Faculdade de Farmcia da Universidade de Coimbra

Farmacologia Geral Ano lectivo 2010/2011

Uso de frmacos durante a gravidez e lactao

Elsa Dias ris Lopes Liliana Costa TP3

Uso de frmacos durante a gravidez e o aleitamento

Farmacologia Geral

ndice
A. Uso de frmacos durante a gravidez
I. Alteraes fisiolgicas na mulher durante o desenvolvimento pr-natal a. Sistema me-placenta-feto b. A Placenta II. Farmacocintica a. Propriedades que determinam a passagem do frmaco pela barreira tero-placentria b. Alteraes farmacocinticas da mulher grvida III. Farmacodinmica a. Medicamentos para doenas crnicas e tratamentos de longa durao b. Medicamentos para o parto c. Frmacos abortivos d. Terapia fetal IV. Aces txicas e teratognicas dos frmacos a. Susceptibilidade do zigoto, embrio ou feto teratogenia

B. Uso de frmacos durante a lactao

V. Produo de leite a. O leite b. Vantagens da amamentao VI. Transferncia de frmacos para o leite materno a. Caractersticas do frmaco que determinam a sua passagem para o leite b. Factores relacionados com a me c. Influncia da composio do leite d. Farmacologia do lactente VII. Mtodos utilizados para estimar a exposio da criana ao frmaco a. Razo leite/ plasma b. Dose absoluta no lactente c. Dose relativa no lactente ou percentagem da dose materna VIII. Classificao dos frmacos para uso durante a lactao a. Frmacos que provocam alteraes do volume de leite

C. Outros factores que podem interferir com a gravidez e amamentao D. Princpios gerais a seguir pelo farmacutico E. Concluso

Uso de frmacos durante a gravidez e o aleitamento

Farmacologia Geral

Uso de frmacos durante a gravidez

A gravidez um momento nico da vida da Mulher, traduzindo-se num perodo de grandes transformaes. Durante este tempo a futura me tem de se preocupar no somente com ela mas tambm com a nova vida que se est a gerar dentro de si. Durante um perodo de nove meses a grvida deve sujeitar-se a um conjunto de cuidados e vigilncia mdico-farmacutica, de forma a no correr o risco do desenvolvimento de doenas no tratadas ou falncia de tratamentos, provocados pelo medo de vir a afectar o embrio ou feto. A maioria das mulheres grvidas consome algum tipo de frmaco. Estima-se que mais de 90 % das mulheres grvidas tomam frmacos (dados da OMS), quer sejam receitados pelo mdico ou de venda livre, consomem drogas sociais (tabaco, caf, lcool,) ou drogas ilcitas. Os frmacos e as drogas so responsveis por 2 % a 4 % de todas as anomalias congnitas, sendo que a maioria das restantes devem-se a causas hereditrias, ambientais ou desconhecidas. De todas as gravidezes diagnosticadas cerca de 15% resultam em perda fetal. Os produtos txicos passam da me para o feto, sobretudo atravs da placenta, fazendo o mesmo trajecto que os nutrientes seguem para o crescimento e desenvolvimento fetal. Na placenta, os frmacos e os nutrientes atravessam uma fina membrana que separa o sangue materno do fetal. Esta passagem depende de vrias propriedades farmacocinticas e farmacodinmicas discutidas ao longo deste trabalho. A prescrio de qualquer medicamento durante a gravidez s dever ocorrer quando se admite que os benefcios para a me so superiores aos riscos para o feto. Deve-se ter em vista tratar a me sempre que necessrio, protegendo o mais possvel o filho. Ao farmacutico cabe informar as mulheres em perodo frtil e com vida sexual activa dos potenciais efeitos dos medicamentos, sujeitos ou no a receita mdica, no zigoto, embrio ou feto.

Uso de frmacos durante a gravidez e o aleitamento

Farmacologia Geral

Alteraes fisiolgicas na mulher durante o desenvolvimento pr-natal

A gravidez indiscutivelmente o momento mais excitante na vida de uma mulher e, simultaneamente, de nervosismo e incerteza. Durante 9 meses, ocorrem inmeras transformaes, internas e externas, anatmicas, fisiolgicas, imunolgicas e psicolgicas, visando atingir as condies necessrias para o desenvolvimento de um novo ser no interior da mulher. Primeiro Trimestre (Semana 1 A 12) A taxa metablica aumenta em 10-25%, acelerando todas funes corporais; Os ritmos cardaco e respiratrio aumentam, medida que mais oxignio tem que ser levado para o feto e mais dixido de carbono expirado; Ocorre expanso uterina pressionando a bexiga, aumentando a vontade de urinar; Surgem novos ductos lactferos; As veias dos seios ficam mais visveis, resultado do aumento do fluxo de sangue para esta regio. Segundo Trimestre (Semana 13 A 28) Aumento de peso; Retardamento gstrico provocado pela diminuio das secrees gstricas, essa diminuio resulta da diminuio do peristaltismo gastrointestinal, provocando, tambm, um menor nmero de evacuaes; O refluxo do esfago pode provocar azia, devido ao relaxamento do esfncter no alto do estmago; O corao trabalha duas vezes mais e faz circular 6 litros de sangue
Figura 1 Alteraes por minuto; fisiolgicas na Mulher O tero precisa de 50% mais de sangue que o habitual; Os rins precisam de 25% mais de sangue do que o habitual. Tendo uma taxa de filtrao glomerular aumentada e a reabsoro tubular diminuda.

Terceiro Trimestre (Semana 29 Em Diante) A taxa de ventilao aumenta cerca de 40%. A maior sensibilidade das vias respiratrias pode causar falta de ar; Os ligamentos, inclusive da plvis, ficam distendidos, podendo causar desconforto ao andar; Desconforto causado pelas mos e ps inchados, podendo ser sinal de pr-eclmpsia; Podem ocorrer dores nas costas devido a mudanas do centro de gravidade e por um ligeiro relaxamento das articulaes plvicas; Os mamilos podem secretar colostro; Aumento da frequncia e vontade de urinar; Aumento da necessidade de repousar e dormir.

