Dissertação Sara Lopes

UNIVERSIDADE DA BEIRA INTERIOR
Cincias da Sade
Lupus Eritematoso Sistmico: Contraceo e Gravidez
Sara Isabel Pacheco Lopes
Dissertao para obteno do Grau de Mestre em
Medicina
(Ciclo de Estudos Integrado)
Orientadora: Doutora Margarida Isabel Dias Alexandre Oliveira
Covilh, Maio de 2012
Dissertao de Mestrado
LES: Contraceo e Gravidez
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Porque quem ama nunca sabe o que ama, Nem porque ama. Amar a eterna inocncia. E a eterna inocncia no pensar. Alberto Caeiro
H sem dvida quem ame o infinito, H sem dvida quem deseje o impossvel, H sem dvida quem no queira nada. Trs tipos de idealistas, e eu nenhum deles: Porque eu amo infinitamente o finito, Porque eu desejo impossivelmente o possvel, Porque eu quero tudo, ou um pouco mais, se puder ser, Ou at se no puder ser. lvaro de Campos
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Dedicatria
Dedico esta Monografia aos meus queridos pais, Fernando e Maria Lopes, que sempre me amaram e apoiaram na concretizao do curso de Medicina, acreditando que era capaz de vencer todas as adversidades. Dedico a ti, Paula Lopes, minha irm, por acreditares em mim e tentares manter-me na realidade. Dedico a todos vocs, meus amigos mais ntimos, de infncia e de Faculdade, que cuidaram de mim, me levantaram nos maus momentos e foram a minha segunda famlia , sobretudo a vocs, Lus Bastio e Ana Rita Marques. Dedico a ti, minha querida e insubstituvel amiga Lia Rodrigues, que partiste derramando saudade em cada foto nossa, em cada lembrana dos momentos s nossos Eras quem mais conhecia de mim e dos meus sonhos e segredos, e levaste-os contigo, sem poder dizer mais uma vez que te amo como se fosses minha irm. No posso contagiar-me com o teu sorriso, ou ouvir as tuas histrias, ver a tua fora ou ter as palavras que s tuas me faziam ver a vida com outros olhos. Agora s o meu anjinho do cu e o meu maior exemplo de fora, amor e amizade, j que, para mim sempre sers uma vencedora. Fizeste, e sempre fars parte daquilo que sou. At sempre. Dedico Doutora Margarida Oliveira e ao Doutor Manuel Salgado que sempre sero um exemplo para mim.
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Agradecimentos
Aos meus pais e irm, por serem o meu alicerce e exemplo de vida. Dr Rosa Saraiva, responsvel pelo Ncleo de Investigao, por me orientar, guiar e estar sempre disponvel aos meus pedidos de ajuda. Dr Marta Duarte, Secretria do Presidente da Faculdade de Cincias da Sade (Gabinete de Qualidade de Ensino e Metodologias de Avaliao GEM), que no s esteve presente ao longo dos meus seis anos de curso, cuidando de todo o tipo de assuntos com carinho, dedicao e humildade, como tambm me esclareceu mltiplos aspetos deste trabalho. Ao Professor Doutor Miguel Castelo Branco pela ajuda e esclarecimentos dispensados na concretizao desta Monografia. minha orientadora Dr Margarida Alexandre Oliveira, Diretora do Servio de Reumatologia do Hospital Pro da Covilh, algum que admiro e respeito muito, os meus agradecimentos incontestveis sua partilha de saber, dedicao, carinho, ajuda, compreenso, pacincia, fora e profissionalismo incomparvel. Ao meu amigo Diogo Ramos.
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Resumo
O Lupus Eritematoso Sistmico uma doena reumtica, inflamatria, crnica, de natureza autoimune, capaz de afetar uma grande diversidade de rgos do corpo e que acomete sobretudo as mulheres em idade frtil. A gravidez em mulheres com Lupus Eritematoso Sistmico constitui um grande desafio, j que se trata de uma doena que pode colocar a grvida e o feto em risco. A ideia geral de que constitui um perodo de maior vulnerabilidade para exacerbaes da doena, e at de aparecimento da mesma, entra em contraste com a opinio de alguns investigadores que consideram este tema controverso. , no entanto, obrigatrio que o seu planeamento seja adequadamente ponderado e organizado. Assim, atualmente a gravidez deixou de ser uma contraindicao nestas doentes, tornando-se uma opo vivel. No est definido um consenso global quanto ao acompanhamento das mulheres com Lupus Eritematoso Sistmico durante a gravidez, contudo, considera-se essencial a monitorizao apertada da atividade e gravidade da doena neste perodo, bem como o conhecimento das opes teraputicas e a sua toxicidade. Um mtodo contracetivo eficaz dever ser usado para evitar gestaes no planeadas, mas a escolha do mesmo deve ter em conta determinados critrios. A segurana da contraceo oral, sobretudo contraceo oral combinada, permanece em estudo, sendo considerada segura por muitos especialistas, quando usadas baixas doses de estrognios; outros, sugerem apenas o uso de plulas com progestativos. Pretende-se fazer uma reviso da problemtica da gravidez em doentes com Lupus Eritematoso Sistmico. So abordados: caractersticas da doena, contraceo e planeamento da gravidez, segurana dos frmacos usados no tratamento da doena e suas exacerbaes, o acompanhamento da mulher durante a gestao, riscos maternos e fetais e o perodo perinatal. Esta reviso bibliogrfica baseou-se na pesquisa de publicaes, literatura, estudos e artigos, no perodo de 2001 a 2012, no UPtoDate, Medline e Pubmed, complementada por revises e referncias bibliogrficas listadas em artigos identificados. Todos os tipos de informao, em Ingls, Espanhol e Portugus, foram considerados. Usaram-se as palavraschave citadas em baixo.
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Palavras-chave
Lupus Eritematoso Sistmico, Contraceo, Gravidez, Fertilidade, Aleitamento.
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Abstract
Systemic Lupus Erythematosus is a rheumatic, inflammatory, autoimmune and chronic disease, capable of affecting a large range of body organs, which affects mainly women in their fertile years. Pregnancy in women with Systemic Lupus Erythematosus is a great challenge, because it can be life-threatening for women and fetus. The general assumption that it translates into a period of increased vulnerability for disease flares, and even the appearance of the disease, contrasts with the opinion of some researchers, who consider this a controversial topic. An organized and proper planning is, however, mandatory. This means that, nowadays, the pregnancy is no longer a contraindication in these patients, making it a viable option. There is no global consensus about the monitoring of women with Systemic Lupus Erythematosus during pregnancy, however, it is considered to be essential the close monitoring of the activity and severity of the disease in this period, as well as the knowledge of therapeutical options and their toxicity. An effective contraceptive method should be used to avoid unplanned pregnancies, but the choice should take into account certain criteria. The safety of oral contraception, particularly combined oral contraception, remains under study, being considered safe by many experts, when low-dose estrogens are used; others, suggest only pills with progestins. It is intended to review the problems of pregnancy in patients with Systemic Lupus Erythematosus. Topics such as: disease features, contraception and pregnancy planning, safety of drugs used to treat disease and flares, follow-up during pregnancy, maternal and fetal risks and the post-partum period, are approached. This literature review was based on the research of publications, literature, studies and articles, between 2001 and 2012, in UPtoDate, Medline and Pubmed, supplemented by reviews and bibliographic references, listed in identified articles. All kinds of information, in English, Spanish and Portuguese were considered. The following list shows the keywords used in the research.
