O cloranfenicol actua por se ligar subunidade 5OS de ribossomas 70S (bacterianos) e bloquear a peptidil tranferase.

. As clulas de mamferos cont m ribossomas !0S" que n#o s#o afectados pelo cloranfenicol. $o entanto as mitoc%ndrias dos mamferos cont m ribossomas 70S. Assim" o cloranfenicol nos mamferos &ai inibir preferencialmente a sntese de protenas mitocondriais. Outros efeitos a contribuir para a to'icidade incluem a produ(#o de especies reacti&as de o'ignio" a produ(#o de metabolitos reacti&os e a susceptibilidade gentica. (50)

)ara alm do papel desempen*ado na respira(#o celular e produ(#o de energia " as mitoc%ndrias est#o en&ol&idas na regula(#o do crescimento celular " diferencia(#o celular e apoptose. Assim" quando a fun(#o mitocondrial fica comprometida a prolifera(#o e diferencia(#o celular podem diminuir ou parar. A transcri(#o e tradu(#o do +$A mitocondrial em protenas funcionais um componente c*a&e da *ematopoiese .O cloranfenicol bloqueia a sntese de protenas mitocondriais nas clulas eucariotas e isto causa anormalidades *ematol,gicas semel*antes s obser&adas em estados que precedem a leucemia e na sndrome mielodisplsico. (50)

Efeitos mitocondriais

-oi identificado na urina *umana um aldedo"resultante do metabolismo do cloranfenicol. A o'ida(#o de aldedos por 'antina o'idases e aldedo o'idases le&a forma(#o de radicais li&res. $um estudo reali.ado /0olt et al. (1227)3 proposta uma associa(#o entre a produ(#o de radicais li&res" apoptose" supress#o da medula ossea e anemia aplstica. $este estudo foram feitas e'periencias com concentra(4es crescentes de cloranfenicol em clulas de rim de macaco e" a seguir" usaram5 se tambm concentra(4es crescentes do antibi,tico em clulas *umanas percursoras das clulas *ematopoticas. O cloranfenicol indu.iu apoptose em ambas as lin*as celulares num perodo de 67 *oras e pensa5se que isto se de&eu ac(#o de radicais li&res. O tratamento das lin*as celulares com antio'idantes diminuiu a to'icidade mas descon*ece5se se o mesmo resultado poderia ser obtido in &i&o. 8m outro estudo ()*ilpott et al. 1225) demonstrou que os pacientes que sofrem de anemia aplstica tin*am uma maior propor(#o de clulas apopt,ticas do que o controlo. 9mbora os mecanismos sub:acentes ao aumento de apoptose na anemia aplastica se:am descon*ecidos" in&estigadores especulam que uma defici ncia na produ(#o local de factores de sobre&i& ncia aumenta os ni&eis de interfer#o5; e de factor de necrose tumoral que le&am apoptose. <ambm se especula que altera(4es no micro ambiente da medula ,ssea possam ser as respons&eis. (50)

Espcies reactivas de oxignio e apoptose

Metabolitos reactivos e danos no DNA

-oi demonstrado que dois metabolitos do cloranfenicol produ.idos por

bactrias intestinais (de*idrocloranfenicol e nitrofenilaminopropano) s#o mais citot,'icos que o composto original. 9stes metabolitos s#o suficientemente est&eis para atingir a medula ,ssea onde podem ser substractos de uma reac(#o de nitro redu(#o. O metabolito nitroso do cloranfenicol produ.ido no figado" embora se:a citot,'ico in &itro" in &i&o n#o est&el e degrada5se antes de atingir a medula ,ssea. $o entanto" a forma(#o de intermedirios com o grupo nitro" ao n&el da medula ,ssea" pode interferir com a produ(#o de factores estimulantes do crescimento de col,nias celulares e assim mediar altera(4es na medula ,ssea. A nitro5 redu(#o do cloranfenicol produ. uma amina que por sua &e. pode causar danos nas clulas estaminais le&ando a anemia aplstica e " possi&elmente" a leucemia. =ndi&duos que produ.em mais metabolitos t,'icos ou que t m maior capacidade de nitro5redu(#o podem estar mais predispostos ao dano nas clulas estaminais. 8m estudo de 1227 (>itamura et al.) &eio a dar mais consist ncia a *ip,tese de metabolitos da nitro5redu(#o do cloranfenicol serem respons&eis pela carcinogenecidade do composto ao demonstrar que um deri&ado sinttico do cloranfenicol5 tianfenicol" que apresenta um grupo sulfometilo em &e. do grupo nitro "embora indu.a depress#o da medula ,ssea re&ers&el" n#o indu. danos no +$A ou carcinogenecidade .(50)

Reaco de nitroreduo:
A nitro5redu(#o catali.ada por en.imas da microflora intestinal e por duas en.imas *epticas? @itocromo )750 e $A+ ())05quinona o'idoredutase (uma fla&oprotena citos,lica tambm designada +<5diaforase). 9m certas circunstAncias" uma terceira en.ima *eptica B aldedo o'idase5 pode tambm catali.ar a reac(#o de nitro5redu(#o. A reac(#o necessita de $A+ ())0 e inibida pelo o'ignio. O ambiente anaer,bio da parte inferior do tracto gastrointestinal adequa5se reac(#o de nitro5redu(#o e por este moti&o que a microflora intestinal contribui significati&amente para esta reac(#o. A nitro5redu(#o um e'emplo de como" em condi(4es de bai'a tens#o de o'ignio" o citocromo )750 pode catali.ar a redu(#o de 'enobi,ticos. )ensa5se que a nitro5redu(#o pela microflora intestinal desempen*a um papel importante na to'icidade de &rios compostos nitroaromticos. (11)