Leccin 2 Gluclisis y descarboxilacin oxidativa

La ruta principal del catabolismo de la glucosa es la gluclisis, la cual es una va metablica que se produce en todas las clulas, es totalmente anaerobia, y consiste en la transformacin de una molcula de glucosa en dos molculas de piruvato. La gluclisis por si misma no necesita oxigeno, pero cuando la clula dispone de oxigeno, las dos molculas de piruvato obtenidas no son el punto final del catabolismo de la glucosa sino que pasan a ser dos molculas de acetil CoA, las cuales ingresan en el ciclo del cido ctrico, y se lleva a cabo la respiracin celular. i la clula no dispone de oxigeno, el piruvato se transformar en lactato siguiendo la va metablica de la fermentacin lctica. A la gluclisis que se lleva a cabo en disposicin de oxigeno !es decir, en la que el piruvato ingresar ms adelante en la respiracin celular" se denomina gluclisis aerobia a pesar de no requerir oxigeno, ya que los pasos siguientes si que lo requieren. A la gluclisis que se lleva a cabo en ausencia de oxigeno se denomina fermentacin lctica o gluclisis anaerobia. La gluclisis tiene lugar totalmente en el citosol, y adems precisa magnesio para todas las reacciones, y transcurre siempre a travs de intermediarios fosforilados, lo que facilita que no puedan atravesar membranas !debido a que el grupo fosfato polari#a las molculas" y dic$os intermediarios se localicen en el citosol. Al ser un proceso catablico, la principal funcin de la gluclisis es generar ATP , pero su funcin secundaria es generar algunos metabolitos para otras rutas. Consta de dos fases% &. Fase preparatoria. 'o se produce energa, sino que de $ec$o se consume. (. Fase . e genera energa y poder reductor. )n la gluclisis partimos de glucosa, la cual tiene que entrar dentro de las clulas a travs de un transportador pasivo de tipo *L+,. Los transportadores ms importantes son dos GL!T 2. e encuentra fundamentalmente en dependiente de insulina. "#gado. 'o es

GL!T $. )st presente en muc$os tipos de clulas pero especialmente en m%sculo y en te&ido adiposo . )s muy importante ya que para ser sinteti#ado correctamente es dependiente de insulina. 1

-ase . o preparatoria
+na ve# tenemos la glucosa dentro de la clula, da comien#o la gluclisis. La primera reaccin, la cual es irreversible, consiste en la fosforilacin de la glucosa% Pasamos de glucosa a glucosa'('fosfato.

)sta reaccin requiere de energa aportada por ATP , y la en#ima es la "exo)uinasa* la siguiente reaccin es una reaccin de isomeri#acin% La glucosa'('P se isomeri+a en fructosa'('fosfato.

)sta reaccin de isomeri#acin la lleva a cabo la en#ima fosfoglucoisomerasa. La siguiente reaccin es muy similar a la primera en el sentido de que es una fosforilacin% La fructosa'('fosfato se transforma en fructosa',*('bisfosfato.

Requiere energa en forma de ATP y requiere de la en#ima fosfofructo)uinasa. )l paso siguiente de la reaccin es una rotura reversible de la molcula para dar lugar a dos estructuras% La fructosa',*('bisfosfato se escinde en dos mol-culas. di"idroxiacetona'fosfato /01AP2 y gliceralde"ido'3'fosfato /G3P2.

)sta rotura se conoce como aldolisis o rotura aldolica por lo que la en#ima ser la fructosa',*('bisfosfato aldolasa. )l /ltimo paso de la fase preparatoria ser una isomeri#acin% 4e da la transformacin de la 01AP en G3P

)ste /ltimo paso se da ya que la clula solo utili#a el *01 en la gluclisis. Aqu concluye la fase . preparatoria. En esta fase de la gluclisis se consumen dos molculas de ATP (-2ATP)

-ase ..
1artimos de dos molculas de *01, dndose la reaccin ms comple2a en cuanto a mecanismo de toda la gluclisis% 4e oxida el grupo alde"#do del G3P mediante una fosforilacin* dando lugar a ,*3'bisfosfoglicerato /,*3'5PG2.

)n este paso se utili#a 6A0 como coen+ima, de forma que pasamos de un grupo alde$do a un grupo cido C33 fosforilado, requiriendo para ello un fosfato inorgnico. La en#ima que catali#a la reaccin es la G3P' des"idrogenasa. )n el paso siguiente se genera ATP al desfosforilarse el grupo carboxilo en una reaccin que desprende energa. 4e defosforila el ,*3'5PG dando lugar al 3'fosfoglicerato /3PG2.

