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SSíínntteessee QQuuíímmiiccaa
SSíínntteessee QQuuíímmiiccaa
PPRROOGGRRAAMMAA I. Introdução à estratégia e planificação da síntese orgânica 1. Aproximação pela via da
PPRROOGGRRAAMMAA
I. Introdução à estratégia e planificação da síntese orgânica
1. Aproximação pela via da retrossíntese
2. Reacções clássicas na síntese de cadeias carbonadas
3. Interconversão de grupos funcionais
3.1. Metodologia de inserção e remoção de grupos funcionais. Exemplo
clássicos.
3.2. Selectividade
3.3. Protecção de grupos funcionais
4. Estereoquímica
PPRROOGGRRAAMMAA II. Compostos organometálico em síntese orgânica 1. Introdução 2. Organometálicos do 1º e 2º
PPRROOGGRRAAMMAA
II. Compostos organometálico em síntese orgânica
1. Introdução
2. Organometálicos do 1º e 2º grupo da Tabela Periódica
2.1 Síntese de organo-magnesianos e organo-lítios
2.2 Reacções de adição de organo-magnesianos a grupos carbonilo
2.3. Funcionalização de aromáticos com reagentes de lítio; orientação e
mecanismo da reacção. Aplicações em síntese
3. Metais de Transição em Síntese Orgânica
3.1 Reacções de substituição catalisadas por organo cupratos; exemplos
e mecanismo da reacção.
PPRROOGGRRAAMMAA III. Síntese de Compostos Quirais 1.Princípios e estratégias: Resolução de enantiómeros; Síntese
PPRROOGGRRAAMMAA
III. Síntese de Compostos Quirais
1.Princípios e estratégias: Resolução de enantiómeros; Síntese usando
compostos naturais quirais; Síntese assimétrica; Catálise assimétrica
2. Síntese assimétrica utilizando auxiliares quirais. Síntese assimétrica
utilizando reagentes quirais.
3. Catálise assimétrica. Princípios. Exemplo: reacções de hidrogenação e
sua aplicação em síntese orgânica.
IV. Introdução a processos catalíticos de formação de ligações carbono-
carbono catalisadas por paládio.
PPRROOGGRRAAMMAA V. Síntese de Compostos Heterocíclicos 1. A Importância, Diversidade e Propriedades dos Compostos
PPRROOGGRRAAMMAA
V. Síntese de Compostos Heterocíclicos
1. A Importância, Diversidade e Propriedades dos Compostos Heterocíclicos
2. Nomenclatura dos Compostos Heterocíclicos
3. Construção do Anel Heterocíclico
3.1. Reacções de Ciclização
3.1.1. Substituições em Carbonos Saturados
3.1.2. Adições Nucleófilas Intramoleculares a Ligações Duplas
3.1.3. Adições Nucleófilas Intramoleculares a Ligações Triplas
3.1.4. Ciclizações Radicalares
3.1.5. Ciclizações envolvendo Carbenos e Nitrenos
2.1.6. Reacções Electrocíclicas
3.2. Reacções de Ciclo-Adição
11ªª AAUULLAA
11ªª AAUULLAA
Planear uma Síntese Síntese de Acetona O 1 O O O 2 H3C O C2
Planear uma Síntese
Síntese de Acetona
O
1
O
O
O
2 H3C O C2 H5 N aO Et H 3C O C2 H5 H 3O ! H3 C CH3
Et OH
CO 2
EtO H
Mg I
2 CH3 CN
C H3Mg I Et 2O H3 C CH 3
N
H2 O
H
Cl
H3C O C H3
Planear uma Síntese 3 O O H3C H CH3MgI 1) 2) Et2O H3O H3C OH
Planear uma Síntese
3
O
O
H3C
H
CH3MgI
1) 2) Et2O H3O
H3C
OH CH3
H2SO4 CrO3
