s implicated in '=F function, %ave been evaluated in laborator" eBperiments and in %uman trials (10#. &o%nson et al. (1/# tested t%e effect of previousl" identified '=F(s t%at control t%e transition from !1 to S p%ase in ioni+ing radiationOinduced cell toBicit". $%e" confirmed t%at in%ibitors specific for '=F3D/, specificall" 4=0..-001 and -Ar(', caused reversible !1 arrest (p%armacological quiescence# eBclusivel" in Rb@positive and not Rb@deficient %uman cells. (n mice, oral administration of 4=0..-001 resulted in reversible in%ibition of proliferation of different populations of bone marro> cells (1/#. $%e least differentiated cells (94 stem cells, multipotent progenitor cells, and common m"eloid progenitors# appeared to be more dependent on '=F3D/ t%an did t%e more differentiated bone marro> elements (granuloc"te@monoc"te progenitors and mega?ar"oc"te@er"t%roid progenitors#. 'onsistent >it% earlier reports (-0#, cells at t%e final stages of differentiation >ere found to be resistant to '=F3D/ in%ibition (1/#. $%e 4=0..-001@induced quiescence of bone marro> progenitor cells observed b" &o%nson and colleagues >as accompanied b" radioresistance (1/#. L%en administered to mice 3 %ours before eBposure to a radiation dose sufficient to induce let%al 94 s"ndrome, 4=0..-001 protected t%e mice from deat%. (n t%is scenario, 4=0..-001 %ad a beneficial effect on t%e recover" of all perip%eral blood lineages, platelets, er"t%roc"tes, m"eloid cells, and perip%eral blood l"mp%oc"tes. 5oreover, no evidence of m"eloproliferative disorder or m"elod"splasia >as found in animals of long@ term surviving co%orts. $%ese data indicate t%at t%e mec%anism of 4=0..-001@ mediated radioprotection is apparentl" safe and does not eBacerbate t%e late %ematological toBicit" associated >it% %ig%@dose total bod" irradiation. !o to, A1y do C5B327 in1ibitors protect normal cells but not tumor cellsC (t is eBpected t%at '=F3D/ in%ibitors s%ould not protect Rb@deficient cells, as t%e" are '=F3D/ independent. 'onsistent >it% t%is, &o%nson et al. s%o>ed t%at 4=0..-001 did not protect '=F3D/@independent tumors against radiot%erap" b" stud"ing mice t%at develop autoc%t%onous melanomas, due to melanoc"te@specific eBpression of mutant 9@Ras (1/#. 9o>ever, t%is does not mean t%at radioprotection b" '=F3D/ in%ibitors s%ould be limited to patients >it% Rb@deficient tumors. Tn t%e contrar", t%ese agents >ere originall" considered as prospective anticancer drugs against tumors UaddictedV to t%e %ig% Rb@suppressive activit" of '=F3D/ (Jigure (Jigure1#,1#, a common propert" of a large proportion of tumors (10#. 6s opposed to normal cells, in >%ic% p%armacological in%ibition of '=F3D/ results in reversible quiescence, presumabl" converting t%em into radioresistant state, t%e response of tumor cells to t%ese agents is frequentl" irreversible and involves t%e induction of senescence or apoptosis (Jigure (Jigure-#.-#. (t %as been demonstrated t%at temporar" overeBpression of t%e natural '=F- in%ibitor p-1 resulted in establis%ment of senescence in some %uman tumor cell lines, >%ile cell c"cle arrest remained reversible in normal diploid fibroblasts (-1#. $%e c%oice bet>een senescence and quiescence in response to '=F( treatment is determined in part b" p1. activit", specificall", t%e abilit" of p1. to serve as an in%ibitor of t%e m$TR pat%>a" (-1#. 9ence, tumor cell radioprotection b" 4=0..-001 or functionall" similar compounds is eBpected to occur onl" in a minor subset of tumors t%at retain bot% Rb

and p1. function, including t%e abilit" of p1. to negativel" regulate m$TR (Jigure (Jigure-#. -#.

