Projeto Diretrizes

Associao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina

Sndrome de Cushing Independente do Hormnio Adrenocorticotrfico (ACTH)

Autoria: Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Colgio Brasileiro de Radiologia

Elaborao Final: 14 de novembro de 2008 Participantes: Domenice S, Fragoso MCBV, Caserta NMG

O Projeto Diretrizes, iniciativa conjunta da Associao Mdica Brasileira e Conselho Federal de Medicina, tem por objetivo conciliar informaes da rea mdica a fim de padronizar condutas que auxiliem o raciocnio e a tomada de deciso do mdico. As informaes contidas neste projeto devem ser submetidas avaliao e crtica do mdico, responsvel pela conduta a ser seguida, frente realidade e ao estado clnico de cada paciente.

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DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA: Reviso da literatura. GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIA: A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia. B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia. C: Relatos de casos (estudos no controlados). D: Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais. OBJETIVO: Orientar o diagnstico e o tratamento da Sndrome de Cushing Independente do Hormnio Adrenocorticotrfico (ACTH). CONFLITO DE INTERESSE: Nenhum conflito de interesse declarado.

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INTRODUO A sndrome de Cushing de origem endgena um estado clnico resultante da exposio crnica ao excesso de cortisol circulante, que se caracteriza pela perda do feedback negativo do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal e do ritmo circadiano da secreo do cortisol1(D). O termo sndrome de Cushing utilizado para descrever todas as causas de hipercortisolismo, enquanto o termo doena de Cushing refere-se apenas aos casos de sndrome de Cushing de origem hipofisria. O Quadro 1 apresenta as diferentes etiologias da sndrome de Cushing, que podem ser classificadas como dependentes e independentes de hormnio adrenocorticotrfico (ACTH).

Quadro 1 Classificao da sndrome de Cushing ACTH-Independente Sndrome de Cushing ACTH-Independente Adenoma adrenal Carcinoma adrenal Causas raras Hiperplasia Micronodular adrenal (PPNAD) Hiperplasia Macronodular adrenal (AIMAH) Sndromes associadas Sndrome de McCuneAlbright Complexo de Carney MEN1

O hipercortisolismo dependente de ACTH acomete cerca de 80% dos casos da sndrome de Cushing, destes 85% so sndrome de Cushing e 15% apresentam tumor ectpico produtor de ACTH. A sndrome de Cushing ACTH-independente sempre de origem adrenal, apresenta menor frequncia (10% a 15% dos casos) e resulta da hipersecreo de cortisol pelos tumores adrenocorticais benignos ou malignos, pelas hiperplasias adrenais (micro ou

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macronodulares) ou em associao com outras sndromes raras, tais como sndrome de McCuneAlbright, complexo de Carney e MEN1 (neoplasia endcrina tipo 1) (Quadro 1). Portanto, uma vez estabelecido o estado de hipercortisolismo endgeno, o diagnstico diferencial entre sndrome de Cushing ACTHdependente e ACTH-independente deve ser determinado2(D). DIAGNSTICO AVALIAO CLNICA Os principais sinais e sintomas secundrios ao hipercortisolismo incluem: facies arredondada e pletrica, ganho de peso, obesidade central, giba, preenchimento das fossas supraclaviculares, estrias violceas, hirsutismo, acne, pele atrfica, equimoses, fraqueza muscular, hipertenso arterial sistmica, intolerncia glicose ou diabetes mellitus, alteraes psiquitricas, osteoporose, infeces recorrentes e alteraes da funo gonadal. O exame clnico dos pacientes com sndrome de Cushing no permite estabelecer o diagnstico etiolgico da doena, entretanto a presena de aumento da pigmentao cutnea e de mucosas sugere sndrome de Cushing ACTH-dependente. Nos pacientes que apresentam lentigneas e mixomas, o diagnstico de complexo de Carney provvel (sndrome de Cushing ACTH-independente). ADENOMAS
E CARCINOMAS DO CRTEX DA