H3C
CH3
4
O
CH3 CH3
HCO2H
2) 1) H2O/H2O2 O3
H3C
CH3
Planear uma Síntese Atender aos rendimentos de cada processo Atender ao número de passos envolvidos
Planear uma Síntese
Atender aos rendimentos de cada processo
Atender ao número de passos envolvidos
Disponibilidades dos reagentes envolvidos
As reacções devem ser examinadas relativamente a
possíveis reacções secundárias
Analisar as Potencialidades dos Seguintes Métodos: O O A C H3 O H HO O
Analisar as Potencialidades dos Seguintes Métodos:
O
O
A
C H3
O H
HO
O CH CH3 3M gBr
Na reacção com o reagente de Grignard poderá haver ataque
directo ao carbonilo embora seja uma reacção menos favorável
Analisar as Potencialidades dos Seguintes Métodos: B C H3 O H HO O O H
Analisar as Potencialidades dos Seguintes Métodos:
B
C H3
O H HO
O
O
H 2/ Pt
O
Possibilidade de formação de dois enolatos da cetona
Analisar as Potencialidades dos Seguintes Métodos: O O C C H3 CH3 O H HO
Analisar as Potencialidades dos Seguintes Métodos:
O
O
C
C H3
CH3
O H
HO
C H3
HO Br Br
O
O H
CH3
Possibilidade de formação do enolato da cetona e do aldeído
Analisar as Potencialidades dos Seguintes Métodos: O O D O H HC N O H
Analisar as Potencialidades dos Seguintes Métodos:
O
O
D
O
H HC N
O H CN
LiAl H4
OH
O H C N
Possibilidade de ocorrer reacção com o carbonilo da cetona
embora seja uma reacção menos favorável
Retrossíntese Análise retrossintética - ferramenta útil para a planificação duma síntese - exercício teórico
Retrossíntese
Análise retrossintética - ferramenta útil para a planificação duma
síntese - exercício teórico que é o inverso da síntese
Retrossíntese - partindo do produto fazem-se quebra de ligações -
desconexões - de forma a chegar a possíveis compostos de partida
O
CO 2 R
O O
O
CH3 I
O
CH 3C H2C H2 C H H CH2 CH 3 O Retrossíntese de 3-hexanol O
CH 3C H2C H2 C H H CH2 CH 3
O
Retrossíntese de 3-hexanol
O
CH3 CH 2CH 2 OH CH C H2 CH3 C H3C H2 CH2 M gB r
OH
Partindo de reagentes com três carbonos:
H C H2 CH3
O
CH3 CH 2CH 2 CH C H2 CH3
Outras aproximações possíveis:
N
aBH4
CH3 CH2 CH 2 C H2 CH3
N aO CO CH3
CH3 CH 2CH 2 CH Br C H2 CH3
RReeaaccççõõeess ddee CCoonnssttrruuççããoo A formação de ligações C-C é uma das mais importantes
RReeaaccççõõeess ddee CCoonnssttrruuççããoo
A formação de ligações C-C é uma das mais importantes “Reacções de
Construção” em Síntese Orgânica
Na maioria dos casos - é necessário um carbono nucleófilo e um
carbono electrófilo:
C C Z
C C
Nucleófilos - são tipicamente carbaniões ou equivalentes sintéticos,
ligações π de alquenos ou anéis aromáticos
Electrófilos - carbonos deficientes em electrões tais como carbonilos,
carbonilos conjugados ou carbonos que se tornam electrodeficientes pela
saída dum grupo abandonante
RReeaaccççõõeess ddee CCoonnssttrruuççããoo Nucleófilos C M (Li, Mg, etc.) Electrófilos C X (e.g. OTs,
RReeaaccççõõeess ddee CCoonnssttrruuççããoo
Nucleófilos
C
M
(Li, Mg, etc.)