La en#ima que catali#a esta reaccin reversible es la fosfoglicerato')uinasa. La siguiente reaccin es la de cambio de posicin del fosfato restante% Pasamos de 3PG a 2'fosfoglicerato /2PG2.

La en#ima que catali#a esta reaccin es la fosfoglicerato'mutasa. )l paso siguiente es tambin reversible de formacin de un compuesto de fosfato%

 Pasamos de 2PG a fosfoenolpiruvato /P7P2.

)s un cambio enlico, siendo la en#ima encargada de la reaccin de des$idratacin es la enolasa. 1or /ltimo se rompe el enlace fosfato del C(, lo cual desprende energa permitiendo la sntesis de ATP 7l paso final es el paso de P7P a piruvato /P 82.

La en#ima que catali#a esta reaccin, a pesar de ser irreversible se denomina piruvato')uinasa por analoga con las que actuaban en pasos anteriores. En esta fase de la gluclisis se obtienen 4 ATP por fosforilacin a nivel de sustrato, as como dos molculas de NA ! que por fosforilacin o"idativa daran lugar a# 4 ATP si la lan$adera es la de glicerol%fosfato & ATP si la lan$adera es la de malato%aspartato

Es decir, el balance energtico de esta fase es de +8-10 ATP dependiendo de la lan$adera que act'e(

)l balance material de la gluclisis es que partiendo de una mol-cula de glucosa obtenemos dos mol-culas de piruvato . )l balance energtico de la gluclisis es de 9(': mol-culas de ATP .

8egulacin en+imtica de la gluclisis

,odas las reacciones metablicas se regulan en las en#imas que catali#an reacciones irreversibles. )n esta va metablica las en#imas importantes son la "exo)uinasa, la fosfofructo)uinasa, y la piruvato')uinasa. 4entro de estas en#imas, a pesar de que normalmente suele ser ms importante la que catali#a la primera etapa, en este caso particular, la ms importante sera la fosfofructo)uinasa. )sto se debe a que la $exoquinasa !la primera en#ima de la reaccin" no es especfica de la gluclisis. iempre que la clula dispone de energa en forma de A,1 la gluclisis se bloquea. Las en#imas se pueden regular tanto en su cantidad como en su actividad. La actividad de una en#ima se regula rpidamente, por lo que el control de la actividad de una en#ima se denomina control a corto pla+o, al ser inmediato, pero tambin podemos controlar la cantidad de una en#ima, lo cual es lento, llamndose control a largo pla+o.

La "exo)uinasa en el organismo se encuentra en forma de isoen#imas, tenemos cuatro isoen#imas importantes% 1exo)uinasa * y . e encuentran en todos los te2idos.

,ienen muc"a afinidad por la glucosa , teniendo una ba2a 5 m. 'o son especficas para glucosa. u in$ibidor ms potente es la *lucosa676 fosfato. 1exo)uinasa ; gluco)uinasa, que se encuentra especficamente en el "#gado. ,iene una ba&a afinidad por glucosa y es especfica para la glucosa. 'o es sensible a la *lucosa6761, pero si es inducible por insulina !su cantidad aumenta en presencia de insulina ".

)i representamos la actividad de estas en$imas *velocidad relativa+ frente a la concentracin normal de glucosa en plasma *,-- mg.,--m/ 0,1 m2+, nos dar3 esta gr3fica(

)sta grfica explica el comportamiento del $gado frente a la glucosa% cuando las concentraciones de glucosa son ba2as, toda ella se destina al resto de te2idos del cuerpo, que la necesitan ms, en cambio cuando sube la concentracin de glucosa, la 89 .: fosforila la glucosa presente en plasma para que ingrese al $gado.

La fosfofructo)uinasa /PF<',2 es una en#ima alost-rica, cuyos principales in"ibidores son% )l ATP , ya que la finalidad de esta ruta es la produccin energtica, en gran presencia de A,1, esta en#ima se in$ibe. 'ivel alto de citrato =>itrato?, que in$ibe esta en#ima, ya que se relaciona con alta actividad metablica. Los cidos grasos de cadena larga tambin in$iben esta en#ima ya que indican que la clula esta bien abastecida us activadores son% A@P y A0P que indican ba2o nivel energtico. )l activador ms potente de esta en#ima es la fructosa'2*('bisfosfato. )sto se debe a que cuando el nivel de fructosa6761 es muy alto, una parte de esta fructosa se desva a fructosa6(,76bisfosfato, lo que origina que act/e otra fosfofructoquinasa .. !1-56(". )sta reaccin es reversible por otra en#ima que es la -6(,76bisfosfatasa. )l $ec$o de que sea un