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Keywords
Systemic Lupus Erythematosus, Contraception, Pregnancy, Fertility, Breastfeeding.
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ndice
Dedicatria Agradecimentos Resumo e Palavras-chave Abstract and Keywords ndice Lista de Tabelas Lista de Acrnimos Introduo Captulo 1 O Lupus Eritematoso Sistmico Captulo 2 LES e gravidez: Desafios 2.1 Impacto do LES na Fertilidade da mulher 2.2 Impacto da gravidez no LES 2.3 Impacto do LES na gravidez 2.3.1 Parto pr-termo, restrio do crescimento intrauterino, baixo peso ao nascer e recm-nascidos pequenos para a idade gestacional 2.3.2 Perda fetal 2.3.3 Pr-eclmpsia 2.3.4 Doena Renal e Nefrite Lpica 2.3.5 Exacerbao renal do LES versus Pr-eclmpsia 2.3.6 Lupus Eritematoso Neonatal Captulo 3 Aconselhamento pr-natal 3.1 Contraceo 3.1.1 Contraceo Oral: Contraceo Oral Combinada e Plulas base de progestinas 3.1.2 Acetato de medroxiprogesterona 3.1.3 Implantes de progestina 3.1.4 Dispositivo intrauterino 3.1.5 Plula do dia seguinte 3.1.6 Outros mtodos 3.2 Planeamento da gravidez 3.3 Segurana dos frmacos na gravidez 3.3.1 Anti-inflamatrios no-esterides, Aspirina e Inibidores seletivos da Ciclooxigenase 2 3.3.2 Glucocorticides 3.3.3 Hidroxicloroquina 3.3.4 Sulfasalazina v vii ix-x xii-xiii xv-xvi xviii xx-xxi 1 2-4 5-14 5-6 6-8 8-14 10,11 11,12 12 12,13 13 13,14 15-29 15-20 15-18 18 18,19 19 19 19 20 20-29 21,22 22,23 23,24 24
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3.3.5 Heparina 3.3.6 Acetaminofeno 3.3.7 Azatioprina 3.3.8 Ciclosporina A 3.3.9 Micofenolato Mofetil 3.3.10 Metotrexato 3.3.11 Ciclofosfamida 3.3.12 Imunoglobolina Intravenosa 3.3.13 Bromocriptina 3.3.14 Frmacos Biotecnolgicos 3.3.15 Varfarina Captulo 4 Vigilncia materna na gravidez Captulo 5 Acompanhamento perinatal 5.1 Parto 5.2 Ps-parto 5.3 - Aleitamento Concluso Referncias Bibliogrficas Anexos Tabela A Critrios do American College of Reumathology para classificao do LES Tabela B Critrios de diagnstico de Pr-eclmpsia Tabela C Critrios de diagnstico de Pr-eclmpsia, segundo a OMS Tabela D - Classificao da Pr-eclmpsia em estadios Tabela E Toxicidades dos frmacos usados no tratamento das doenas reumticas, em animais e humanos Tabela F Categorias dos frmacos na gravidez segundo a Food and Drug Administration
25 25 25 26 26 27 27,28 28 29 29 29 30,31 32-34 32 32,33 33,34 35,36 37-45
47 48 48 49 50 51
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Lista de Tabelas
Tabela 1.1 Critrios de classificao do Sndrome Antifosfolipdico.4 Tabela 2.1 Caractersticas clnicas de uma exacerbao comuns s da gravidez8 Tabela 2.2 Complicaes fetais e maternas possveis em gestantes com LES 9 Tabela 2.3 Fatores de mau prognstico nas grvidas com LES.10 Tabela 2.4 Critrios de diferenciao entre pr-eclmpsia e exacerbao renal do LES.13 Tabela 3.1 Contraceo Oral: contraindicaes.17 Tabela 3.2 Contraceo Oral Combinada: contraindicaes.17 Tabela 3.3 Categorias dos frmacos a usar durante a gravidez segundo a FDA.21 Tabela 5.1 Segurana dos medicamentos no Aleitamento.34
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Lista de Acrnimos
Ac Ac aCL Ac aFL Ac anti-dsDNA Ac anti-Sm ACM ACP ACR AER AINE AL ANA ARA AVC AZA BAVTC BCC BILAG Bpm BPN BRC C3,C4 CO COC CVF CYC DAI DIU DM DMG DMPA DPR DST ECD ECG ECLAM EPCA FC FDA GC HBPM HCQ
Anticorpo Anticorpo anti-cardiolipina Anticorpo antifosfolipdico Anticorpo anti-double stranded DNA Anticorpo anti-Smith Acetato de clormadinona Acetato de ciproterona American College of Reumathology Aborto Espontneo Recorrente Anti-inflamatrio no esteride Anticoagulante Lpico Anticorpo antinuclear Antagonista do recetor de angiotensina Acidente Vascular Cerebral Azatioprina Bloqueio auriculoventricular total congnito Bloqueio cardaco congnito British Isles Lupus Assessment Group Batimento por minuto Baixo peso ao nascer Bromocriptina Fraes do complemento Contraceo Oral Contraceo Oral Combinada Capacidade Vital Funcional Ciclofosfamida Doena autoimune Dispositivo intrauterino Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus Gestacional Depot Medroxyprogesterone Acetate Doena Pulmonar Restritiva Doena Sexualmente Transmissvel Exames Complementares de Diagnstico Eletrocardiograma European Community Lupus Activity Measure Encerramento Prematuro do Canal Arterial Frequncia Cardaca Food and Drug Administration Glucocorticide Heparina de baixo peso molecular Hidroxicloroquina
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HLPC HNF HPrl HTA HTP IC IECAs Ig IL IO ISCOX-2 IRA IRC IV LAI LAI-P LEN LES LHRH MMF MTX NHS NK NL OMS PAD PAS PIG PRL RCIU RPM RR SAF SDR SLAM SLEDAI SLICC/ACR SNC TA TE TEV TFG TNF- TVP VS 6-MCP
Hopkins Lupus Pregnancy Cohort Heparina no fracionada Hiperprolactinemia Hipertenso arterial Hipertenso pulmonar Insuficincia cardaca Inibidores da enzima conversora de angiotensina Imunoglobulina Interleucina Insuficincia Ovrica Inibidores seletivos da Cicloxigenase-2 Insuficincia Renal Aguda Insuficincia Renal Crnica Intravenoso Lupus Activity Index Lupus Activity Index Pregnant Lupus Eritematoso Neonatal Lupus Eritematoso Sistmico Hormona Libertadora de Gonadotropina Micofenolato Mofetil Metotrexato Nurses Health Study Clulas Natural Killer Nefrite Lpica Organizao Mundial de Sade Presso Arterial Diastlica Presso Arterial Sistlica Pequeno para a Idade Gestacional Prolactina Restrio do crescimento intrauterino Rutura Prematura de Membranas Risco Relativo Sndrome Antifosfolipdico Sndrome de Dificuldade Respiratria Systemic Lupus Erythematosus Activity Measure Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Reumathology Damage Index Sistema Nervoso Central Tenso Arterial Tromboembolismo Tromboembolismo Venoso Taxa de Filtrao Glomerular Fator de Necrose Tumoral alfa Trombose Venosa Profunda Velocidade de Sedimentao 6-Mercaptopurina
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Introduo
Sendo o Lupus Eritematoso Sistmico (LES) uma doena autoimune (DAI) que acomete essencialmente mulheres em idade frtil,
(1-4)
a contraceo e a gravidez so, sem dvida,
assuntos de grande pertinncia, constituindo o tema desta monografia. Apesar dos diversos avanos ao nvel do diagnstico, fisiopatologia e teraputica, no h certezas absolutas quanto dupla LES/gravidez, sabendo-se apenas que a doena pode interferir nos resultados gestacionais e que a gravidez pode alterar o curso da doena. Transforma-se, assim, numa temtica de extrema relevncia clnica.
(5)
O nmero elevado de doentes com LES que no recebe a informao adequada acerca da contraceo pela qual pode optar, aliado disparidade nos dados dos estudos quanto segurana de cada mtodo, culminam num maior nmero de gestaes sem planeamento, com exacerbaes e complicaes associadas. (2,6) Faz-se uma reviso sobre as caractersticas do LES, o planeamento da gravidez e acompanhamento no perodo gestacional, parto e puerprio.
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Captulo 1 O Lupus Eritematoso Sistmico (LES)