Electrófilos
C
X
(e.g. OTs, Halogénio)
C
O
O
RReeaaccççõõeess ddee CCoonnssttrruuççããoo Reacções Nucleófilas Produtos R C MgX H (ou Li) + Materiais
RReeaaccççõõeess ddee CCoonnssttrruuççããoo
Reacções Nucleófilas
Produtos
R
C
MgX H (ou Li) +
Materiais de Partida
+
R
O C
O
(reacção Aldol Friedel-Crafts Organometálicos ou Claisen de enolatos)
R
R
R
+
R
RReeaaccççõõeess ddee CCoonnssttrruuççããoo Reacções Electrófilas Produtos C R Materiais de Partida C X
RReeaaccççõõeess ddee CCoonnssttrruuççããoo
Reacções Electrófilas
Produtos
C
R
Materiais de Partida
C
X
R
Adição Alquilação a Carbonilos
Adição Conjugada
OH
O
R
+ +
O
R
O
R +
R
22ªª AAUULLAA
22ªª AAUULLAA
RReeaaccççõõeess ddee CCoonnssttrruuççããoo A formação de ligações C-C é uma das mais importantes
RReeaaccççõõeess ddee CCoonnssttrruuççããoo
A formação de ligações C-C é uma das mais importantes “Reacções de
Construção” em Síntese Orgânica
Na maioria dos casos - é necessário um carbono nucleófilo e um
carbono electrófilo:
C C Z
C C
Nucleófilos - são tipicamente carbaniões ou equivalentes sintéticos,
ligações π de alquenos ou anéis aromáticos
Electrófilos - carbonos deficientes em electrões tais como carbonilos,
carbonilos conjugados ou carbonos que se tornam electrodeficientes pela
saída dum grupo abandonante
RReeaaccççõõeess ddee CCoonnssttrruuççããoo Reacções Electrófilas Produtos C R Materiais de Partida C X
RReeaaccççõõeess ddee CCoonnssttrruuççããoo
Reacções Electrófilas
Produtos
C
R
Materiais de Partida
C
X
R
Adição Alquilação a Carbonilos
Adição Conjugada
OH
O
R
+ +
O
R
O
R +
R
CCaarrbboonnooss EElleeccttrróófifillooss Agentes de Alquilação Substituição nucleófila de halogenetos de
CCaarrbboonnooss EElleeccttrróófifillooss
Agentes de Alquilação
Substituição nucleófila de halogenetos de alquilo:
SN 2 Nu
mecanismo e estereoquímica
!+
X !"
!" N u
X
!"
N u
X
SN1
! +
X
! "
X
- X
Nu
Nu
Nu
Uma vez que o nucleófilo fica ligado a um grupo alquílico, o processo pode
ser designado por alquilação
Carbonos Electrófilos Alternativas de grupos abandonantes: R OSO2CH3 R OSO2 CH3 Mesilatos Reagentes de
Carbonos Electrófilos
Alternativas de grupos abandonantes:
R OSO2CH3
R OSO2
CH3
Mesilatos
Reagentes de metilação: sulfato de dimetilo e fluorosulfonato de metilo
Oxiranos podem funcionar como agentes de alquilação - a reacção com
R OMs H3 C O SO2 OC H3 Tosilatos (Tolueno-p-sulfonato) R H 3C OTs O SO2 F
O
um nucleófilo envolve abertura do anel - alívio da tensão de anel:
Nu
NuC H2C H2 O NuC H2 CH2 OH
CCaarrbboonnooss EElleeccttrróófifillooss Álcoois e éteres protonados e sais diazónio são possiveis fontes de
CCaarrbboonnooss EElleeccttrróófifillooss
Álcoois e éteres protonados e sais diazónio são possiveis fontes de
carbocatiões sendo por isso potenciais agentes de alquilação:
R O H X
H
R O R X
H
R N2
X
A sua formação necessita de meio ácido o que conduz à protonação do
nucleófilo diminuindo a sua reactividade. Uma alternativa:
R O R BF4
R
CCaarrbboonnooss EElleeccttrróófifillooss Compostos carbonílicos A electrofilicidade do carbono carbonílico é
CCaarrbboonnooss EElleeccttrróófifillooss
Compostos carbonílicos
A electrofilicidade do carbono carbonílico é determinada pelo maior ou
menor carácter de dador ou atractor de electrões dos substituintes. A
ordem de reactividade dos compostos carbonílicos é a seguinte:
O
O
>
O
O
>
O
>
R
R O Alq uil
NHR 3X O > R Cl
R
O
R
>
>
>
>
O
a r il
R
R O OR '
R
R O N R' 2
R H
O
CCaarrbboonnooss EElleeccttrróófifillooss Reacção típica de compostos carbonílicos com nucleófilos: C R O R
CCaarrbboonnooss EElleeccttrróófifillooss
Reacção típica de compostos carbonílicos com nucleófilos:
C
R
O
R
X
X
Anião poderá sofrer reacção por três vias:
C C
R
i)
Se X for um grupo abandonante - ocorre acilação
X O
C C O
C C O R
X
CCaarrbboonnooss EElleeccttrróófifillooss ii) Se X não for um grupo abandonante poderá ser protonado - ocorre
CCaarrbboonnooss EElleeccttrróófifillooss
ii) Se X não for um grupo abandonante poderá ser protonado - ocorre
uma reacção de adição
C
C
R
H-Y (solvente)
C
C
R
X
O
ou H+ (no isolamento)
X
OH
iii) Se X não for um grupo abandonante e o produto de adição tiver um
hidrogénio acídico adjacente ao grupo hidroxilo - ocorre reacção de
adição-eliminação (reacção de condensação).
