SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRNICOS

Mayo - 2013

Martes 14 de Mayo 14:00 a 14:45 hrs. Leucemia linftica crnica y sus variantes 15:00 a 15:45 hrs. Sindromes linfoproliferativos crnicos: Linfomas No hodgkin y Hodgkin. 16:00 a 16:30 hrs. Casos clnicos: Alteraciones de la coagulacin y sndromes linfo y mieloproliferativos .

Representacin de fases de la linfopoysis

TIPOS DE LINFOCITOS:
1. 2. 3.

linfocito pequeo
clula del manto clula pequea no hendida

4.
5. 6. 7. 8. 9.

centroblasto
centrocito clula de la zona marginal clula plasmtica inmunoblasto clula plasmocitoide

Sindromes Linfoproliferativos crnicos.

Incluyen: a) cuadros producidos por la proliferacin autnoma de linfocitos en sangre: Leucemia Linftica Crnica y sus variantes.
b)

Proliferacin en los rganos linfticos: Linfoma.

Hombre de 65 aos, sin antecedentes personales de importancia, que se somete a chequeo mdico anual. Examen fsico: Buen estado general. Exploracin general: leve esplenomegalia. Laboratorio: Hto : 41 % Hgb : 13.8 g/dL. VCM : 87.2 fL Plaquetas : 250.000 /L VHS : 60 mm/hr Leucocitos: 36.000 /L
Basf. Eosinf. Mielocitos Juveniles Baciliformes Segmentados Linfocitos 0 2 0 0 0 26 66 Monocitos 6

Glbulos rojos : anisocitosis leve Glbulos blancos : linfocitos de aspecto maduro. Plaquetas : normales. Regular cantidad de restos de Gmprecht .

Restos de Gmprecht

Leucemia Linftica Crnica

Incidencia en EEUU: 22,6% de todas las leucemias. Incidencia: 3.35 a 3.69 x 100.000 x ao en hombres

1,61 a 1,92 x 100.000 x ao en mujeres.

Edad promedio al diagnstico: 70 aos, 80 % de los pacientes > de 60 aos. Distribucin por sexo: 2 hombres /1 mujer

Origen

: 95 % es de origen B 5 % es de origen T o NK

LLC: accin de citoquinas. Evento cardinal la APOPTOSIS

I.

TNF : la apoptosis.

II. TNF : en la LLC, se pierden los receptores a ella

y son ..resistentes a su efecto apopttico.

III. Interleukinas: IL2, IL1, IL4, IL8, IL6, e interfern

y :. alteran la apoptosis.

LLC e Inmunoglobulinas.
Expresin aberrante de las Igs de superficie.
(expresin de cadenas livianas de las sIg, que pasan a ser marcadores de monoclonalidad).

Deteccin de anormalidades citogenticas:

del (13q), del(11q), trisoma del 12, y la del(17p).

Alteraciones moleculares de las cadenas pesadas y

livianas en las inmunoglobulinas.

LLC: Clnica

40% asintomticos. Sntomas: baja de peso, fiebre, astenia, sndrome hemorragparo, sntomas por infecciones bacterianas o virales a repeticin.

Signos: Adenopatas. Hepato-esplenomegalia.

LLC: Alteraciones inmunolgicas.

Alteraciones autoinmunes: 10 a 25%.

anemia hemoltica auto inmune (AHA) prpura trombocitopnico inmune (PTI) neutropenia o aplasia roja pura. hipogamaglobulinemia: progresiva.

LLC: Laboratorio
Linfocitosis de >10.000 x mm3.

Elevacin de la uricemia y LDH.

Hipogamaglobulinemia. Marcadores por citometra de flujo:

tipo B: CD5 +, CD 10 -,CD19 +, CD20,CD22 + CD23 + tipo T: CD2 + CD3 + CD5 + CD7 + Biopsia de M.O.: Infiltracin de 30% o ms de linfocitos maduros Infiltracin medular: nodular o difuso. Citogentica: del(13), del (17), del(11).

Diagnstico diferencial
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Fase leucmica de un LNH Linfocitosis reactiva Leucemia prolinfoctica crnica Leucemia de clulas velludas Linfoma del manto Linfoma esplnico Macroglobulinemia de Waldestrm.

LEUCEMIA PROLINFOCTICA
Gran linfocitosis y esplenomegalia. Mal pronstico. CD5 y CD 23 (-)

FMC 7(+)
sIG (+).

LEUCEMIA DE CELULAS VELLUDAS:

Debuta con pancitopenia. Buena evolucin.

Responde al tratamiento a los

anlogos de purina. Produce: infiltracin cutnea Vasculitis Alteraciones autoinmunes.