O LES uma doena reumtica, inflamatria, crnica, multissistmica, do tecido conjuntivo, potencialmente severa, cuja apresentao clnica e evoluo so muito variveis.
(6-12)
A sua etiologia permanece por esclarecer, sua natureza multifatorial.

(9,15,16,19-21)
(7,13-18)
apesar de existir consenso acerca da Alm disso, cerca de 5-12% dos
Na sua gnese, parece existir uma falha dos

(7,10,15,19,22) (15)
mecanismos reguladores do sistema imunitrio. doentes com LES tm um familiar com a doena. outros fatores,
(7,9,10,13,15,16,20,23-30) 1
Contudo, defende-se a concorrncia de

(5,7,10,15,16,19,24,25,28,32) (15)
em indivduos geneticamente predispostos, tais como hormonais, frmacos,

(15) (13,15,22,25)
fatores ambientais ,
(15,23)
(7,13,15,16,19,21-25,28,29,31) (15,23)
infees2, (22,28) fumo de cigarro, e mercrio.

(15,23) (23)
solo, (15) cimento,
material de poeira,
p de slica
Nos diferentes modelos de doena, a enfermidade tem-se revelado
polignica,
com cerca de 100 genes envolvidos.

(15)
Schur et al.
referem que, nos ltimos 40 anos do sculo XX, a incidncia da doena

(8)
triplicou, graas, provavelmente, a uma melhor deteo da doena leve. A taxa de incidncia mundial corresponde a aproximadamente 1-10/100.000 pessoas-ano entre 20-150/100.000 habitantes. e severidade do LES. afro-caribenhos grande.
(19,21) (15) (15) (9,10,19,21,27,33,34) (15,35)
e a prevalncia varia
(15)
Geografia, raa e etnia afetam a incidncia, prevalncia Encontram-se maiores taxas nas reas rurais,
(15,25)
em
(15)
indivduos de raa negra,
hispano-americanos,
asiticos,
(15,25)
afro-americanos,
(8,15)
e em indivduos com menor nvel socioeconmico.

(8)
Africanos e
Asiticos apresentam uma incidncia 2-3 vezes superior,
mas a disparidade a nvel mundial
Todavia, o principal fator de risco o gnero. corresponde, segundo alguns estudos, a 9-10:1, 15:1.
(24)
(8,34-36)
A proporo mulheres/homens e segundo outros, a 10-
(8-10,13,20,21,26,33,36-38)
Uma meta-anlise de estudos em mulheres com LES demonstrou nveis hormonais

(7)
mais elevados de estrognios e prolactina (PRL) neste grupo, relativamente ao grupocontrolo, e menores nveis de andrognios. A anlise da generalidade dos estudos mostra
(7,34,39) (15)
que o aparecimento de LES, na mulher, ocorre mais frequentemente em idades jovens (65% dos casos entre os 16-55 anos, com uma proporo mulher/homem de 7-15:1), que tm menarca mais precoce (10 anos; RR=1.6),
1 2
nas
(7)
nveis elevados de estrognios e PRL,
Exemplo: Radiao ultravioleta. Exemplos: Vrus Epstein-Barr, (9,15,23) retrovrus endgenos,
(15,25)
tripanossomase,
(15)
micobactrias.
(15)
(7,16,36)

(7)
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irregularidades menstruais (entre 18-22 anos; RR=1.5)

(7)
e naquelas em que se
administram estrognios exgenos (RR= 2.5, 1.9 e 2.3, com menos de dois anos de uso, uso corrente e uso no passado, respetivamente). O prprio ciclo menstrual fisiolgico da
(32)
mulher pode afetar a doena: no perodo pr-menstrual, o risco de exacerbaes maior.
O LES pode afetar a pele, as articulaes, os rins, as membranas serosas e o sistema nervoso central (SNC) e caracteriza-se pela presena de diversos auto-anticorpos e imunocomplexos. (ACR)
(8,9,11-14,20,33) (7,8,13-15,21,25)
O diagnstico de LES feito com base na presena de pelo
menos 4 de 11 critrios de classificao, definidos pelo American College of Rheumatology (Tabela A). Mais de 95%, e aproximadamente 60% dos doentes com LES, O anti-dsDNA tem uma elevada especificidade para o diagnstico,
(24) (40,41)
apresentam positividade para anticorpos antinucleares (ANA) e anticorpos anti-dsDNA, respetivamente.

(12,24)
e valores aumentados, sobretudo se associados a baixos nveis de C3, devem alertar para a possibilidade de exacerbao, particularmente um envolvimento renal. em dcadas, como evidenciam Volcker et al.
(26)
Sabe-se que as
alteraes serolgicas tpicas da doena podem preceder as primeiras manifestaes clnicas, Neste perodo, escassas manifestaes clnicas podem associar-se a nveis moderados/altos de anticorpo anti-dsDNA ou anti-Smith (anti-Sm), (13) anticorpo que tambm tem elevada especificidade para a doena. Cerca de um tero das mulheres com LES anticorpos Anti-SSA/Ro e/ou Anti-SSB/La, (LEN), (14,24,37,42) fotossensibilidade, Sndrome de Sjgren. (24) Cerca de 30-40% das mulheres com LES, apresentam positividade para anticorpos antifosfolipdicos (aFL)3.
(14,24,37) (14,24) (14,37) (14)
podem apresentar positividade para os
cuja passagem placentria pode provocar
dano fetal. O Anti-SSA/Ro apresenta uma clara associao com Lupus Eritematoso Neonatal lpus cutneo subagudo, (24) e ambas esto associadas
A sndrome antifosfolipdica (SAF) pode ocorrer isoladamente

(43)
(primria), ou em associao com uma DAI (secundria). (Tabela 1.1). (12,13,23,24,37,43,44)
A mesma define-se quando,
positividade dos anticorpos, se associa uma ou mais das seguintes caractersticas clnicas
Um grande conjunto de ndices, validados, de atividade da doena, tem sido amplamente utilizados: BILAG, SLAM, ECLAM, SLEDAI e LAI4.
(11,12,24,40,45,46)
LAI-P o resultado
da modificao do ndice LAI para uso na gravidez, por substituio da escala anloga visual
Os anticorpos aFL melhor conhecidos so: Anti-2glicoprotena I, anticoagulante lpico (AL) e anticorpo anti-cardiolipina (aCL). 4 British Isles Lupus Assessment Group, Systemic Lupus Activity Measure, European Community Lupus Activity Measure, Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index e Lupus Activity Index, respetivamente.

(47,48)
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original, por uma escala graduada. do dano causado pelo LES.

(46)
O SLICC/ACR5 o instrumento validado para medio
Tabela 1.1. Critrios de classificao do SAF Antecedentes pessoais de Trombose ou TEV e/ou arterial (em qualquer rgo ou sistema) Antecedentes pessoais: 3 abortos (<10 semanas de gestao) Morte fetal (>10 semanas de gestao, com morfologia fetal normal) Livedo Reticularis RCIU Prematuridade (por Pr-eclmpsia) Insuficincia Placentria severa Legenda: RCIU, Restrio do crescimento intrauterino; SAF, Sndrome Antifosfolipdico; TEV, Tromboembolismo Venoso. Adaptado de Jara et al. (37) Outras fontes de dados: Fernandez-Espartero, (12) Borba et al., (13) Petri et al., (23) Fernando et al. (24) e Schur et al. (43,44)
Dadas as caractersticas descritas da doena, fundamental um seguimento multidisciplinar nas doentes com LES, sobretudo nas mulheres em idade frtil e nas que pretendem engravidar.
(4,24,25,38,41,43,44,49,50-53)
Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Reumathology Damage Index.
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Captulo 2 LES e Gravidez: Desafios

No presente, afortunadamente, a maioria das doentes com LES tm gestaes bemsucedidas.
(14,41,45,54)
Possivelmente um melhor controlo da doena, a planificao das
gestaes, o uso de glucocorticides, o seguimento multidisciplinar e o melhor conhecimento e mensurao de eventuais complicaes durante a gestao, tm contribudo para estes resultados. (43) Contudo, dado o espectro de complicaes que podem surgir no decurso da gravidez nestas mulheres,
(6,14,26,41,42,55,56) (14,17,25,26,37,40-44,49,55)
alguns autores tm desaconselhado as gestaes,

(56)
(56)
sobretudo por dois motivos: maior risco de aborto
e de ocorrncia de exacerbao,
que podem colocar em risco a sade da me e do beb. (6)
2.1.Impacto do LES na Fertilidade da mulher

Mulheres com LES tm uma taxa de fertilidade idntica das mulheres saudveis, mesmo durante perodos de exacerbao da doena, exceto nas situaes em que h insuficincia renal significativa ou em que est a ser administrado um tratamento que possa causar infertilidade.
(4,6,14,15,17,24-26,32,37,38,41-45,49-51,55-60)
O LES pode causar irregularidades menstruais, menorragias e amenorreia, que se associam ao aumento da concentrao de PRL, atividade da doena e a uma diminuio dos nveis de progesterona. alquilantes.
(32) (32)
Num estudo, a incidncia de oligoamenorreia foi de 54% nas

(32)
mulheres com LES e idade inferior a 45 anos, sem uso de imunossupressores ou agentes A taxa de menorragias parece variar entre 12-15% nestas doentes, sendo que a trombocitopenia, a positividade para anticorpos aFL e o uso de corticides e/ou AINEs, constituem possveis fatores de risco. (32) Alguns investigadores afirmam que ter LES no aumenta o risco de menopausa precoce. produz
(60)
Contudo, estudos demonstram que 17-24% ovrica autoimune, quer pelo uso
(32)
das doentes com LES desenvolvem imunossupressores, sobretudo
amenorreia (temporria ou prematura permanente), quer devido atividade da doena, que leso de ciclofosfamida.
(14,32,49,55,57)
Mulheres em monoterapia com corticides, Metotrexato (MTX) e
Micofenolato Mofetil (MMF) no apresentam reduo da fertilidade, de acordo com diversos estudos. (12,14,32,57)
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Petri et al.
(61)
apoiam que as mulheres com LES e fertilidade diminuda devem
experimentar uma estimulao ovrica com hormonas exgenas. Contudo, esta possibilidade permanece controversa, pois existem evidncias de que a manipulao hormonal exigida aumenta o risco de atividade da doena. (43,44)
2.2.Impacto da gravidez no LES

