PDF de Autoimmunité Maladies de Système 2013 (Mode de Compatibilité)

13/10/2013
MALADIES AUTOIMMUNES : Les Maladies de Systme (Connectivites)

1 - Gnralits 2 - La Polyarthrite Rhumatode
Paul Klee Chant damour la nouvelle lune 1939
Pr Dominique Bellet 2013-2014
Rpartition Femmes/Hommes dans les maladies auto-immunes :

Maladie
Thyrodite dHashimoto Maladie de Basedow (Thyrotoxicose) Lupus rythmateux dissmin Polyarthrite rhumatode Diabte type 1 Myasthnie Syndrome de Sjgren

1 - Gnralits 2 - La Polyarthrite Rhumatode
Rpartition Femmes/Hommes
25 - 50 : 1 4-8:1 9 :1 2-4:1 5-1 :1 2:1 9:1
2.1 Description clinique
Photo ROCHE
13/10/2013
Pierre Auguste Renoir ( 1841-1919)
13/10/2013

1 - Gnralits 2 - La Polyarthrite Rhumatode 2.1 Description clinique 2.2 La biologie
Facteur Rhumatode
Ig M
Site de liaison Site de liaison
Ig G
Chane lourde Chane lgre Chane sucre
Fragment Fc de lIgG
Paramtres biologiques chez les patients avec une Polyarthrite Rhumatoide (PR) en phase active PR
Facteur rhumatode Positif dans Titre Anticorps antinuclaires Positifs dans Titre Classe Anticorps anti-ADN natif (double brin) Positifs dans Anticorps anti-peptides citrullins (Anticorps anti-filaggrine) Taux C3 C4 CRP Taux srique IgG 70% des cas lev

LED
30% des cas bas
1 - Gnralits 2 - La Polyarthrite Rhumatode 2.1 Description clinique
40% des cas bas IgM
95% des cas lev IgG
2.2 La biologie 2.3 Lanatomie pathologique
< 10% des cas 50 60 % des cas
70-85% des cas ~5% des cas
normal ou lev leve souvent normal
bas ou normal souvent normale souvent lev
Veinule endothliale haute
Articulation normale
1
Articulation avec polyarthrite rhumatode

Facteur Rhumatode Pannus
5
OS
Ostoblastes Ostoclastes
Ostoclaste Fibroblaste Macrophage C. Dendritique Lymphocyte T Plasmocyte Lymphocyte B Angiognse extensive 4 Mastocyte Cellule NK
3
Membrane synoviale
Espace Synovial
Cartilage
Capsule de larticulation Membrane synoviale Espace articulaire
TNF-
IL-1
Neutrophiles
Facteur Rhumatode
Capsule
IL-17A IL-8
Cartilage Synoviocytes
Neutrophile
PGE2 IL-6
Chondrocytes Ostoblastes
Pannus
Ostoclastes Synoviocytes
Paroi synoviale hyperplasique Os

Daprs V.Strand, et col Nat Rev Drug Discov, 2007
OS
13/10/2013
Articulation en cas de polyarthrite rhumatode

1 - Gnralits
Vaisseau sanguin PANNUS Macrophage
Ostoclaste OS
2 - La Polyarthrite Rhumatode 2.1 Description clinique
Fibroblaste
Moelle osseuse
2.2 La biologie 2.3 Lanatomie pathologique 2.4 Mcanismes pathognes
Daprs R.M.Pope, Nat Rev Immunol, 2002
Phagocytose et destruction intracellulaire des microbes Articulation normale

Facteur Rhumatode Pannus
Articulation avec polyarthrite rhumatode

Ostoclaste Fibroblaste Macrophage C. Dendritique Lymphocyte T Plasmocyte Lymphocyte B Angiognse extensive Chondrocytes Mastocyte Cellule NK
1 2
Les microbes se lient aux rcepteurs des phagocytes

Intgrine Mac-1
TLR
Capsule de larticulation Membrane synoviale Espace articulaire Cartilage Synoviocytes

2
Rcepteur Fc Rcepteur du mannose
Rcepteur Scavenger Rcepteur C3b
Neutrophile
Paroi synoviale hyperplasique Os

Daprs V.Strand, et col Nat Rev Drug Discov, 2007
Rcepteurs Toll-like: Spcificit, mcanismes de signalisation et rponses cellulaires