Uso de frmacos durante a gravidez e o aleitamento

Farmacologia Geral

Sistema me-placenta-feto
A Placenta A placenta um rgo de transio, um mediador entre a me e o feto para um processo fisiolgico de troca, geneticamente programado para 9 meses. Como consiste de uma parte materna e uma parte fetal, as clulas da placenta so de dois gentipos diferentes e, assim, o sistema imunitrio materno precisa de aprender a conviver com o feto, que pode ser comparado a um transplante, pois a presena de 50% de material gentico paterno torna-o, para o organismo da me, um corpo estranho". Os sistemas de circulao sangunea maternal e fetal mesmo estando to perto um do outro na placenta conseguem permanecer separados pela Barreira Placentria. Atravs da placenta, ligada ao embrio atravs do cordo umbilical, passa oxignio e nutrientes do sangue materno para o sangue fetal, e o dixido de carbono, bem como uma multiplicidade de outros produtos metablicos a excretar, que so libertados no sangue materno. Durante a gravidez, este importante sistema de troca serve os pulmes, rins e intestinos fetais. A placenta tambm toma um importante papel como uma glndula endcrina, regulando as secrees hormonais do hipotlamo, hipfise anterior e ovrios da me, auxiliando na preparao dos seios para a lactao e, at estimulando as contraces uterinas durante o parto. As eventuais repercusses sobre o embrio ou feto dependem fundamentalmente da travessia da barreira placentar e do momento da organognese em que a exposio ao frmaco ocorre.

Como os frmacos atravessam a placenta Na placenta, o sangue materno passa pelos espaos intervilosidades que rodeiam as vilosidades dos vasos sanguneos do feto. O sangue materno, que se encontra nos espaos intervilosidades, est separado do sangue fetal, que se encontra nas vilosidades, por uma fina membrana, denominada de membrana placentria. Os frmacos que se encontram no sangue materno podem atravessar esta membrana at atingir os vasos sanguneos das vilosidades e atravessar o cordo umbilical at chegar ao feto.

Figura 2 Anatomia da placenta

Uso de frmacos durante a gravidez e o aleitamento

Farmacologia Geral

Farmacocintica
O estudo do trajecto de medicamento, ou seja, a administrao, distribuio, metabolizao e excreo, permite-nos avaliar a segurana, eficcia ou no da teraputica aplicada. Quando prescrito um medicamento a uma grvida corre-se sempre riscos pois, nesta fase a mulher encontra-se mais vulnervel, existe o risco de afectar o embrio ou feto. Alguns frmacos atingem o blastocisto, o que quer dizer que at no perodo primplantao, em que a mulher ainda nem sabe que est grvida, o embrio j se encontra susceptvel aco das substncias txicas. Assim, deve-se ter especial ateno quando se procede administrao de frmacos a mulheres durante o perodo frtil e com vida sexual activa, uma vez que o diagnstico de gravidez feito com algumas semanas de atraso relativamente fecundao. Por outro lado, se a mulher toma cronicamente medicamentos com possveis riscos fetais deve ser aconselhada a usar mtodos contraceptivos. A partir da 4, 6 semana aps a concepo, a circulao tero-placentria estabelecida tornando-se mais fcil o transporte de frmacos para o feto, no entanto, este processo est dependente da travessia desta barreira e das caractersticas fsico-qumicas do frmaco. Propriedades que determinam a passagem do frmaco pela barreira teroplacentria De um modo geral, quase todos os frmacos atravessam a placenta, excepto substncias com grande peso molecular. Assim, a passagem feita por difuso simples, difuso facilitada, transporte activo, pinocitose e, ainda, atravs do metabolismo placentrio e fetal dos frmacos. Este ltimo processo est relacionado com a capacidade de tanto a placenta como o fgado metabolizarem os frmacos atravs de vrias reaces (hidroxilao, desmetilao, N-desalquilao). Dependendo do metabolito formado, a toxicidade dos frmacos pode ou no aumentar. Apesar de se verificar os vrios processos para o transporte dos frmacos, o mais usado a difuso simples, sendo muito importante: a lipossolubilidade, quanto mais lipossolvel o frmaco, mais facilmente se difunde; o grau de ionizao, substncias ionizadas no so lipossolveis, logo, atravessam muito lentamente a placenta atingindo o feto em baixas concentraes; o peso molecular, substncias de peso molecular superior 1000 atravessam muito pouco a placenta (heparina devido ao tamanho molecular incapaz de atravessar a placenta sendo um anti-coagulante administrado as grvidas); a ligao s protenas, ou seja, o grau de ligao de um frmaco s protenas plasmticas afecta a velocidade de transferncia e quantidade de frmaco transferida. Sendo assim, passam melhor para a placenta os frmacos de mais baixo peso molecular, os mais lipossolveis, os no ionizados e os que se ligam em menor grau s protenas plasmticas. Para alm destas caractersticas, a travessia do frmaco est dependente da espessura e da maturao da barreira placentria, que vai diminuindo ao longo do tempo de gestao. Depende tambm do fluxo sanguneo na unidade materno fetal, que como referido aumenta 50% no tero.

Uso de frmacos durante a gravidez e o aleitamento

Farmacologia Geral

Alteraes farmacocinticas da mulher grvida Todas as alteraes fisiolgicas ocorridas durante a gravidez podem condicionar modificaes na resposta aos frmacos, quer por alteraes de sensibilidade, quer por alteraes da farmacodinmica. A nvel celular, as protenas plasmticas, especialmente a albumina, esto diminudas, verificando-se que a fraco livre de frmacos altamente ligados s protenas tende a aumentar e, portanto est aumentada a sua actividade. Por outro lado, est diminuda a capacidade de metabolizao de frmacos pelas enzimas hepticas. Assim, justifica-se a prescrio de medicamentos altamente ligados s protenas ou intensamente metabolizados. A reduo da actividade intestinal e o alongamento do tempo gstrico alteram a biodisponibilidade de todos os medicamentos utilizados por via oral. Salienta-se que a insuficincia heptica relativa na futura me torna-a vulnervel ao efeito hepatotxico potencial de vrios medicamentos.