Etapificacin y Pronstico Clasificacin de RAI

0 1
2

Etapa linfocitosis

Sobrevida (aos) 12,5

linfocitosis + adenopatas
linfocitosis + esplenomegalia o hepatomegalia

6 1,5

linfocitosis + anemia o + trombocitopenia

LLC:

Clasificacin de Binet.

Segn grupos ganglionares: Adenopatas cervicales Adenopatas axilares. Adenopatas inguino - femorales. Esplenomegalia Hepatomegalia. ETAPAS A Compromiso de 2 reas ganglionares B Compromiso de 3 o + reas ganglionares C Anemia y/o trombocitopenia

Sobrevida (aos) > 10 6 2

 Marcadores de mal pronsticos en LLC.

Estudios de rutina 1. Estadios avanzados de Binet o de RAI 2. Morfologa atpica de linfocitos 3. Duplicacin de los linfocitos en menos de 12 ms. 4. IgM, FMC7+, CD 23 -,CD 11 b+, CD 13 y 38 +

5. 2 microglobulina. 6. LDH
7. Pobre respuesta a quimioterapia. 8. Histologa difusa.

Marcadores de mal pronstico en LLC

Prdida de la mutacin del gen IgHV

Expresin de la ZAP 70: Esta protena no se expresa en los linfocitos B normales, pero s en los de un subgrupo de LLCB que no tiene mutaciones en los genes de la regin variable de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (IgVH).
FISH para delecin del 11 q, 17 p o trisoma 12. de niveles sanguneos del CD23, FNT y timidina kinasa.

LLC: Quines se tratan?

1. 2. 3. 4.

5.
6.

Aqullos con compromiso general Crecimiento ganglionar progresivo y sintomtico. Hepatoesplenomegalia o hiper-esplenismo. Duplicacin del recuento linfocitario en breve tiempo. Infecciones recurrentes. Complicaciones por alteraciones inmunes.

Tratamiento: Quimioterapia

Tipos de terapias:
Quimioterapia: Clorambucil.

Ciclofosfamida
Fludarabina. Bendamustina. Anticuerpos Monoclonales: Alentuzumab Ofatumumab Rituximab

Mujer de 30 aos, consulta por cuadro de 5 semanas de evolucin, con sensacin febril, corisa, tos seca de tipo irritativo, refiere haber tomado descongestionantes que no han aliviado sus molestias. Al examen se palpa adenopata supraclavicular izquierda. La radiografa de trax, demuestra gran masa mediastnica que produce desviacin del bronquio derecho.
1.
2.

Qu hiptesis plantear? Cmo hacer el estudio?

LINFOMA
Enfermedad hematolgica maligna que se origina en el tejido linfoide de :
Mdula sea Timo Ganglios Bazo Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) Tejido linfoide asociado a la piel

Clulas del tejido linfoide

1. Linfocitos B (Bursa de Fabricio):

Inmunidad humoral.
2. Linfocitos T (Timo), existen 2 grupos:

T helper: CD4+.

T supresores / T citotxicos: CD8+

3. Clulas Natural Killer: expresan algunos marcadores

del linfocito T- citotxicos CD56+.

Clasificacin OMS

Neoplasias de Clulas B:
Neoplasias precursores de clulas B Neoplasias clulas B maduras

Neoplasias Clulas T y NK:

Neoplasias precursores de clulas T

Neoplasias clulas T / NK maduras

Linfoma de Hodgkin

LINFOMAS: CLASIFICASIN OMS

LINFOMAS: Epidemiologa

Los linfomas son el 5% de todos los tipos de cnceres en los Estados Unidos.

La enfermedad de Hodgkin slo es el 1% de todos los casos de cncer. Se estima que los linfomas tienen una incidencia media en Espaa de 3 nuevos casos por 100.000 habitantes cada ao.

Enfermedad de Hodgkin

Causas
Enfermedad neoplsica cuyo sello diagnstico lo da la clula de Reed Sternberg.

La causa es desconocida.

Virus?

Se admite el virus de Epstein Barr, interviene en el origen del 40% de los casos en occidente y en el 80% de los casos en pases en desarrollo, principalmente en el tipo celularidad mixta.

Epidemiologa

1-3 casos x 100.000 habitantes /ao. Distribucin bimodal:

15 - 35 aos y

despus de los 50 aos.

Ms frecuente en hombres.