Jigure "adioprotection by C5B327 in1ibitors is eDpected to be 1ig1ly specific for normal cells. ?ypot1etical mec1anisms underlying t1ree approac1es to p1armacological protection of normal cells from ionizing radiation. 6ll t%e mec%anisms depicted are based on t%e presumption t%at apoptotic cell loss is a central event in bot% t%e 94 and !( components of acute radiation s"ndrome. Small molecules ?no>n as pifit%rins (1#, acting t%roug% un?no>n mec%anisms, in%ibit p1.@ mediated apoptosis, t%ereb" rescuing 94 progenitors. $%e flagellin derivative 'A;A10activates 8J@KA b" inducing $;R1 signaling, also leading to suppression of apoptosis. Unli?e p1. in%ibitors, 'A;A10- is effective not onl" against t%e 94 but also t%e !( component of acute radiation s"ndrome (11#. 'onstitutive activation of '=F3D/ frequentl" occurs in tumors (e.g., b" overeBpression of c"clin =#, leading to %"perp%osp%or"lation of t%e tumor suppressor protein Rb, bloc?ing its abilit" to repress t%e <-J famil" of transcription factors t%at are essential for cell progression from t%e ! 1 to S p%ase of t%e cell c"cle. 6s s%o>n in t%is issue b" &o%nson et al. (1/#, t%e s"nt%etic small molecule 4=0..-001, a specific '=F3D/ in%ibitor >it% un?no>n mec%anism of action, protects t%e 94 s"stem from radiation damage, presumabl" b" inducing Rb@ mediated quiescence associated >it% suppression of apoptosis. !o to, Puzzles and perspectives &o%nson et al. interpret t%e radioprotection provided b" '=F3D/ in%ibitors as a function of cellular quiescence. $%is is a sound %"pot%esis but is currentl" supported onl" b" correlative evidence. Since 94 cell deat% follo>ing irradiation occurs primaril" t%roug% apoptosis, t%is %"pot%esis suggests a lin? bet>een quiescence and resistance to apoptosis, somet%ing t%at %as not been previousl" reported for bone marro> 94 precursor cells and t%at is definitel" not true for t%"moc"tes, splenoc"tes, and ot%er radiosensitive mature 94 cells. 9ence, t%e eBact mec%anisms translating quiescence into radioresistance of 94 cells remain to be elucidated. &o%nson et al. found t%at 4=0..-001 mar?edl" en%anced t%e survival of mice, >%en applied as late as -0 %ours after total bod" irradiation (1/#Q t%us, it acted as a

radiomitigator. (f t%is rescuing effect is indeed eBplained b" drug@induced quiescence, it >ould suggest t%at premature entrance of 94 progenitors into t%e cell c"cle follo>ing =86 damage could be a let%al event for irradiated 94 progenitors and contribute to 94 acute radiation s"ndrome. $%is is a testable %"pot%esis t%at remains to be verified. Tt%er possible eBplanations for 4=0..-001@mediated radiomitigation include involvement of direct and indirect effects of t%e compound on 94 progenitors or bone marro> stroma. 6not%er un?no>n is t%e tissue specificit" of t%e reported effects. (f 4=0..-001 is found to be protectiveDmitigative not onl" against t%e 94 component of acute radiation s"ndrome but also against t%e %ig%er doses of ioni+ing radiation t%at induce severe !( damage, t%e potential clinical impact of '=F3D/ in%ibitors >ould be greatl" en%anced, >it% a broader scope of potential applications as radiot%erap" and c%emot%erap" ad:uvants as >ell as biodefense drugs. !o to, Ac:no8ledgments %raductor "esumen ;a eficacia del tratamiento del c*ncer por radiacin " los f*rmacos quimioterap)uticos a menudo est* limitado por los efectos secundarios graves que afectan principalmente el sistema %ematopo")tico " el epitelio del tracto gastrointestinal . <l progreso en la comprensin de las diferencias en los mecanismos implicados en las respuestas de las c)lulas normales " tumorales a estr)s genotBico %a llevado al desarrollo de nuevos enfoques racionales para la proteccin selectiva de las c)lulas normales , tales como la supresin de la