Farmacodinmica
A farmacodinmica o estudo da aco dos medicamentos no organismo, neste caso, das suas consequncias no organismo da mulher grvida ou do feto. Durante a gravidez, devido s alteraes fsicas, fisiolgicas e psicolgicas, j discutidas, este um perodo em que a mulher se torna frgil e facilmente se percebe a necessidade de administrao de medicamentos. Acrescido a este facto, vem a necessidade dos pais tomarem medicamentos devido a patologias crnicas, ou de longos tratamentos, no perodo da concepo para o pai e, durante todo o perodo de gravidez e aleitamento para me. Muitas vezes, sabemos que a populao pensa que por algo ser de origem natural no ser malfico para o feto. O Valdispert (MNSRM) produzido a partir da Valeriana, uma benzodiazepina usada para ansiedade ou insnias de curta durao, tendo um risco de nvel D, de acordo com as Categorias de risco teratognico do FDA, nos 1, 2 e 3 trimestre e, especialmente, na fase final da gravidez. No momento do parto surgem problemas de carcter teraputico que urgem a necessidade de medicamentao. Mesmo que administrados no 3 trimestre de gravidez, ainda existe risco de consequncias para o feto, especialmente anormalidades a nvel do Sistema Nervoso Central, olhos e genitlia externa, podendo manifestar-se no primeiro perodo de vida extra-uterina. Todas estas situaes implicam uma ponderao e reflexo objectiva acerca dos riscos para a me e filho na administrao de qualquer medicamento. O cido acetilsaliclico, comercializado como Aspirina (MNSRM), quando administrado nos 1, 2,3 trimestres de gravidez classificado como C, ou D se usado como dose teraputica no 1 e 3 trimestre. Est associado a riscos de defeitos cardacos, hemorragias e aumento da mortalidade perinatal, entre outras consequncias. Quando necessrio um analgsico ou antipirtico durante a gestao usar Paracetamol (MNSRM).

Uso de frmacos durante a gravidez e o aleitamento

Farmacologia Geral

Atravs da medicao da me podemos, tambm, atingir o filho, aplicando, nestes casos, uma teraputica fetal. Medicamentos para doenas crnicas e tratamentos de longa durao Sempre que uma gestante com alguma doena crnica com necessidade da realizao de tratamentos farmacolgicos prolongados, o mdico ou farmacutico deve ter em ateno o tipo de patologia que motiva a toma de medicamentos e o tipo de medicamentos em causa. Os antiepilpticos consistem de um grupo de medicamentos potencialmente perigosos para os filhos, sendo que a incidncia de malformaes congnitas (fenda palatina, fenda labial, leses cardacas, entre outras) em filhos de mulheres que tomam antipilpticos so 2 a 3 vezes superior normal risco D. Quando possvel, a mulher deve suspender este tipo de medicao antes de engravidar, em todo o caso, os benefcios do tratamento ultrapassam os riscos para o feto. O Diazepam (MSRM), tal como o Valdispert (MNSRM) apesar deste ltimo ser menos prejudicial , uma benzodiazepina que, se usada regularmente, constitui um risco tipo D. Doses elevadas no final da gravidez podem causar hipotermia neonatal, depresso respiratria, dificuldades na alimentao, ou outras consequncias. Outro exemplo, ser a medicao para a diabetes, ou seja a administrao de insulina, que no dever ser administrada pela via nasal. Aps o primeiro trimestre de gravidez as necessidades de insulina aumentam e a placenta permevel insulina, no entanto no esto descritos quaisquer efeitos txicos sobre o feto. As necessidades de insulina devem ser avaliadas por um diabetologista. Na insulina Lispro, comercializada como Humalog (MSRM), no h aumento de malformaes congnitas, sendo considerada um risco tipo B quando ingeridas nos trs primeiros trimestres. Os progestagnios so responsveis pela masculinizao do feto feminino, sendo um risco de classe D. No uso de contraceptivos orais (progestognio/estrognio), como a Diane 35 (MSRM), dados epidemolgogicos so sugestivos de no existir perigo para o feto. No entanto, h outros estudos que admitem que no mximo 3% das malformaes em fetos so provocadas por contraceptivos orais. Medicamentos para o parto O parto o culminar de 9 meses de gestao, e uma altura de problemas teraputicos especiais que exigem muitas vezes a administrao de frmacos os quais podem alterar as condies do parto. Geralmente no se administram medicamentos por via oral, devido ocorrncia de vmitos. A circulao no espao intervilositrio da placenta reduzido pelas contraces uterinas, deste modo um frmaco injectado intravenosamente na me pode passar em menor ou maior quantidade para o feto, conforme a injeco feita durante ou no intervalo das contraces. Nesta altura, so necessrios frmacos de aco rpida e potente. Habitualmente so mais utilizados depressores do SNC (barbitricos, anestsicos, analgsicos) e frmacos com aco sobre o Sistema Nervoso Autnomo. Os analgsicos opiceos provocam depresso respiratria e sndrome de supresso nos recm-nascidos.

Uso de frmacos durante a gravidez e o aleitamento

Farmacologia Geral

No momento do parto, em situaes em que imperativa a necessidade de administrao de frmacos potencialmente perigosos para o feto (analgsicos ou sedativos) a dose deve ser a menor quantidade possvel. Terapia fetal Os frmacos tambm podem ser usados como tendo como alvo o feto, neste caso, falamos de terapia fetal. A terapia fetal constitui uma cincia em fase de desenvolvimento da farmacologia perinatal. Podemos citar como exemplos desta terapia o uso materno de Zidovudina( no disponvel em Farmcia Comunitria) em mes portadoras de HIV tendo em vista a no transmisso da doena ao feto. Este tratamento tem 66% de eficcia, no entanto, a combinao de trs retrovirais pode eliminar quase por completo a infeco fetal. So usados, tambm, corticosterides, para a maturao do pulmo, fenobarbital para reduzir a ictercia em recm - nascidos e o risco de sangramento intracraniano em prematuros. Suplementos na gravidez Durante a gravidez a mulher deve fazer uma alimentao equilibrada e saudvel, rica em protenas, hidratos de carbono, vitaminas, ferro, clcio, zinco, entre outros. De forma a complementar a sua dieta pode tomar suplementos alimentares e vitamnicos. Alguns dos exemplos so o ferro, usado para prevenir anemias; o zinco para prevenir a espinha bfida e anencefalias e a vitamina A que muito importante para a formao de clulas, corao, aparelho circulatrio e digestivo do beb. No entanto, tudo o que tomado em demasia pode ser prejudicial, como seja o caso da vitamina A que pode causar malformaes fetais durante o 1 trimestre, sendo considerada, de acordo com a FDA, de categoria C.