Parece ser que, a gravidez pode despoletar o aparecimento da doena. seus colaboradores
(56) (26)
Yang e
(56)
descreveram 4 gestaes em que isto ocorreu. J Matsuo et al.
descreveram um caso de desenvolvimento de LES numa gestante de 27 anos, em que o beb nasceu prematuro, sem outras complicaes major. Um outro estudo mostrou que mulheres cujo diagnstico feito na gravidez podem apresentar piores resultados, nomeadamente exacerbaes mais severas.
(42)
O puerprio parece tambm ser um perodo crtico para o
aparecimento de LES e para a ocorrncia de exacerbaes. (4,37,41-43,49) Uma exacerbao definida como qualquer manifestao que causou alterao da teraputica. gravidez.
(33)
Quando suficientemente severa pode exigir teraputica no aconselhada na Podem ser mecanismos envolvidos a produo de hormonas placentrias ou
(40,41)
maternas, hemodiluio, volume sanguneo aumentado, metabolismo alterado e/ou clulas fetais circulantes. (26,41) Muitos estudos comprovam a maior frequncia das exacerbaes de LES durante o perodo gestacional. superior.
(41) (1,12,17,23,28,37,38,40-43,49,53,62) (43)
No passado, estas exacerbaes ocorriam em
mais de metade das gestantes. Mackillop et al.

(37)
Outros estudos revelaram uma frequncia 2-3 vezes
relataram num estudo caso-controlo prospetivo, que 65% das
gestantes com LES desenvolveram uma exacerbao da doena, em confronto com 42% das mulheres no-grvidas, no mesmo perodo de tempo. Num estudo prospetivo em que foram avaliadas 40 gestaes em mulheres com LES, ocorreram exacerbaes em 60% dos casos. relativamente a mulheres com LES no-grvidas. Apesar do exposto, outros trabalhos mostram que as exacerbaes do LES ocorrero, em pacientes grvidas e pacientes-controlo, nas mesmas percentagens. Recentemente, Schur et al.
(43) (1,23,38,42,43,49) (43)
Assim, parece ser que a taxa de exacerbao da doena no perodo gestacional maior,
descreveram um estudo caso-controlo que suportou esta ideia.

(42)
Alm disso, no que toca ocorrncia das exacerbaes, Chakravarty et al.
defendem que o primeiro trimestre o de maior risco. Num estudo realizado entre 19862004, com 72 gestantes com LES, cerca de 42.8% das exacerbaes relatadas, decorreram no terceiro trimestre.
(49)
Contudo, outros autores concluem que no existe um padro
consistente na frequncia das exacerbaes, nem maior incidncia em nenhum dos trimestres, sendo o risco equivalente em qualquer um dos trimestres. (41,43)

(42)
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Quanto gravidade, Chakravarty et al.
publicaram um estudo no qual as
exacerbaes foram leves ou moderadas em 68% das doentes grvidas. O risco de exacerbaes moderadas a severas tem diminudo na atualidade e de aproximadamente 1630%, na generalidade das doentes com LES.
(41)
O risco de exacerbaes est aumentado se a doena estiver ativa no momento da conceo ou altamente ativa nos anos prvios conceo, hiperprolactinemia (HPrl)
(15) (28,40-43,45,53,56)
quando existe
(41)
e se forem descontinuados os antimalricos.
O risco de
atividade significativa do LES na gravidez, no Hopkins Lupus Pregnancy Cohort (HLPC), entre 1987-2002, demonstrou ser 7.25 vezes superior nas doentes com LES ativo no momento da conceo. conceo
(41)
De acordo com os dados da literatura, a percentagem de exacerbaes na e de 61-67% em mulheres com doena ativa no momento da conceo. (43)
gravidez, de 7-33% nas mulheres com doena em remisso h pelo menos 6 meses antes da
(43,44)
Por vezes, torna-se difcil diagnosticar uma exacerbao de LES na gravidez, j que as caractersticas clnicas da exacerbao podem sobrepor-se s da gravidez. (Tabela 2.1) Para Jara et al. exacerbaes anteriores. Petri
(37) (23) (3,17,37,41-43,50)
habitualmente, a exacerbao segue os padres de acredita que haja diferenas na frequncia do

(41)
acometimento dos diferentes sistemas orgnicos. Note-se que a trombocitopenia e as alteraes de pele ocorrem em cerca de 10-40% e 25-90%
(41)
das gestantes com LES,
respetivamente. Embora as queixas articulares sejam a manifestao mais comum das exacerbaes do LES na gravidez, em duas coortes a artrite ocorreu apenas em 20% destas gestantes.
(41)
Mais de 30% das doentes com LES so afetadas por Fibromialgia.
(41)
importante diferenciar sintomas de Fibromialgia dos de uma exacerbao na gravidez.
Sara Isabel Lopes
Tabela 2.1. Caractersticas clnicas de uma exacerbao, comuns s da gravidez Sintomas constitucionais e renais Alopcia Edemas Fadiga Anemia Elevao da VS Sudorese palmo-plantar Proteinria Artralgias Trombocitopenia Dispneia Parestesias numa ou ambas as mos (STC da gravidez) Cefaleias Alteraes na pele Eritema palmar e/ou facial
(37)
Legenda: STC, Sndrome do Tnel Crpico; VS, Velocidade de sedimentao. Fonte de dados: Jara et al., Clowse et al.,
(41)
Schur et al.
(43,44)
e Keeling et al.
(50)
fundamental diagnosticar e tratar, adequadamente, uma exacerbao do LES na gravidez, por forma a diminuir a morbilidade fetal e materna. Estas exacerbaes podem ser evitadas primariamente pelo uso de glucocorticides e antimalricos
(62)
; contudo,
(37)
atualmente, os especialistas no parecem sustentar o uso profiltico dos glucocorticides.
2.3.Impacto do LES na gravidez

Nas gestantes com
(23)
LES,
os
ttulos
de
interleucina
(IL)
10
so
superiores,
comparativamente s gestantes saudveis e no se verificam as elevaes fisiolgicas de estrognios e IL-6. O aumento fisiolgico dos nveis de complemento, que ocorre nas
(23,42)
gestantes saudveis, tambm se pode verificar nestas grvidas.
Assim, os nveis de
complemento no constituem um marcador de excluso de exacerbaes. Vrios estudos prospetivos demonstraram maior incidncia de potenciais complicaes nas grvidas com LES.
(37,45,63) (2)
(Tabela 2.2). Estas parecem ser mais frequentes se a conceo ocorrer
em perodo de doena ativa e na gravidez com exacerbaes e/ou declnio da funo renal.
Na tabela 2.3 apresentam-se os principais fatores de mau prognstico nas grvidas com LES. Mackillop et al.
(37)
consideram a doena renal pr-concecional como o principal
fator influenciador do desfecho da gravidez. As gestaes de mulheres portadoras de SAF
Sara Isabel Lopes
apresentam maior risco de aborto, perda fetal, prematuridade e baixo peso ao nascer (BPN).
(12,49)
Tabela 2.2. Complicaes fetais e maternas possveis em gestantes com LES Aborto espontneo BPN Cesariana Deteriorao da funo renal Disfuno placentria DMG Exacerbao da doena Hemorragia ps-parto HTA ITU LEN Malformaes fetais Mortalidade perinatal Morte materna Morte neonatal Nados-mortos Parto pr-termo Perda fetal PIG Pr-eclmpsia/Eclmpsia RCIU RPM Sndrome HELLP TEV materno
Legenda: BPN, Baixo peso ao nascer; DMG, Diabetes Mellitus Gestacional; HTA, Hipertenso arterial; ITU, Infeo trato urinrio; LEN, Lupus eritematoso neonatal; PIG, pequenos para a idade gestacional; RCIU, Restrio crescimento uterino; RPM, Rutura prematura de membranas; TEV, Tromboembolismo Venoso. Hemlise, elevao das enzimas hepticas e trombocitopenia. Fonte de dados: Sun Ko et al., (1) Borba et al.,(13) Sammaritano, (14) Schur et al., (15,32,43,44) Fernando et al.,(24) Echeverri et al.,(25) Jara et al., (37,62) Perricone et al., (40) Clowse et al.,(41) Chakravarty et al., (42) Kaufman et al., (45) Cavallasca et al., (49) Keeling et al., (50) Altay et al.(63) e Imbasciati et al. (64)
Sara Isabel Lopes
Tabela 2.3. Fatores de mau prognstico nas grvidas com LES Idade (>40 anos) Elevado dano irreversvel (SNC) HTP (>50 mmHg) DPR IC Envolvimento renal: - IRC (Creatinina > 2.8 mg/dL) - NL Antecedentes de Pr-Eclmpsia ou Sndrome HELLP AVC (nos 6 meses prvios) Exacerbao de LES (nos 6 meses prvios) HTA Positividade de anticorpos aFL/SAF Positividade de anticorpos Anti-SSA/Ro e/ou Anti-SSB/La Toma de elevadas doses de corticides LES ativo Hipocomplementmia Trombocitopenia Antecedentes de aborto/morte fetal Gestao Mltipla
Legenda: aFL, antifosfolipdicos; AVC, acidente vascular cerebral; CVF, capacidade vital funcional; DPR, Doena pulmonar restritiva; HTA, hipertenso arterial; HTP, Hipertenso pulmonar; IC, Insuficincia cardaca; IRC, Insuficincia renal crnica; NL, Nefrite Lpica; SAF, Sndrome antifosfolipdico. (CVF <1L) Adaptado de Santos et al. (5) Outras fontes de dados: Sammaritano (14), Jara et al., (37) Perricone et al., (40) Clowse et al., (41) Chakravarty et al., (42) Schur et al., (43) Keeling et al., (50) Antunes et al., (51) Liu et al., (54) Imbasciati et al. (64) e Lockwood et al. (65)
2.3.1.Parto pr-termo, Restrio do crescimento intrauterino (RCIU), BPN e recm-nascidos pequenos para a idade gestacional (PIG)
Mulheres com LES apresentam um risco aumentado de parto pr-termo, entre as 21-37 semanas de gestao, descrevem uma incidncia de 20-54%. atual parece ser 3-6 vezes superior.
(49) (41,44,45,62,64)
sendo esta complicao considerada, por alguns