De acordo com os diferentes relatos da literatura, a ocorrncia de adenoma e carcinoma de suprarrenal pode ser semelhante ou com predomnio dos adenomas3(D). Em crianas, as causas primrias ocorrem em 65% dos pacientes com sndrome de Cushing, sendo a frequncia de carcinoma 3 a 4 vezes maior do que a de adenomas4(D). Os carcinomas adrenocorticais so tumores raros, com incidncia de 1-2 por milho de pessoas por ano. Os pacientes com carcinomas adrenocorticais tendem a apresentar uma evoluo rpida e progressiva dos sinais clnicos de hipercortisolismo, muitas vezes coexistindo com sinais de virilizao (tumores de secreo mista). Alm do quadro clnico secundrio hipersecreo hormonal, queixas de dor e desconforto abdominal, acompanhado ou no de massa palpvel, so frequentes. A distribuio etria bimodal, com um primeiro pico na infncia e um segundo pico entre a 4a e 5a dcadas da vida5,6(C). A maioria dos pacientes com carcinoma da suprarrenal apresentase com doena metasttica no momento do diagnstico, o que caracteriza um prognstico reservado da doena. DOENA SUPRARRENAL BILATERAL Cerca de 10% dos casos de sndrome de Cushing ACTH-independente so secundrios a leses suprarrenais bilaterais. A hiperplasia micronodular pigmentosa primria (PPNAD) e a hiperplasia macronodular adrenocortical (AIMAH) so formas raras de hiperplasia nodular da glndula suprarrenal. HIPERPLASIA MICRONODULAR PIGMENTOSA PRIMRIA (PPNAD) uma condio benigna, na qual ocorre hipersecreo autnoma de cortisol, inde-

SUPRARRENAL

A sndrome de Cushing ACTH-independente habitualmente causada por uma doena suprarrenal unilateral.

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pendente de ACTH7,8(C)9-11(D). Geralmente, os sintomas de excesso de cortisol so leves, com um longo intervalo entre o incio dos sintomas e o diagnstico da doena. PPNAD est tambm associada com o complexo de Carney, que caracterizado por mixoma cardaco, mixoma cutneo, fibroadenomas mamrios, pigmentao mucocutnea ( spotty ), doena adrenal pigmentosa micronodular, tumores testiculares e adenomas de hipfise secretores de hormnio de crescimento. O complexo de Carney constitui uma sndrome neoplsica mltipla, sendo que cerca de 25% dos pacientes apresentam PPNAD. Essa porcentagem provavelmente est subestimada, pois quase todos os pacientes portadores de Carney submetidos a autopsia apresentavam acometimento das glndulas suprarrenais10(D). PPNAD pode ocorrer como uma doena isolada, porm em mais de 90% dos casos est associada ao complexo de Carney, que apresenta um padro de herana autossmica dominante. O rastreamento familiar deve ser sempre realizado frente ao diagnstico de um indivduo afetado pela doena. A maioria dos pacientes manifesta sinais e sintomas da doena na segunda e terceira dcadas da vida10(D). O estudo histolgico revela uma glndula suprarrenal normal ou levemente hiperplsica, com mltiplos ndulos pequenos e pigmentados. Nas clulas corticais, observase citoplasma eosinoflico abundante, alm da presena de um pigmento granular acastanhado, denominado lipofucsina, difusamente distribudo. Os ndulos se localizam preferencialmente nas zonas reticulada e fasciculada e o tecido cortical internodular apresenta-se atrofiado.

HIPERPLASIA
NOCORTICAL

MACRONODULAR ADRE-

uma causa rara de sndrome de Cushing ACTH-independente. Nas caractersticas clnicas desta doena observa-se uma predileo pelo sexo masculino, incidindo em pacientes com uma mdia de idade mais elevada quando comparada a dos casos de adenoma das suprarrenais. A patognese da AIMAH no est esclarecida, porm a possibilidade de que outros estimuladores do crtex suprarrenal, diferentes do ACTH, tenham um papel na patognese da doena tem sido sugerido 12,13 ( C ) 14-17 ( D ). Baseado em testes dinmicos determinou-se que substncias como o polipeptdeo gstrico inibitrio, a vasopressina, substncias beta-adrenrgicas, angiotensina, hormnio tireoestimulante e LH/hCG apresentam atividade estimulatria nas clulas corticais suprarrenais em alguns pacientes com sndrome de Cushing ACTHindependente, provavelmente pela expresso anmala de seus receptores no tecido adrenal14(D). Mais raramente, esta condio pode ocorrer secundariamente a mutaes no gene codificador da subunidade alfa da protena G18(D). Os mecanismos moleculares responsveis pela expresso ectpica dos receptores hormonais e/ou de seu acoplamento anormal esteroidognese adrenal ainda so pouco conhecidos. O estudo histolgico revela um aumento marcante do tamanho glandular, com um grande nmero de clulas claras pequenas derivadas da zona fasciculada. O tecido internodular dificilmente identificado devido distoro grosseira do tecido glandular, porm pode se apresentar desde hiperplsico a atrfico. As glndulas suprarrenais nesta doena esto aumentadas, podendo ultrapassar 80g13(C).