activador se debe a que cuando $ay fructosa6(,76bisfosfato, disponemos de muc$a fructosa676fosfato que debemos metaboli#ar. ,enemos en el organismo dos tipos de $ormonas% 1ormonas liposolubles. 9ue atraviesan fcilmente las membranas celulares, entran en la clula, y a travs de un receptor citoslico, modifican la s#ntesis de prote#nas . -undamentalmente son esteroideas. 1ormonas "idrosolubles. on la mayor parte de las $ormonas. 'o pueden atravesar la membrana, pero $an de e2ercer un efecto intracelular. )stas $ormonas tienen su receptor proteico en la membrana, y cuando interaccionan con el, modifican la actividad de alguna en#ima de la membrana. La mayora de las $ormonas modifican la actividad de la adenilato'ciclasa. Aunque existen $ormonas que disminuyen la actividad de esta en#ima, la mayora la aumentan. )sta en#ima sinteti#a la transformacin de ATP en A@Pc, el cual activa la prote#na Ainasa A /P< A2 la cual a travs de la fosforilacin de en#imas modifica la actividad metablica. Al ser tan potente el A<1c debe ser degradado rpidamente por la fosfodiesterasa.

)n la misma cadena proteica se encuentran las en#imas 1-56( y -6(,76 bisfosfatasa. ;sta en#ima se puede fosforilar o no !interconvertible o modificada por regulacin covalente". La fosforilacin de esta cadena proteica la lleva a cabo P< A, y la defosforilacin la protena fosfatasa ,. )l glucagn y la insulina son fundamentales para regular el metabolismo de $idratos de carbono. )l glucagn potencia rutas catablicas a excepcin del metabolismo de glucosa, por lo que se denomina $ormona $iperglucemiante. La insulina es caractersticamente anablica a excepcin del anabolismo de glucosa, por lo que es $ipoglucemiante. )l glucagn aumenta los niveles de A@Pc , activando 15 A, y fosforilando la en#ima. )n esta va metablica PFK 2 fosforilada es inactiva , y F-2,6-bisfosfatasa fosforilada es activa, por lo tanto el glucagn activara la -6(,76bisfosfatasa, e in$ibira a su ve# 1-5 (, por lo que ba2aran los niveles de -6(,76bisfosfato, y disminuira el metabolismo de glucosa. La insulina es antagonista del glucagn y disminuye el nivel de A@Pc , produciendo el efecto contrario al antes descrito.

)l /ltimo control de la gluclisis se encuentra en la piruvato')uinasa /PB2. ;sta se trata de una en#ima alostrica, cuyos principales activadores son% Fosfoenolpiruvato. u sustrato directo. Fructosa',*('bisfosfato. Al tener altos niveles de esta molcula, se indica que $a pasado el control de la fosfofructoquinasa, y se $a de proseguir la gluclisis $asta el final. us principales in$ibidores son% Piruvato. e trata de su producto, y una concentracin elevada indican alto nivel metablico. ATP. .ndica buena disponibilidad energtica, por lo que no es necesario cataboli#ar ms glucosa. )sta en#ima se regula tambin covalentemente por la accin de insulina y glucagn. )l glucagn siempre activa la fosforilacin de en#imas, por lo que si in$ibe el catabolismo de glucosa la PQ fosforilada ser inactiva , y la PQ defosforilada ser!a activa, y favorecida por la presencia de insulina.

*luclisis anaerobia
Cuando la clula no dispone de oxgeno, el piruvato generado en la gluclisis es transformado en lactato para regenerar las coen+imas de 6A0 9 que $aban sido gastadas en el paso =*lucosa (pir> as como para librarse del lactato. La en#ima encargada de catali#ar la reaccin =(pir (lac> se trata de la lactato'des"idrogenasa. )n la gluclisis aerobia generaba 76? A,1 entre la fosforilacin a nivel de sustrato y la fosforilacin oxidativa, pero la gluclisis anaerobia al no reali#ar la fosforilacin oxidativa, genera /nicamente los 2 ATP generados por fosforilacin a nivel de sustrato. La gluclisis anaerobia es muc"o mas rpida !del orden de &? veces ms rpida" que la gluclisis aerobia, debido a que el paso =(pir (lac> es muc$o ms rpido que la continuacin de la gluclisis aerobia. Ambas rutas generan energ#a a una velocidad similar, pero la gluclisis anaerobia consume muc$a ms glucosa. )sto se conoce como = 7fecto Pasteur> es decir, en condiciones de ausencia de oxigeno, una clula anaerobia facultativa consume glucosa &? veces ms rpido que disponiendo de oxgeno.