TLR1 TLR2 TLR2 TLR4 TLR5 TLR2 TLR6
Proprits des sous-populations de lymphocytes T auxiliaires CD4+ Th1, Th2 et Th17
INF- IL-12, IL-18 TH1
Recrutement des protines adaptatrices
TH TH0 IL-4
TLR3 TLR7 TLR8 TLR9
Recrutement et activation des protines kinases
TH17
IL-17A IL-17F IL-22 TNF-
Activation des facteurs de transcription
TGF-, IL-1, IL-6, IL-23 IL-4 TH2
Transcription des gnes
IL-4 IL-5 IL-13
Expression des cytokines inflammatoires (TNF-, Il-1, IL-12) des chimiokines (IL-8, MCP-1, RANTES) des molcules dadhsion pithliales (E-Slectine) des molcules de costimulation (B7.1, B7.2) des cytokines antivirales (INF / )
Adapt de Cellular and Molecular Immunology A. K. Abbas, A.H. Lichtman, S.Pillai, 2010
13/10/2013
Proprits des sous-populations de lymphocytes T auxiliaires CD4+ Th1, Th2 et Th17

Signature cytokines Ractions immunes Dfenses de lhte Rle dans les maladies
Maladies autoimmunes; Dommages tissulaires associs avec des infections chroniques
Antigne dclanchant
Facteur rhumatode IgM
Protines du complment srique
INF-
TH1
Activation macrophages; Production IgG
Microbes intracellulaires
Espace de jonction
Lymphocyte B
Lymphocyte T
Monocyte ou macrophage
TNF- IL-1
TH
TH0
TH17
IL-17A IL-17F IL-22 TNF-
Inflammation neutrophilique, monocytique Activation osinophiles mastocytes; Production IgE; Activation alternative macrophages
Bactries extracellulaires; Champignons
Maladies autoimmunes
Membrane synoviale
Collagnases Mtalloprotinases
C5a autres chimiotaxines
Leucocytes Polynucls
IL-4 IL-5 IL-13

TH2
Dommage tissulaire
Parasites helminthiques
Allergies
Cartilage
Os
Adapt de Cellular and Molecular Immunology A. K. Abbas, A.H. Lichtman, S.Pillai, 2012
Daprs N Engl J Med , 2004
TNF
Rle Central du TNF- dans le contrle de l inflammation de la synovie
+++
Induction de cytokines proinflammatoires telles que IL-1 et IL-6 Stimule et active les cellules endothliales, entranant un recrutement cellulaires lintrieur de larticulation
Lymphocytes activs
Macrophage
Cellule NK Mastocyte
TNF a
TNF a (cachectine) Stimule les cellules des articulations pour dtruire la matrice extra cellulaire Stimule les macrophages pour produire des mtalloprotinases et des radicaux libres
+++
IL-1
Lymphocytes activs Macrophage Cellule NK Mastocyte
TNF-
+++
Active Induit Active Active monocytes/ la prolifration chondrocytes ostoclastes macrophages des fibroblastes
Cellules pithliales
Macrophage Cellules endothliales
Neutrophile
Inflammation
Formation pannus synovial
Lsion du cartilage
Rsorption osseuse
IL-1
13/10/2013
+++
Activit biologique de lIL-6

Cellule NK Mastocyte
Lymphocytes activs
Macrophage
+++
Cellules endothliales Macrophage
TNF- IL-6
+++
TH17
Cellule Th17
Cellule
Ostoclaste Lymphocyte B
Neutrophile IL-17
IL-6
Treg
Neutrophile
Effets de lIL-17 au niveau des articulations

Facteur tissulaire IL-6 et IL-8 Cellules endothliales IL-6, IL-8, CCL-20, G-CSF, GM-CSF Fibroblastes IL-1, TNF-, IL-6
Thrombose

1 - Gnralits
Inflammation
2 - La Polyarthrite Rhumatode 2.1 Description clinique 2.2 La biologie
IL-17
MMPs Cellules TH 17 Autres cellules T Mastocytes Neutrophiles Chondrocytes RANKL Ostoblastes Daprs Pierre MIOSSEC, 2012 NO Macrophages ou cellules dendritiques
2.3 Lanatomie pathologique

Dommage du cartilage
2.4 Mcanismes pathognes 2.5 Mcanismes tiologiques
rosion de los
Osteoclastognse
LA CONTRIBUTION DES FACTEURS GNTIQUES AUX MALADIES AUTOIMMUNES
Allles des molcules HLA de classe II et Polyarthrite Rhumatode

Classe I Sillon pour la liaison du peptide Classe II
Maladie
Frquence de la maladie dans la population (Prvalence) (%)
Augmentation du risque avec un proche affect*
Augmentation du risque avec un jumeau identique affect*

2
Epitope partag
Polyarthrite Rhumatode Diabte insulino-dpendant Sclrose en plaque Lupus rythmateux
1 0,4 0,1 0,1
X 8 X 15 X 20 X 20
X 30 X 85,5 X 260 X 240