Citoquinas y Linfoma de Hodgkin

Explican sntomas y signos de la enfermedad.
RS produce al menos 12 citoquinas, entre ellas IL 1,

IL 6 y FNT. Algunas asociaciones halladas son: 1. eosinofilia en la celularidad mixta IL 5 2. fibrosis en esclerosis nodular factor de crecimiento plaquetario. 3. linfopenia en deplecin linfocitaria factor de necrosis tumoral (FNT) y factor de crecimiento.

Patogenia
La clulas RS clsica deriva de clulas B del

centro germinal. Los descendientes de un precursor B, bajo eventos transformantes, pueden llevar a producir clulas RS o de los LNH. El evento transformante cambia totalmente la morfologa e inmunofenotipo del precursor comn, en el caso del LH: - prdida de: CD20, CD10, bcl 6, Ig M y - aparicin de CD15 y CD30.

Clasificacin OMS
Predominio Linfoctico nodular Formas Clsicas Esclerosis Nodular Predominio Linfocitico difuso Celularidad Mixta Deplecin linfocitaria

Clnica
90% presentan adenopatas superficiales no dolorosas, la

mayora de las veces supradiafragmticos de ms de 2 cms.

2/3 de los casos presenta compromiso mediastnico. Sntomas B (30%):

fiebre baja de peso (> al 10%) sudoracin nocturna.

Prurito rebelde. Dolor de las adenopatas luego de tomar alcohol (1-2%) Dolor lumbar por compromiso retroperitoneal.

Clnica
Es una enfermedad fundamentalmente linfoide, y el
origen extraganglionar es infrecuente.
Es una enfermedad monotpica y de propagacin

por va linftica a reas adyacentes, por lo tanto su diagnstico puede ser en estadios localizados.
Un pequeo nmero de pacientes presenta

diseminacin hematgena, se desconocen factores involucrados y se debe sospechar cuando existen sntomas B.

DIAGNSTICO:
Laboratorio General: Hemograma

Puede ser normal.

Anemia: ocasionalmente anemia normoctica y

normocrmica.

Fases avanzadas puede haber anemia hemoltica. Leucocitosis neutroflica. Eosinofilia: hallazgos poco frecuente. Linfopenia: es de mal pronstico.

Laboratorio
VHS: si est es signo de actividad y mal

pronstico.
Funcin heptica generalmente normal. de fosfatasas alcalinas: por infiltracin o en forma

inespecfica.
Albmina baja: mal pronstico. LDH: Normal o aumentada.

Biopsia ganglionar: El primer objetivo es clasificar el linfoma. Debe ser analizado por un patlogo experto y en lo posible por un comit de expertos. Se deben emplear todos los recursos diagnsticos que incluyen las nuevas tecnologas:

Inmunohistoqumica Citogentica Marcadores tumorales

3 era fase: Etapificacin

Hemograma, perfil heptico y renal, LDH; 2 microglobulina

Radiografa de trax
Scanner trax y abdomino pelviano y/o PET scan. Biopsia de mdula sea.

Biopsia de otros rganos,si se sospecha compromiso.

Opcionales: HIV.

Aspiracin y biopsia de la mdula sea. Despus de adormecer un rea pequea de la piel, se inserta una aguja de Jamshidi (una aguja larga) en el hueso de la cadera del paciente. Se extraen muestras de sangre, hueso y mdula sea para examinarla bajo un microscopio.

Fuente: St. Jude Childrens Research Hospital. Definicin

Sistema de Etapificacin Ann Arbor

Etapa I Compromiso de una regin linftica nica ( I ) o un rgano extralinftico nico (IE). Etapa II Compromiso de 2 o ms regiones linfticas en el mismo lado del diafragma(II) o compromiso localizado de un rgano extralinftico (IIE). Etapa III Compromiso de regiones linfticas en ambos lados del diafragma (III) , compromiso de rgano extralinftico (IIIE) compromiso esplnico (IIIS) o ambos (IIIES). Etapa IV Compromiso difuso o diseminado de dos o ms rganos extralinfticos con o sin compromiso ganglionar. Sntomas agregados: A Sin sntomas B (Fiebre , Sudoracin, Baja de peso).

 Factores de Mal Pronstico

Edad avanzada > 60 aos. Histologa desfavorable:

celularidad mixta y deplecin linfocitaria.

Sntomas B. Enfermedad voluminosa > de 10 cms. Masa mediastnica > 1/3 dimetro trax. VHS y / o 2 microglobulina elevadas.

Estadio III y IV.

Mala respuesta al tratamiento.

Tratamiento depende de:

1. La etapa clnica
2. Edad del paciente y condicin general. 3. Tipo histolgico

Elementos teraputicos:
Quimioterapia: la tendencia actual es su uso en todas las etapas. Radioterapia: puede ser curativa en etapas precoces, pero

se tiende a usar como complementaria a la quimioterapia.

