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RECEPTORES Os locais em que um frmaco atua e a intensidade desta atuao, so determinados pela localizao e capacidade funcional dos receptores

especficos com os quais o frmaco interage e pela concentrao do frmaco ao qual o receptor exposto. O frmaco ser de emprego muito difcil ou perigoso se a funo do receptor for comum a muitas clulas e for vital. Ex: os digitlicos so ini idores potentes de um processo de transporte i!nico vital a muitas clulas. "ssim, sua margem de segurana para uso muito pequena. O receptor pode ser definido como qualquer macromolcula presente nas mem ranas celulares, que so ao das su st#ncias modificam a permea ilidade das mem ranas, desencadeando efeitos farmacol$gicos % fisiol$gicos na clula alvo, como: diferena do potencial de mem rana, efeitos eletr!nicos ou ativao de enzimas. &o sistema nervoso, conforme suas caractersticas estruturais e funcionais, os receptores podem ser divididos em duas categorias: meta otr$picos e ionotr$picos Os meta otr$picos no formam um canal ionico ' so conectados indiretamente a canais i!nicos pelo plasma celular, atravs de mecanismos de transduo (geralmente proteinas )*. "m os os tipos de receptores so ativados por neurotransmissores especficos. +uando um receptor ionotr$pico ativado, a re'se um canal que permite a enrada, na clula, dos ions &a,, -,, ou .l' . +uando um receptor meta otr$pico ativado, desencadeia'se uma srie de eventos intracelulares, que tam m recultam na a ertura de canais i!nicos, mas a partir do comando de um segundo mensageiro. .omo a maioria dos neurotransmissores /idrossol0vel, no / possi ilidade de transposio direta da mem rana fosfolipdica de uma clula'alvo. Os neurotransmissores ligam'se, ento, a receptores especficos de superfcie. Os /orm!nios tireoideano e os ester$ides so exceo, pois so /idrof$ icos e atuam ligando'se a receptores especficos no citoplasma celular. " ativao dos receptores inicia respostas intracelulares que mudam a funo celular, desde a modulao da excita ilidade at a regulao da expresso do genoma. 1un2es do receptor: acoplamento a um ligante (domnio de ligao* e propagao da mensagem (domnio efetor*. "s a2es reguladoras de um receptor podem se dar na protena efetora ou ser transmitidas a alvos celulares por molculas (transdutores*. " protena efetora pode no ser o componente celular final afetado, mas pode sintetizar ou li erar outra molcula, o segundo mensageiro. Mecanismos de ao dos receptores: 3olculas extracelulares (geralmente /orm!nios, neurotransmissores, citocinas, fatores de crescimento ou molculas recon/ecidas pelas clulas* ligam'se aos receptores desencadeando altera2es na funo celular. Este processo c/amado transduo de sinal: quando a ligao induz a uma alterao qumica intracelular. Os receptores atuam como: a* como integrantes da informao extracelular, 4 que coordenam os sinais de vrios ligantes entre si com as outras atividades meta $licas da clula. * atuam de maneira cataltica, sendo amplificadores do sinal ioqumico, tornando'se alvos fceis para ao das drogas. Ex: 5ma 0nica molcula de /orm!nio ester$ide liga'se a seu receptor e d incio 6 transcrio de muitas c$pias de 7&"m especficos, que por sua vez do origem a muitas c$pias de uma 0nica

protena. c* 7eceptores como enzimas8 protenas cinases como receptores: Os receptores de /orm!nios peptdicos que regulam o crescimento, a diferenciao e o desenvolvimento (e em alguns casos atividade meta $lica aguda* so protenas cinases ligadas 6 mem rana plasmtica, que atuam fosforilando protenas'alvo, que podem ser enzimas ou protenas reguladoras ou ainda, estruturais. " fosforilao pode alterar suas atividades individuais ou suas intera2es com outras protenas reguladoras ou efetoras. "lguns mem ros das famlias de cinases receptoras so mon!meros e outros so reunidos a partir de su unidades desiguais. "lguns receptores associados a protenas cinases no possuem domnios enzimticos intracelulares, mas ligam'se e%ou ativam protenas cinases da mem rana ou do citoplasma independentes, em resposta a agonistas. d* 7eceptores com outra atividade enzimtica: O domnio intracelular no uma protena cinase mas uma guanilil ciclase, que sintetiza um segundo mensageiro, o )39 cclico.

"daptado de: 3olecular .ellular and :evelopment ;iolog< ' 5niversit< of .olorado

Interao droga-receptor: Os medicamentos podem agir so re os receptores aumentando o tra al/o das clulas, aumentando parte do tra al/o das clulas ou as fun2es de determinadas organelas ou, ainda,

ini indo totalmente o tra al/o das clulas ou a ao de outras su st#ncias. 9or isso, so c/amados agonistas totais, agonistas parciais ou antagonistas ( loqueadores*. "gonista: uma droga que se liga ao receptor de uma clula para induzir a uma resposta celular. 5m agonista frequentemente imita a ao da su st#ncia fisiol$gica natural (neurotransmissor*. Os agonistas podem estimular totalmente ou parcialmente o receptor. "gonistas totais ' atividade e afinidade especficas: Ex: diazepan x )";"a'.l "gonistas parciais ou inter'relacionamento de sistemas: Ex: &alorfina ou metoclopramida x loqueio dopaminrgico e serotoninrgico "ntagonista: o antagonista liga'se ao receptor para loquear a ao do neurotransmissor ou da droga agonista. =am m podem ligar'se sem produzir efeito ou impedir a ao do agonista Ex: 1lumazenil, naloxona ' afinidade com eficcia zero Regulao dos receptores: Os receptores no s$ do incio 6 regulao da funo fisiol$gica e ioqumica, como esto su4eitos a controles reguladores. :urante perodos prolongados de exposio ao frmaco, os reais mecanismos que fundamentam o efeito terap>utico so acentuadamente diferentes daqueles que operam quando o frmaco introduzido pela primeira vez no sistema. " estimulao contnua das clulas com agonistas geralmente resulta em um estado de dessensi ilizao, que pode ser /om$loga ou /eter$loga. Ex: enfraquecimento da resposta ao uso repetido de agonistas 'adrenrgicos como roncodilatadores no tratamento da asma r!nquica. " dessensi ilizao /om$loga pode envolver a modificao covalente do receptor, a destruio destes ou sua relocalizao no interior da clula. " dessensi ilizao /eter$loga pode ocorrer da modificao de um receptor no mecanismo de feed' ac? comum ou dos efeitos exercidos em um mesmo ponto comum na via efetora distal ao pr$prio receptor. Ocorrncia dos efeitos na relao receptor tempo: .onforme o tipo de receptor e a ao do neurotransmissor (ou da droga*, os efeitos fisiol$gicos se manifestam em diferentes tempos, como por exemplo: &icotnico ' controle ion$fero ' milissegundos ' /iperpolarizao % despolarizao 3uscarnico ' 9tn ) , fosforilao , .a ' segundos ' gerao de segundo mensageiro @nsulina ' =irosina cinase ' minutos ' fosforilao Estrog>nio ' transcrio (:&"* ' /oras ' 7&"m (nuclear*

Estruturas dos receptores "s mem ranas dos receptores, tam m con/ecidas como transmem ranas, so proteinas integrais especializadas que participam da comunicao entre a clula e seu exterior.