TM
Membrane plasmique
2m
TM TM
L'accroissement de risque peut reflter la fois des facteurs gntiques et des facteurs dus l'environnement
Queue Cytoplasmque
Queue Cytoplasmque Daprs N Engl J Med, 2OOO
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1 - Gnralits
2.7 La prise en charge 2.7.1 Lapproche 2.7.2 Les traitements mdicamenteux
2 - La Polyarthrite Rhumatode 2.1 Description clinique 2.2 La biologie 2.3 Lanatomie pathologique 2.4 Mcanismes pathognes 2.5 Mcanismes tiologiques 2.6 Les complications
MDICAMENTS ET MALADIES AUTOIMMUNES

Mdicament
Halothane (Anesthsique gnral) -Methyl Dopa (Antihypertenseur) D- Penicillamine (traitement de polyarthrite rhumatode)
Maladies Autoimmunes
Hpatite chronique active Anmie hmolytique Myasthnie Lupus rythmateux dissmin (LED) Glomrulonphrite LED LED Hpatite Autoimmune, LED Syndrome semblable la sclrodermie Aplasie (rythrocytes) LED
Antigne dclanchant
Espace de jonction
Lymphocyte B
Lymphocyte T
TNF- IL-1 Membrane synoviale

Collagnases Mtalloprotinases C5a autres chimiotaxines
Hydralazine (antihypertenseur) Procanamide (antiarythmique) Minocycline (antibiotique donn pour l'acn) Tryptophane (antidpresseur) Erythropotine Etanercept (Embrel)
Dommage tissulaire
Cartilage
Os
Anticorps Monoclonaux Utiliss en Clinique (hors Traitement de Cancers)

Nom Forme de lanticorps
IgG2a murine
Antigne cible
CD3
Mcanisme daction
Modulation de linteraction CD3-TCR
Indication clinique
Rejet de greffe
Date dutilisation clinique*

Juin 1986
Muromonab-CD3 Orthoclone OKT3 Abciximab (Reopro) Declizumab (Zenapax) Basiliximab (Simulect) Palivizumab (Synagis) Infliximab (Remicade )
Fragment Fab Rcepteur IIb/IIIa IgG1 chimrique CD25 IgG1 (IL2-R) humanis IgG1 chimrique IgG1 humanis IgG1 Chimrique CD25
Inhibition delaggrgation plaquettaire.
Maladie cardiovasculaire Rejet de greffe
Dec 1994
Inhibition du rcepteur de lIL-2
Dec 1997
Rejet de greffe
Mai 1998
Protine F
Inhibition du virus respiratoire syntitial
Infection virale
Juin 1998
TNF
Inhibition du TNF
Polyarthrite rhumatode Maladie de crohn Psoriasis Polyarthrite rhumatode Maladie de crohn Psoriasis Allergie
Aot 1998
Adalimumab (Humira )
IgG1 Humain
TNF
Inhibition du TNF
Dec 2002
Omalizumab (Xolair ) Efalizumab (Raptiva ) *:
IgG1 humanis IgG1 humanis
IgE
Inhibition des IgE
Mai 2003
CD11a
Inhibition de lactivation des cellules T
Psoriasis
Date dapprobation aux USA par la FDA.
Oct 2003 Retrait en Juin 2009
13/10/2013
Anticorps Monoclonaux Utiliss en Clinique (hors Traitement de Cancers)

IgG2a murine
Antigne cible
CD3
Mcanisme daction
Modulation de linteraction CD3-TCR
Indication clinique
Rejet de greffe

Juin 1986
Muromonab-CD3 Orthoclone OKT3 Abciximab (Reopro) Declizumab (Zenapax) Basiliximab (Simulect) Palivizumab (Synagis) Infliximab (Remicade )
Fragment Fab Rcepteur IIb/IIIa IgG1 chimrique CD25 IgG1 (IL2-R) humanis IgG1 chimrique IgG1 humanis IgG1 Chimrique CD25
Inhibition delaggrgation plaquettaire.
Maladie cardiovasculaire Rejet de greffe
Dec 1994
Dec 1997
Rejet de greffe
Mai 1998
Protine F
Inhibition du virus respiratoire syntitial
Infection virale
Juin 1998
TNF
Inhibition du TNF
Polyarthrite rhumatode Maladie de crohn Psoriasis Polyarthrite rhumatode Maladie de crohn Psoriasis Allergie
Aot 1998
Adalimumab (Humira )
IgG1 Humain
TNF
Inhibition du TNF
Dec 2002
Omalizumab (Xolair ) Efalizumab (Raptiva ) *:
IgG1 humanis IgG1 humanis
IgE
Inhibition des IgE
Mai 2003
CD11a
Inhibition de lactivation des cellules T
Psoriasis
Date dapprobation aux USA par la FDA.
Oct 2003 Retrait en Juin 2009
Anticorps Monoclonaux Utiliss en Clinique (hors Traitement de Cancers) (2)