Trasplante de Mdula sea: slo en recadas y en algunos casos

seleccionados.

Resultados del tratamiento

Enfermedad curable en un alto porcentaje de

pacientes an en etapas avanzadas.

Tasa de curacin alrededor del 60- 80% 93% de estadio IA y 82% de estadio IIA

supradiafragmticos estn vivos y libres de enfermedad a los 14 aos, tan slo con radioterapia.

Resultados del tratamiento

Fallece un 35 - 40% de pacientes con linfoma Hodgkin:
15% por refractariedad inicial

20-25 % por recidivas :

- 87% durante 1

ros

3 aos

- 13% entre los 3-15 aos.

Complicaciones del tratamiento

Leucemia aguda no linfoblstica: 6-7% entre los 5 a 10 aos. Linfomas No Hodgkin: 6% a los 15 aos.

Tumores slidos: 13% a los 15 aos.

Hipotiroidismo.

Esterilidad.
Cardiotoxicidad: se asocia la quimioterapia a la radioterapia.

Descanso de 10 minutos

Linfoma No Hodgkin
Enfermedad heterognea que se produce por la proliferacin de clulas linfoides detenidas en distinta etapa de maduracin , existen ms de 20 tipos de LNH. Presentan cuadro clnico y comportamiento muy variable dependiendo de la clula originaria, ubicacin del tumor y velocidad de crecimiento.

Caractersticas generales.
Su curso puede ir desde una forma indolente hasta cuadros agresivos que si no se tratan producen la muerte en corto plazo.

Su distribucin geogrfica es variable y existen tipos histolgicos casi exclusivos de algunas reas.

Factores predisponentes

Inmunodeficiencia congnita Inmunodepresin adquirida: post-transplante - SIDA

Enfermedades autoinmunes
Radioactividad

Agentes infecciosos:
Virus E. Barr, HTLV-1, helicobacter pylori, etc. .

Epidemiologa

3-6 casos x 100.000 hbt/ao. 6 a 8 veces + frecuente que L.H. Su incidencia aumenta con la edad, independiente del VIH. Son ms frecuentes los LNH de fenotipo B (85%). Curso indolente: + frecuente en > de 60 aos. LNH curso agresivo: a cualquier edad, pero, en personas jvenes en general son agresivos.

Segn comportamiento clnico Clasificacin OMS

LNH de curso indolente: Linfoma linfocitico de clulas pequeas Linfoma folicular Linfoma linfoplasmocitario Linfoma tipo MALT LNH de curso agresivo: Linfoma difuso de clulas grandes Linfoma folicular de clulas grandes Linfoma Inmunoblstico. LNH de curso muy agresivo: Linfoma de Burkitt Linfoma Linfoblstico

Clnica: Inicio ganglionar

Adenopata indolora en 1 o + territorios de muchos meses de evolucin (linfomas indolentes).

Adenopatas de crecimiento rpido 1 a 3 meses (en

linfomas agresivos), el compromiso retroperitoneal es mucho ms frecuente (90%).

Inicio extraganglionar
En 15 a 25%:

tubo digestivo, anillo de Waldayer, piel, pulmn, tiroides, gnadas, SNC.

Sntomas segn el sitio comprometido.

Clnica

Sntomas B : + frecuente en los LNH agresivos o en estados avanzados. - Fiebre - baja de peso en el 10% - sudoracin nocturna.

20-30% de linfomas de bajo grado tienen esplenomegalia.

Compromiso de piel en linfoma de clulas T

micosis fungoide
Sntomas por compromiso del SNC:

cefalea, SHE, dficit motor.

Laboratorio
Funcin heptica: generalmente normal o de F.A. por infiltracin o inespecfica. Albmina baja: mal pronstico. LDH y 2 microglobulina: Normal o aumentada. Hiperuricemia. Hipercalcemia: caracterstica en linfomas T. Pick monoclonal de inmunoglobulinas, en linfomas indolentes.

Laboratorio: Hemograma
Puede ser normal. Anemia normoctica y normocrmica, poco frecuente. Anemia hemoltica en 5% puede haber por presencia de

crioaglutininas, ms frecuente en LNH de bajo grado. Trombocitopenia autoinmune. Linfopenia. Leucocitosis en algunos tipos histolgicos, en base a linfocitos atpicos. VHS: normal. Si est alta es signo de actividad y mal pronstico

Estudio inicial y Etapificacin

Hemograma, perfil heptico y renal, LDH, B2 microglobulina. Biopsia ganglionar con inmunohistoqumica. Radiografa de Trax Scanner trax, abdomen y pelvis, PET scan. Biopsia de mdula sea. Opcionales: HIV, HTLV (human T cell Leukemia Virus -1) )

LINFOMAS NO HODGKIN. CLASIFICACION HISTOLOGICA

Por lo menos 6 clasificaciones histolgicas hasta la fecha para

los LNH.