H C
C R
H
X
O
C
C R X OH
- H 2O
R
X
CCaarrbboonnooss EElleeccttrróófifillooss Reagentes electrofilos carbono-nitrogénio A ligação dupla
CCaarrbboonnooss EElleeccttrróófifillooss
Reagentes electrofilos carbono-nitrogénio
A ligação dupla carbono-nitrogénio (ligação imínica) reage com
nucleófilos de forma semelhante aos grupos carbonilos:
C
R
N
R'
R
X
C C R X NR'
C C X N HR'
Se o nitrogénio estiver carregado positivamente o carbono torna-se
altamente electrófilo - adição de nucleófilos a sais iminio é de
grande utilidade sintética
C
R
X
N
R '
R '
C C R X NR '2
CCaarrbboonnooss EElleeccttrróófifillooss Grupos nitrilo (ciano) também actuam como electrófilos. As iminas
CCaarrbboonnooss EElleeccttrróófifillooss
Grupos nitrilo (ciano) também actuam como electrófilos. As iminas
inicialmente formadas não são muito estáveis e sofrem facilmente
hidrólise para dar compostos carbonílicos:
C
C
NH
C
N
C
N
H
R
R
C
C R
H2O
H
C
O
C R
CCaarrbboonnooss EElleeccttrróófifillooss Alquenos Electrófilos A reactividade típica de alquenos, é a de
CCaarrbboonnooss EElleeccttrróófifillooss
Alquenos Electrófilos
A reactividade típica de alquenos, é a de actuarem como nucleófilos
na reacção com electrófilos.
No entanto, se a ligação dupla Carbono-Carbono tiver um
substituinte com carácter electrófilo pode sofrer ataque dum
nucleófilo. O ataque é sempre na posição-β.
N N u u
N N u u
O O
O O
Nu Nu
H
+
Nu Nu O
X X
Nu Nu
CCaarrbboonnooss EElleeccttrróófifillooss Carbenos Espécies neutras, deficientes em electrões - electrófilos
CCaarrbboonnooss EElleeccttrróófifillooss
Carbenos
Espécies neutras, deficientes em electrões - electrófilos poderosos
C Y
X
O C O2 H MolMolééculacula AlvoAlvo O O CO 2H CO 2 H
O
C O2 H
MolMolééculacula AlvoAlvo
O
O CO 2H
CO 2 H
O O ETOH EtO CO2Et CO2Et 2. 1. KOH H CO2Et CO2Et , ! O
O
O
ETOH EtO
CO2Et CO2Et
2. 1. KOH H
CO2Et CO2Et
, !
O
CO2H
Et O 2C
2C
O
Adição conjugada (adição de Michael) de aniões de malonatos:
Et O 2C MeO C CO 2Et Et Et O O 2C
Et O
2C CO 2Et O
2
O Me OH EtO
RReeaaccççõõeess ddee CCoonnssttrruuççããoo Reacções Nucleófilas Produtos R C MgX H (ou Li) + Materiais
RReeaaccççõõeess ddee CCoonnssttrruuççããoo
Reacções Nucleófilas
Produtos
R
C
MgX H (ou Li) +
Materiais de Partida
+
R
O C
O
(reacção Aldol Friedel-Crafts Organometálicos ou Claisen de enolatos)
R
R
R
+
R
CCaarrbboonnooss NNuucclleeóófifillooss Reagentes Organometálicos R M gX Reagentes de Grignard R MgX H Y R
CCaarrbboonnooss NNuucclleeóófifillooss
Reagentes Organometálicos
R M gX
Reagentes de Grignard
R MgX
H
Y
R
H
YMgX
Y = OH, OR, NHR, NR2
Alquil-Lítio e Aril-Lítio
R-Li e Ar-Li
H
2 . 5 1 . 0
Mais reactivos que os reagentes de Grignard
H C
H
Li
Electronegatividades:
Li
1.0;
Mg 1.3
CCaarrbboonnooss NNuucclleeóófifillooss Reagentes de Grignard e Alquil-Lítios Preparados via inserção oxidativa
CCaarrbboonnooss NNuucclleeóófifillooss
Reagentes de Grignard e Alquil-Lítios
Preparados via inserção oxidativa de Mg ou Li metálico em halogenetos
de alquilo:
M M eC eI l Et Et M Li 2O 2O g M M eLi eM gI L iCl
CCaarrbboonnooss NNuucclleeóófifillooss O 1. MgBr HO 2. H+, H2O O 1. MgCl OH H 2.