Fragment Fab de IgG1 humanis IgG4 humanis
Antigne cible
VEGF
Mcanisme daction
Indication clinique

Juin 2006
Ranibizumab (Lucentis )
Prvient lintraction du VEGF avec son rcepteur.
Dgnrescence maculaire lie lge Sclrose en plaque Maladie de crohn
Natalizumab (Tysabri )
Intgrine 4
Prvient ladhsion leucocytaire
Juin 2006 Sept 2007
Eculizumab (Soliris )
IgG2 Humanis
Protine du complment C5 TNF
Prvient le clivage de C5 en C5a et C5b
Hmoglobinurie Paroxystique Nocturne Maladie de crohn Polyarthrite Rhumatode
Mars 2007
Certolizumab pegol (Cimzia )
Fragment Fab humanis et conjugu au PEG IgG1 humanis
Inhibition du TNF soluble et li
Avril 2008 Mai 2009
Tocilizumab (RoActemra)
sIL-6R mIL-6R
Prvient linteraction de lIL-6 avec ses rcepteurs solubles et membranaires Prvient linteraction de lIL-12 et de lIL-23 avec le rcepteur IL-12R1 Inhibition du TNF
Polyarthrite Rhumatode
Janvier 2009 * *
Ustekinumab (Stelara)
IgG1 humain
IL-12 IL-23
Psoriasis
Janvier 2009 * *
Golimumab (Simponi)
IgG1 humain
TNF
Polyarthrite Avril 2009 Rhumatode Arthrite psoriatique Spondylarthrite
*:
Date dapprobation aux USA par la Food and Drug Administration (FDA) ou * * par la commission europenne (EC)

Mdicament
Halothane (Anesthsique gnral) -Methyl Dopa (Antihypertenseur) D- Penicillamine (traitement de polyarthrite rhumatode)
Maladies Autoimmunes
Hpatite chronique active Anmie hmolytique Myasthnie Lupus rythmateux dissmin (LED) Glomrulonphrite LED LED Hpatite Autoimmune, LED Syndrome semblable la sclrodermie Aplasie (rythrocytes) LED
Hydralazine (antihypertenseur) Procanamide (antiarythmique) Minocycline (antibiotique donn pour l'acn) Tryptophane (antidpresseur) Erythropotine Etanercept (Embrel)
13/10/2013
Antigne dclanchant
Espace de jonction
Lymphocyte B
Lymphocyte T
TNF- IL-1 Membrane synoviale

Collagnases Mtalloprotinases C5a autres chimiotaxines
Dommage tissulaire
Cartilage
Os
Antagoniste du rcepteur de lIL-1 (IL-1Ra) +++
Cellules pithliales
Cellules endothliales
Macrophage Macrophage
neutrophile
IL-1Ra IL-1
13/10/2013
Domaine extracellulaire de CTLA4
ABATACEPT (Orencia)
Lesmolcules molculesaccessoires accessoiresdans danslinteraction linteractionCPA-Ta CPA-Ta Les

Domaines CH2 et CH3 du fragment Fc
CPA
B7-1,CD80 B7-2,CD86
Ta
CD28
Abatacept
CTLA4
Blocage par le complexe soluble CTLA4-Ig

Nom
Anticorps Monoclonaux Utiliss en Clinique pour le Traitement de Cancers

Forme de lanticorps
IgG1 Chimrique
CPA
Rituximab (Rituxan) (Mabthera) Trastuzumab (Herceptin) Gemtuzumab Ozogamicin (Mylotarg)
Antigne cible
CD20
Mcanisme daction*
ADCC, CDC, induction directe de lapoptose.
Indication clinique**
LNH Polyarthrite Rhumatode Cancer du sein mtastatique LAM
Date dutilisation clinique***