Aces txicas e teratognicas dos frmacos

A teratogenia dedica-se ao estudo das alteraes morfolgicas, bioqumicas ou comportamentais, do feto provocadas por agentes exgenos durante a gestao e detectadas em qualquer momento da vida de um indivduo. difcil o estabelecimento de uma relao causa-efeito entre um frmaco e determinada alterao fetal pois, se for um medicamento utilizado em grande escala com repercusses nos fetos tpicas e pouco frequentes, torna-se difcil o reconhecimento do agente teratognico (caso da talidomida). Outro factor que dificulta o reconhecimento da causa se, por exemplo, para um medicamento raramente administrado, provocar com pouca frequncia uma malformao dita banal, como a malformao palatina. O estudo em animais nem sempre pode ser fivel, novamente como na talidomida, este frmaco no provoca a nenhum outro animal a malformao caracterstica do Homem.

Uso de frmacos durante a gravidez e o aleitamento

Farmacologia Geral

TALIDOMIDA
Medicamento administrado s mulheres grvidas no combate s insnias e ansiedade e, tambm no alvio dos enjoos matinais. Provocava ou o encurtamento dos braos, pernas ou at mesmo de dedos, para alm de malformaes em rgos internos. Estima-se que tenham nascido 10000-15000 crianas vtimas dos efeitos teratognicos da talidomida, entre as quais 40% no atingia 1 ano). Actualmente, as suas caractersticas imunomoduladoras e a sua capacidade antiangiognica despertaram o interesse da sua utilizao no tratamento de doenas inflamatrias e auto-imunes, e na regresso de diversos tipos de cancro. No entanto, devido ao seu histrico a sua administrao est sujeita a um apertado sistema de controlo.

As primeiras duas semanas a partir do momento da concepo, correspondem ao perodo em que a circulao tero-placentria ainda no se estabeleceu e, portanto, a aco de um frmaco sobre o embrio/feto ou no o afectar ou o tornar invivel. Nesta fase de zigoto e blastocisto, a mulher muitas vezes nem sabe que est grvida, podendo estar mais exposta a txicos. Da 2 at 8 semana o perodo de maior risco de malformaes, podendo traduzir-se em aborto, malformao grosseira sublateral ou dfice permanente subtil, metablico ou funcional. Nos 2 e 3 trimestres, os efeitos teratognicos so menos provveis, mas esto descritas alteraes do sistema nervoso central de manifestao tardia, como atraso do desenvolvimento, dificuldades de aprendizagem, bem como manifestaes dos sistemas endcrino ou genito-urinrio.

Figura 3 - Teratogenicidade ao longo do processo de desenvolvimento do zigoto (em semanas)

10

Uso de frmacos durante a gravidez e o aleitamento

Farmacologia Geral

A partir da observao dos efeitos provocados pelos frmacos no feto e nas grvidas, em condies experimentais controladas, foi estabelecida uma classificao do risco/inocuidade. A classificao a seguir apresentada a recomendada pela Food and Drug Administration FDA. Como podemos observar pela prpria classificao, existem medicamentos que por falta de estudo, ou dificuldade no mesmo, no se sabe ao certo quais as suas consequncias na gestante e/ou no filho.

Categoria

Descrio Estudos controlados realizados em mulheres no conseguiram demonstrar qualquer risco para o feto no primeiro trimestre (e tampouco j evidncias de qualquer risco nos ltimos dois trimestres), de modo que a possibilidade de comprometimento fetal parece ser remota. Estudos de reproduo em animais no demonstraram qualquer risco fetal, porm, no existem estudos controlados em mulheres grvidas, mostrando um efeito adverso (distinto de uma reduo de fertilidade), que no foi confirmada em estudos controlados, realizados em mulheres no primeiro trimestre (e tampouco j evidncias de um risco nos ltimos dois trimestres) Estudos realizados em animais demonstraram efeitos adversos sobre o feto (teratognicos, embriocidas ou ambos) porm no existem estudos controlados em mulheres, ou no se dispe dos estudos em mulheres e animais. Os frmacos nesta categoria s devem ser administrados se o benefcio potencial justificar o risco potencial para o feto. H evidncias positivas de risco fetal humano, porm os benefcios do uso desses frmacos em mulheres grvidas pode ser aceitvel, a despeito do risco (por exemplo, se o frmaco for necessrio numa situao potencialmente fatal ou para uma doena grave, em que frmacos mais seguros no podem ser utilizados ou no so efectivos) Estudos conduzidos em animais ou seres humanos demonstraram anormalidades fetais, ou h evidncias de risco fetal com base na experincia humana ou em ambos, e o risco do uso de um frmaco desta categoria em mulheres grvidas claramente excede qualquer possibilidade de benefcio. O frmaco est contra-indicado para gestantes ou mulheres com potencial de engravidar

Quadro 1 Categorias de risco teratognico do FDA, in Farmacologia Bsica e Clnica

11

Uso de frmacos durante a gravidez e o aleitamento

Farmacologia Geral

Uso de frmacos durante a lactao Introduo

Actualmente, vrias organizaes entre as quais a Organizao Mundial de Sade (OMS), recomendam o aleitamento materno exclusivo, durante os primeiros seis meses de vida, assim como a sua continuao at aos 2 anos ou mais. Esta forma de alimentao, produzida pela me especificamente para o filho, constitui uma vantagem a diversos nveis, quer para a me quer para o filho. No entanto, durante o perodo de amamentao a me deve ter cuidados especiais no seu estilo de vida e nas substncias que ingere, pois estas podero atingir o leite e, consequentemente, o recmnascido, acarretando consequncias diversas.