3uitos receptores transmem rana so compostos de duas ou mais su unidades proteicas que operam coletivamente e podem dissociar'se na ligao de molculas, na dissociao das mesmas ou em outro estgio de seus ciclos de ativao. Ao geralmente classificados de acordo com sua estrutura molecular ou sua tipologia de mem rana. "s cadeias polipeptdicas (glicoproteinas ou lipoproteinas* dos receptores mais simples atravessam a dupla camada lipdica de mem rana somente uma vez, enquanto que outros a cruzam pelo menos sete vezes (meta otr$picos*. :eterminada mem rana celular pode ter vrios receptores acoplados em sua superfcie, do mesmo modo que um receptor pode ter diferentes concentra2es em diferentes superfcies de mem rana, dependendo da mem rana e da funo celular. Os receptores geralmente formam aglomerados na mem rana. &o entanto, a sua distri uio, na maioria dos casos, /eterog>nea. :omnio extracelular: parte do receptor que ultrapassa a mem rana celular, na parte exterior da clula. Ae a cadeia polipeptdica ultrapassa a mem rana vrias vezes, o dimnio extracelular pode apresentar vrias BalasC, no stio de ligao com o neurotransmissor. :omnio intracelular (ou citoplasmtico*: parte do receptor que interage com o interior da clula ou organela, comunicando'se com proteinas efetoras ou estimulando atividade enzimtica.

!"M#$I"S %E RECEPTORES: &' Receptores ligados a Canais i(nicos )ionotr*picos': 7egulados por ligantes, alteram o potencial de ao ou a composio i!nica da mem rana da clula.

7eceptores ionotr$picos

Ao protenas pentamricas, estruturadas de forma cilndrica, conectando exterior e interior do neur!nio, formando um complexo receptor%canal. Ao cinco su unidades ( D, E, , e *. .ada su unidade contm quatro /lices /idr$fo as (3D, 3E, 3F, 3G*, que ocupam a extenso transversal da mem rana, com domnio externo de ligao (&H F,* e interno (car oxlico' .OO'* de fosforilao. O poro formado por duas su 'unidades 3E das unidades alfa. .ada complexo apresenta diferente cintica e afinidade. Esses receptores t>m, em geral, quatro supostos domnios transmem ranosos, constitudos de EI a EJ aminocidos /idrof$ icos. O receptor contm um canal de ction integral, que a erto ou fec/ado, em resposta ao acoplamento de um mensageiro qumico. :este modo, / o controle da entrada de s$dio, potssio, clcio ou cloro. Estes receptores controlam os eventos mais rpidos do Aist. &ervoso. Kocalizados nas sinapses, convertem o sinal qumico li erado pelo neurotransmissor na pr'sinapse direta e rapidamente para a p$s'sinapse, em sinal eltrico. Ao operados por neurotransmissores ou voltagem'dependentes e contm locais para fosforilao reversvel atravs de protenas cinases, fosfoprotenas fosfatases e para controle de voltagem. +uando ativados, geram oscila2es rpidas no potencial de mem rana, so forma de despolarizao (99AE* ou /iperpolarizao (99A@*. Estes receptores so diferentes dos canais voltagem'dependentes (que se a rem ou fec/am conforme o potencial de men rana* e dos canais i!nicos que se a rem ou fec/am em resposta a uma deformao da mem rana celular (stretc/'activated ion c/annels*.

Classificao: Os receptores ionotr$picos so /eteromricos ou /omomricos. Ao receptores que respondem a uma ligao de mensageiros extracelulares ou intracelulares. a* 7eceptores que respondem 6 ao de transmissores extracelulares: RECEPTOR "cetilcolina ("c/7* $I+",TE "cetilcolina IO, E,-O$-I%O &a,8 -,8 .aE,

)licina ()l<7* )";" ()";"a8 )";"c* 7eceptores )lutamato: &3:"8 "39" e -ainato 7eceptor J'H=F 7eceptores 9EN

&icotina )licina Estricnina )";" )lutamato Aerotonina "=9

.l' L H.O'F .lM L H.OMF &a,, -,, .aE, &a,, -, .aE,, &a,, 3gE,

* 7eceptores que respondem 6 ao de transmissores intracelulares: RECEPTOR .anais de ligao a nucleotdeos cclicos 7eceptor @9F 7eceptores intracelulares para "=9 $I+",TE )39c8 "39c8 )=9c @9F "=9 (fec/amento de canal* IO, E,-O$-I%O &a,8 -, .aE, -,

Os receptores ionotr$picos podem ser classificados em tr>s superfamlias, conforme seu critrio funcional 7eceptores cis'loop O contm uma ala caracterstica formada por pontes issulfeto entre dois resduos de cisteina e so su divididos, dentro da famlia, conforme o tipo de ion do canal correspondente (anion ou cation*, definidos pelo ligante. Ao geralmente pentamricos. "s su unidades dos receptores da superfamlia cis'loop esto distri udas em dois grupos: o primeiro contm as unidades formadoras de canais ani!nicos ini it$rios (receptores )";"" e )";"., )licina, )K5.l, Histamina e JH=modD*, e o segundo, as unidades formadoras de canais cati!nicos excitat$rios (receptores J'H=F, nicotnicos e zinco'ativados*. 7eceptores da famlia glutamato : ' &3:" ' (&7D, &7E"':* ' "39" ' ()lu7D'G* ' -ainato - ()lu7J'P, -"D, -"E* 7eceptores de "=9 Os canais de ligao ao "=9 a rem'se em resposta 6 ligao do nucleotdeo "=9. Ao trmeros de formao.

RECEPTORES %E "CETI$CO$I," ),ICOT#,ICOS' - +ER"%ORES %E POTE,CI"IS P.S-SI,/PTICOS E0CIT"T.RIOS )PPSE': Os receptores de "c/ apresentam disposio pentamrica, e dividem'se em su tipos e , em localizao pr e p$s'sinptica. &o A&., foram isolados Q su tipos (E a R* e G su tipos (E a J*. Os receptores apresentam dois stios de ligao para a acetilcolina. &a clula em repouso, os canais esto fec/ados, mas por ao da "cetilcolina ("c/* ligada nos stios , a re'se o porto do cilindro central, permitindo a passagem de ons, de acordo com o

gradiente de concentrao, gerando o potencial de ao. " "c/ a re um 0nico tipo de canal, permevel ao &a, e -,. Esses receptores encontram'se na 4uno mioneural em m0sculos esquelticos (despolarizao de fi ras p$s'ganglionares, para a rir os canais i!nicos do complexo receptor'canal*, nos g#nglios aut!nomos e medula supra'renal (despolarizao da fi ra p$s' sinptica ou li erao de catecolaminas*. Os receptores nicotnicos esto presentes em vrios tecidos: os receptores neuronais so encontrados no A&. e no A& perifrico. Os receptores neuromusculares so encontrados nas 4un2es neuromusculares dos m0sculos somticos. O receptor neuronal no um canal seletivo para os ons. S preferencialmente permevel ao &a, e -,, mas algumas su unidades so tam m permeveis ao .aE,. " entrada do .aE, pode desencadear cascatas intracelulares, com alterao na regulao de alguns gens, alm de afetar a li erao de alguns neurotransmissores.

Caracter1sticas dos su2tipos de receptores nicot1nicos: RECEPTOR TECI%O RESPOST"S despolarizao placa terminal, contrao musc. esqueltico MEC",ISMOS MO$EC3$"RES a ertura canal ctions do receptor &m. .omposi2es D, D, ,

30sculo (&m* 4uno neuromuscular

)#nglios aut!nomos &euronal (&n*

despolarizao e estimulao neur!nio p$s'ganglionar secreo catecolaminas Heteromricos e /omomricos

ou a ertura canal ctions receptor &n .omposi2es do E ao R e E ao G

3edula supra'renal A&.