Actualmente se clasifican en entidades basadas en las

caractersticas histolgicas, clnicas y biolgicas en la clasificacin REAL y de la WHO.

Los estudios de marcadores de membrana y moleculares

muestran que 80% son derivados de clula de estirpe B (del centro folicular u otras zonas en el ndulo linftico).

Las restantes son de origen T o inclasificables.

LINFOMAS NO HODGKIN. BIOPSIA : estudios especiales

Traslocaciones cromosmicas que comprometen oncogenes y genes de inmunoglobulinas en LNH, stas incluyen: t(14,18) bcl-2: t(8;14) c-myc: t(11;14) ciclina D:1

linfomas foliculares linfomas de Burkitt linfomas del manto.

LINFOMAS NO HODGKIN. BIOPSIA : estudios especiales

Inmunohistoqumica

Identifica el tipo los receptores de membrana

caractersticos para definir si es B o T: CD 20, CD19, CD 5, CD22, etc.

Estudios de clonalidad, en casos de dificultad en el

diagnstico.

Etapas: Ann Arbor

Etapa I: 1 regin ganglionar 1 sitio extraganglionar. Etapa II: 2 ms regiones afectadas al mismo lado del diafragma o compromiso extraganglionar localizado y de ganglios linfticos regionales. Etapa III: compromiso ganglionar ambos lados del diafragma, con o sin compromiso localizado de un rgano extralinftico y/o del bazo. Etapa IV: compromiso difuso o multifocal de 1 o ms rganos o tejido extraganglionar o compromiso ganglionar + compromiso extralinftico a distancia (pulmonar, seo, cerebro, M.O., pleura, piel, etc.).

Factores Pronsticos
Indice pronstico internacional: Edad avanzada ( + malo en > 60 aos). Performance Status LDH elevada Compromiso extranodal Los agrupa en 4 grupos de riesgo que se relaciona con remisin de la enfermedad y sobrevida.

Diagnstico Diferencial:
Adenitis infecciosa o inflamatoria. TBC ganglionar Mononucleosis infecciosa.

Adenopata metastsica.
VIH. Otras.

Tratamiento:

Depende de la etapa clnica. Edad del paciente y condicin general. Tipo histolgico. Elementos teraputicos: Quimioterapia Radioterapia: Se usa como complementaria a la quimioterapia.

TRATAMIENTO LNH AGRESIVOS

1.
2.

Localizados I y II: Quimioterapia y/o radioterapia.

Avanzados: Quimioterapia hasta remisn completa + radioterapia a sitios bulky (bulto tumoral remanente).

3. Recadas: Altas dosis quimioterapia + rescate con clulas troncales. 4. Linfoma Linfoblstico: se trata como Leucemia Linftica Aguda.

Linfoma No Hodgkin T

HIPERCALCEMIA TUMORAL
Cuadro clnico: Alteracin de conciencia. Convulsiones. Deshidratacin Manejo: Hidratacin profusa Esteroides Bifosfonatos

Tratamiento:
Anticuerpos Monoclonales:

- Anti CD20 ( Rituximab) - Anti CD 52 ( Alentuzumab)

Trasplante de Mdula sea:

slo en recadas y casos de linfomas agresivos.

CD20 Expresin en desarrollo de clulas B

Mdula sea Sangre,ganglio

Linfoide stem cell

Clula Pre-B

Clula B

Clula B activada

Clula Plasmtica

CD20
Press. Semin Oncol 1999;265(suppl 14):5865

Resultados del tratamiento

Linfomas Indolentes : Son incurables y Presentan recadas frecuentes. Pero, tienen larga sobrevida. Linfomas agresivos: Principalmente el linfoma de clulas grandes pueden curarse hasta en 40% con esquemas de quimioterapia

FACTORES PRONOSTICOS EN LINFOMAS

NODULARES SON DE MEJOR PRONOSTICO DIFUSOS QUE

CELULAS PEQUEAS DE MEJOR PRONOSTICO QUE CELULAS GRANDES TIPO HISTOLOGICO FACTORES DESFAVORABLES: i. edad > 60 aos ii. etapa II - IV de extensin iii. dos o ms localizaciones extranodales iv. evolucin complicada

FIN DE LA CLASE