26 Nov. 1997 1er mars 2006
CMHII B7
B7
IgG1 humanis IgG4 humanis li la calicheamicin IgG1 humanis
HER2
Inhibition de la prolifration et de la migration cellulaire mdies par HER2. Dlivrance de la calicheamin, inducteur de cassure des brins dADN et apoptose.
25 Nov. 1998
CD33
17 Mai 2000 Retrait 2010
CTLA4Ig
CTLA4Ig
Alemtuzumab (Campath) Tosimumomab (Bexxar) Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin) Cetuximab (Erbitux) Bevacizumab (Avastin)
CD52
ADCC, CDC.
LLC 1er Juil 2001
CD28 CTLA4
IgG2 murin Conjugu 131 I IgG1 murin conjugu 90Y et 111In IgG1 chimrique IgG1 humanis
CD20
Dlivrance de radiation cytotoxique, ADCC, CDC, apoptose. Dlivrance de radiation cytotoxique, ADCC,CDC, apoptose
LNH rsistant rituximab LNH rsistant
2 Sept 2002
TCR
+ +
CD20
27 Juin 2003
Facteurs de transcriptions
HER1 (EGFR) VEGF
Prvient lintraction de lEGF avec son rcepteur Prvient lintraction du VEGF avec son rcepteur.
Cancer du colon mtastatique Cancer du colon mtastatique
12 Fv 2004
26 Fv 2004
* : ADCC : cytotoxicit cellulaire dpendante d'anticorps ; CDC : cytotoxicit dpendante de complment. ** : LNH : lymphome non-hodgkinien ; LAM : leucmie aigu mylode ; LLC : leucmie lymphode chronique. *** : Date dapprobation aux USA par la FDA ou par la commission europenne (EMEA)
Anticorps Monoclonaux Utiliss en Clinique (hors Traitement de Cancers) (2)

Fragment Fab de IgG1 humanis IgG4 humanis
Antigne cible
VEGF
Mcanisme daction
Prvient lintraction du VEGF avec son rcepteur.
Indication clinique
Dgnrescence maculaire lie lge Sclrose en plaque Maladie de crohn

Juin 2006
Ranibizumab (Lucentis )
Natalizumab (Tysabri )
Intgrine 4
Prvient ladhsion leucocytaire
Juin 2006 Sept 2007
Eculizumab (Soliris )
IgG2 Humanis
Protine du complment C5 TNF
Prvient le clivage de C5 en C5a et C5b
Hmoglobinurie Paroxystique Nocturne Maladie de crohn
Mars 2007
Certolizumab pegol (Cimzia )
Fragment Fab humanis et conjugu au PEG IgG1 humanis
Inhibition du TNF soluble et li
Avril 2008
Tocilizumab (RoActemra)
sIL-6R mIL-6R
Prvient linteraction de lIL-6 avec ses rcepteurs solubles et membranaires Prvient linteraction de lIL-12 et de lIL-23 avec le rcepteur IL-12R1
Polyarthrite Rhumatode
Janvier 2009 * *
Ustekinumab (Stelara)
IgG1 humain
IL-12 IL-23
Psoriasis
Janvier 2009 * *
*:
Date dapprobation aux USA par la Food and Drug Administration (FDA) ou * * par la commission europenne (EC)
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Activit biologique de lIL-6

+++
Anticorps anti IL-6R et anti IL-17

Fibroblaste
Lympho B
IL-6
*
TH17
Cellule Th17
Cellule
Treg
Ostoclaste Lymphocyte B
Neutrophile IL-17
Ostoclaste
Neutrophile
* Rheumatoid-Arthritis Synovial Fibroblast
Daprs I.H.Tarner, et col Nat Clin Pract Rheumatol, 2007
Epidmiologie du Lupus Erythmateux Dissmin

3 - Le lupus rythmateux dissmin
En milliers
USA Japon France Allemagne
Italie Espagne Royaume Uni Daprs Nat Rev Drug Discov, 2009
3 - Le lupus rythmateux dissmin 3.1 Description clinique
11
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Effusions Pleurales Problmes Cardiaques Nphrite Lupique
ruption en aile de papillon
Lupus et masque de loup
Arthrite
Phnomne De Raynaud
Effusions Pleurales Problmes Cardiaques Nphrite Lupique
ruption en aile de papillon
3 - Le lupus rythmateux dissmin 3.1 Description clinique 3.2 La biologie
Arthrite
Phnomne De Raynaud
Dtection des autoanticorps par immunofluorescence indirecte