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SNDROME DE MCCUNE-ALBRIGHT A sndrome de McCune-Albright caracteriza-se pela trade clssica: fibrodisplasia ssea, manchas caf au lait na pele, puberdade precoce e mltiplas endocrinopatias, cuja patognese molecular uma mutao ativadora (somtica) do gene GNAS1, que codifica a subunidade alfa da protena Gas17(D). As doenas endcrinas mais comuns incluem: puberdade precoce, adenoma hipofisrio produtores de GH e hipertiroidismo. A manifestao clnica de hipercortisolismo de origem adrenal rara, ocorrendo logo aps o nascimento ou nos primeiros meses de vida. As glndulas suprarrenais podem apresentar-se hiperplasiadas ou com formao nodular. ENDOCRINOPATIA MLTIPLA TIPO 1 (MEN-1) A incidncia de tumores corticais das suprarrenais em pacientes com MEN-1 varia de 5% a 40% 19,20( D ). Esses tumores so usualmente representados por hiperplasia adrenal difusa ou nodular, sendo o hipercortisolismo raramente associado a MEN-1. Tumores adrenocorticais causando sndrome de Cushing ACTH-independente foram descritos em pacientes portadores de MEN-1, sendo os carcinomas das glndulas suprarrenais raros. AVALIAO HORMONAL ACTH - O diagnstico diferencial da SC ACTH-dependente e independente baseia-se primariamente nos nveis plasmticos de ACTH. Os nveis basais de ACTH apresentamse baixos ou indetectveis na sndrome de Cushing ACTH-independente. Entretanto, essa distino no sempre vista na prtica clnica,

alguns pacientes com doena de Cushing podem apresentar nveis de ACTH no limite inferior do mtodo de dosagem, bem como, raros pacientes com hipercortisolismo de origem adrenal no apresentam nveis suprimidos de ACTH. Repetidas dosagens de ACTH, com valores abaixo do limite inferior da normalidade na presena de excesso de cortisol circulante, indicariam fortemente a hiptese diagnstica da sndrome de Cushing ACTH-independente1,21(D). O ACTH rapidamente degradado no plasma pelas proteases, portanto para evitar sua degradao, que pode determinar um erro na dosagem hormonal, o sangue deve ser coletado em tubos contendo EDTA, colocados no gelo e rapidamente levados ao laboratrio para serem centrifugados. Atualmente so utilizados ensaios para dosagem de ACTH mais sensveis e com alta reprodutividade (mtodo IRMA, com nvel de sensibilidade de deteco de ACTH < 10,0 pg/mL). Valores plasmticos de ACTH maiores do que 20 pg/mL sugerem sndrome de Cushingdependente de ACTH, para valores entre 10 e 20 pg/mL, o teste de estmulo do CRH (hormnio hipotalmico corticotrfico) com dosagens seriadas de ACTH e cortisol indicado para estabelecer o diagnstico diferencial da SC22(C)23(D). TESTE DE ESTMULO COM CRH O CRH estimula a liberao de ACTH pelos corticotrfos da pituitria anterior. A maioria dos tumores hipofisrios e raros tumores ectpicos (secretores de ACTH) respondem

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administrao de CRH exgeno com incremento plasmtico de ACTH e cortisol. No teste de estmulo com CRH ovino ou humano, realizam-se coletas para dosagens de ACTH e cortisol basais (tempos 30 e 0 minutos) e aps a injeo intravenosa de 100 mg em bolus (1,0 mg/kg de peso) de CRH nos tempos 15, 30, 45, 60 e 90 minutos. A variabilidade de interpretao dos resultados depende do tipo de CRH utilizado. Os pacientes com sndrome de Cushing ACTH-dependente (doena de Cushing) geralmente apresentam incremento acima de 105% nos nveis de ACTH e de 14% nos nveis de cortisol em relao aos valores basais no teste de estmulo com CRH humano (sensibilidade 86-93% e 91-95%, especificidade 95-100% e 88-91%, respectivamente, para ACTH e cortisol). A ausncia de resposta ao teste sugere sndrome de Cushing ACTH-independente22(C)24(D). Entretanto, cerca de 8-10% dos pacientes com doena de Cushing podem apresentar falso negativo no teste do CRH2(D), indicando limitao desse teste no diagnstico diferencial da sndrome de Cushing. A despeito das respostas falso-negativas e falso-positivas, o teste de estmulo com CRH o procedimento no invasivo mais acurado para o diagnstico diferencial da sndrome de Cushing. O teste do CRH em geral bem tolerado, podendo ocorrer leve rubor facial, sensao de gosto metlico, nusea, hipotenso e dispnia como efeitos colaterais. As dificuldades para a obteno do CRH (humano ou ovino) comercialmente limitam a

