EDITORIALES

Ha pasado la poca del antgeno prosttico especfico?

152.251

Juan Morote-Robles
Servicio de Urologa. Hospital Vall dHebron. Universidad Autnoma de Barcelona. Barcelona. Espaa.

En 1985 publicamos en esta misma Revista un artculo editorial titulado El antgeno prosttico especfico: nuevo marcador tumoral1. Poco tiempo despus, nuestro mismo grupo demostr la superioridad de este nuevo marcador frente a la fosfatasa cida prosttica, clsico marcador del cncer de prstata2. Durante los ltimos 20 aos el antgeno prosttico especfico (PSA) se ha convertido en el marcador tumoral ms utilizado en la historia de la medicina. Sin duda, el impulso que generaliz su utilizacin fue la demostracin de su eficacia como prueba de cribado del cncer de prstata, a mediados de la dcada de 19903. Aunque la eficacia del cribado del cncer de prstata est todava en discusin4, ya no cabe ninguna duda de que desde la generalizacin del PSA como prueba de diagnstico precoz se han producido, de forma secuencial, un incremento de la incidencia de la neoplasia y posterior estabilizacin, una migracin del estadio clnico a fases ms precoces y finalmente se est observando una reduccin de la mortalidad por cncer de prstata. La demostracin de una reduccin de la mortalidad especfica por cncer de prstata en los estudios prospectivos y aleatorizados que actualmente estn en desarrollo ser la evidencia cientfica que confirme de manera definitiva la eficacia del cribado poblacional del cncer de prstata5. Recientemente, en el contexto del estudio PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial), en el que se ha evaluado la eficacia de la finasterida en la quimioprevencin del cncer de prstata, Thompson et al6 han observado que en la biopsia de prstata sistemtica realizada a 2.950 varones con tacto rectal normal y concentracin srica de PSA inferior a 4 ng/ml, que haban recibido placebo durante 7 aos al finalizar el estudio, se detect cncer en 449 (15,2%). Esta tasa de deteccin fue del 6,6% cuando la concentracin srica de PSA era inferior o igual a 0,5 ng/ml; del 10,1% cuando estaba entre 0,6 y 1,0 ng/ml; del 17% entre 1,1 y 2 ng/ml; del 23,9% entre 2,1 y 3,0 ng/ml, y del 26,9% cuando se situaba entre 3,1 y 4,0 ng/ml. Adems observaron que la incidencia global de cncer de alto grado (ndice de Gleason igual o superior a 7) fue del 14,9%, y lleg a ser del 25% cuando la concentracin srica de PSA estaba entre 3 y 4 ng/ml. Este estudio pone claramente de manifiesto que la incidencia de cncer de prstata con relevancia clnica cuando la concentracin de PSA es inferior a 4 ng/ml no es despreciable, en especial cuando se sita entre 3 y 4 ng/ml. En otro estudio reciente Stamey et al7 analizan la relacin entre la concentracin srica de PSA preoperatoria y el volumen tumoral y de la glndula prosttica en una serie de 1.317 pacientes a quienes se haba realizado una prostatectoma radical entre 1983 y 2003. Los autores observan que durante este perodo el volumen tumoral ha ido disminuyen-

Correspondencia: Dr. J. Morote-Robles. Servicio de Urologa. Hospital Vall dHebron. P. Vall dHebron, 119-129. 08025 Barcelona. Espaa. Correo electrnico: jmorote@vhebron.net Recibido el 23-1-2006; aceptado para su publicacin el 25-1-2006.