(23,49)
autores, como a mais frequente das grvidas com LES.

(41) (41,43)
Coortes de centros tercirios
Comparando com gestantes sem doena, o risco Quanto incidncia estimada de recm-nascidos
(41)
PIG, esta varia entre 9.4-35% nas gestantes com LES.
10
Sara Isabel Lopes
Na generalidade, parecem ser fatores associados a parto pr-termo, RCIU (percentil inferior a 10% para a idade gestacional) e BPN (peso inferior a 2.500 g ao nascer), a dose de glucocorticides (doses superiores a 10 mg/dia de prednisolona), anticorpos aFL placentria
(23,43,44) (23) (43,44,65) (42-44,49)
positividade de
(43,44)
e ocorrncia durante a gravidez de complicaes renais,

(41,64)
hipocomplementmia associada a LES ativo, exacerbaes severas

(23,42,43,49)
pr-eclmpsia,
(23,42-44)
insuficincia
(41,42)
e/ou rutura prematura de membranas (RPM),
sendo esta ltima, a principal causa de parto pr-termo em grvidas com LES.
(23)
Numa reviso de dados do HLPC, o aumento da atividade clnica e serolgica da doena foram os principais preditores desta complicao. concecional aumentada da doena.
(41,54,66)
A literatura tambm acrescenta como fatores

(41,42)
predisponentes de parto pr-termo o uso de anti-hipertensores
e uma atividade pr(41)
Na coorte do HLPC descreve-se uma incidncia de
66% versus 32%, nas grvidas com LES ativo e no ativo pr-concecional, respetivamente. risco de parto pr-termo. (41,44) Apesar da maioria dos partos pr-termo ocorrer espontaneamente ser induzidos na presena de complicaes hipertensivas,
(41,42) (42) (41)
Est provado que uma gesto cuidadosa do LES durante a gravidez pode ajudar a minimizar o
estes devero
(42)
RCIU,
(42) (42)
oligomnio,
RPM,
crescimento discordante de gmeos
(42)
e exacerbaes severas.
2.3.2.Perda fetal
O risco de perda fetal nas grvidas com LES maior do que nas grvidas sem doena, variando a incidncia desta complicao entre 20-50%.
(41,43)
No entanto, atualmente, os
estudos tm vindo a demonstrar uma diminuio destas taxas.
(3,43)
So fatores de risco associados a perda fetal: a ocorrncia de exacerbao,

(41,43,44,50,54,64,67,68)
SAF,
(18,41,50) (43,44,64)
positividade para anticorpo aFL, HPrl,

(62)
(14,32,43,44,50,64)
NL,
(43,44,49,64,68)
hipocomplementmia,
(41,49,50)
valor aumentado de anti-dsDNA6,

(41,43,44,50,64,68)
(43,44)
proteinria,
trombocitopenia
(41,43,44,54)
e HTA.
Quanto mais precocemente ocorrer

(41)
uma exacerbao no decurso da gravidez, maior ser o risco de perda fetal.

(41)
Clowse et al.
descreveram uma taxa de perda fetal de 75%, 14% e 5%, nas grvidas com exacerbaes do
LES, LES inativo e sem LES, respetivamente. Hipocomplementmia ou valores elevados de anticorpo anti-dsDNA, associados a doena ativa na gravidez, aumentam o risco de perda fetal em 3-5 e 4-6 vezes, respetivamente.
(41)
Tambm a existncia de insuficincia renal na me parece ser um fator de risco, reportado em vrios artigos.
(56)
Hayslett e Lynn
(56)
reportaram uma taxa de perda fetal de
50% em 10 grvidas com LES, que apresentavam um valor de creatinina plasmtica superior a
(43)
Por reao cruzada do anticorpo com a laminina (molcula essencial para a implantao da placenta).
11

(56)
Sara Isabel Lopes
1.5 mg/dL. Em 14 grvidas com LES e insuficincia renal, Fine et al. perda fetal de 36%.
reportaram uma
2.3.3.Pr-eclmpsia
A pr-eclmpsia surge a partir das 20-24 semanas,
(41,44,64)
e caracteriza-se por um
(41,43) (43)
aumento da TA7 da me, proteinria, hiperuricemia e alteraes enzimticas hepticas. Os nveis de complemento podem estar normais ou aumentados.
Nas tabelas B, C e D
descrevem-se caractersticas diagnsticas e os estadios da pr-eclmpsia. Esta pode evoluir para eclmpsia sempre que se documentem convulses tpicas de Grande Mal. (41,49,62,69) Atualmente, a incidncia de pr-eclmpsia varia entre 13-53% nas diferentes coortes.
(41,43,44)
Num estudo que incluiu 72 gestantes com LES, entre 1986-2004, esta complicao
(49)
ocorreu em 11% das doentes.
So fatores de risco associados a pr-eclmpsia: diagnstico de LES na gravidez, primeira gravidez,

(41-44,70) (41)
(42)
trombocitopenia pr-existente,
(4,41-44,70) (41)
(42,43)
antecedentes de pr-eclmpsia,
(41)
positividade para anticorpos aFL, obesidade,

(41) (41)
anti-dsDNA
e/ou anti-RNP,
(4,41,42,71)
(41)
hipocomplementmia,
Diabetes Mellitus (DM),
(43,44)
HTA
e/ou LES
ativo no momento da conceo.
Morte, AVC (maternos) e nascimento pr-termo, so
potenciais consequncias do aparecimento desta complicao. (41) A realizao de um parto urgente, com libertao da placenta, a sua nica possibilidade de cura. (23,41,44)
2.3.4.Doena Renal e Nefrite Lpica (NL)

A NL pode ser difcil de diagnosticar no decurso da gravidez. implica a presena de valores aumentados de anti-dsDNA,
(14,23,41,43,64) (44) (37,38,64)
O seu diagnstico e proteinria. Petri