utilizao desse teste na rotina diagnstica. Assim, em nosso meio, o teste de estmulo com CRH tem sido substitudo pelo teste de estmulo com DDAVP (desmopressina - anlogo sinttico da vasopressina)25(B)26(C)24(D). TESTE DE ESTMULO COM DDAVP A administrao intravenosa da desmopressina incrementa a secreo de ACTH em 80% a 90% dos pacientes com doena de Cushing e raramente em indivduos normais ou com pseudo-sndrome de Cushing. No teste de estmulo com DDAVP, realizam-se coletas para dosagens ACTH plasmtico e cortisol srico basais (nos tempos 30 e 0 minutos) e aps a injeo intravenosa de 10 mg de DDAVP nos tempos 15, 30, 45, 60 e 90 minutos. Os pacientes com sndrome de Cushing ACTH-dependente (doena de Cushing) geralmente apresentam incremento acima de 35% nos nveis de ACTH e de 20% nos nveis de cortisol em relao aos valores basais do teste de estmulo com DDAVP (sensibilidade 77% e 84%, especificidade 73% e 83%, respectivamente, para ACTH e cortisol). A ausncia de resposta ao teste de estmulo com DDAVP sugere sndrome de Cushing ACTH-independente, entretanto cerca de 26% dos pacientes com doena de Cushing podem no responder a esse teste. O valor diagnstico do teste de estmulo com DDAVP mais limitado do que o do CRH26(C). O teste do DDAVP em geral bem tolerado, de fcil acesso, com baixo custo e efeitos colaterais pouco significativos, consistindo em

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dor abdominal, nuseas, rubor facial e hiperemia conjuntival. A recomendao de restrio da ingesto de gua no dia do teste importante para evitar intoxicao hdrica. Cortisol - Os nveis basais de cortisol srico no auxiliam na definio diagnstica de sndrome de Cushing ACTH-independente. O teste de supresso da secreo de cortisol srico aps a ingesto de altas doses de dexametasona tambm utilizado no diagnstico diferencial da sndrome de Cushing ACTH-dependente e independente. TESTE
DE SUPRESSO DA SECREO DO

medicao. Algumas drogas podem reduzir a concentrao plasmtica da dexametasona, acelerando seu metabolismo, tais como fenitona, fenobarbital, carbamazepina e rifampicina, determinando um resultado falso-negativo no teste de supresso da secreo do cortisol srico aps administrao de dexametasona. RADIOLOGIA Uma vez estabelecido o diagnstico da sndrome de Cushing ACTH-independente, o exame radiolgico inicial deve ser a tomografia computadorizada de abdome. A tomografia computadorizada apresenta tima resoluo da anatomia da glndula suprarrenal, com cortes entre 5 mm e 3 mm preferen cialmente27(C)28(D). Podem-se identificar as asas das glndulas suprarrenais, sem o contraste intravenoso, entretanto, o contraste pode ser til para avaliao de reas de necrose, hemorragia e excluir invaso de trombo ou processo tumoral da veia cava nos carcinomas das suprarrenais. No possvel, entretanto, distinguir com segurana adenomas e carcinomas secretores de cortisol, baseando-se somente nos critrios morfolgicos da leso. Alguns autores consideram que as leses maiores de 3,0 cm so suspeitas de malignidade (Quadro 2). A glndula contralateral pode apresentar-se normal ou atrfica. A presena de glndulas hiperplasiadas associadas a ndulos adrenais sugere o diagnstico de hiperplasia macronodular, que pode ou no acometer bilateralmente as adrenais. Os ndulos, bem como o aumento das adrenais, so facilmente visualizados na tomografia computadorizada. Na ressonncia magntica, observa-se sinal hipointenso em T1 em relao ao fgado e discreto hipersinal em T227(C)28(D).