Produo de leite
As mamas so estruturas complexas constitudas por tecido glandular (onde produzido o leite) rodeado de gordura e tecido de sustentao. No tecido glandular podem ser detectados Figura alvolos que esto rodeados por tecido mioepitelial. Quando estimulada a ejeco de leite dos alvolos do tecido glandular, o tecido mioepitelial contrai ejectando o leite Figura 4 Alteraes produzido nos ductos, levando-o at ao mamilo. volta do mamilo, fisiolgicas na mama identifica-se uma zona mais escura (arola) onde se situam as glndulas de Montgomery, estas so glndulas sebceas que produzem um leo que mantm os mamilos suaves e limpos. Durante a gravidez, as mamas aumentam de tamanho, ficam com uma pele mais fina e as veias mais visveis, a arola fica mais escura, aumentando o nmero de glndulas de Montgomery, ductos, alvolos e lbulos. O estmulo necessrio para o incio da produo de leite a prolactina placentria. No entanto, quando o beb nasce, os estmulos mecnicos, visuais e auditivos dados pelo bb, vo atingir o hipotlamo. Este, por sua vez, liberta o factor libertador de prolactina (PRF) inibindo o factor inibidor de prolactina (PIF). Liberta tambm a ocitocina que estimula a descida do leite dos alvolos para os ductos e, posteriormente, em direco ao mamilo. A capacidade de produo de leite varia de mulher para Figura 5 Reflexo da ocitocina mulher, mas est sempre dependente dos estmulos do beb. Se o beb mamar bem vai levar continuao da produo de leite, se por outro lado, este mamar mal, a prolactina no vai ser devidamente estimulada, o que vai reduzir a produo. O leite O colostro o primeiro leite produzido pela me, que se mantm por cerca de 2 a 3 dias, podendo chegar aos 7 dias. Constitui uma secreo de cor amarelada ou transparente, rica em factores imunolgicos (IgA), lactoferrina, leuccitos, citoquinas, gua, sais minerais,

12

Uso de frmacos durante a gravidez e o aleitamento

Farmacologia Geral

vitamina A e E. O colostro portanto de grande importncia, devendo ser esclarecido s mes os benefcios de amamentar o beb com esta secreo na fase inicial do desenvolvimento. Posteriormente, a mulher produz o leite de transio, cuja composio um intermdio entre o colostro e o leite maduro. O leite dito maduro s segregado por volta do 10 dia ps-parto, sendo este o que se produz em maior quantidade, com mais gorduras e lactose. Possui as mesmas propriedades imunolgicas do colostro mas em menores quantidades. Os primeiros 6 meses de vida do recm-nascido so os mais importantes no processo de desenvolvimento e crescimento da criana, sendo que neste perodo o leite o nico alimento necessrio. Vantagens da amamentao O leite materno o melhor e mais completo alimento que existe para o beb pois este contm todos os nutrientes necessrios para o seu crescimento saudvel. Assim, dar de mamar apresenta vantagens nutricionais e imunolgicas, possui propriedades anti-infecciosas e anti-alrgicas, contribuindo para crescimento e desenvolvimento saudveis. A composio lipdica e em protenas do leite materno varia ao longo da mamada e ao longo da vida do beb, adequando-se s necessidades deste. Esta forma de alimentao tambm estimula a digesto e o funcionamento do intestino da criana. Tem-se comprovado tambm, que este leite reduz a morbilidade e mortalidade infantil, actuando como um estmulo ao desenvolvimento de vrias capacidades intelectuais e motoras (como a fala, viso, inteligncia), promovendo assim um bom desenvolvimento infantil. Verificam-se tambm vantagens para a me, tais como ajudar na recuperao e preveno de hemorragias ps-parto, assim como, reduzir o risco de cancro da mama e dos ovrios. Alm de diversas vantagens fsicas, a amamentao traz inmeros benefcios psicolgicos e ambientais pois esta a melhor forma de criao de vnculo me-filho. Durante o perodo de aleitamento a me deve ter a preocupao em descansar, fazer exerccio fsico, associando isto com uma alimentao saudvel. Deve evitar o uso de frmacos e a auto medicao pois, todos estes factores afectam directa ou indirectamente o processo fisiolgico da amamentao.

Situaes em que o aleitamento no aconselhado:

quando a me portadora de HIV; quando a me tem tuberculose; quando a me est sujeita a medicao txica para o beb; quando a me consome drogas ilcitas.

infeces agudas, gripes, diarreias da me; hepatite A, B, C; malria; diabetes; mamilo raso; implante mamrio de silicone; tratamentos com metadona; tabaco, lcool (podendo o ltimo reduzir o volume de leite); diarreia ou ictercia do filho.

Situaes em que no existe impedimento ao aleitamento:

Quadro 2 Enumerao de situaes em que o aleitamento ou no aconselhvel

13

Uso de frmacos durante a gravidez e o aleitamento

Farmacologia Geral

Transferncia de frmacos para o leite materno

Aps atravessar o endotlio capilar, o frmaco passa para o interstcio e atravessa a membrana basal das clulas alveolares do tecido mamrio. Protenas e lpidos da membrana exercem influncia na velocidade da passagem e na concentrao do frmaco no leite. Existem diversos factores que influenciam a segurana do uso de um determinado frmaco durante o perodo de aleitamento materno. Para que o frmaco consiga atingir o leite tem de passar por vrias membranas biolgicas constitudas por fosfolpidos e protenas. Portanto, o frmaco tem que atravessar o endotlio capilar, a gua extracelular intersticial e a membrana basal das clulas alveolares do tecido mamrio. Deste modo, a quantidade de frmaco que atinge o leite depende de factores relacionados com o frmaco a administrar, a me, o leite e o lactente. Usando estes parmetros cinticos pode-se muitas vezes estimar a probabilidade de uma medicao alterar a composio do leite, bem como a dosagem que a criana recebe. Apesar de que temos sempre que considerar que existem variaes de individuo para individuo. Caractersticas do frmaco que determinam a sua passagem para o leite Como foi referido anteriormente verifica-se que o peso molecular do frmaco, o grau de ionizao, o grau de ligao s protenas, a sua lipossolubilidade so factores determinantes para uma substncia activa atravessar as membranas biolgicas, as quais possuem em sua constituio protenas e fosfolpidos. Sendo assim, verifica-se que substncias com baixo peso molecular (<200 dltons) difundem-se facilmente para o leite. Molculas como o etanol atravessam o capilar materno e as clulas alveolares por difuso passiva. As bases fracas encontram-se pouco ionizadas no plasma conseguindo assim atingir uma grande concentrao no leite, uma vez que o grau de ionizao est depende do pH do meio e do pKa do frmaco, como o do plasma mais bsico do que o do leite humano (6,6 a 6,8) os frmacos no ionizados passam facilmente para o leite onde se ionizam. Frmacos com baixa afinidade para protenas plasmticas atingem facilmente o leite materno (como as benzodiazepinas - Diazepam provocam alteraes nas funes do SNC). mais frequente detectar-se o complexo frmaco - protena no plasma do que no meio alveolar. Quanto mais lipossolvel um frmaco for, mais facilmente atravessa as membranas celulares e atinge o leite, no qual vai ter mais concentrao no leite maduro pois este rico em lpidos ( ex: sulfonamidas, cloranfenicol). Alm disso, a barreira hematoenceflica em recmnascidos muito imatura o que facilita a passagem de frmacos lipossolveis (do leite) para o sistema nervoso central do beb. Em adio a estes factores temos que considerar ainda o tempo de meia-vida e o pico srico. Frmacos de longa durao devem ser evitados porque se mantm em concentraes elevadas durante bastante tempo no sangue e no leite materno. O pico srico o intervalo de tempo em que a concentrao do frmaco maior no sangue, logo muito importante saber quando ocorre este pico para podermos adequar o horrio de administrao do frmaco ao horrio de aleitamento da criana, sendo aconselhado