(23)
eritrcitos, glbulos brancos

(14,23,43,44) (23,44,64)
e/ou cilindros celulares no sedimento urinrio (sedimento ativo)
Tambm frequente a ocorrncia de hipocomplementmia.
adverte que, mnimas alteraes no sedimento urinrio podem sugerir NL, pelo que, se forem detetadas antes do terceiro trimestre da gravidez, dever ser realizada uma bipsia renal.
(23,25)
Contudo, a bipsia renal apenas se recomenda at s 32 semanas de gravidez, e apenas
em gestantes com valores de coagulao normais e TA bem controlada. (72) O risco de NL maior em grvidas com alteraes da funo renal, se tiverem HTA pr-existente,
(37,43,44,50,64,72,73)
azotemia,
(43,44,50,72,73)
proteinria
(37,43,44,50,64,73)
e/ou nveis
basais de creatinina srica elevados (>1.5 mg/dL).
(37,64,72)
Fisiologicamente, a TA tende a diminuir nos dois primeiros trimestres da gestao. De qualquer modo, na gravidez, a TA deve manter-se abaixo de 140/90 mmHg para proteo da me e do feto. (23)
12
Sara Isabel Lopes
Nas grvidas com LES e envolvimento renal est aumentado o risco de perda fetal,
(37,41,64,74)
pr-eclmpsia,
(37,38,41,64)
exacerbao de LES,
(64) (64)
(41)
nados-mortos,
(64)
recm-nascidos
(34,64)
PIG,
(64)
prematuridade
(41)
mortes fetais e neonatais,

(37,64)
Insuficincia Renal aguda (IRA),

(41,63,64)
RCIU,
(37,64)
parto prematuro
e morte materna.
Em contrapartida, mulheres com LES e sobretudo se a

(64)
NL, mesmo quando grave, podem ter uma gravidez bem-sucedida, paciente apresentar doena inativa pr-concecional, filtrao glomerular (TFG) superior a 50-60% do normal. (14)
proteinria baixa e uma taxa de
O tratamento de uma exacerbao renal do LES, no decurso da gravidez, pode ter que ser adiado por alguns dias/semanas, at induo do parto.
(23)
Contudo, o adiamento do
(23,64)
tratamento poder ter consequncias severas para a me e para o feto. monitorizadas com particular ateno.
(64)
Mulheres que
interrompam o tratamento especfico para NL, por terem engravidado, devero ser
2.3.5.Exacerbao Renal do LES versus Pr-eclmpsia

Na prtica, pode ser difcil distinguir uma exacerbao de LES com envolvimento renal de pr-eclmpsia.
(14,23,25,37,41-43,50,64) (38)
Estas complicaes podem mesmo ocorrer simultaneamente,

(41) 8
mas o seu tratamento diferente.
A tabela 2.4 apresenta um conjunto
de parmetros clnicos que ajudam nessa diferenciao .

Tabela 2.4. Critrios de diferenciao entre pr-eclmpsia e exacerbao renal do LES Testes Resultados na Pr-eclmpsia Resultados na Exacerbao renal do LES
HTA Sim Sim Proteinria Sim Sim Trombocitopenia Sim Sim Creatinina Aumentado Aumentado Funo heptica Normal/Aumentada Normal Anticorpo anti-dsDNA No aumentado Aumentado C3, C4 Normal/Aumentado Baixo Urina Protenas Protenas, sangue e cilindros Edema MMII Sim Sim Legenda: C3, C4: fraes do complemento; MMII, membros inferiores; anti-dsDNA, DNA de cadeia dupla. Adaptado de Mackillop et al. (37) Outras fontes de dados: Clowse et al. (41)
2.3.6.Lupus Eritematoso Neonatal (LEN)

O LEN surge em 1-2%
(12,42,44,75-77)
dos recm-nascidos de mes com anticorpos anti(4,49,50,75-78)
SSA/Ro e/ou anti-SSB/La ou anti-U1-RNP, mecanismo patognico da doena.

(14,44,75)
permanecendo desconhecido o
Por sua vez estas mes podem no ter DAI
Salienta-se que, certos critrios como trombocitopenia, nveis sricos elevados de enzimas hepticas e cido rico, assim como a excreo urinria de clcio diminuda, so mais frequentes na Pr-eclmpsia do que na NL. (43)
13

(43,44,75,76) (43,75,76)
Sara Isabel Lopes
diagnosticada, nem sintomas no momento da gravidez,
mas acabam por desenvolver So manifestaes de LEN: (10% destes recmneurolgicas, colestase, ).
(75) (4,75(75)
a doena durante a gestao ou aps o parto (50%). bloqueio cardaco congnito (BCC), rash cutneo tpico nascidos hepatite
77)
(4,14,37,43,44,49,50,75) (76)
desenvolvem
(75)
estas
duas
manifestaes),
(14,75,76)
manifestaes
hepatobiliares (elevao das transaminases,
hepatoesplenomeglia,
) ou hematolgicas (anemia, neutropenia e/ou trombocitopenia

(75,79) (75)
(14,49,50,75,76)
A manuteno da hidroxicloroquina (HCQ) durante a gravidez parece reduzir a incidncia Buyon et al. enumeraram como possveis fatores genticos relacionados:
do distrbio.
a presena de alelos HLA DQB1*02 e HLA DRB1*03, um polimorfismo na regio promotora do gene fator de necrose tumoral alfa (TNF-) no recm-nascido e presena de anticorpos antiU1RNP (em mes no positivas para anti-SSA/Ro ou anti-SSB/La). O envolvimento cutneo a manifestao mais comum da doena. corpo.
(75) (43,75) (37,78)
O rash
cutneo , habitualmente, autolimitado e localiza-se na face ou em qualquer outra parte do eritematoso, papular, fotossensvel e no deixa cicatriz.
(43,75)
Podem surgir Pode ocorrer

(75)
leses anulares ou mculas arqueadas, com leve atrofia central e margem ativa aumentada, localizadas primariamente no couro cabeludo e/ou regio periorbital.
(44,75-77)
desde o nascimento at aos 4 meses de vida, e aps exposio a radiao ultravioleta. medida que os anticorpos desaparecem da corrente sangunea do beb, erupo diminui.
(14,44,75) (75,78)
tambm a
Pode estar, ou no, associado ao BCC.

(43,75,77)
(75)
Aproximadamente 80-95%
de todos os BCC diagnosticados in tero ou no perodo

(43,75)
neonatal tm como causa o LEN, associado sobretudo a anti-SSA/Ro materno. manifestaes cardacas surgem entre as 16-24 semanas de gestao,
(14,37,76-78,80)
As
sendo este o Este ocorre
perodo mais vulnervel da gravidez, pois, em 7 dias, poder haver evoluo de um ritmo sinusal normal para um bloqueio auriculoventricular total congnito (BAVTC). em 60-90%
(14,49,75) (14,37,78) (43) (75)
dos fetos/recm-nascidos com LEN e constitui a complicao mais severa, e a nica irreversvel
(14,80)
rara
(14,75)
da doena,
(37,43)
podendo causar morte fetal.

(14,75,76)
maioria dos recm-nascidos com BCC, deve ser colocado um pacemaker,

(75)
da
a deteo precoce desta situao ser fundamental. Buyon et al. para deteo de BCC de 1 grau.
recomendam a execuo
de ECG a todos os recm-nascidos, cuja me positiva para anti-SSA/Ro e/ou anti-SSB/La
As crianas que desenvolvem LEN podero ter um maior risco de desenvolvimento posterior de DAI.
(75-77)
Numa coorte de 49 crianas com LEN, 12% desenvolveram DAI,
contudo, nenhuma desenvolveu LES9. (75)
Foram seguidas at aos 8 anos de idade.
14
Sara Isabel Lopes
Captulo 3
Aconselhamento pr-natal
Por tudo o que j foi referido, o aconselhamento pr-natal fundamental nas doentes com LES. (2,6,14,23,41,43-51,53,55,57,61)
3.1.Contraceo
Nas mulheres com LES o mtodo contracetivo deve ajustar-se s particularidades da doena e deve tambm ter em conta o custo, efetividade, efeitos colaterais, proteo contra DST, frequncia de uso e reversibilidade do efeito, procurando que tambm seja aceite pelo parceiro sexual.
(81,82)
3.1.1.Contraceo Oral (CO): Contraceo Oral Combinada (COC) e Plulas base de progestinas (miniplulas)
No que toca ao aparecimento de doena, os dados existentes so muito controversos. No est provado que a COC contribua para o aparecimento de LES. efeito dose-resposta. dose-resposta.
(7) (15,61) (32)
No Nurses Health Study
(NHS) I verificou-se um risco de incidncia de LES, associado ao uso de COC10, de 1.5-2.1, com No NHSII, o risco de LES esteve associado ao uso de estrognios exgenos, mantendo-se elevado por pelo menos 10 anos aps a cessao, embora sem efeito Estudos mais recentes relatam um risco de 50% de desenvolvimento de LES
(43)
em mulheres utilizadoras de COC. complemento. (32)
Em face do exposto, dever-se- evitar a prescrio de
COC em mulheres com histria familiar de LES, positividade de ANA e deficincia de
Tambm no que toca s exacerbaes da doena, os dados mantm-se controversos. Num estudo de Petri et al.
(61)
(6,7)
verificou-se uma fraca associao (RR=1.3) entre uso corrente
ou passado de COC e exacerbaes do LES. Em mulheres com LES, sem antecedentes de trombose ou ttulos moderados a elevados de anticorpos aFL, que tomaram plulas combinadas trifsicas, as taxas de exacerbaes graves tambm no foram significativamente diferentes daquelas s quais se administrou o placebo (RR de 0.087 e 0.084, respetivamente).
(32)
Mas, recentemente, Petri e Robinson