do y concluyen que actualmente la concentracin srica de PSA es solamente el reflejo del volumen prosttico, no de cncer. Por ello, de forma provocadora, titulan su artculo: The prostate specific antigen era in the Unites States is over for prostate cancer. Un anlisis minucioso de los datos aportados en este artculo no permite llegar a la conclusin que expresan los propios autores. Sin embargo, s se evidencia que el volumen tumoral de los pacientes a quienes se diagnostic de cncer de prstata en la era del PSA se ha ido reduciendo y actualmente el ndice de correlacin entre la concentracin srica de PSA y el volumen tumoral es menor, aunque se mantiene la significacin estadstica. Los dos artculos arriba comentados ponen claramente de manifiesto el dficit de especificidad que tiene el PSA, ya que es una protena especfica del tejido prosttico, no de cncer. Por ello no puede considerarse un autntico marcador tumoral del cncer de prstata. Pero podemos aceptar que la poca del PSA ha pasado?, o podemos concluir que el PSA ya no es til? Por un momento, el que escribe no concibe cmo sera su propia prctica profesional si no pudiera disponer del PSA. Toda la prctica asistencial del cncer de prstata pivota sobre el PSA. Sin embargo, en el rea del diagnstico precoz siempre se ha reconocido su falta de especificidad; de hecho, la tasa de deteccin de cncer en varones con tacto rectal normal y PSA srico entre 4 y 10 ng/ml se sita entre el 25 y el 30%8, lo cual significa que se realizan entre un 70 y un 75% de biopsias innecesarias. Por este motivo, desde hace ya algunos aos se han establecido diversas estrategias para reducir el nmero de biopsias innecesarias, fundamentalmente a partir de los cocientes entre las isoformas libre o compleja y el PSA total9,10. Adems, ahora tambin disponemos de la evidencia de que por debajo de 4 ng/ml existen carcinomas clnicamente relevantes6. En este escenario en el que se cuestiona la eficacia del PSA como prueba de diagnstico precoz del cncer de prstata, Catalona y Loeb11, en una revisin titulada The PSA era is not over for prostate cancer, a la cual remitimos a todos los lectores, interpretan los datos anteriores y los suyos propios de manera equilibrada. En una revisin de su propia serie de 2.044 pacientes con prostatectoma radical, los autores observan una fuerte correlacin entre la concentracin preoperatoria de PSA, el volumen tumoral y el porcentaje de volumen tumoral12. Observan que la concentracin srica de PSA preoperatoria no se correlacion con el volumen tumoral solamente en el grupo de pacientes con un volumen prosttico superior a 55 ml y volumen tumoral inferior a 3 ml, que representan el 11% de su muestra. Catalone y Loeb11 concluyen en su revisin que actualmente el PSA sigue siendo el mejor marcador para diagnosticar precozmente el cncer de prstata. Adems, los autores proponen que el cribado con PSA debera iniciarse a los 40 aos, cuando debera ser inferior a 1 ng/ml, y repetirse anualmente. La biopsia prosttica debera considerarse si el PSA se incrementa progresivamente y no vuelve a su valor basal despus de tratamiento antibitico o de manera espontnea. El PSA debera utilizarse inteligentemente, incorporando sus parmetros derivados, como la velocidad de PSA,
Med Clin (Barc). 2006;126(15):579-80

579

MOROTE-ROBLES J. HA PASADO LA POCA DEL ANTGENO PROSTTICO ESPECFICO?

densidad de PSA, porcentaje de PSA libre o complejo. La biopsia de prstata podra considerarse si la velocidad de PSA excede de 0,2 frente a 0,5 ng/ml/ao en un varn cuyo PSA total es inferior a 2,5 ng/ml (aunque hace falta ms informacin para conocer el valor de corte preciso o quiz un porcentaje de cambio alrededor del 20%), o si excede de 0,75 ng/ml/ao cuando el PSA total es superior a 4 ng/ml. La biopsia prosttica podra contemplarse cuando el PSA total se sita entre 2,5 y 4 ng/ml y el porcentaje de PSA libre es inferior al 10%, o cuando la velocidad de PSA es superior a 0,2 frente a 0,5 ng/ml/ao. El principal inconveniente que tiene el PSA como prueba de diagnstico precoz es la falta de especificidad y, como consecuencia, el elevado nmero de biopsias negativas. Sin embargo, el mtodo para realizar la biopsia prosttica tambin es relevante; de hecho, el nmero de punciones que se practican condiciona la especificidad del PSA. Actualmente se estima que el nmero mnimo de punciones que deben realizarse en una biopsia prosttica no ha de ser inferior a 8, y tambin se han desarrollado nomogramas que permiten establecer el nmero adecuado de punciones en funcin del volumen prosttico, de la edad y de la concentracin srica de PSA13. Un interesante estudio analiza el efecto del sesgo de verificacin en el cribado del cncer de prstata mediante el PSA14. Los autores, que ajustaron las curvas de eficacia diagnstica en funcin del sesgo de verificacin en un grupo de 711 varones a los que se practic una nueva biopsia, observaron un aumento de la eficacia del PSA puesto de manifiesto al incrementase el rea bajo la curva desde 0,69 hasta 0,86. Desde hace varios aos, como respuesta a esta preocupacin se sigue desarrollando una intensa investigacin en la bsqueda de nuevos marcadores, bsicamente otras calicrenas y nuevas isoformas del PSA, que permitan incrementar su especificidad15. Sin embargo, los resultados obtenidos hasta la fecha con pPSA (proPSA) y bPSA (beningPSA) no permiten en estos momentos ser optimistas16,17. En los ltimos aos se han detectado nuevos genes que se expresan diferencialmente en el cncer de prstata, y mediante novedosas tcnicas de biologa molecular es posible detectar la sobreexpresin de algunos de ellos en determinados fluidos biolgicos18. PCA3DD3 es un gen sobreexpresado en el cncer de prstata, que puede detectarse en el sedimento urinario, despus de un masaje prosttico, mediante tcnica de reaccin en cadena de la polimerasa previa transcripcin inversa. En 3 estudios, realizados en varones con una concentracin srica de PSA superior a 3 ng/ml, se ha observado una elevada eficacia para identificar a varones cuya biopsia demostr la presencia de cncer con un valor predictivo negativo que oscil entre el 87 y el 90%, una sensibilidad entre el 67 y el 82% y una especificidad entre el 76 y el 89%. Actualmente la empresa Gen-Probe, que tiene la licencia mundial para el desarrollo de los mtodos de determinacin de este gen, ha desarrollado la plataforma APTIMA1 para su determinacin, a travs de la tcnica de transcripcin mediada por amplificacin, y su comercializacin ser muy prxima18-21. En definitiva, el PSA sigue siendo el marcador por excelencia del cncer de prstata. Permite controlar de manera excelente la evolucin de la enfermedad y de forma especfica cada uno de los tratamientos que actualmente se utilizan. Adems, tiene un gran valor pronstico, como demuestra el