apoptosis mediante la in%ibicin farmacolgica de la p1. o la activacin de 8J @ ?A. Ttro enfoque prometedor presenta en esta edicin por &o%nson et al. se basa en la idea de utili+ar in%ibidores farmacolgicos de quinasas dependientes de ciclina ('=Fs # para convertir las c)lulas normales en un estado radioresistant mediante la induccin reversible de la detencin del ciclo celular en la transicin !1 D S . ;a evidencia indica que este enfoque es probable que sea especfica para la proteccin de las c)lulas normales " puede , por lo tanto , tener potencial clnico como un ad"uvante en terapias contra el c*ncer . (r a, Importancia y desafos de la proteccin radiolgica clnica 5ientras que la radioterapia es un poderoso enfoque de tratamiento contra el c*ncer , que se asocia con efectos secundarios graves que limitan dr*sticamente su capacidad terap)utica . =os de los te:idos m*s radiosensibles @ el sistema %ematopo")tico (94 # " el tracto gastrointestinal ( !(# @ proporcionan los ma"ores retos clnicos. <l resultado de la radioterapia se me:orara sustancialmente si su ndice terap)utico podra ser aumentado por la reduccin selectiva de los da2os a los sistemas !( 94 " , sin un aumento de la radiorresistencia de tumores . 9a" evidencia que indica que el aumento de la dosis de radiacin acumulada por tan poco como 10 N @-0 N podra %acer la diferencia entre la erradicacin incompleta " completa de los tumores , como se muestra , por e:emplo , para el c*ncer de cabe+a " cuello ( 1 # . 'on el fin de permitir una ma"or dosis de radioterapia , los enfoques farmacolgicos a radioproteccin de los te:idos normales deben ser desarrollados . <stos enfoques deben ser estrictamente selectivo para los te:idos sanos " deben ser seguros (es decir , no debe promover el desarrollo de c*nceres secundarios inducidos por la radiacin # . =ado que la muerte de las c)lulas por la radiacin est* mediada por la ioni+acin de la materia irradiado , el principio m*s bien caracteri+ado de radioproteccin implica el uso

de antioBidantes , que act7an como eliminadores de especies de oBgeno reactivas . <l 7nico f*rmaco aprobado actualmente para el uso clnico para proteger contra la toBicidad de la radioterapia , amifostina , funciona de esta manera ( - # . Sin embargo , el uso clnico de amifostina se complica por su propia toBicidad " falta de selectividad suficiente en la proteccin de las c)lulas normales frente a tumorales ( - # . (r a, Erientacin mecanismos apoptticos de radioproteccin ' in1ibidores de p90 <n la d)cada de 1000 , se %i+o evidente que la p)rdida masiva de c)lulas que se produce en los te:idos radiosensibles " embriones despu)s de la irradiacin " conduce a la letalidad no se debe a un da2o irreversible de las c)lulas , sino m*s bien a la activacin de la apoptosis . <sto es en gran parte la apoptosis dependiente de p1. , " los ratones deficientes en p1. son resistentes a la dosis de radiacin que matan a los ratones de tipo salva:e mediante la induccin de sndrome de radiacin aguda 94 letal ( . # . <s importante destacar que los mecanismos de apoptosis se inactivan con frecuencia en los tumores , como parte de su progresin %acia el crecimiento sin restricciones ( 3 # . <stos resultados presentan una oportunidad atractiva para el desarrollo de in%ibidores farmacolgicos de p1. capa+ de proporcionar radioproteccin reversible al bloquear temporalmente la apoptosis mediada por p1. . ;a viabilidad de esta idea fue probada por el aislamiento de los in%ibidores de mol)cula peque2a de p1. , pifit%rins con nombre, que demostraron la eficacia radioprotector en ratones ( 1 , / # . =ado que la apoptosis dependiente de p1. se considera un componente importante de p1. tumor supresor de la actividad , se refiere sobre la seguridad de la in%ibicin de p1. farmacolgicas %an ralenti+ado la evolucin clnica basadas en este enfoque. Sin embargo , a%ora %a sido bien documentada , utili+ando tanto farmacolgico ( P # " gen)tica ( I # enfoques , que la supresin temporal " reversible de p1. , lo que resulta en rescate masiva de las c)lulas en los te:idos radiosensibles , no est* asociado con un aumento de la carcinogenicidad . 