(7,32,84)
(61,83)
defendem que a COC no aumenta o risco de

(6,7,32,61)
exacerbaes, em doentes com LES quiescente ou estabilizado. Apesar de alguns estudos apoiarem esta ideia, doena estabilizada.
10
outros demonstram um risco aumentado,
mesmo na
(23,28,85)
O ensaio clnico CO-SELENA que envolveu 183 mulheres com LES,
Plulas base de estrognios e progestagnios.
15
Sara Isabel Lopes
inativo (76%) ou ativo-estvel (24%), no revelou um risco significativamente maior de exacerbao da doena, apresentando taxas de 7.7% e 7.6%, aps administrao de plulas combinadas trifsicas (com 35g etinilestradiol e 0.5-1 mg noretindrona) ou placebo, respetivamente.
(61)
Embora estudos recentes, bem delineados, considerem as plulas com sobretudo para as pacientes com um LES inativo, estvel, ou com nas doentes com LES mais segura outra alternativa de
(6,12)
baixas doses de estrognios (doses 35 g de etinilestradiol) seguras para a maioria das doentes com LES,
(13,14,44)
atividade leve a moderada e bem-controlada, com baixo risco de trombose e sem positividade para anticorpos aFL,
(14,32,43,61)
contraceo, que seja tambm ela eficaz.
No esto disponveis dados conclusivos acerca

(32)
da segurana da COC no LES moderado, grave e ativo. uma gravidez.

(23,28,53,61) (32,61)
Contudo, na doena ativa, vrios
autores consideram os seus benefcios superiores aos potenciais riscos de desenvolvimento de Nas doentes com NL, o risco de exacerbao renal parece ser maior Jungus et al.
(61)
com o uso de COC. respetivamente.
reportaram taxas de exacerbao de 35% e 0%, em
doentes com LES associado a NL, s quais foram administradas COC e miniplulas,
O risco de trombose est aumentado nas mulheres que tomam CO. Por isso, a preocupao relativa sua administrao em doentes com LES ainda maior, j que a prpria doena, aumenta esse risco,
(6)
que, por sua vez, ainda mais elevado, quando coexiste uma secundrio.
(13,18,23,28,32,44,85)
associao de LES e SAF
A Tabela 3.1
cita algumas
contraindicaes ao uso de CO. A OMS desencoraja mesmo o uso de CO, ou qualquer tipo de contraceo hormonal, em mulheres com episdio prvio de Tromboembolismo Venoso (TEV) ou Trombofilia subjacente.
(85)
A presena de um ou mais
(44)
dos antecedentes pessoais

(2,13,14,23,32,44,85,86)
citados na Tabela 3.2 contraindicao para o uso de estrognios exgenos.
As duas principais preocupaes associadas utilizao de formulaes mesmo com baixas doses de estrognios so a ocorrncia de exacerbaes da doena e de trombose arterial ou venosa. (6,14) Ainda assim, nas mulheres com LES, da utilizao de COC acrescem benefcios na gesto da endometriose, quistos ovricos,
(23,61)
menstruaes irregulares,
(61)
menorragias,
(23,61)
(23)
metrorragias
(61)
(23,61)
alm da preveno da osteoporose.
16
Dissertao de Mestrado Tabela 3.1. CO: contraindicaes LES associado a: - SAF - Antecedentes trombticos - DAC - Doena cerebrovascular HTA no-controlada Enxaquecas
Sara Isabel Lopes
Fumadoras com idade 35 anos
Legenda: CO, Contraceo Oral; DAC, doena arterial coronria; HTA, Hipertenso arterial; LES, Lupus Eritematoso Sistmico; SAF, Sndrome antifosfolipdico. Com sintomas neurolgicos focais. Fonte de dados: Borba et al., (13) Petri et al., (23) Schur et al. (32,44) e Martin et al. (85)
Tabela 3.2. COC: contraindicaes
Enxaquecas Fenmeno de Raynaud Antecedentes Pessoais de Trombose/TE/Tromboflebite Tabagismo HTA Positividade para anticorpos aFL Sndrome Nefrtico Doena Renal LES Ativo
Legenda: COC, Contraceo Oral Combinada; HTA, hipertenso arterial; LES, Lupus Eritematoso Sistmico; TE, Tromboembolismo. Fonte de dados: Borba et al., (13) Sammaritano, (14) Petri et al., (23) Schur et al. (32,44) e Martin et al.
(34)
As miniplulas (com progestinas em baixas doses) so ligeiramente menos efetivas que a COC,
(6,14)
a sua maior efetividade consegue-se com a administrao diria, sempre mesma e relaciona-se com a dose.
(6)
hora ,
11
(14,81)
Costenbadar et al.
(32)
(37)
mencionam o seu possvel
efeito protetor no desenvolvimento de LES. Diversos estudos com as miniplulas no demonstravam aumento do risco de exacerbao do LES risco em mulheres s quais so administradas. amenorreia
(6,14,23) (6,13)
; atualmente verifica-se um menor

(6,32)
Habitualmente, as miniplulas so : sensibilidade mamria,

(14)
descontinuadas pelos efeitos colaterais que provocam e alteraes de humor.

(14)
Miniplulas em doses elevadas podem tambm
11
Um atraso superior a 3 horas na toma aumenta ligeiramente a taxa de insucesso.
(81)
17
Sara Isabel Lopes
causar sintomas de privao estrognica sintomtica, caracterizada por perda de libido, secura vaginal, astenia e sangramento anormal. (6) A maioria dos estudos apoia que o risco de trombose com a administrao de miniplulas em baixas doses menor, ou at mesmo nulo, relativamente COC.
(6)
Embora permanea
controverso, estudos provam que o risco de Tromboembolismo (TE) maior com o uso de contracetivos orais de Desogestrel ou Gestadona (progestinas de terceira gerao), em comparao com as progestinas de segunda gerao (exemplo: Levonorgestrel).
(85)
Os
derivados de Noretisterona, eficazes em doses de 10 mg/dia, tm maior risco de produzir eventos trombticos, e, por isso, mulheres com LES e elevado risco de TEV associado, no devem us-los, pelo risco vascular e metablico associado.
12 (6)
O acetato de ciproterona (ACP)

(6)
e o acetato de clormadinona (ACM) so duas progestinas , que no produzem alteraes do perfil lipdico, parmetros hemostticos ou metabolismo da glicose.
As miniplulas so uma alternativa excelente, bem-tolerada e largamente utilizada pelas doentes com LES.
(6,12)
Chabbert-Buffet et al.
(6)
concluram recentemente que, em doentes
com positividade para anticorpos aFL e sob uso de anticoagulantes, plulas de ACP e ACM podem ser boas alternativas para COC. (6)
3.1.2.Acetato de Medroxiprogesterona (DMPA)

O contracetivo injetvel de progestina DMPA um mtodo efetivo e conveniente,
(14,81)
com taxas de insucesso inferiores a 1%.

(6)
(81)
Est aconselhado nas mulheres com menor
grau de adeso aos mtodos contracetivos, sendo administrado por via intramuscular, trimestralmente.
So possveis efeitos indesejveis13 o sangramento vaginal ou cogulos de sangramento irregular e prolongado,

(81)
sobretudo nos 3-6 meses iniciais e amenorreia (relatada em mais

(81)
de 50% dos casos) aps um ano de uso.
expectvel que, com a sua suspenso, os ciclos
regressem aproximadamente em 6 meses.
(81)
Nas mulheres com LES a sua utilizao a longo prazo est desaconselhada, nas mulheres com uso concomitante de corticides.
(14,23)
(14)
j que a
FDA descreve uma duplicao no risco de osteoporose, aps 2 anos de uso, particularmente
3.1.3.Implantes de Progestina
Trata-se de um implante, inserido na parte interna do brao, inicia em 24 horas,
(81,82) (81,82)
cuja eficcia se
(6)
e se prolonga acima de 3 anos.