hecho de que se haya incorporado a todos los nomogramas de prediccin de estadio patolgico o de evolucin de la enfermedad. Esta eficacia ha llevado a que se le considere criterio objetivo de respuesta en diversos tratamientos y objetivo sustituto en muchos ensayos clnicos en los que se evalan nuevos tratamientos y dianas teraputicas. En cuanto a su utilidad como prueba para diagnosticar precozmente el cncer de prstata, creemos que su vigencia es absoluta y en el futuro esperamos contar con otras pruebas complementarias que permitan incrementar su especificidad, pero difcilmente prevemos su sustitucin por otro marcador.
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS 1. Morote J, Ruibal A. El antgeno prosttico especfico, nuevo marcador tumoral. Med Clin (Barc). 1985;85:801-4. 2. Morote J, Ruibal A, Palou J. Evaluation of prostatic specific antigen and prostatic acid phosphatase specificity: study of false positive values. Int J Biol Markers. 1986;1:141-6. 3. Catalona W, Richie J, Ahmann F, Hudson M, Scardino P, Flanigan R, et al. Comparison of digital rectal examination and serum prostatic specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6630 men. J Urol. 1994;151:1283-90. 4. Schmid H, Reisen W, Prikler L. Update on screening for prostate cancer with prostate-specific antigen. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2004;50:71-8. 5. Boyle P. Screening for prostate cancer: have you had your cholesterol measured? BJU Int. 2003;92:191-9. 6. Thompson I, Pauler D, Goodman P, Tangen C, Lucia M, Parnes H, et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level up to 4.0 ng per milliliter. N Engl J Med. 2004;350:2239-46. 7. Stamey T, Caldwell M, McNeal J, Nolley R, Hemenez M, Downs J. The prostate specific antigen era in the Unites States is over for prostate cancer: what happened in the last 20 years? J Urol. 2004;172:1297-301. 8. Morote J, Ravents C, Lorente J, Lpez M, Encabo G, Torres ID, et al. Comparison of percent free PSA and PSA density as method to enhance PSA specificity in early prostate cancer detection in men with normal rectal examination and PSA between 4.1 a 10 ng/ml. J Urol. 1997;158:502-4. 9. Morote J, Ravents C, Lorente J, Lpez M, Encabo G, De Torres I, et al. Clinical usefulness of percent free PSA in the diagnosis and staging of prostate cancer. Int J Cancer. 1997;71:756-9. 10. Morote J. La cuantificacin de la isoforma compleja del antgeno prosttico especfico (PSAc). Un nuevo reto en la era del PSA. Med Clin (Barc). 2004;122:241-4. 11. Catalona W, Loeb S. The PSA era is not over for prostate cancer. Eur Urol. 2005;48:541-5. 12. Catalona W, Yu X, Roehl R, Yeh J, Gashti S, Antenor J, et al. Serum PSA correlates more strongly with percentage of cancer and cancer volume than with prostate size. J Urol. 2005;173 Suppl 4:257. 13. Ochiai A, Babaian R. Update on prostate biopsy technique. Curr Opin Urol. 2004;14:157-62. 14. Punglia R, DAmico A, Catalona W, Roehl K, Kuntz K. Effect of verification bias on screening for prostate cancer by measurement of prostatespecific antigen. N Engl J Med. 2003;349:335-42. 15. Mikolajczyk S, Song Y, Wong JR, Matson R, Rittenhouse H. Are multiple markers the future of prostate cancer diagnostics? Clin Biochem. 2004;37:519-28. 16. Lein M, Semejonow A, Graefen M, Kwiatkowoski M, Abramjuk C, Stephan C, et al. A multicenter clinical trial on the use of (5, 7) pro prostate specific antigen. J Urol. 2005;174:2150-3. 17. Khan M, Sokoll L, Chan D, Mangold L, Mohr P, Mikolajczyk S, et al. Clinical utility of proPSA and bening PSA when percent free PSA is less yhan 15%. Urology. 2004;64:1160-4. 18. Hessels D, Rittenhouse H, Schalken J. Molecular diagnosis in prostate cancer. Eur Urol Update Series. 2005;3:200-13. 19. Fradet Y, Saad F, Aprikian A, Dessureault J, Elhilali M, Trudel C, et al. uPM3, a new molecular urine test for the detection of prostate cancer. Urology. 2004;64:311-5. 20. Hessels D, Gunnewiek K, VanOort I, Karthaus H, VanLeenders G, VanBalken B. DD3(PCA3)-based molecular urine analysis for the diagnosis of prostate cancer. Eur Urol. 2003;44:8-15. 21. Tinzl M, Marberger M, Horvath S, Chypre C. DD3PCA3 RNA analysis in urine-a new perspective for detecting prostate cancer. Eur Urol. 2004;46:182-6.

580

Med Clin (Barc). 2006;126(15):579-80