"o dos receptores nicot1nicos: Os su tipos de receptores nicotnicos pertencem a uma famlia multig>nica e as com ina2es destas su unidades resultam em uma variedade de receptores com propriedades cinticas, eletrofisiol$gicas e farmacol$gicas distintas. 9or isso, respondem de modo diferente 6s concentra2es dos neurotransmissores, ou se4a: D* a transmisso sinptica clssica envolve a li erao de grandes quantidades de neurotransmissor, atuando imediatamente nos receptores vizin/os8 E* o neurotransmissor, ap$s a li erao somtica, difunde'se no espao extracelular, distante alguns milmetros do seu local de li erao, at alcanar o receptor (paracrine transmission or volume transmission*

RECEPTORES +"4"5R+ICOS %O TIPO " )+"4"a' +ER"%ORES %E POTE,CI"IS P.S-SI,/PTICOS I,I4IT.RIOS )PPSI': 7esponsvel por FIT de ini io central, o Uc. )ama "mino ;utrico ()";"* medeia as a2es ini it$rias dos neur!nios locais no cre ro, a ini io pr'sinptica na medula espin/al, a ini io no c$rtex cere ral e entre o n0cleo caudado e a su st#ncia negra. Aua sntese ocorre a partir do c. glut#mico. O )";" removido pela recaptao, mas tam m pela desaminao e catalisado pela )";"'transaminase. O receptor )";"a o canal de on .l' operado por ligante, a erto ap$s a li erao de )";"

pelos neur!nios pr'sinpticos. O receptor )";"a faz parte da superfamlia .<s'loop, que possui uma ala de ligao entre duas pontes de sulfeto, em dois resduos de cisteina. O receptor tam m atua como local de ao de muitos agentes neuroativos. "presenta quinze su unidades 4 clonadas. .omo uma protena pentamrica, onde as su unidades so aglomeradas ao redor de um poro central, cr>'se que /a4a m0ltiplos su tipos de receptores )";"a no cre ro: Existem DG su unidades diferentes, classificadas em G famlias. 1oram identificadas V variantes , F variantes , F variantes e E variantes . O complexo receptor )";"a % canal de .l' a undante no neoc$rtex, /ipocampo e outras regi2es, exceto no cere elo. O ac0mulo de cargas positivas em torno do poro torna o canal seletivo ao cloro. " ao pr' sinptica do receptor facilita li erao de )";", cu4a maior ao central a ativao do complexo )";"a ' canal de .l', deprimindo as respostas excitat$rias (/iperpolarizao*. " ao se encerra quando o )";" removido da fenda sinptica para o neur!nio pr'sinptico e para clula da glia. 1rmacos que interagem com os receptores )";": enzodiazepnicos, ar it0ricos, aclofeno, estricnina. Su2-classe +"4""-6 )primariamente +"4"c' Esta classe contm receptores )";" ionotr$picos, insensveis a moduladores alostricos como enzodiazepnicos e ar it0ricos

RECEPTORES %E +$ICI," )+ER"%ORES %E PPSI': O receptor de glicina o receptor do aminocido neurotransmissor glicina. S um receptor ionotr$pico que produz seus efeitos atravs da entrada do on .l'. S um dos receptores ini it$rios mais a undantes no A&. e participa de vrios processos fisiol$gicos, especialmente mediando a ini io na medula espin/al e tronco cere ral. Este receptor pode, tam m, ser ativado pelos aminocidos alanina e taurina e tem como antagonistas competitivos: estricnina e cafeina.

Estrutura dos receptores: Os receptores desta famlia esto arrumados com cinco su unidades 6 volta de um poro central. .ada su unidade composta por quatro segmentos transmem ranosos alfa'/elicoidais. Existem classificados, atualmente, quatro isoformas da su 'unidade alfa ()K7"D, )K7"E, )K7"F, )K7"G* e uma isoforma da su unidade eta ()K7;*.

RECEPTORES %E C","IS "TI-"%OS PE$O 7I,CO: Ao proteinas codificadas pelo gen W".&. Os receptores de WnE, pertencem 6 superfamlia de receptores de canais c<s'loop, descrita anteriormente. O W". 7&"m encontra'se expresso na pr$stata, tire$ide, traquia, pulm2es, cre ro, medula espin/al, m0sculo esqueltico, corao, p#ncreas, placenta, fgado, rins e est!mago.

S3PER!"MI$I" %OS RECEPTORES %E +$3T"M"TO )+ER"%ORES %E PPSE': )lutamato o aminocido excitat$rio primrio no A&.. " excitao normal dos receptores )lutamato inicia estimulao das enzimas fosfolipases e lipases com gerao de um segundo mensageiro, necessrios para funo celular normal (X a neurotransmisso excessiva induz 6 isquemia, excitotoxicidade e neurodegenerao*. " estimulao dos receptores de glutamato pode desencadear uma cascata de eventos ioqumicos, incluindo a estimulao da mem rana fosfolipdica, a a soro excessiva de .aE,, a fosforilao anormal e a prote$lise. Esses aminocidos so encontrados em concentra2es muito altas no cre ro e possuem efeitos excitat$rios extremamente poderosos nos neur!nios em praticamente todas as regi2es do A&.,

sendo provavelmente os principais transmissores excitat$rios rpidos. "nlises iofsicas das men ranas celulares neuronais indicaram que, em vrias clulas, co'existem diferentes tipos de canais glutamato'sensitivos. "s su unidades ionotr$picas so protenas integrais com domnio de ligao extracelular grande, &'terminal, quatro domnios transmem rana, e um domnio extracelular .OO'. Os receptores )lutamato ()lu7* so divididos em su unidades meta otr$picas e inonotr$picas, ligadas a canais com comportas (su unidades J a Q*. Au tipos dos receptores glutamato: "39" ' )lu"D'G -ainato O )lu-D'J &3:" O )lu&D8 )lu&E"':8 )lu&F"'; Yrfos: )lu:D'E
Receptor +lutamato 8 su2tipo ,M%":

.omplexo proteico /eteromrico, a ativao est associada 6 induo de vrias formas de plasticidade sinptica, em vez da sinalizao rpida no cre ro. Aeu papel na plasticidade das sinapses est ligado 6 mem$ria e aprendizado. O receptor &3:" um tipo especfico de receptor ionotr$pico, que tam m rece e o aspartato como ligante (agonista*. " ativao dos receptores &3:" resulta na a ertura de canais no seletivos para cations. O receptor &3:" voltagem'dependente, ou se4a, a a ertura do canal est vinculada 6 concentrao de ions 3g,, no espao extracelular, para permitir (ou no* o fluxo de &a, e .a,, para a clula e a sada de -, da clula. Aua atividade, sensvel 6s modifica2es de pH, pode ser influenciada por vrios moduladores end$genos, incluindo WnE,. O fluxo de clcio para o interior da clula tem papel crtico na plasticidade sinptica, o mecanismo celular de mem$ria e aprendizado. O receptor &3:" funciona como detector coincidente, ou se4a: o canal s$ se a re para permitir a entrada dos ions quando, simultaneamente, o glutamato se conecta a seu stio e a clula p$s' sinptica despolarizada (para a remoo do 3gE, que loqueia o canal*. 7equer, tam m, a co'ativao por dois ligantes: glutamato e glicina. Estr u t u r a O receptor &3:" forma um /eterotetr#mero entre duas unidades &7 D e duas &7E. .ada su unidade possui um desen/o modular e cada m$dulo estrutural tam m representa uma unidade funcional: ' O domnio extracelular contm duas estruturas glo ulares: um domnio modulat$rio e um domnio de ligao, ou se4a, a su unidade &7D liga'se 6 glicina e a su unidade &7E liga'se ao glutamato. ' o m$dulo de ligao consiste de tr>s segmentos transmem rana e uma ala reentrante Existem oito isoformas da su unidade &7D e quatro isoformas da su unidade &7E. " su unidade &7E controla as propriedades eletrofisiol$gicas do receptor &3:".

"gonistas: " ativao dos receptores requer ligao de glutamato ou aspartato (aspartato no estimula o receptor to fortemente*. " serina tam m estimula o receptor &3:" do mesmo modo que a glicina e com a mesma pot>ncia. "ntagonistas: Os antagonistas do receptor ,M%" so empregados como anest9sicos: ou utili;ados como drogas recreati<as: de<ido aos seus efeitos alucin*genos: amantadina: cetamina: * ido nitroso: memantina: etanol: metadona: de tropropo ifeno e tramadol= O C>um2o 9 um potente antagonista do receptor ,M%"= Modulatores: O receptor ,M%" 9 modulado por <?rios compostos end*genos e e *genos: - O Mg@A no somente controla o canal de modo <oltagem-dependente: mas potenciali;a as respostas aos potenciais de ao positi<os= - os ions &a,, -, and .aE, no somente atravessam o canal do receptor como modulan a atividade do receptor. E, ' O Wn loqueia o receptor de modo no competitivo e voltagem'dependente. ' "s poliaminas e os aminoglicosdeos no ativam os receptores &3:", mas potencializam ou ini em a resposta mediada pelo glutamato, o que pode explicar seus efeitos neurot$xicos. .