Immunofluorescence indirecte sur foie de rat Immunofluorescence sur culture cellulaire,
NUCLAIRE HOMOGNE
NUCLAIRE MOUCHET
Fluorescence nuclaire Aspect homogne
Fluorescence nuclaire Aspect mouchet
Fluorescence nuclolaire
Fluorescence cytoplasmique
NUCLOLAIRE
Daprs http://pagesperso-orange.fr/pierre.kaminsky/LUPUS/ANA.htm
NUCLAIRE ET CYTOPLASMIQUE
Daprs Y. Colin
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Rsultats des examens biologiques chez les patients avec un lupus rythmateux dissmin (LED) non trait
Tests immunologiques
Anticorps-antinuclaires Positifs dans Titre Classe Anticorps anti-ADN natif (double brin) Positifs dans Taux srique IgG lev Taux srique C3/C4 bas Anticorps anti-plaquettes Cryoglobulinmie Anticorps anti-ENA* anti-Sm anti-RNP (Ribonucloprotine) anti-SS-A (Ro) anti-SS-B (La) Anticorps anti-phospholipides Facteur rhumatode Positif dans Titre Dpots IgG, C3 et C4 sur la peau normale (biopsie)
* ENA :Extractable Nuclear Antigens ou Antignes Nuclaires Solubles
%
95% lev IgG
Tests hmatologiques
Elevation du taux de sdimentation des rythrocytes Leucopnie
%
60%
Autres tests
CRP bas
Comparaison des paramtres biologiques entre la Polyarthrite Rhumatoide (PR) et le Lupus rythmateux Dissmin (LED) (dans leurs phases actives) PR
Facteur rhumatode Positif dans Titre Anticorps antinuclaires Positifs dans Titre Classe Anticorps anti-ADN natif (double brin) Positifs dans Anticorps anti-peptides citrullins (Anticorps anti-filaggrine) Taux C3 C4 CRP Taux srique IgG 70% des cas lev
LED
30% des cas bas
45%
70-85% 65%
Test de Coombs direct Positif Anticoagulant Lupus
40% 10-20%
60% 60% 60%
40% des cas bas IgM
95% des cas lev IgG
< 10% des cas 50 60 % des cas
70-85% des cas ~5% des cas
30% 35% 30% 15% 30-40%
normal ou lev leve souvent normal
bas ou normal souvent normale souvent lev
30% bas 75%
Diagnostic diffrentiel entre

la Polyarthrite rhumatoide (PR) et le lupus rythmateux dissmin (LED)
Comparaison entre LED et Lupus induit par un mdicament

Lupus Erythmateux Dissmin ou Lupus Erythmateux Systmique Frquence Rpartition Femmes/Hommes Anticorps antinuclaires 90% Lupus induit par les mdicaments 10%
PR
Fivre, amaigrissement Elvation CRP Anticorps anti ADN natif (double brin) Anticorps anti-Sm Anticorps anti-fillagrine Diminution CH50, C3, C4 VS Anticorps antinuclaires Facteurs rhumatodes NON OUI NON NON OUI NON
LED
OUI NON OUI
Anticorps anti-ADN natif
9/1 95% des cas 70-85% des cas ~ 70% des cas
1/1 Prs de 100% des cas Souvent ngatifs 95% des cas
OUI
Anticorps anti-histones
NON
Clinique
OUI
Evolue par pousses
NON DISCRIMINANTS
Traitement
Daprs Immunopathologie et Ractions Inflammatoires, B.WEILL, F. BATTEUX, 2003
Arthralgies, fatigue, myalgies, rythme rash, pricardite, pleursieLa reprise du mdicament fait rapparatre les symptmes
Arrt du mdicament
AINS, corticodes, Immunosupresseurs, Anti-TNF,
Le lupus rythmateux dissmin : Conception actuelle de la maladie et facteurs associs

- Terrain gntique - Virus - Facteurs environnementaux (soleil) - Facteurs hormonaux - Mdicaments - Altrations pigntiques Diminution des fonctions des cellules suppressives
3 - Le lupus rythmateux dissmin

Anticorps anti-lymphocyte Activation de lactivit des cellules B
3.1 Description clinique 3.2 La biologie 3.3 Mcanismes tiologiques: Facteurs pidmiologiques, gntiques et pigntiques
Production dauto-anticorps spcificit antignique multiple
Anticorps spcifiques d organe
Anticorps anti-ADN
Facteur rhumatode
Thyrodite Myocardite Purpura Anmie
Cellules LE
Lsions par fixation de complexes immuns Glomrulonphrite Dermatite Arthrite
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FACTEURS
Hormones
AUTO-IMMUNITE ET HORMONES Rpartition Femmes/Hommes dans les maladies auto-immunes :

Maladie
Thyrodite dHashimoto Maladie de Basedow (Thyrotoxicose) Lupus rythmateux dissmin Polyarthrite rhumatode Diabte type 1 Myasthnie
25 - 50 : 1 4-8:1 9 :1 2-4:1 5-1 :1 2:1 9:1
Lymphocytes T
Complexes immuns
Anticorps Cytokines
Rein
Peau
Poumons
Cerveau
Coeur
Syndrome de Sjgren
Daprs Tsokos G.C. New Engl J Med, 2011