4or lo tanto , se espera que los in%ibidores de p1. para emerger como f*rmacos protectores del te:ido para ser utili+ados en condiciones patolgicas asociadas con la muerte celular por apoptosis masiva ( 0 # . 6unque los in%ibidores de p1. mantienen la promesa terap)utica , su aplicacin potencial est* limitado por la especificidad de te:ido de radiosensibilidad dependiente de p1. . <specficamente , a pesar de la apoptosis dependiente de p1. pronunciada que se produce entre las c)lulas epiteliales del intestino delgado despu)s de la irradiacin , el sndrome de radiacin aguda !( clnica se desarrolla de forma independiente de p1. . <n realidad , los ratones deficientes en p1. son m*s susceptibles al da2o por radiacin !( que los ratones de tipo salva:e ( 10 # . 6dem*s, p1. act7a como un factor de supervivencia en las c)lulas endoteliales irradiados ( 11 # , " la radiacin inducida por la apoptosis mediada por ceramida de c)lulas endoteliales en el intestino delgado se %a definido como un importante efector de radiosensibilidad !( en ratones ( 1- # . <stos resultados de:aron claro que la proteccin radiolgica del tracto !( requerira estrategias p1. @independiente . (r a, Fn enfoque alternativo para bloquear la apoptosis ' radioproteccin trav s de la activacin de ;! <:> Se encontr una solucin prometedora a este problema con otra clase de in%ibidores de la apoptosis que imitan a un mecanismo especfico de tumor diferente de la supervivencia celular , la activacin de la prosupervivencia ruta de 8J @?A . 6l ser un importante mediador de las respuestas inmunes , 8J @?A es generalmente inactivo en las c)lulas sanas en condiciones normales , pero se activa constitutivamente en la ma"ora de los tumores , presumiblemente como parte de su estrategia de supervivencia ( 1. # . <ntre otros ob:etivos , 8J @?A dirige la eBpresin de citoquinas inflamatorias, que durante muc%o tiempo se %a reconocido tener poder radioprotectora ( 13 #, sin embargo , la toBicidad inaceptable %a impedido su desarrollo clnico como radioprotectores . Recientemente, sin embargo , un enfoque de 8J@ ?appa A @

activacin de radioproteccin se %a demostrado factible por la demostracin de que la flagelina bacteriana , que es un agonista de $;R1 " un agente de 8J@FA @ activador natural, tiene propiedades radioprotectores en circulacin en ratones " primates ( 11 # . Jarmacolgica , compromiso constitutiva de la actividad de 8J @?A es altamente especfico para la proteccin de las c)lulas normales en modelos tumorales de ratn ( 11 # . 'omo los in%ibidores de p1. , el uso de activadores de 8J @?A en combinacin con la radiacin es seguro , en t)rminos de falta de estimulacin de la radiacin inducida por carcinogenicidad ( 11 # . $anto los in%ibidores de p1. " activadores de 8J @?A se encuentran actualmente en desarrollo clnico como protectores tisulares para una variedad de aplicaciones ( 'leveland Aio;abs (nc. , >>>.cbiolabs.com D scientificRfoundationRtec%nol.p%p " Suar? 4%armaceuticals, %ttp,DD>>>.quar?p%arma.comD qbi@enDproductsDqpi@100- D # . Ttro concepto radioproteccin , se describe en este tema por &o%nson et al. ( 1/ # , puede abrir una nueva va para el desarrollo de radioprotectores . <ste concepto se basa en el uso de una clase emergente de agentes contra el c*ncer , los in%ibidores de quinasas dependientes de ciclina ('=Fs # , para dirigir la maquinaria de control del ciclo celular ( Jigura ( Jigura 1# . 1 # .