Receptor +lutamato 8 su2tipo Bainato: Os receptores p$s'sinpticos tipo ?ainato esto envolvidos na neurotransmisso excitat$ria, enquanto que os receptores ?ainato pr'sinpticos, na neurotransmisso ini it$ria. Ao permeveis aos ions &a, e -,. O receptor -ainato na transduo sensorial possui papel expressivo na epilepsia.

Estrutura:
1oram identificados cinco tipo de receptores ?ainato: )lu7J, )lu7V, )lu7P, -"D e -"E, similares aos

receptores "39" e &3:", agrupados de diferentes modos, para formar um tetr#mero. "s su unidades )lu7J'P podem formar /omomeros e /eteromeros. &o entanto, -"D e -"E s$ formam receptores funcionais, quando com inados a uma das su unidades )lu7J'P
.ada su unidade apresenta o primeiro segmento (A D* com cerca de GII resduos, com domnio & terminal em posio extracelular. Este segmento atravessa a mem rana tr>s vezes, formando a regio 3D. O segmento 3E comea na face citoplasmtica da mem rana e apresenta uma BalaC onde se determina a permea ilidade do receptor ao clcio. O segmento 3F, uma poro transmem rana conectada ao 3E, emerge at a face extracelular para completar o stio de ligao do receptor (poro AE*. O segmento 3G forma a poro c'terminal do receptor.

Receptor +lutamato 8 su2tipo "MP" )ou CuisCualato': O receptor cido Z'amino'F'/idroxi'J'metil'G'isoxazolepropionico, um su tipo de receptor glutamato que media transmiss2es sinpticas rpidas no A&.. S o receptor p$s'sinptico mais comum do Aistema &ervoso. O receptor "39" permevel ao .aE, e aos ions &a, e -,. =al permea ilidade controlada pela su unidade )lu7E (a presena da unidade )lu7E O presente na maioria das conforma2es ' deixar o receptor impermevel ao clcio*. 9lasticidade sinptica: O glutamato liga'se ao receptor p$s'sinptico "39" e ao outro receptor (&3:"*. Esta ligao a re o canal do receptor "39" e permite o influxo de &a, na clula p$s'sinptica, causando despolarizao. 9or outro lado, o canal do receptor &3:" no se a re, porque a concentrao de 3),, presente loqueia o canal. O receptor &3:" s$ ser ativado quando /ouver expuso do 3),, para o espao extracelular, permitindo a passagem de .a E, . .omo 4 visto, o receptor "39" no permevel ao .a E, como o receptor &3:". Ento, o .a E, que entra na clula (pela ao do receptor &3:"* prolonga o tempo de despolarizao neuronal.

Estrutura: 1oram identificados quatro tipos de su unidades, designados como )lu7D, )lu7E, )lu7F e )lu7G (ou )lu7"':E*, que, quando com inadas, formam tetr#meros. .ada receptor possui quatro stios onde pode /aver ligao para o glutamato. O stio formado pela poro n'terminal e pela ala extracelular, entre os domnios transmem ranosos tr>s e quatro. &a ligao com o agonista, as alas se movem e permitem a ertura do canal.

RECEPTOR TIPO D %E E-FI%RO0ITRIPT"MI," - )+ER"%OR %E PPSE'::

O receptor J'H=F consiste de cinco su unidades, dispostas ao redor de um canal permevel ao &a,, -, e .aE,. [ o receptor que mais se assemel/a ao receptor nicotnico para a acetilcolina. " conexo do neurotransmissor (serotonina* ao receptor a re o canal, permitindo o influxo de ions e gerando o potencial excitat$rio. Estrutura: "s cinco su unidades do receptor de serotonina so proteinas codificadas pelos gens H=7F", H=7F;, H=7F., H=7F:, e%ou H=7FE. 5m canal funcional pode ser composto por cinco su unidades J'H= F" (/omopentamrico* ou uma mistura de unidades J'H=F" com os outros su tipos (/eteropentamrico*. :istri uio tissular O receptor J'H=F pode ser encontrado nos sistemas nervosos central e perifrico, controlando vrias fun2es fisiol$gicas.

RECEPTORES %E "%E,OSI," E "TP - P3RI,OCEPTORES ) +ER"%ORES %E PPSE O3 PPSI':

&os 0ltimos anos, o "=9 tem sido alvo de estudo em vrios aspectos ligados 6 sinalizao intercelular. "lm de seu papel como ana $litos ioqumicos essenciais, essas molculas tem sinalizao neuronal independente. Os receptores de ases purnicas se dividem em E tipos: 9D e 9E. Receptores P&: Os receptores 9D apresentam maior sensi ilidade 6 "denosina e "39 do que para ":9 e "=9. "presentam su tipos "D a "G. " estimulao de "D leva 6 ini io da "denilil ciclase, com conseq\ente aumento do .aE, intracelular. " estimulao de "E (9tn )s*, ativa adenilil ciclase, aumentando a concentrao de "39c. Receptores P@: X os tipos 9E apresentam maior sensi ilidade para ":9 e "=9 do que para "denosina e "39. "presentam vrios su tipos, sendo 9Ex e 9E< mais comuns. "tivao 9Ex: "t o momento, 4 foram identificados e clonados sete su tipos de receptores 9EN (9END ' 9ENP*. "tuam atravs de um canal i!nico ligante'dependente aumento do influxo de .a (voltagem dependente, pela ativao da condut#ncia ao &a ' maior permea ilidade de mem rana ' com despolarizao da clula, permitindo a ertura dos canais com porto*. " presena de "=9 intracelular ativa fosfolipase . /idr$lise do @9F .a intracelular. "tivao 9E<: receptor ligado 6 protena ).(clulas epiteliais* vasodilatao, por estmulo da sntese e li erao de &O e%ou prostaciclina. "s respostas mediadas pelo 9E requerem ligao do "=9 extracelular a seu receptor com su sequente ativao das respostas intracelulares, independentemente das promovidas pelo "=9 intracelular agindo no canal de .aE, . 9EN purinoreceptor "s su unidades possuem dois domnios transmem ranosos, uma ala extracelular extensa e as termina2es amino e car oxlicas situam'se no espao intracelular. Estes receptores so /omomricos, 6 exceo da su unidade 9ENV Estudos recentes mostram que o purinoreceptor um trmero, contendo tr>s unidades ao redor de um canal. .ada su unidade deve rece er uma molcula de "=9, para ativao do receptor.

Distribuio tissular: Os receptores 9EN apresentam'se nos terminais pr e p$s'sinpticos dos sistemas nervosos central, perifrico e aut!nomo. Ao capazes de induzir a contrao em clulas musculares esquelticas, cardacas e dos m0sculos lisos, incluindo as vasculares, os vasos deferentes e a exiga urinria. Estes receptores tam m esto expressos nos leuc$citos, incluindo linf$citos e macr$fagos, alm das plaquetas. Esta distri uio pemite que estes purinoreceptores este4am envolvidos em vrios processos fisiol$gicos, como: modulao do ritmo cardaco e contratilidade8 modulao do tonus vascular8 mediao da nocicepo e contrao do vas deferens durante a e4aculao

Mecanismo de ao: " ligao das molculas de "=9 ao receptor alteram a conformao do mesmo, resultando na a ertura do canal e permitindo a entrada de ctions como &a , and .aE, para o interior da clula, dando incio 6 ativao de vrios processos intracelulares, clcio'dependentes. &o entanto, o tempo de a ertura do canal depende das su unidades 9EN envolvidas no processo, ou se4a, os receptores 9END e 9ENF dessensi ilizam'se rapidamente, enquanto que o receptor 9EN E permanece a erto enquanto o "=9 estiver conectado. 3odulao do receptor: " sensi ilidade do receptor ao "=9 depende principalmente do pH extracelular e da presena de metais como zinco e cdmio. S diminuida em pH extracelular inferior a P.I, para os receptores 9END, 9ENF e 9ENG e significativamente aumentada para o receptor 9EN E. 9or outro lado, o zinco potencializa as correntes para os receptores 9ENE, 9ENF e 9ENG, e ini e a corente atravs do receptor 9END. Esta modulao parece ser devida 6 presena de resduos de /istidina no domnio extracelular.