FACTEURS
Environnement Hormones

Mdicament Phenytone (anticonvulsivant) Carbamazpine (anticonvulsivant) Oxcarbazepine (anticonvulsivant) ydantones (anticonvulsivants) D- Penicillamine (traitement de polyarthrite rhumatode (PA)) Maladie Autoimmunes LED LED LED LED Myasthnie Lupus rythmateux dissmin (LED) Glomrulonphrite LED LED LED LED LED Hpatite Autoimmune, LED LED LED LED
Lymphocytes T
Complexes immuns
Anticorps Cytokines Hydralazine (antihypertenseur) risque lev Procanamide (antiarythmique) risque lev Quinidine (antiarythmique) Propafrone (antiarythmique) Minocycline (antibiotique donn pour l'acn) Isoniazide (antituberculeux) Pyrazinamide (antituberculeux) Chlorpromazine (antipsychotique)
Rein
Peau
Poumons
Cerveau
Coeur
Etanercept (Embrel) (traitement de PA)

FACTEURS
Gntique Environnement Hormones
LA CONTRIBUTION DES FACTEURS GNTIQUES AUX MALADIES AUTOIMMUNES
Maladie
Frquence de la maladie dans la population (Prvalence) (%)
Augmentation du risque avec un proche affect*
Augmentation du risque avec un jumeau identique affect*
Lymphocytes T
Complexes immuns
Anticorps Cytokines
Polyarthrite Rhumatode Diabte insulino-dpendant Sclrose en plaque Lupus rythmateux
1 0,4 0,1 0,1
X 8 X 15 X 20 X 20
X 30 X 85,5 X 260 X 240
Rein
Peau
Poumons
Cerveau
Coeur
L'accroissement de risque peut reflter la fois des facteurs gntiques et des facteurs dus l'environnement
14
13/10/2013

FACTEURS
Gntique Environnement Hormones Epigntique
Cent mille milliards de cellules
Lymphocytes T
Complexes immuns
Anticorps Cytokines
Rein
Peau
Poumons
Cerveau
Coeur
Des gnes aux protines
Environ 250 types de cellules diffrents
ADN ~22.300 gnes 46 chromosomes A

T G C
3 milliards de bases
Cellule de muscle
Cellule de la peau
Neurone
Le rle dterminant de lpigntique dans le dveloppement de maladies

Code pigntique
Les deux principales composantes du code pigntique
Mthylation de lADN Les groupes mthyls ajouts certaines bases de lADN rpriment la transcription de gnes
Code gntique
Nucleosome (8 histones)
Queues des histones.
Gne 1
Gne 2
Gne 3
Modification des histones Une combinaison de diffrentes molcules peuvent sattacher aux queues de protines dnommes histones. Ceci altre lactivit de lADN enroul autour des histones
Protines
Protine 1
Protine 2
Protine 3
15
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FACTEURS
Gntique Environnement Systme immunitaire Hormones Epigntique
Lymphocytes T
Complexes immuns
Anticorps Cytokines
Rein
Peau
Poumons
Cerveau
Coeur
Vue gnrale des anomalies des voies de signalisation et de la transcription de gnes dans les cellules T chez les patients avec un lupus
2.7 La prise en charge 2.7.1 Lapproche
Antigne
Agrgation de structures lipidiques
2.7.2 Les traitements mdicamenteux
3 - Le lupus rythmateux dissmin 3.1 Description clinique

Augmentation du calcium intracellulaire
3.2 La biologie 3.3 Mcanismes tiologiques: Facteurs pidmiologiques gntiques et pigntiques 3.4 Mcanismes pathognes: Les autoanticorps
Interleukine-2
Interleukine-17
Cellule T
CPA
Antigne
Daprs Rahman A., Isenberg D.A. New Engl J Med, 2008
16
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Lumire UV
Cellule T
Antigne
Cellule B
Cellule Apoptotique
Petits blebs apoptotiques
Grands blebs apoptotiques
Anticorps
3 - Le lupus rythmateux dissmin 3.1 Description clinique 3.2 La biologie 3.3 Mcanismes tiologiques: Facteurs pidmiologiques gntiques et pigntiques 3.4 Mcanismes pathognes: Les autoanticorps 3.5 La prise en charge
3 - Le lupus rythmateux dissmin 3.1 Description clinique 3.2 La biologie 3.3 Mcanismes tiologiques: Facteurs pidmiologiques, gntiques et pigntiques 3.4 Mcanismes pathognes: Les autoanticorps 3.5 La prise en charge 3.6 Avances des connaissances et nouveaux traitements cibls
Cellule T
Antigne
Cellule B
Matriel apoptotique
CPA
Cellule T
Cellule B
Anticorps
17
13/10/2013
6 1
Cellule T
Antigne
Cellule B
Matriel apoptotique
CPA
Cellule T
Cellule B
7 3 5 2 6
Anticorps
8 1
Matriel apoptotique
CPA
Cellule T
Cellule B
4 - Autres Maladies de Systme 4.1 La sclrodermie
18
13/10/2013
Lart ne rend pas le visible: il rend visible
Paul Klee
1879-1940
Phnomne de Raynaud
Chant damour la nouvelle lune 1939
Sclrodermie
19
13/10/2013
Sclrodermie avec calcinose sous cutane