!igura * 5ecanismos %ipot)ticos sub"acentes tres enfoques de la proteccin farmacolgica de las c)lulas normales de la radiacin ioni+ante. 5ecanismos %ipot)ticos sub"acentes tres enfoques de la proteccin farmacolgica de las c)lulas normales de la radiacin ioni+ante. $odos los mecanismos descritos se basan en la presuncin de que la p)rdida de c)lulas apoptticas es un evento central tanto en el !( componentes de sndrome de radiacin aguda " 94 . ;as peque2as mol)culas conocidas como pifit%rins ( 1 # , que act7an a trav)s de mecanismos desconocidos, in%iben la apoptosis mediada por p1. , rescatando as progenitores 94 . ;os derivados 'A;A10- flagelina activa 8J @?A mediante la induccin de $;R1 de se2ali+acin , que tambi)n conduce a la supresin de la apoptosis . 6 diferencia de los in%ibidores de p1. , 'A;A10- es efica+ no slo contra el 94 sino tambi)n el componente de (! de sndrome de radiacin aguda ( 11 # . ;a activacin constitutiva de '=F3 D / se produce con frecuencia en los tumores (por e:emplo , por la sobreeBpresin de la ciclina = # , que conduce a la %iperfosforilacin de la protena Rb supresora de tumores , bloqueando su capacidad para reprimir la familia <-J de factores de transcripcin que son esenciales para la progresin de c)lulas desde el !1 a la fase S del ciclo celular . 'omo se muestra en este n7mero por &o%nson et al . ( 1/ # , la mol)cula peque2a sint)tica 4=0..-001 , un in%ibidor especfico de '=F3 D / con el mecanismo de accin desconocido , protege el sistema 94 de da2o por radiacin , presumiblemente mediante la induccin de quiescencia Rb mediada asociado con la supresin de la apoptosis . (r a,

@uietud como un puerto seguro ' proteccin radiolgica a trav s de la detencin del ciclo celular reversible ;a citotoBicidad de los agentes que da2an el 6=8 , como la radiacin ioni+ante , es dependiente del ciclo celular ( 1P # . ;as c)lulas son generalmente m*s sensibles en la mitosis , cuando la cromatina est* su:eta a fuertes tensiones de torsin " cuando las roturas del 6=8 tienen casi ninguna posibilidad de ser reparado antes de la segregacin cromosmica . ;as c)lulas en !1 principios " finales de la fase S son relativamente radioresistant , mientras que la transicin !1 D S " la fase !- D 5 son relativamente sensibles a la radiacin . <stas observaciones proporcionaron el fundamento para &o%nson et al . ( 1/ # para probar el ciclo de metas de c)lulas como agentes radioprotectores potenciales ( Jigura ( Jigura 1# . 1 # . <l in%ibidor de la cinasa de marco de lectura 3Dalternative ( (8F3aD6RJ # locus codifica protenas que act7an como reguladores negativos del ciclo celular mediante la in%ibicin de las '=F particulares para causar la detencin del ciclo celular en puntos especficos del ciclo celular . 6n*lisis de tumores malignos %umanos %a demostrado que la va =D(8F3DpRbD<-J '=F @ ciclina es anormal en la ma"ora de los c*nceres . ;a desregulacin de '=F3 D / la actividad , "a sea a trav)s de la sobreeBpresin de ciclinas de tipo = o a trav)s de la p)rdida de las protenas (8F3 , casi invariablemente conduce a la %iperproliferacin ", finalmente, al desarrollo de tumores ( 1I # . 9abida cuenta de su papel crtico en el control del ciclo celular , las '=F se %an considerado activamente como ob:etivos para la terapia contra el c*ncer . Un n7mero de in%ibidores de '=F ( '=F(s # , con diferentes mecanismos de accin dirigidas a las vas de regulacin implicados en la funcin de '=F , se %an evaluado en eBperimentos de laboratorio " en ensa"os con seres %umanos ( 10 # . &o%nson et al . ( 1/ # a prueba el efecto de '=F(s previamente identificados que controlan la transicin de !1 a la fase S en la toBicidad celular inducida por la radiacin ioni+ante . Se confirm que los in%ibidores especficos de '=F3 D / , especficamente 4=0..