CCaarrbboonnooss NNuucclleeóófifillooss
O
1. MgBr
HO
2. H+, H2O
O
1. MgCl
OH
H 2. H+, H2O
O CCaarrbboonnooss NNuucclleeóófifillooss 1. HO Li 2. H+, H2O O H 1. Li HO H
O
CCaarrbboonnooss NNuucclleeóófifillooss
1.
HO
Li
2. H+, H2O
O
H 1.
Li
HO
H
2. H+, H2O
CCaarrbboonnooss NNuucclleeóófifillooss Formação de Compostos Organometálicos por desprotonação de anéis
CCaarrbboonnooss NNuucclleeóófifillooss
Formação de Compostos Organometálicos por desprotonação de anéis
aromáticos: Litiação orto
OMe H
OMe Li
BuLi
Me O H L i Bu
20 ºC
BuH
OMe L i
CCaarrbboonnooss NNuucclleeóófifillooss NMe2 NMe2 Li BuLi 20 ºC O 1. H 2. H+, H2O Me2N
CCaarrbboonnooss NNuucclleeóófifillooss
NMe2
NMe2 Li
BuLi
20 ºC
O
1.
H
2. H+, H2O
Me2N
OH
CCaarrbboonnooss NNuucclleeóófifillooss Dialquil-Cádmio R 2 Cd Preparados a partir de reagentes de Grignard e
CCaarrbboonnooss NNuucclleeóófifillooss
Dialquil-Cádmio
R 2 Cd
Preparados a partir de reagentes de Grignard e cloreto de cádmio -
menos reactivo que os reagentes de Grignard mas mais selectivo
CCaarrbboonnooss NNuucclleeóófifillooss Organo-Cupratos A reacção de Organo-Lítios com halogenetos de cobre (I)
CCaarrbboonnooss NNuucclleeóófifillooss
Organo-Cupratos
A reacção de Organo-Lítios com halogenetos de cobre (I) dá origem
a Organo-Cupratos que, dependendo da proporção dos reagentes,
correspondem às formulas empíricas RCu e R 2 CuLi.
R
Li
L
RL i
C CuX uI
R2 R Cu CuL i
L
iX iI
RCu alquil-cobre - pouco solúvel em solventes orgânicos se não
estiver complexado com ligandos tais como trialquilfosfinas.
R 2 CuLi dialquilcupratos de lítio - solúveis em solventes orgânicos e
podem ser usado directamente
CCaarrbboonnooss NNuucclleeóófifillooss RCu e R 2 CuLi podem representar o sintão R -  Grande
CCaarrbboonnooss NNuucclleeóófifillooss
RCu e R 2 CuLi podem representar o sintão R -
 Grande selectividade na reacção com electrófilos
(
CH 3) 2 CuL i
O
O
H3 C
Não reagem facilmente com grupos carbonilos, em particular os
dialquilcupratos de lítio, mas reagem com compostos carbonílicos α , β -
insaturados para dar produtos de adição conjugada.
O Cobre é menos electropositivo do que o Magnésio: a ligação C-Cu
está menos polarizada do que a ligação C-Mg (O carbono tem uma
carga parcial negativa menor)
Electronegatividades:
Cu 1.9;
Mg 1.3
CCaarrbboonnooss NNuucclleeóófifillooss Podem ser usados reagentes de Grignard na presença de sais de cobre
CCaarrbboonnooss NNuucclleeóófifillooss
Podem ser usados reagentes de Grignard na presença de sais de cobre
(quantidade catalítica).
Me Me
Me Me
Me
MgBr - MgBrCl CuCl
O Conjugada Adição
OMgBr
Me Me
Cu
Me CuCl Me Me Me H2O
O
Me Me