Syndrome de Thibierge-Weissenbach
4 - Autres Maladies de Systme 4.1 La sclrodermie 4.2 La priartrite noueuse 4.3 La dermatomyosite 4.4 Le syndrome sec : syndrome de Gougerot-Sjgren
Rpartition Femmes/Hommes dans les maladies auto-immunes :

Maladie
Thyrodite dHashimoto Maladie de Basedow (Thyrotoxicose) Lupus rythmateux dissmin Polyarthrite rhumatode Diabte type 1 Myasthnie Syndrome de Sjgren
4 - Autres Maladies de Systme 4.1 La sclrodermie 4.2 La priartrite noueuse 4.3 La dermatomyosite
25 - 50 : 1 4-8:1 9 :1 2-4:1 5-1 :1 2:1 9:1
4.4 Le syndrome sec : syndrome de Gougerot-Sjgren 4.5 Le chevauchement des signes cliniques dans les diffrentes maladies de systme
Le chevauchement des signes cliniques dans les diffrentes maladies de systme
20

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13/10/2013

MALADIES AUTOIMMUNES : Les Maladies de Systme (Connectivites)

MALADIES AUTOIMMUNES : Les Maladies de Systme (Connectivites)

Paul Klee Chant damour la nouvelle lune 1939

Pr Dominique Bellet 2013-2014

Rpartition Femmes/Hommes dans les maladies auto-immunes :

MALADIES AUTOIMMUNES : Les Maladies de Systme (Connectivites)

2.1 Description clinique

Pierre Auguste Renoir ( 1841-1919)

MALADIES AUTOIMMUNES : Les Maladies de Systme (Connectivites)

MALADIES AUTOIMMUNES : Les Maladies de Systme (Connectivites)

1 - Gnralits 2 - La Polyarthrite Rhumatode 2.1 Description clinique

40% des cas bas IgM

95% des cas lev IgG

2.2 La biologie 2.3 Lanatomie pathologique

< 10% des cas 50 60 % des cas

70-85% des cas ~5% des cas

normal ou lev leve souvent normal

bas ou normal souvent normale souvent lev

Veinule endothliale haute

Articulation avec polyarthrite rhumatode

Capsule de larticulation Membrane synoviale Espace articulaire

Paroi synoviale hyperplasique Os

Articulation en cas de polyarthrite rhumatode

MALADIES AUTOIMMUNES : Les Maladies de Systme (Connectivites)

Vaisseau sanguin PANNUS Macrophage

2 - La Polyarthrite Rhumatode 2.1 Description clinique

2.2 La biologie 2.3 Lanatomie pathologique 2.4 Mcanismes pathognes

Daprs R.M.Pope, Nat Rev Immunol, 2002

Phagocytose et destruction intracellulaire des microbes Articulation normale

Articulation avec polyarthrite rhumatode

Les microbes se lient aux rcepteurs des phagocytes

Capsule de larticulation Membrane synoviale Espace articulaire Cartilage Synoviocytes

Rcepteur Fc Rcepteur du mannose

Rcepteur Scavenger Rcepteur C3b

Paroi synoviale hyperplasique Os

Rcepteurs Toll-like: Spcificit, mcanismes de signalisation et rponses cellulaires

Proprits des sous-populations de lymphocytes T auxiliaires CD4+ Th1, Th2 et Th17

INF- IL-12, IL-18 TH1

Recrutement des protines adaptatrices

Recrutement et activation des protines kinases

IL-17A IL-17F IL-22 TNF-

Activation des facteurs de transcription

TGF-, IL-1, IL-6, IL-23 IL-4 TH2

Transcription des gnes

IL-4 IL-5 IL-13

Proprits des sous-populations de lymphocytes T auxiliaires CD4+ Th1, Th2 et Th17

Facteur rhumatode IgM

Protines du complment srique

Activation macrophages; Production IgG

IL-17A IL-17F IL-22 TNF-

Bactries extracellulaires; Champignons

C5a autres chimiotaxines

IL-4 IL-5 IL-13

Daprs N Engl J Med , 2004

Rle Central du TNF- dans le contrle de l inflammation de la synovie

Macrophage Cellules endothliales

Formation pannus synovial

Activit biologique de lIL-6

Effets de lIL-17 au niveau des articulations

MALADIES AUTOIMMUNES : Les Maladies de Systme (Connectivites)

2 - La Polyarthrite Rhumatode 2.1 Description clinique 2.2 La biologie

2.3 Lanatomie pathologique