-001 " -Ar(' , causadas reversible de detencin en !1 ( reposo farmacolgico # eBclusivamente en las c)lulas %umanas Rb @ positivas " no Rb @ deficientes . <n los ratones , la administracin oral de 4=0..-001 dio lugar a la in%ibicin reversible de la proliferacin de diferentes poblaciones de c)lulas de m)dula sea ( 1/ # . ;as c)lulas menos diferenciadas ( c)lulas 94 madre, c)lulas progenitoras multipotentes " progenitoras mieloides comunes # parecen ser m*s dependientes de '=F3 D / de lo que %icieron los elementos de m)dula sea m*s diferenciadas ( c)lulas progenitoras de granulocitos " monocitos " megacariocitos progenitores eritroides # . =e acuerdo con informes anteriores ( -0 # , se encontraron c)lulas en las etapas finales de la diferenciacin a ser resistentes a la '=F3 D / in%ibicin ( 1/ # . ;a quiescencia 4=0..-001 inducida de las c)lulas progenitoras de m)dula sea observados por &o%nson " colegas fue acompa2ado por radioresistance ( 1/ # . 'uando se administra a los ratones 3 %oras antes de la eBposicin a una dosis de radiacin suficiente para inducir el sndrome de 94 letal , 4=0..-001 protegidos a los ratones de la muerte . <n este escenario , 4=0..-001 tena un efecto beneficioso sobre la recuperacin de todos los lina:es de sangre perif)rica , plaquetas , eritrocitos , c)lulas mieloides " los linfocitos de sangre perif)rica . 4or otra parte , no se encontr evidencia de trastorno mieloproliferativo o mielodisplasia en los animales de co%ortes supervivientes a largo pla+o . <stos datos indican que el mecanismo de radioproteccin 4=0..-001 mediada aparentemente es seguro " no eBacerba la tarde toBicidad %ematolgica asociada con altas dosis de irradiacin total del cuerpo . (r a, GPor qu los in1ibidores de C5B3 2 7 protegen a las c lulas normales, pero no a las c lulas tumorales C Se espera que los in%ibidores de '=F3 D / no deben protegen a las c)lulas Rb @ deficientes , "a que son '=F3 D / independiente . 'onsistente con esto, &o%nson et al . mostr que 4=0..-001 no protegi contra tumores '=F3D/@independent radioterapia mediante el estudio de ratones que desarrollan los melanomas autctonas , debido a

la eBpresin de los melanocitos especfica de mutante 9 @ Ras ( 1/ # . Sin embargo , esto no significa que radioproteccin por '=F3 D / in%ibidores debe limitarse a los pacientes con tumores deficientes en Rb . 4or el contrario , estos agentes fueron considerados originalmente como f*rmacos anticancergenos potenciales contra los tumores H adictos H a la alta actividad de Rb supresora de '=F3 D / ( Jigura ( Jigura 1# , 1 # , una propiedad com7n de una gran proporcin de tumores ( 10 # . 6 diferencia de las c)lulas normales , en el que la in%ibicin farmacolgica de '=F3 D / resultados en quiescencia reversible , presumiblemente convertidora de ellos en estado de radioresistant , la respuesta de las c)lulas tumorales a estos agentes es irreversible " frecuentemente implica la induccin de la senescencia o apoptosis ( Jigura ( Jigura -# 0.- # . Se %a demostrado que la sobreeBpresin temporal de lo natural in%ibidor de '=F- p-1 dio como resultado el establecimiento de senescencia en algunas lneas celulares tumorales %umanas , mientras que la detencin del ciclo celular se mantuvo reversibles de fibroblastos diploides normales ( -1 # . ;a eleccin entre la senescencia " la quiescencia en respuesta al tratamiento '=F( se determina en parte por la actividad de p1. , especficamente , la capacidad de p1. para servir como un in%ibidor de la va de m$TR ( -1 # . 4or lo tanto se espera , radioproteccin de c)lulas tumorales por 4=0..-001 o compuestos funcionalmente similares a ocurrir slo en un subcon:unto menor de los tumores que retienen tanto la funcin de p1. " Rb , inclu"endo la capacidad de p1. para regular negativamente la m$TR ( Jigura ( Jigura -# . - # .