@' RECEPTORES "COP$"%OS G PROTE#," + )MET"4OTR.PICOS': Os 7eceptores acoplados 6s protenas ) ()9.7s* so uma grande famlia proteica de receptores transmem ranares que captam sinais extracelulares e ativam vias de transduo de sinal no interior da clula. Entre estes receptores, incluem'se: receptor meta otr$pico de glutamato, receptores muscarnicos de acetilcolina, receptores )";" , a maioria dos receptores de serotonina, assim

como os receptores de norepinefrina, epinefrina, /istamina, dopamina, neuropeptdeos e endocana inoides. Os ligantes que se fixam e ativam estes receptores, incluem compostos sensveis 6 luz, odores, ferom!nios, /orm!nios e neurotransmissores e variam em taman/o, desde pequenas molculas at peptdeos, podendo mesmo ser grandes protenas. Estes receptores esto envolvidos em uma variedade de doenas, mas tam m so o alvo de cerca de metade das drogas medicinais /umanas. Ao classificados em mais de DII su famlias, de acordo com a /omologia de seq\>ncia, a estrutura dos ligantes e a funo do receptor. Estrutura: Esses receptores atravessam a mem rana em sete segmentos transmem ranosos /idrof$ icos, alfa' /elicoidais. O local de ligao pode ser um olso do feixe de /lices que atravessa a mem rana, mas / um domnio extracelular extenso, para a ligao de neurotransmissores com carga negativa, como o )lutamato ou de /orm!nios peptdicos.

:omnios transmem ranosos dos receptores ptn )

Estruturalmente falando, todos os )9.7s apresentam um domnio intracelular amino'terminal (.OO'* ' que pode variar de apenas sete aminocidos a mais de VII aminocidos ' sete domnios transmem ranosos, tr>s alas extracelulares, tr>s alas intracelulares e um domnio intracelular car oxi'terminal. Os receptores interagem com as protenas ) na sua face citoplasmtica e apresentam regi2es especficas nas estruturas, responsveis pela regulao e seletividade das diferentes protenas ). Estas diferenas estruturais interferem no recon/ecimento de um ligante e no acoplamento a uma protena ) especfica, evidenciando a diversidade de receptores e permitindo m0ltiplas a ordagens no que diz respeito a aplica2es clnicas e voltadas para a ind0stria farmac>utica. Prote1nas +: "s protenas )s (nucleotdeo guanina* intermediam a transmisso do sinal entre os receptores acoplados 6s protenas )s ()9.7s* e efetores m0ltiplos, tais como enzimas e canais i!nicos. Os genes que codificam as protenas )s, so mem ros de uma superfamlia de genes que codificam as protenas que se ligam a nucleotdeos guanina, com alta afinidade e especificidade. "s ptns ) participam de duas famlias distintas: so molculas /eterotrimricas, algumas vezes referenciadas como grandes (com su unidades , e *, ativadas por receptores. Existem, tam m

proteinas B) pequenasC, semel/antes 6s su unidades alfa e que so, na realidade, monomricas. O ):9 encontra'se ligado 6 su unidade , quando o sistema est inativo, enquanto as su unidades ] e ^ formam um dmero, atravs de uma ligao no covalente (mas suficientemente forte para funcionar como uma unidade*. " ligao do )=9 ativa a su unidade , dissociando'a das su unidades e interage com um efetor ligado 6 mem rana. "s su unidades tam m podem interagir e influenciar a atividade efetora, independente ou em con4unto com os efeitos da su unidade ')=9. O trmino da transmisso do sinal se d quando / /idr$lise do )=9 em ):9 por uma )=9ase intrnseca da su unidade , e com a ligao das su unidades e .
3ecanismo de ao:

D* Em repouso, as ptns ) (su unidades , e * esto ligadas ao receptor pela su unidade alfa ao ):9 e no tem contato com receptores. E* +uando um primeiro mensageiro (neurotransmissor, p. ex* liga'se ao receptor, o mesmo liga'se 6 ptn ), que se separa da molcula de ):9. O )=9, por sua vez, mais a undante no citoplasma das clulas, liga'se ao stio do ):9, ativando a su unidade da ptn ). 5ma vez ativada, a protena ) intermedia o processo de sinalizao, iniciado com a ativao do respectivo receptor e encerrado com a resposta mediada pela ao de molculas efetoras, que incluem canais i!nicos, especficos para .aE,, -, ou &a, e enzimas que geram segundos mensageiros, como, por exemplo, a adenilil ciclase (enzima que gera o "39 cclico*, assim como as fosfolipases "E, . e : (todas as enzimas agem na poro .OO' terminal do receptor*, alm de certas protenas de transporte. .omo o mecanismo de ao envolve a ativao de vrias molculas, os canais associados a estes receptores t>m um processo de a ertura mais demorado do que os canais dos receptores ionotr$picos e no esto envolvidos em mecanismos que requerem respostas rpidas (no entanto, estes canais tam m permanecem a ertos mais tempo do que os milisegundos dos canais ionotr$picos* e seus efeitos se propagam pela clula. Os receptores meta otr$pcos podem a rir ou fec/ar os canais. +uando situados nos neur!nios pr' sinpticos, podem ini ir (ou mais raramente* facilitar a li erao do neurotransmissor para a fenda sinptica. E.D* H, ento, dissociao das su unidades de ptn ) ( , do complexo * onde o complexo ' )=9 difunde'se pela mem rana, ativando o efetor. F* "p$s alguns segundos, a su unidade /idrolisa o )=9 em ):9, inativando'se e religando'se a . " su unidade diferente em todos os tipos de ptn ). H J tipos de su unidades e DI tipos de .

" intensidade do sinal de um receptor meta otr$pico depende de: a* " vida do complexo receptor'ligante. Ae o acoplamento da molcula indutora do receptor estvel, o tempo para a dissociao da mesma mais longo e o receptor ativar mais proteinas efetoras8 * " concentrao e vida do complexo receptor'efetor. :epende da quantidade de proteinas efetoras presentes e da ligao%desligamento das mesmas ao receptor, ap$s sua ativao c* :esativao do receptor. 5m receptor que participa do complexo /orm!nio'receptor pode ser desativado por modificao covalente (p. ex: fosforilao* ou por internalizao. d* :esativao de efetores pela atividade enzimtica. S possvel ao receptor a ativao de outras proteinas, em lugar das que foram ini idas pela atividade enzimtica. Segundos mensageiros citoplasm?ticos: " sntese ou li erao dos segundos mensageiros reflete as atividades de muitas vias. Estes influenciam uns aos outros, diretamente, por alterar o meta olismo do outro e indiretamente, por compartil/ar alvos intracelulares.

"denilil ciclase: "denilil ciclase: " enzima possui doze segmentos transmem rana, formando um t0nel, como se fosse um canal de troca i!nica. H dois domnios intracelulares /idroflicos onde / sntese de "39c.