14

Uso de frmacos durante a gravidez e o aleitamento

Farmacologia Geral

que a administrao do frmaco seja feita logo aps a mamada, e que a mamada seguinte apenas seja dada passadas 4 horas. Desta forma, a passagem do frmaco para o leite facilitada quando, o princpio activo de baixo peso molecular, tem baixa capacidade de ligao s protenas plasmticas, possui elevada lipossolubilidade, se encontra na forma no ionizada, tem elevado o tempo de meia-vida de eliminao e se encontra alta biodisponibilidade. Se possvel deve-se preferir frmacos com baixa biodisponibilidade pois estes so pouco absorvidos pelo beb (ex: sumatriptano (15% biodisponvel) prefervel ao rizatiptano (mais que 45% biodisponivel)) A via de administrao do frmaco me tambm muito importante devido aos nveis alcanados no plasma materno, deste modo frmacos administrados topicamente (por exemplo) no atingem concentraes plasmticas to elevadas como injectveis. So terminantemente proibidos frmacos txicos para o lactente como os antineoplsicos, radiofrmacos e drogas de abuso.

Factores relacionados com a me Na fase da secreo do colostro mais fcil o transporte de substncias para o beb uma vez que as clulas alveolares so pequenas e os espaos intercelulares grandes. Com a diminuio dos nveis de progestrona, h um aumento de clulas alveolares e estreitamento dos espaos intercelulares, havendo uma diminuio das substncias que passam para o leite. Mes com baixa capacidade de metabolizao dos frmacos exigem especial ateno na prescrio de medicamentos pois aumenta a probabilidade do beb ser atingido pelos mesmos. Exemplos desta situao so mes com problemas hepticos ou renais, que contm um nvel elevado durante mais tempo do frmaco na corrente sangunea materna. A via de administrao do frmaco muito importante, devido aos possveis nveis no plasma sanguneo e, consequentemente, no leite materno. A aplicao tpica ou inalveis no atingem nveis plasmticos significativos.

Influncia da composio do leite O leite materno tem uma composio varivel ao longo do perodo de lactao. A concentrao lipdica e proteica varia, consoante segregado o colostro ou o leite maduro, ou se a mulher est no incio da mamada ou no fim, ejectando leite inicial ou leite final, respectivamente. Todas estas transformaes implicam uma variao da quantidade de frmacos que atingem o leite. Farmacologia do lactente Convm ter sempre em conta que os mecanismos de metabolizao de frmacos (fgado) e eliminao dos mesmos (rins), nos recm-nascidos ainda se encontram muito imaturos.

15

Uso de frmacos durante a gravidez e o aleitamento

Idade Prematuros, recm-nascidos, clinicamente instveis, com distrbios na funo renal 2 aos 6 meses Mais de 6 meses Risco de intoxicao Risco Elevado Risco Moderado Risco Baixo

Farmacologia Geral

Quadro 3 - Nvel de intoxicao medicamentosa em funo da idade do beb

De entre os factores relacionados com o lactente, a idade da criana um factor essencial ter em conta pois as funes hepticas e renais dos bebs desenvolvem-se e progridem com a idade. Nas crianas, dos 2 aos 6 meses, o risco de intoxicao, isto , da passagem de frmacos, moderado. Nos lactentes com mais de seis meses de idade, verifica-se um baixo risco de serem afectados pelos frmacos. No entanto, aqueles que no seu processo de crescimento foram alimentados com leite materno revelam mais risco de serem afectados pelos frmacos, apesar de todas as vantagens deste alimento. Em bebs prematuros, devido ao facto de no terem completado todo o processo de desenvolvimento e maturao no ventre materno, pode haver um prolongamento dos efeitos de meia-vida de um frmaco. Assim, em bebs com menos de 6 meses, prematuros, recmnascidos, clinicamente instveis, com distrbios na funo renal, essencial ter muito cuidado e ateno na administrao de medicamentos pois, o risco elevado.

Mtodos utilizados para estimar a exposio da criana ao frmaco

Tendo em conta as vrias condicionantes discutidas anteriormente, foram desenvolvidos mtodos que quantificam a exposio do lactente aos frmacos. Estas frmulas revelam-se muito importantes quando as mes esto submetidas a tratamentos prolongados ou quando o frmaco apresenta risco para o lactente. Para obtermos resultados mais viveis devemos ter em ateno os factores que condicionam a passagem dos frmacos para o leite, a variao da composio do leite durante o aleitamento, a variao do pH, as caractersticas fsico-qumicas do frmaco e ainda o perfil farmacolgico da me. As medidas mais utilizadas para a determinao do grau de exposio da criana ao frmaco so as seguintes: razo leite/plasma, dose absoluta no lactente e dose relativa no lactente Razo leite/ plasma A razo leite /plasma estima a quantidade de droga transferida para o leite, consistindo no quociente entre a concentrao do frmaco no leito pela concentrao do frmaco no plasma em estado de equilbrio.