&a figura ( Se espera que Radioproteccin por los in%ibidores de '=F3 D / para ser altamente especfico para las c)lulas normales . 5ecanismos %ipot)ticos sub"acentes tres enfoques de la proteccin farmacolgica de las c)lulas normales de la radiacin ioni+ante. $odos los mecanismos descritos se basan en la presuncin de que la p)rdida de c)lulas apoptticas es un evento central tanto en el !( componentes de sndrome de radiacin aguda " 94 . ;as peque2as mol)culas conocidas como pifit%rins ( 1 # , que act7an a trav)s de mecanismos desconocidos, in%iben la apoptosis mediada por p1. , rescatando as progenitores 94 . ;os derivados 'A;A10- flagelina activa 8J @?A mediante la induccin de $;R1 de se2ali+acin , que tambi)n conduce a la supresin de la apoptosis . 6 diferencia de los in%ibidores de p1. , 'A;A10- es efica+ no slo contra el 94 sino tambi)n el componente de (! de sndrome de radiacin aguda ( 11 # . ;a activacin constitutiva de '=F3 D / se produce con frecuencia en los tumores (por e:emplo , por la sobreeBpresin de la ciclina = # , que conduce a la %iperfosforilacin de la protena Rb supresora de tumores , bloqueando su capacidad para reprimir la familia <-J de factores de transcripcin que son esenciales para la progresin de c)lulas desde el !1 a la fase S del ciclo celular . 'omo se muestra en este n7mero por &o%nson et al . ( 1/ # , la mol)cula peque2a sint)tica 4=0..-001 , un in%ibidor especfico de '=F3 D / con el mecanismo de accin desconocido , protege el

sistema 94 de da2o por radiacin , presumiblemente mediante la induccin de quiescencia Rb mediada asociado con la supresin de la apoptosis . (r a, Puzzles y perspectivas &o%nson et al. interpretar la proteccin radiolgica proporcionada por '=F3 D / in%ibidores como una funcin de la quiescencia celular. <sta es una %iptesis slida, pero est* apo"ado slo por evidencia correlativa. 4uesto que la muerte celular despu)s de la irradiacin de 94 se produce principalmente a trav)s de la apoptosis, esta %iptesis sugiere una relacin entre la quiescencia " la resistencia a la apoptosis, algo que no se %a informado anteriormente para las c)lulas precursoras de m)dula sea 94 " que definitivamente no es cierto para los timocitos, esplenocitos, " otros radiosensibles c)lulas 94 maduros. 4or lo tanto, los mecanismos eBactos traducir en radioresistance quiescencia de las c)lulas 94 a7n no se %an dilucidado. &o%nson et al. <ncontr que 4=0..-001 notablemente me:orado la supervivencia de los ratones, cuando se aplica lo m*s tarde -0 %oras despu)s de la irradiacin corporal total ( 1/ #, por lo que actu como un radiomitigator . Si este efecto rescate es, en efecto eBplica por quiescencia inducida por f*rmacos, esto sugerira que la entrada prematura de 94 progenitores en el ciclo celular despu)s de da2os en el 6=8 podra ser un evento letal para los progenitores 94 irradiados " contribuir al sndrome de radiacin aguda 94 . <sta es una %iptesis comprobable que queda por verificar. Ttras posibles eBplicaciones para radiomitigation 4=0..-001 mediada inclu"en la participacin de los efectos directos e indirectos del compuesto de progenitores 94 o estroma de m)dula sea. Ttra incgnita es la especificidad de te:ido de los efectos reportados. Si se encuentra 4=0..