" resposta especfica mostrada na clula depende da com inao precisa dos sinais que a afetam, assim como da mistura de seus receptores, ptn ) e efetores e do repert$rio de outras protenas especializadas que so produzidas. Outras isoenzimas so estimuladas pelas su unidades ) , mas so dependentes da estimulao concomitante da su unidade da )s. H isoenzimas que so estimuladas pelo .aE, ou pelo complexo .aE,'calmodulina. .omo no incomum que vrios receptores de uma clula ativem uma 0nica ptn ), in0meros agonistas podem estimular a adenilil ciclase atravs de uma 0nica ptn ), con/ecida como )s. "39 cclico: O "39 cclico ("39c* sintetizado pela adenilil ciclase, em resposta 6 ativao de muitos receptores. " estimulao mediada pela )s e a ini io por uma ou mais protenas de parentesco pr$ximo, c/amadas )i. Existem pelo menos dez isoenzimas nos tecidos, cada uma com respostas especficas. _rias delas so ini idas por su unidades da ptn ), permitindo a ativao de ptn ) diferentes de )s para ini ir a ciclase. Em muitos casos, o "39 cclico atua ativando protenas cinases dependentes, que regulam protenas intracelulares por catalisarem sua fosforilao. .lcio: Outro segundo mensageiro, o .aE,, tem sua concentrao controlada pela regulao de vrios canais de .aE, especficos diferentes na mem rana, ou por sua li erao de locais intracelulares de armazenamento (retculo endoplasmtico e mitoc!ndria*. O clcio participa de vrios processos fisiol$gicos e ioqumicos, como a contrao muscular, a li erao de neurotransmissor nas termina2es nervosas, nas clulas da retina e viso, no controle do citoesqueleto (proliferao, secreo*, na migrao celular, na expresso gentica e no meta olismo. Os tr>s maiores processos de li erao de clcio, se4a em recon/ecimento direto pela proteina ou pela ligao enzimtica, incluem: D. vias meta $licas reguladas pela proteina ) E. vias meta $licas reguladas pelos receptores proteina ?inases F. canais de clcio Os canais podem ser a ertos por despolarizao eltrica, fosforilao (por proteina cinase dependente de "39c*, pela )s, pelo -, ou pelo pr$prio .aE,. " a ertura pode ser ini ida por outras protenas ) ()i e )o*. _ia meta $lica @9F%:"):

" li erao do .aE, pelos canais especficos do retculo endoplasmtico, pode ser, tam m, mediada por outro segundo mensageiro, o D,G,J'trifosfato de inositol (@9F*, um produto da /idr$lise do lipdio da mem rana fosfatidil inositol G,J' ifosfato (9@9E*, reao esta catalisada pela fosfolipase .. O .aE, ativa a ptn cinase . e a calmodulina. Aegundos mensageiros lipoflicos: Estas molculas so derivadas de lipdios normalmente presentes nas mem ranas celulares. "lgumas enzimas (9tn ?inase .*, quando ativadas por receptores, modificam estes lipdios, convertendo'os em segundos mensageiros, como: diacilglicerol (:")*8 ceramidas8 eicosanoides a cido lisofosfatdico " ativao da ptn cinase pelo .aE, potencializada pelo diacilglicerol (:")*, outro segundo mensageiro, produto da reao catalisada pela fosfolipase ., que li era @9F. _ia meta $lica 3"9-%E7-: Esta via induz a respostas intracelulares na ligao de fatores de crescimento a receptores de superfcie celular. Esta via envolve vrios componentes proteicos e sua ativao promove a diviso celular. Yxido &trico: O gs Yxido &trico (&O* pode agir como um segundo mensageiro. S um radical livre que difunde'se pela men rana e pode agir no espao intracelular. 1ormado a partir de arginina e O E pela ao da &O sintase, o &O ativa a guanilato cliclase, que produz o segundo'mensageiro o )39c. O &O tam m pode induzir a modificao de proteinas e seus metais (co'fatores*. "s rea2es so reversveis. O &O est envolvido em uma srie de altera2es fisiol$gicas, como o relaxamento de vasos sanguneos, na regulao as exocitose de neurotransmissores, na resposta imune celular, na produo e manuteno da ereo peniana e na ativao da apoptose nos sinais iniciais que induzem 6 fosforilao do HE"N Aegundos mensageiros

RECEPTORES "%RE,5R+ICOS: Os receptores e adrenrgicos, localizam'se nas termina2es pr e p$s'sinpticas. Os receptores

E e E podem estar localizados em locais relativamente distantes das termina2es nervosas que li eram nor'epinefrina (cls. musculares lisas vasculares e elementos sanguneos*, sendo ativados pelas catecolaminas circulantes. X os receptores D e D encontram'se nas proximidades imediatas das termina2es nervosas dos $rgos'alvos perifricos. Estrutura: Ao uma famlia de protenas intimamente relacionadas.

Receptores - adren9rgicos: F genes alfa D (Da, D e Dd* e F genes alfa E (Ea, E e Ec* :entro dos domnios transmem rana, os F receptores D tem /omologia de cerca de PJT dos aminocidos, assim como os F receptores E adrenrgicos. 7eceptores alfa'E adrenrgicos (geradores de 99A@*: Os receptores E ativam os canais de -, controlados pelas ptns ). resultando na /iperpolarizao da mem rana. Em alguns casos, esse sistema dependente do .aE, e quando no, resulta do acoplamento direto mediado pelas proteinas entre os receptores e os canais. =am m so capazes de ini ir os canais de .aE, controlados pela voltagem, efeito mediado pela ptn )o. 9romovem tam m a acelerao da troca de &a, por H,, estimulao da atividade E da fosfolipase ., aumento da disponi ilidade intracelular do .aE,. " ini io da adenilil ciclase diminui a concentrao de "3.c e de tirosina cinase. 7eceptores alfa'D adrenrgicos (geradores de 99AE*: 5tiliza a ptn )s, agindo com suas F su unidades ( , e *. 7esulta na regulao de pelo menos G sistemas efetores. O mecanismo principal envolve a mo ilizao do clcio intracelular, devido 6 ativao das isoformas da fosfolipase .. " ao da enzima resulta na produo de: :") ` ativador potente da ptn cinase .

@9F ` li erao do clcio das reservas intracelulares


su2tipo farmacol*gico "lfa'D" "lfa'D; "lfa'D: "lfa'E" "lfa'E; "lfa'E. locali;ao tecidual .orao, fgado, cere elo, c$rtex cere ral, pr$stata, pulmo, canal deferente 7im, ao, aorta, pulmo, c$rtex cere ral "orta, c$rtex cere ral, pr$stata, /ipocampo 9laquetas, c$rtex cere ral, medula verte ral, locus ceruleus 1gado, rim .$rtex cere ral

Receptores - adren9rgicos )geradores de PPSE': =em em comum aproximadamente VIT da seq\>ncia de aminocidos dentro dos domnios transmem rana provveis, onde se encontra a olsa de acoplamento do ligante para nor'epinefrina e epinefrina. O grupo &HF, do ligante forma ligao salina com o aspartato (presente nos receptores adrenrgicos, dopaminrgicos, serotoninrgicos e colinrgicos muscarnicos* =odos os receptores eta estimulam a adenilil ciclase interagindo com )s (aumenta ativao dos canais de .lcio* acumulao do "39c, ativao ptn cinase alterao funo de ptns celulares.
C"R"CTER#STIC"S %OS S34TIPOS %OS RECEPTORES "%RE,5R+ICOS RECEPTOR PROTE#," E!ETORES TECI%O RESPOST"S + 3usc.liso vascular, musc contrao )q, ou fosfolipases ", genitourinrio contrao "lfa'D )i%)o musc intestinal relaxam%/iperpolarizao .e: fgado glicogen$lise%neog>nese corao fora contrtil%arritmias regulao insulina 9K., 9K"E il/otas pancreticas (* )i agregao 9laquetas "lfa'E adelilil ciclase ou )o li erao &E =ermin. nervosas canais musc liso vascular contrao canais .a ;eta'D ;eta'E )s adenilil ciclase )s canais de .a e adenilil ciclase corao cls 4ustaglomerulares musc. lisos: vascular r!nquico gastrointestinal genitourinrio musc esqueltico fgado tecido adiposo fora, freq\>ncia velocidade n$dulo "_ secreo renina relaxamento captao - (glicogen$lise* glicogen$lise % gliconeog>nese lip$lise e