16

Uso de frmacos durante a gravidez e o aleitamento

Farmacologia Geral

Esta razo consiste numa estimativa relativa da quantidade do frmaco no leite. Uma vez que os valores do frmaco no plasma so flutuantes, utiliza-se deste modo uma aproximao para o clculo, contudo, pode-se prever que a uma baixa razo corresponde uma baixa concentrao de frmaco no leite. til na estimativa relativa da quantidade de droga no leite. Dose absoluta no lactente A dose recebida pelo lactente pode ser calculada conhecendo-se a concentrao da droga no leite e o volume de leite consumido: Dose absoluta no lactente = concentrao no leite x volume de leite consumido A determinao precisa dessas variveis muito difcil de ser obtida, razo pela qual se utiliza uma estimativa. A concentrao das drogas no leite pode ser obtida de estudos clnicos, porm tais valores so desconhecidos para muitas drogas. O volume de leite consumido estimado em aproximadamente 150 ml/kg/dia3. No entanto esse valor pode diminuir significativamente nas crianas em aleitamento complementado. Na prtica, quando a droga tem uso peditrico conhecido, a dose absoluta no lactente pode ser comparada directamente com a dose teraputica normal para a sua idade. As duas variveis utilizadas para este clculo correspondem a valores estimados, uma vez que para a concentrao do frmaco no leite so utilizados resultados de estudos sendo estes aproximaes (mesmo a aproximao ainda desconhecida para muitos frmacos em uso) e o volume de leite consumido estimado atravs da expresso 150ml/Kg/dia. Contudo, quando um frmaco tem uso peditrico conhecido, a dose absoluta no lactente pode ser comparada directamente com a dose teraputica normal para a sua idade. Dose relativa no lactente ou percentagem da dose materna A percentagem da dose materna recebida pelo lactente utilizada para avaliar a segurana de utilizao do frmaco durante o aleitamento.

Utilizando este mtodo podemos padronizar a dose de frmaco recebida pelo lactente devendo esta ser menor que 10% para o frmaco ser considerado seguro. No entanto, este mtodo no muito eficaz para determinar a segurana do frmaco pelo que parte do princpio que a me e o beb possuem aproximadamente a mesma absoro, metabolizao e excreo, o que nem sempre se verifica.

17

Uso de frmacos durante a gravidez e o aleitamento

Farmacologia Geral

Classificao dos frmacos para uso durante a lactao

Existe muito pouca informao relativamente presena de frmacos no leite materno, aconselhando-se mulher em amamentao que s ocorra medicao em casos de absoluta necessidade. No entanto, os frmacos dividem-se segundo a toxicidade que representam para a criana em: Frmacos citotxicos que podem interferir no metabolismo celular do lactente; Frmacos de abuso com efeitos adversos descritos no lactente; Compostos radioactivos que requerem a suspenso temporria da amamentao; Frmacos com efeitos desconhecidos, mas que requerem preocupao; Frmacos com efeitos significativos em alguns lactentes e que devem ser usados com cuidado; Frmacos compatveis com a amamentao.

Frmacos que provocam alteraes do volume de leite

Existem frmacos que produzem alteraes do volume do leite materno, aumentando ou diminuindo a sua produo. Estes frmacos apresentam grande utilidade em casos de parto prematuro, adopo, doena da me ou do beb. O galactagogo um frmaco com potencial para aumentar o volume de leite materno pois, bloqueia os receptores de dopamina na hipfise aumentando assim os nveis de prolactina, que por sua vez aumenta a quantidade de leite produzido. Contudo, este efeito no se verifica em mulheres com grande produo de leite, nem com tecido mamrio inadequado lactao. Os frmacos usados para este efeito so a metoclopramida e a domperidona. Opondo-se ao efeito dos galactagogos, existem vrias substncias com capacidade de reduo, ou mesmo de supresso, da produo lctea. Estes frmacos actuam como agonistas dopaminrgicos, suprimindo a prolactina. A pseudo-efedrina (60mg) reduz o volume de leite, contudo considerada compatvel com a amamentao.

18

Uso de frmacos durante a gravidez e o aleitamento

Farmacologia Geral

Outros factores que podem interferir com gravidez e amamentao

Existem frmacos que apesar de serem compatveis com a gravidez e o aleitamento podem de alguma forma interferir com eles. Apresentamos de seguida alguns exemplos: lcool apesar de o lcool ser compatvel com a amamentao (segundo a Academia Americana de Pediatria), quando ingerido em doses muito altas pode reduzir significativamente o reflexo de ejeco do leite e reduzir a sua ingesto (do leite) pelo beb (dose mxima permitida: 0,5g de lcool por kg da me por dia) Cafena durante a gravidez, em doses moderadas no so previsveis riscos fetais, contudo mais de 3 cafs por dia podem levar a aborto espontneo, baixo peso de nascimento e reduo de permetro craniano. Durante o aleitamento a eliminao da cafena feita mais lentamente, alterando os sonos da me e provocando irritabilidade. Nicotina apesar de o beb no consumir nicotina atravs do leite, esta provoca uma diminuio do volume de leite que leva ao desmame precoce. No entanto, a AAP considera o tabagismo compatvel, uma vez que existem estudos que provam que os filhos de mes fumadoras que foram amamentados apresentam menos risco de vir a desenvolver doenas respiratrias. Segundo um estudo holands, os efeitos negativos de uma gestao exposta nicotina so possivelmente revertidos caso o beb seja amamentado (com base na performance cognitiva das crianas aos nove anos). Cosmticos: Vernizes contm tolueno, um composto orgnico que tem um efeito nocivo em pessoas que trabalham com eles todo o dia. Pode ter um efeito nocivo terico sobre as grvidas que usam vernizes, sendo prefervel optar pelo seguro e no usar durante a gravidez. Amnia Utilizado em tintas para pintar o cabelo. Uso criterioso durante a amamentao e gravidez. No h estudos sobre segurana para o seu uso durante o perodo da lactao e gestao. Implantes de silicone Uso compatvel com a amamentao. Piercings Uso criterioso para uso nos mamilos. Risco de dano nos ductos mamrios com consequente obstruo. Tatuagens Uso criterioso sobre a arola e o mamilo. Risco de dermatite local e obstruo ductal. Evitar durante a gravidez, principalmente na zona das costas, uma vez que pode interferir com anestesias que so dadas nesse local (ex: epidural).