CORTISOL SRICO APS ALTAS DOSES DE DEXAMETASONA

No teste de supresso da secreo do cortisol srico aps administrao de dexametasona realiza-se uma coleta de cortisol srico basal e administra-se 8,0 mg (nas crianas, a dose de 80 mg/kg/dia, dose mxima de 8,0 mg) de dexametasona, via oral, entre 23 e 24h, e coletase uma amostra de cortisol srico s 8h da manh do dia seguinte tomada da medicao. A supresso dos nveis de cortisol srico psaltas doses de dexametasona para valores menores do que 50% em relao ao valor basal sugestiva de sndrome de Cushing ACTHdependente (57-100% de especificidade e 5792% de sensibilidade). A ausncia de supresso sugere doena adrenal ou sndrome ectpica. A falta de supresso do cortisol nesse teste pode estar relacionada a nveis plasmticos inadequados de dexametasona devido m absoro ou ao aumento do clearance da

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Como em um paciente com uma sndrome hormonal caracterizada, a deteco de uma massa slida adrenal geralmente indica teraputica cirrgica, a importncia da tomografia computadorizada e ressonncia magntica seria para confirmar essa leso e sua extenso. A aplicabilidade desses mtodos para fins diagnsticos mais relevante quando uma massa adrenal achado incidental e, nessa situao, uma medida de atenuao na tomografia computadorizada, abaixo de 10 unidades Hounsfield, suficiente para o diagnstico de adenoma29(D). T RATAMENTO O tratamento definitivo da sndrome de Cushing devido a um adenoma adrenal a adrenalectomia unilateral. Os pacientes podem apresentar insuficincia adrenal no psoperatrio, necessitando de reposio com

glicocorticides at o restabelecimento do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal da glndula contralateral. As abordagens teraputicas para o tratamento do carcinoma adrenal geralmente so insatisfatrias. A adrenalectomia associada radioterapia e quimioterapia no apresentam benefcios a longo prazo. As drogas que bloqueiam a esteroidognese tm sido utilizadas para melhorar a morbidade e a mortalidade do carcinoma adrenal. Mitotane uma droga adrenoltica e a mais efetiva disponvel, diminuindo a produo de esterides e o tamanho do tumor em 70% e 30% dos pacientes, respectivamente 30(D ). Os principais efeitos colaterais do mitotane incluem anorexia, nusea, vmito, diarria, ginecomastia, letargia, marcha atxica e sonolncia.

Quadro 2 Caracterstica das imagens de tomografia computadorizada e ressonncia magntica dos tumores adrenais Adenomas do crtex adrenal 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ndulo menor que 3,0 cm, arredondado Margens regulares Homogneo na tomografia computadorizada Isosinal em relao ao fgado em T1 e T2 na ressonncia magntica 77% so ndulos unilaterais e nicos No h incremento de tamanho em pelo menos um ano de seguimento

Carcinoma do crtex adrenal 1. 2. 3. 4. 5. Ndulo maior que 6,0 cm, lobulado Margens irregulares Heterogneo na tomografia computadorizada (reas de necrose, calcificao e hemorragia) Isosinal em T1 e discreto hipersinal em T2 na ressonncia magntica Invaso local ou sinais de metstases (fgado e pulmo)

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Figura 1 Algoritmo do diagnstico diferencial e tratamento de paciente com SC

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Os pacientes com sndrome de Cushing devido hiperplasia nodular pigmentosa primria associada ou no ao complexo de Carney devem ser submetidos adrenalectomia total e bilateral. A reposio com glicocorticides (prednisona, via oral, 5,0 mg cedo ou acetato de cortisona, via oral, 25 mg ao acordar e 12,5 mg s 1 h) e mineralocorticide (9fluoridrocortisona de 50 a 100 mg, via oral, cedo) mandatria para no desenvolverem sndrome addisoniana. Nas hiperplasias macronodulares cujo hipercortisolismo seja dependente de alguns tipos de receptores anmalos nas adrenais, tais como: GIPR, -AR, TSHR, V1-AVPR, angiotensina IIR, LH\hCGR, 5-HT4R, os pacientes podem ser tratados temporariamente

com drogas de ao antagonista a estes receptores, para melhora do hipercortisolismo at que a adrenalectomia bilateral seja indicada como tratamento definitivo. Os pacientes com MEN1 e hiperplasia adrenal sem hipercortisolismo devem ser mantidos em observao clnica e hormonal, havendo comprovao de hipercortisolismo de origem adrenal, a adrenalectomia deve ser realizada. A sndrome de McCune-Albright raramente cursa com sndrome de Cushing, os casos descritos na literatura ocorreram logo aps o nascimento ou na primeira infncia. O tratamento curativo da sndrome de Cushing a adrenalectomia bilateral.

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