;eta'F

)s

ciclase

adenilil

RECEPTORES M3SC"R#,ICOS )+ER"%ORES %E PPSE O3 PPSI': Esses tipos de receptores no se encontram necessariamente ligados 6 altera2es na permea ilidade

i!nica. Ao classificados em J su tipos (3D a 3J* Os tipos 3D, 3F e 3J utilizam a 9rotena )q, geradora de potencial excitat$rio, ativadora da fosfolipase . /idr$lise @9F li erao do .a intracelular :") g -, (ativao da protena cinase .* O acoplamento 6 protena ) se d atravs da extremidade .OO ' da terceira ala intracelular do receptor. Os tipos 3E e 3G utilizam as protenas )i e )o (geradoras de potencial ini it$rio* 9rotena )i "denilil ciclase "39c g(condut#ncia* ao -, e ini e os canais de .aE, .
RECEPTOR 3D C"R"CTER#STIC"S %OS S34TIPOS %E RECEPTORES M3SC"R#,ICOS TECI%O RESPOST"S MEC",ISMOS MO$EC3$"RES )#nglios aut!nomos despolarizao (99AE tardio* estimulao da 9K. pela )q%DD @9F e :")8 .a A&. indefinidas .orao (&odo A"* despolarizao espont#nea lentificada8 /iperpolarizao "tivao canais de - pelas Utrio durao pot. ao8 fora su unidades da )i8 contrtil ini io adenilil ciclase pela &odo "_ )i velocidade conduo _entrculo fora contrtil 30sculo liso .ontrao Aemel/ante ao 3E ''''''''''''''''''''''''' ''''''''''''''''''''''''''' Aemel/ante ao 3E ''''''''''''''''''''''' ''''''''''''''''''''''''' Aemel/ante ao 3D

3E

3F 3G 3J

RECEPTORES OPI.I%ES: Os receptores opi$ides so uma classe 6 parte, da superfamlia de receptores meta otr$picos, pois so ativados por ligantes end$genos ou ex$genos, alguns dos quais no so analgsicos efetivos e sim, drogas de a uso. Os opi$ides end$genos so dinorfinas, encefalinas, endorfinas, endomorfinas e nociceptina. Os rceptores para estas su st#ncias so semel/antes entre si em a PIT, com as diferenas estruturais nas termina2es & e .. 1oram identificadas tr>s classes importantes no A&. ' , e ' e seus su tipos. Os receptores D e F tem localizao supramedular, enquanto que os su tipos E e D, tem localizao medular. O receptor b , provavelmente, o su tipo mais importante. Ao ligados 6 protena ), geradores de 99A@: "denilil ciclase :iminuio das condut#ncias do -, e .aE, (voltagem'dependente*. H /iperpolarizao do potencial pela ativao da corrente de -, e supresso das correntes de .aE,.

RECEPTORES %OP"MI,5R+ICOS: Os receptores dopaminrgicos :D a :J, farmacologicamente distintos, mostram afinidade no

apenas para o ligante, mas para vrios outros compostos. 9ertencem 6 superfamlia de receptores meta otr$picos e so proeminentes no A&.. 1oram identificados receptores :G no miocrdio /unmano. " dopamina aumenta a contratilidade cardaca, sem alterar a frequ>ncia do corao. Esto vinculados a vrios processos neurol$gicos, como motivao, prazer, cognio, mem$ria, aprendizado e coordenao motora fina, assim como a modulao neuroend$crina. " alterao de funo dos receptores e dos neuronios dopaminrgicos explica vrios dist0r ios psiquitricos, por isso, os receptores dopaminrgicos so alvo frequente das drogas antipsic$ticas8 os antipsic$ticos so antagonistas dopaminrgicos, enquanto que os psicoestimulantes so tipicamente agonistas indiretos destes receptores. Existem pelo menos cinco su tipos identificados: :D, :E, :F, :G, e :J Os receptores so classificados como :D smiles ou :E smiles, de acordo com seu mecanismo de ao, sua seq\>ncia de nucleotdios e perfil farmacol$gico. Os :D smiles incluem os receptores :D e :J e os receptores :E diferem pelo taman/o da sua terceira ala citoplasmtica8 sendo classificados de receptor :E curto e :E longo, :F e :G. Os receptores :D e :J ativam a adenilil ciclase (com su sequente aumento do "39c celular*. Os receptores :E associam'se a m0ltiplos sistemas efetores, incluindo a ini io da adenilil ciclase, supresso das correntes de .aE, e ativao das correntes de -,.

RECEPTORES FIST"M#,ICOS: Os receptores /istamnicos pertencem 6 superfamlia dos receptores acoplados 6 protena ). foram identificados, at o momento, quatro su tipos de receptores: HD, HE, HF e HG

7eceptores HD: 9resentes na musculatura lisa dos grandes vasos sanguneos (vasodilatao*, dos r!nquios, do corao e nos nervos sensoriais (glia e neur!nios*. " ligao da /istamina ao receptor HD ativa a proteina ), que li era as vias da fosfolipase . e 9@9E. 7eceptores HE: " ligao da /istamina ao receptor HD ativa a proteina )s, ativando positivamente a adenililciclase e produo de "39c. 7eceptores HF: 9resentes nos sistemas nervosos central e perifrico, atuam como autoreceptores nos neur!nios pr'sinpticos /istaminrgicos, controlando a sntese de /istamina. @ni em, tam m, a li erao de dopamina, )";", acetilcolina, noradrenalina e serotonina. 7eceptores HG: 9resentes na medula $ssea e leuc$citos. 7egulam a li erao dos neutr$filos pela medula. =am m foram localizados no colon, fgado, pulmo, intestino delgado, ao, timo, amgdalas e traquia. " ligao da /istamina ao receptor HG ativa a proteina )i, ini indo a adenililciclase e produo de "39c. RECEPTORES SEROTO,I,5R+ICOS )E-FT' 8 +ER"%ORES %E POTE,CI"IS E0CIT"T.RIOS O3 I,I4IT.RIOS: Os receptores de serotonina modulam a li erao de vrios neurotransmissores, como glutamato, )";", dopamina, epinefrina % norepinefrina e acetilcolina, assim como vrios /orm!nios, como ocitocina, prolactina, vasopressina, cortisol, corticotrofina e su st#ncia 9, entre outros. @nfluenciam, tam m, vrios processos iol$gicos e neurol$gicos, como agressividade, ansiedade, apetite, cognio, aprendizado, mem$ria, /umos, nusea, sono e termoregulao. 9or isso, so alvo de vrias drogas (farmac>uticas e ilcitas*, incluindo antidepressivos, antipsic$ticos, anorxicos, antiemticos, procinticos, anienxaquecosos e alucin$genos. Os processos de sntese, armazenamento, li erao, recaptao e degradao de J'H= no cre ro so muito similares aos eventos na periferia H DG su tipos de receptores identificados. Os receptores unem'se a diferentes sistemas intracelulares de sinalizao, mostram distri ui2es especficas no A&. e medeiam efeitos de comportamento distintos da J'H=. "s classes J'H=D, J'H=E e J'H=G'P so acopladas 6 protena ) e a classe J'H= F um canal i!nico para - e &a, semel/ante ao receptor nicotnico. O su grupo dos receptores J'H=D tem pelo menos J su tipos (J'H= D " a 1*. "coplam'se 6 ptn ) ini idora da adenilil ciclase ou 6 regulao dos canais de -, ou .aE,. J'H=D" ' presente no nic/o da rafe dorsal (controla a temperatura* ' a ertura do canal de - /iperpolarizao (ini io neuronal*. 7egulao do /umor%emoo e nocicepo. J'H=E ' tem F su tipos (a, e c* ' so associados 6 ativao da fosfolipase .. O su tipo c expresso em a und#ncia no plexo cor$ide, onde regula a produo de transferrina e de K.7. J'H=F ' aumenta correntes de &a e - sem afetar permea ilidade ao .a. "s a2es de J'H= nos receptores centrais podem levar 6 >mese e a a2es nociceptivas. Encontram'se nas termina2es parasimpticas do =)@. J'H=G ' esto amplamente distri udos por todo o organismo. &o =)@ esto no plexo mientrico e clulas musculares lisas e secretoras. "tivam adenilil ciclase ( "39c*. J'H=D'd e J'H=D' ' atuam ini indo a li erao de J'H=.
S34TIPOS %E RECEPTORES %E SEROTO,I,"

S34TIP O J'H=D" J'H=D; J'H=D: J'H=DE J'H=D1 J'H=E" J'H=E; J'H=E. J'H=F J'H=G J'H=J" J'H=J; J'H=V J'H=P

"HIO ini io ". ini io ". ini io ". ini io ". ini io ". ativao 9K. ativao 9K. ativao 9K. canal i!nico ativao ". descon/ecida descon/ecida ativao ". ativao ".