19

Uso de frmacos durante a gravidez e o aleitamento

Farmacologia Geral

Princpios gerais a seguir pelo farmacutico

O papel do farmacutico, mais do que ceder medicamentos, consiste em informar, difundir conhecimentos e aconselhar o doente. Numa relao mais estreita do que a do mdico com o doente, o farmacutico deve estar atento a dados pessoais relevantes aquando da dispensa de um determinado tipo de medicamento. neste sentido que o farmacutico deve aconselhar as futuras me acerca das precaues a tomar durante o perodo da gravidez e durante o perodo da lactao do recm-nascido. tambm de extrema importncia o farmacutico conhecer o historial de frmacos utilizados pela mulher, para alertar para os potenciais perigos dos mesmos, ou possveis interaces farmacolgicas entre os diferentes princpios activos. Durante a gravidez, atendendo ao estilo de vida, hbitos, anteriores patologias, etc., o farmacutico deve recomendar aos pais: Evitar o uso de medicamentos. Se verdadeiramente necessrio, informar-se junto de um mdico ou farmacutico dos possveis riscos para o feto e a prpria me; Preferir um medicamento j estudado e h mais tempo em comercializao, pois isso constitui uma segurana como que no ter riscos graves, no mnimo. Evitar a auto medicao; A futura amamentao da criana com leite materno, e informar todas as vantagens deste acto. No perodo de amamentao, cabe ao farmacutico informar e aconselhar os pais no sentido de: Amamentar o beb com leite materno durante, pelo menos, os primeiros 6 meses de vida e depois concomitantemente introduzir outros alimentos na dieta do beb; Avaliar a necessidade de teraputica medicamentosa durante esta fase. Alertar para as vantagens de uma consulta com um pediatra; Preferir frmacos que sejam j indicados para recm-nascidos e lactentes; Se necessrio o uso de medicamentos, escolher medicamentos que pelas suas caractersticas fsico-qumicas mais dificilmente atinjam o leite materno; Informar os pais sobre a ausncia de informaes sobre o frmaco prescrito para uso durante a amamentao ou os riscos de possveis efeitos adversos sobre o lactente, principalmente em medicamentos de uso crnico. Preferir um medicamento j estudado e classificado consoante o risco que representa para o beb. Utilizar a via tpica ou local como alternativa da oral ou parenteral; Sugerir me que retire o seu leite com frequncia e que guarde de forma a alimentar o seu beb quando necessrio; Evitar auto-medicao; Em situaes excepcionais, considerar a possibilidade de desmame; Informar acerca da existncia de diversos suplementos nutricionais para o seu beb.

20

Uso de frmacos durante a gravidez e o aleitamento

Farmacologia Geral

Concluso
A gravidez, quer seja planeada ou uma agradvel surpresa, carrega consigo importantes preocupaes acerca da prescrio de frmacos. Nem toda a medicao representa um risco para o feto, no entanto, alguma sim. Na dvida, a grvida deve falar com o seu mdico e discutir os riscos e benefcios dos frmacos prescritos. A auto-medicao tambm um risco que no deve correr. No caso de uma gravidez planeada, existem certos cuidados que a grvida pode ter, de forma a melhorar a qualidade de vida do seu beb. Um dos exemplos o cido flico, que as grvidas devem tomar durante a gravidez de forma a evitar anencefalia e espinha bfida no beb. Assim como outros suplementos tais como o ferro e o clcio que previnem anemias e mal formaes do esqueleto respectivamente. necessria especial ateno durante o primeiro trimestre, pois nesta altura que o feto est mais susceptvel a estmulos teratognicos. Assim, a prescrio de medicamentos nesta altura deve ser ainda mais cuidadosa e acima de tudo a grvida deve respeitar as doses e tempo de tratamento prescritos pelo mdico, para que no corra o risco de prejudicar o desenvolvimento do feto. Para a prescrio dos medicamentos, o mdico conta com a ajuda de uma classificao da FDA, em que os frmacos esto distribudos por vrias categorias, conforme os riscos que acarretam e se estes so ou no conhecidos. Durante o aleitamento, os cuidados, na sua maioria, repetem-se. A me deve ter em especial ateno a sua alimentao mas tambm o exerccio fsico e os frmacos ingeridos. Cabe aos profissionais de sade estarem informados e serem os professores sobre as vantagens da amamentao, da forma como esta se processa e auxiliar as mes no esclarecimento de qualquer dvida que possa surgir, promovendo sempre que possvel o aleitamento materno. Por outro lado, o aleitamento materno um assunto de Sade Pblica muito importante, sendo insubstituvel o seu contributo na promoo da sade e preveno da doena. Para uma informao adequada sobre a medicao o farmacutico deve ter sempre presente o pronturio teraputico como uma das principais ferramentas de trabalho.

21

Uso de frmacos durante a gravidez e o aleitamento

Farmacologia Geral

Bibliografia e webografia:
KATZUNG, Bertram G.; Farmacologia Bsica e Clnica; McGraw Hill; Rio de Janeiro; 2010, 10 Edio BORUS, Lars O.; Fetal Pharmacology, Raven Press, Publishers, New York NISHIMURA, Hideo; TANIMURA, Takashi; Clinical aspects of the teratogenicity of drugs, American Elsevier Publishing Company, inc., New York; PORFRIO, Maria Helena da Silva - Antibioterapia em situaes especiais: gravidez, aleitamento e perodo neonatal. Coimbra Med Srie 4, 13:2 (Mar/Abril 1992), 105113; GARRET, J.; OSSWALD, W.; GUIMARES, S.; Teraputica Medicamentosa e Suas Bases Farmacolgicas; Porto Editora; Porto; 1997; 3 Edio http://www.manualmerck.net/?id=269&cn=1775 http://www.embryology.ch/anglais/jfetalperiod/patholfetalperiod01.html http://www.floresti.com.br/site/?cat=19 http://omelhordabiologia.blogspot.com/2010_07_01_archive.html http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0506/talidomida/histria.htm http://www.scielo.br/pdf/jped/v80n5s0/v80n5s0a11.pdf http://www.amamentar.net/ http://boaspraticasfarmaceuticas.blogspot.com/2010/08/o-uso-de-medicamentos-eo-aleitamento.html http://pt.scribd.com/doc/50318318/6/METODOS-DE-ESTIMATIVA-DA-EXCRECAO-DEDROGAS-PARA-O-LEITE-HUMANO http://www.infarmed.pt/prontuario/navegavalores.php?id=403 http://www.amamentacao.com/amamentacao/conteudo.asp?cod=66 http://www.clicfilhos.com.br/ler/877Suplementos_nutricionais_na_gesta%C3%A7%C3%A3o http://pt.shvoong.com/medicine-and-health/nutrition/1985099-gravidezsuplementos/

22