-001 ser de proteccin D mitigacin no slo contra el componente de 94 de sndrome de radiacin aguda, sino tambi)n en contra de las dosis m*s altas de radiacin ioni+ante que inducen da2o gastrointestinal severa, el potencial impacto clnico de '=F3 D / in%ibidores seran muc%o ma"or, con un alcance m*s amplio de aplicaciones potenciales como la radioterapia " la quimioterapia ad"uvantes , as como medicamentos de biodefensa . (r a, Agradecimientos -. #l Hodo *0* es utilizado para el tratamiento de la #nfermedad de >asedo8 Iraves, una afeccin tirodea. 5efina #nfermedad de >asedo8 Iraves. 5efina tiroides. 5escriba su anatoma normal y relaciones. Indique qu traduce el nJmero *0*. #nfermdad de >asedo8 Iraves' ;a enfermedad de !raves@Aasedo> es una tiroiditis autoinmune de etiologa no mu" bien conocida, que estimula la gl*ndula tiroides, " es la causa de tirotoBicosis m*s com7n.1 Se caracteri+a por %iperplasia difusa de la gl*ndula tiroides resultando en un bocio e %iperfuncin de la gl*ndula o %ipertiroidismo. ;a enfermedad recibe el nombre del m)dico irland)s Robert &ames !raves por sus descripciones en 1I.1 " Farl 6dolp% von Aasedo> por sus reportes en 1I30.4robablemente est* causada por el bloqueo de los receptores de $S9 (tirotropina#, debido a la unin de anticuerpos. =ic%o bloqueo genera una estimulacin que cursa con un eBceso de produccin de %ormona tiroidea. ;a enfermedad de !raves es la causa del /0 al I0N de todas las tiroBicosis, la incidencia vara seg7n la ingesta del "odo (se aumenta con un alto consumo de "odo#. Se produce en un -N de las mu:eres " en los %ombres la incidencia es die+ veces menor, es la causa m*s com7n de %ipertiroidismo en personas :venesQ apareciendo, por lo general, en personas en un rango de edad de entre los -0 " 10 a2os de edad.

(&a tirotoDicosis o Henfermedad de Aasedo>H es un sndrome caracteri+ado por niveles eBcesivos de %ormonas tiroideas circulantes en el plasma sanguneo#. %iroides' ;a gl*ndula tiroides (del latn glandem CbellotaC, ulam Cpeque2oC " del griego# es una gl*ndula neuroendcrina. ;a tiroides tiene la forma de una mariposa, de color gris rosada " est* compuesta por dos lbulos que aseme:an las alas de una mariposa, un lbulo derec%o " un lbulo i+quierdo conectados por el istmo. ;a gl*ndula est* situada en la parte frontal del cuello a la altura de las v)rtebras '1 " $1, :unto al cartlago tiroides, "ace sobre la tr*quea que rodea %asta alcan+ar posteriormente al esfago " est* cubierta por la musculatura pretiroidea, el m7sculo platisma (antiguamente llamado m7sculo cut*neo# del cuello, el te:ido subcut*neo " la piel. =urante el proceso de la deglucin, la gl*ndula tiroides se mueve, perdiendo su relacin con las v)rtebras. (4esa entre 11 " .0 gramos#

Anterior' 57sculos esternotiroideo Posterior' !l*ndulas paratiroides, arteria tiroidea inferior, 8ervio ;aringeo recurrente (ver flec%a en el esquema#, tr*quea " parte del cartlago tiroides Posterolateral' 4aquete neurovascular del cuello. (ver arco en el esquema# @u traduce el nK *0*' indica el n7mero m*sico " por ende la cantidad de protones " neutrones se puede deducir a partide de su n7mero atmico, el cu*l es 1., por lo tanto %a" en el n7cleo atmico 1. protones " PI neuutrones. WA;#LE, <l "odo radiactivo (@1.1, tambi)n llamado radio"odo (@1.1, smbolo 1.1( es un istopo radiactivo del "odo. <ste elemento emite radiacin cu"o uso principal es el m)dico (terapia de "odo radiactivo posterior a tiroidectoma por c*ncer de tiroides# " recientemente en el diagnstico " tratamiento del neuroblastoma. <l 1.1( decae con un periodo de semidesintegracin de I,0- das mediante emisiones beta " gamma. <ste n7clido del *tomo de "odo tiene PI neutrones, mientras que el 1-P( estable tiene P3 neutrones. 6l decaer, el 1.1( se transforma en 1.1Xe estable,