Las clulas que llevan a cabo esta va metablica son aquellas que no dispongan de mitocondrias !eritrocitos" y aquellas que no dispongan de oxgeno. La velocidad de la gluclisis anaerobia se 2ustifica tambin ya que al no llevarse a cabo el ciclo del cido ctrico, no se produce citrato que es in$ibidor de la fosfofructoquinasa. La mayor actividad de esta en#ima aumenta lgicamente la velocidad de la gluclisis anaerobia. El balance energtico de la fermentacin l3ctica es de +2 ATP que son los fosforilados en la gluclisis a nivel de sustrato(

*luclisis aerobia% 4escarboxilacin oxidativa

La gluclisis aerobia contin/a con la descarboxilacin oxidativa del piruvato en el que se da la siguiente reaccin simplificada% C806C36C336 C806C36 6CoA @ C3( )sta reaccin es totalmente irreversible y dependiente de ox#geno , ya que se va a producir en la mitocondria, tras el ingreso del piruvato en la matri# mitocondrial. e trata de una reaccin de gran comple2idad catali#ada por un comple2o multien#imtico !asociacin no covalente de varias en#imas" que se conoce como comple&o multien+imtico piruvato des"idrogenasa , el cual es el ms importante dentro de la clula. )st formado por tres en#imas importantes, y son necesarias A coen#imas para su funcionamiento% Piruvato descarboxilasa piruvato des"idrogenasa !)&" Pirofosfato de tiamina !,11"

0i"idrolipoil transacetilasa !)(" 4cido lipoico

0i"idrolipoil des"idrogenasa !)0" 5A

Adems se precisan dos coen#imas libres que son% 6oA *6oA%)!+

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NA

)n condiciones normales disponemos de dos en+imas reguladoras que son% Piruvato des"idrogenasa /P012 )uinasa P01 fosfatasa &. )l pir/vico una ve# ingresa en la mitocondria se descarboxila, y el resto que queda del piruvato se une al comple2o )&6,11

(. )n el paso siguiente recuperamos la primera en#ima !)&6,11", y la segunda en#ima, unida a cido lipoico !dispone de un puente disulfuro" rompe su puente disulfuro, y uno de los a#ufres queda unido al resto del cido pir/vico descarboxilado.

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0. )n el siguiente paso entra la CoA que arranca el resto del pir/vico, quedando unida a l, y liberndose el comple2o )(6lipoico con el puente disulfuro roto.

B. )l /ltimo paso de la descarboxilacin oxidativa consiste en la recuperacin del puente disulfuro oxidado ! 6 " debido a que el comple2o )06-A4 se reduce, y por /ltimo para recuperarlo, se reduce 'A4@ libre a 'A48@8@.

En la descarbo"ilacin o"idativa se generan 7NA !, por lo que al encontrarnos dentro de la mitocondria generaremos 1 ATP por cada NA ! El balance energtico de la descarbo"ilacin o"idativa del piruvato es de +6 ATP"

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A partir de esta reaccin, el Acetil CoA no se puede volver a transformar en glucosa, como s poda $acerlo en cambio el piruvato. 4el Acetil CoA podemos formar reversiblemente cidos grasos, aminocidos y cuerpos cetnicos, e irreversiblemente colesterol.

8egulacin en+imtica de la descarboxilacin oxidativa

)l comple&o multien+imtico piruvato des"idrogenasa se in$ibe de forma competitiva, es decir, sus in$ibidores deben ser anlogos estructurales a sus sustratos. us in$ibidores son por tanto% 6A01. 1or su seme2an#a al 'A4@ Acetil >oA ,ambin el comple2o multien#imtico puede estar fosforilado o no estarlo. )n este paso el P#$ fosforilado es inactivo y es formado por la P01')uinasa, y el P#$ defosforilado es la for%a activa y est catali#ado por la P01' fosfatasa. A su ve#, las en#imas 1486quinasa y 1486fosfatasa son tambin reguladas alostricamente% P01')uinasa o Activadores. 'A48, Acetil CoA, A,1 P01'fosfatasa o Activadores. .nsulina Los siguientes cocientes indican un alto rendimiento metablico que in$ibe el comple2o 148, fosforilndolo%
ATP AcetilCoA NADH , , ADP CoA SH NAD +

alberto gomez esteban

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07/04/2014