$OC"$I7"HIO n0cleos da rafe % /ipocampo su culo % su st negra vasos sanguneos cranianos c$rtex estriado cre ro e periferia plaquetas m0sculo liso c$rtex cere ral fundo gstrico plexo cor$ide nervos perifricos rea postrema /ipocampo trato gastrintestinal /ipocampo estriado /ipotlamo intestino

!3,HIO auto'receptor auto'receptor vasoconstrio '''''''' '''''''' agregao contrao excitao neuronal contrao ''''''''''' excitao neuronal excitao neuronal descon/ecida descon/ecida descon/ecida

RECEPTORES "TI-"%OS POR E,7IM"S 1oram identificados seis tipos de receptors ativados por enzimas: 7eceptores para tirosina ?inases8 7eceptores associados para tirosina ?inases8 7eceptores para tirosina fosfatases8 7eceptores para serina%treonina ?inases8 7eceptores para guanilil ciclase e 7eceptores associados para /istidina ?inases.

Os receptores para tirosina ?inases so a maior populao e possuem a maior aplicao. " maioria destas molculas so receptores para fatores de crescimento e /orm!nios, como: o fator de crescimento da epiderme (E)1*, o fator de crescimento derivado das plaquetas (9:)1*, o fator de crescimento dos fi ro lastos (1)1*, o fator de crescimento dos /epat$citos (H)1*, o fator de crescimento neuronal (&)1* e insulina, entre outros.

Receptores tirosina Jinases: So proteinas transmem2rana: com o dom1nio intracelular )Jinase' e o dom1nio de ligao e tracelular de ligao= Estes receptores so classificados em su2fam1lias: de acordo com suas propriedades estruturais e seus ligantes= Estes receptores, ao conectarem com os seus ligantes, sofrem dimerizao, antes de ativarem a transduo de sinal. 9romovem, ento, a fosforilao dos resduos de enzima, para posteriormente ativarem as rea2es intracelulares. Estas rea2es so essenciais em vrios processos celulares, como diferenciao, meta olismo e migrao. Os receptores tirosina ?inases so meta otr$picos. &este caso, as proteinas ) envolvidas so mem ros das famlias 7as, 7/o e 7af, con/ecidas como proteinas ) pequenas. "s proteinas, quando ativadas, estimulam os fatores de troca ()uanine &ucleotide Exc/ange 1actors ou AOAD*, para amplificao do sinal inicial. Integrinas: "s integrinas so glicoprotenas de adeso, transmem ranosas e dependentes do clcio, que ligam as clulas 6 matriz extracelular. A o produ;idas por grande <ariedade de c9lulas e esto presentes na mem rana celular. 9ara que ocorra a transduo de sinal, a integrina deve ser ativada por um ligante, como as protenas extracelulares de matriz, complemento e outras. Aeus domnios intracelulares interagem com o citoesqueleto. 1oram identificadas pelo menos tr>s famlias: receptores de citoadesina, receptores de adeso de leuc$citos e receptores de antgenos muito tardios. Estes receptores participam de muitos processos fisiologicamente importantes, incluindo o desenvolvimento em rionrio, a /emostasia, a trom ose, a cicatrizao de ferimentos, a tranformao oncog>nica e os mecanismos de defesa imunol$gica e no imunol$gica Estrutura: .ada famlia tem uma su unidade eta comum com inada a uma ou mais su unidades alfa distintas.

Receptores tipo Toll )T$Rs': Estes receptores so uma classe de proteinas Cue participam do processo imune= So receptores no-catal1ticos: Cue recon>ecem mol9culas deri<adas dos microorganismos= Kuando estas mol9culas atra<esam 2arreiras f1sicas como a pele e o trato intestinal: os receptores as recon>ecem e ati<am o sistema imune= Os receptores Toll: Cuando ati<ados: recrutam mol9culas citoplasm?ticas: respons?<eis pela propagao do sinal= Estas proteinas so con>ecidas como 3<:QQ, =irap (ou 3al*, =rif e =ram. Participam do processo ati<ando proteinas Jinases: Cue amplificam o sinal e indu;em )ou suprimem' os genes Cue orCuestram a resposta inflamat*ria= =

RECEPTORES I,TR"CE$3$"RES: 7eceptores ligados 6 transcrio gentica do :&": Os receptores intracelulares pertencem 6 famlia de receptores nucleares e citoplasmticos. Aeus ligantes tpicos so /orm!nios lipoflicos, tireoideanos e ester$ides (testosterona, progesterona e cortisol*, alm de derivados da vitamina " e : (retin$ides*. 9ara alcanar estes receptores, e

iniciar a transduo de sinal, os /orm!nios devem penetrar na mem rana celular, geralmente por difuso passiva. " conexo de um ligante a um receptor nuclear desencadeia numa mudana conformacional no receptor, ativando'o e resultando na regulao (positiva* da expresso gentica. Os receptores nucleares ligam'se diretamente ao ":&, atravs da conexo a elementos especficos /orm!nio' responsivos (H7Es*, localizados na regio dos genes ativada pelo complexo /ormonio'receptor, para modular a expresso de genes ad4acentes. .onsequentemente, os receptores nucleares assumem um papel no desenvolvimento e na /omeostase do organismo. O receptores nucleares podem ser classificados de acordo com o seu mecanismo de aco ou atravs de /omologias. 7eceptores ligados 6 transcrio gentica do :&"

Receptores ester*ides: Os receptores ester$ides so um su tipo de receptores nucleares localizados no citoplasma. &a aus>ncia de /orm!nio ester$ide, os receptores esto unidos num complexo c/amado aporreceptor, que contm protenas c/aperonas ou cara inas, tam m con/ecidas como protenas de c/oque trmico, de fase aguda ou de calor (HA9s ' Heat Shock Proteins*. "s HA9s so necessrias na ativao do receptor, porque a4udam a modificar sua conformao, a fim de permitir a unio do receptor 6 sequ>ncia de ases do ":&. Os receptores ester$ides podem, tam m, ter um efeito repressivo na expresso gentica, quando seu domnio de transativao est oculto e no pode participar da transduo. =orna'se necesrio, ento, que a atividade ester$ide se4a potencializada pela fosforilao de resduos de serina em sua poro &'terminal, como resultado de outra via meta $lica, em um comportamento con/ecido como crosstal?.

Receptores .rfos: Os receptores nuclares so considerados $rfos quando no esto acompan/ados pelas protenas de c/oque trmico (proteinas c/aperonas*. &a aus>ncia do /orm!nio, os receptores ligam'se ao :&" e reprimem a transcrio gentica (em processo reversvel*. Estes receptores nucleares podem ser ativados por um /orm!nio end$crino clssico que penetrou na clula por difuso passiva, um /orm!nio sintetizado na pr$pria clula, a partir de

um precursor ou pr$'/orm!nio (como o retinol*, ou outro /orm!nio completamente sintetizado na clula, como a prostaglandina. +uando os receptores so ativados pelos /orm!nios, ativa'se, tam m, a transcrio de genes anteriormente reprimida.