(81,82)
(82)
Como efeitos colaterais, apenas esta uma
est relatado um sangramento irregular.
Segundo Chabbert-Buffet et al.
12 13
ACP e ACM so progestinas e agentes anti-gonadotrpicos. Em modelos murinos, o DMPA no demonstrou produzir efeitos adversos no LES.
(23)
18
Sara Isabel Lopes
alternativa segura nas mulheres com LES, pois parece ter a mesma tolerncia vascular que as progestinas orais.
3.1.4.Dispositivo intrauterino (DIU)

Este um bom mtodo em mulheres que no querem, ou no podem tomar estrognios.
(82)
A maioria dos estudos no relata maiores taxas de exacerbao do LES.
(32)
Todavia, Petri
(23)
relatou um caso recente de exacerbao aps a sua colocao, que remitiu
apenas quando retirado. O DIU de cobre (dispositivo no hormonal) tem uma eficcia prolongada. longo do primeiro ano de uso, a taxa de gravidez inferior a 1%. catamnios prolongados e dolorosos
(14,81,82) (82) (14,81,82)
Ao
Relatam-se casos de
(6)
e o seu uso em doentes com LES tem sido
contestado pelo risco elevado de infeo, imediatamente aps a sua insero. O DIU de Levonorgestrel tem eficcia por mais de 5 anos. sangramento e a dismenorreia osteoporose.
(6,14) (2,14,28,81,82)
(14,81,82)
. Reduz o
e parece estar associado a menor risco de infeo e

(81,82)
Pode causar amenorreia reversvel.
Constituem, uma boa escolha nas
mulheres com LES que tomam Varfarina ou outros anticoagulantes. (14) Embora no presente a maioria dos especialistas defenda que os DIU disponveis no conferem risco aumentado de infeo (tubria e/ou uterina), infertilidade e gravidez ectpica,
(53,81,82,86) (28) (14,44)
no que toca ao risco de infeo, Duarte et al.

(32)
(32)
enfatizam esta
possibilidade, especialistas,
(82)
devido a casos reportados na literatura.
Parece ser, para alguns
a escolha anticoncecional mais segura e eficaz na maioria das mulheres
com LES, mas as candidatas apropriadas so as mulheres com LES, com um s parceiro sexual e s quais se administram baixas doses de corticides.
3.1.5.Plula do dia seguinte

A plula do dia seguinte usada para prevenir a gravidez quando tomada at cinco dias aps uma relao sexual.
(45) (81)
A sua eficcia diminui muito 72 horas aps a relao sexual.
3.1.6.Outros mtodos
O preservativo, diafragma e o anel vaginal so mtodos de barreira, todas as doentes com LES,
(14) (81)
seguros para
que conferem proteo contra as DST.

(14,81)
(14)
Todavia, todos eles
apresentam menor efetividade que o DIU ou a CO.
A esterilizao pode constituir uma opo na mulher com LES que no quer ou no pode voltar a engravidar.
19

(82)
Sara Isabel Lopes

(13,44)
Assim, conclui-se que o DIU, de barreira,

(13)
os progestagnios em microdosagem,
(13)
os mtodos
ou uma associao dos dois ltimos,
so o mtodo anticoncecional
preferencial nas mulheres com LES.
3.2.Planeamento da gravidez
O planeamento da gravidez numa doente com LES deve ter em conta vrios critrios por forma a garantir que ocorra no momento desejado e que tenha um bom desenrolar. Assim, o desejo de engravidar dever ser discutido com o reumatologista e o obstetra, bem-estar fetal.
(1,24,37,51,52,64,69) (43,44,64)
que
sero tambm responsveis pela monitorizao da atividade da doena e dos marcadores de
de consenso geral que, uma doente com LES ativo nos seis meses anteriores conceo e/ou na vigncia de NL, ter maior risco de complicaes na gravidez. do LES e/ou NL, proteinria,
(64) (2) (3,6,13,41,43,44,51,56)
Por
isso, recomenda-se um adiamento da gravidez at um perodo de quiescncia pr-concecional de pelo menos seis meses.
(3,4,14,37,38,41,43,44,50,56,64)
Inclusivamente, antes da
(14,41,43,44,50,56)
conceo, a NL dever ser agressivamente tratada, at obteno de um nvel mnimo de tornando mais provvel a obteno de melhores resultados
(14,41,50,56)
e de
menores taxas de exacerbao da doena.
3.3.Segurana dos frmacos na gravidez

Os objetivos do tratamento das doentes com LES passam pela manuteno da inatividade da doena e preveno de dano orgnico. tratamento de base durante e aps a gravidez. grvida so limitadas,
(58) (58) (40)
De modo geral, dever-se- manter o
Contudo, as opes de tratamento na
e devem evitar-se todos os medicamentos que condicionem risco de
dano fetal, nomeadamente imunossupressores e/ou agentes alquilantes, devendo essa evico incluir o perodo de conceo. Dos frmacos usados no tratamento do LES alguns podem causar infertilidade outros atravessam a placenta causando dano fetal (Tabela E).
(43,44,50,57) (50,57)
O uso de frmacos na
gravidez est categorizado pela FDA conforme se indica na Tabela 3.3 e anexo F.
20
Sara Isabel Lopes
Tabela 3.3. Categorias dos frmacos a usar na gravidez segundo a FDA Categoria FDA B C D X Frmacos
AINEs, ISCOX-2, Aspirina, Glucocorticides, Sulfasalazina HCQ, CSA, MMF, IG IV, Rituximab , Abatacept Aspirina (3 trimestre), AINES (3 trimestre), Sulfasalazina (prximo do parto), AZA, CYC MTX
Legenda: AINES, anti-inflamatrios no-esterides; AZA, azatioprina; CSA, ciclosporina A; CYC, ciclofosfamida; FDA, Food and Drug Administration; HCQ, hidroxicloroquina; IG IV, Imunoglobulina intravenosa; ISCOX2, inibidores seletivos da COX-2; LEF, Leflunomida; MMF, micofenolato mofetil; MTX, Metotrexato; TNF-, Inibidores do fator de necrose tumoral alfa. Adaptado de Hochberg et al (87) Outras fontes: Keeling et al., (50) Falco et al. (52) e Bermans et al. (59)
3.3.1. AINES, Aspirina e Inibidores de ciclooxigenase-2 (ISCOX-2)

Os AINES tm efeito analgsico, antipirtico e anti-inflamatrio. primeira opo no tratamento da artrite.
(87) (52,59)
Constituem a
A sua relativa segurana dependente de
fatores como a dose, o perodo de utilizao e a classe especfica. (59) A exposio in tero aos AINES e ISCOX214, particularmente no perodo ovulatrio do ciclo menstrual no qual a mulher pretende engravidar, parece estar associada a maior risco relativo de aborto15. (41,43,44,57,59,87) Os AINES podem ser administrados nos dois primeiros trimestres da gravidez, a grvida tiver uma funo renal normal.
(50,52) (59,87)
se
Estudos em humanos demonstram que, embora

(23,37,41,50,57,59,87)
no sejam teratognicos, os AINES administrados no terceiro trimestre podem causar Encerramento Prematuro do Canal Arterial (EPCA), fetal,
(52)
Hipertenso Pulmonar
(52)
aumento do risco de hemorragia fetal no perodo peri-parto,

(52)
oligomnios
(52)
inibio das contraes uterinas.
Durante o tratamento com Indometacina, verificou-se

(57)
maior incidncia de EPCA, sendo de 0% (quando usado abaixo das 27 semanas), 41% (entre as 27-30 semanas) e de 61% (entre as 31-34 semanas). Assim, dever-se-o suspender os AINES, sempre que possvel, no incio do terceiro trimestre.
(41,52,59,87)
Embora existam poucas evidncias acerca da utilizao dos ISCOX-2 na gravidez, Keeling et al.
(50)
(52,87)
no aconselham o seu uso neste perodo, por possibilidade de efeitos
cardiovasculares e renais fetais.
14 15
Estudos com ISCOX2, em animais, demonstraram uma interferncia com a implantao do ovo. (87) Os AINES, usados neste perodo, parecem inibir a rutura do folculo lutenico e, consequentemente, a implantao do embrio. (43,44,57,59)
21
Sara Isabel Lopes
Diversos estudos defendem que baixas doses de Aspirina (50-100 mg/dia) no interferem com a implantao do embrio, agregao plaquetar fetal, funo renal ou fluxo sanguneo no ductus arteriosus.
(13,43,57,65) (43,44,52,59)
Nas doentes portadoras de LES e SAF,
(37,43,57,59,65)
ou
com anticorpos aFL positivos isolados, Lockwood et al.

(65)
(13,37,57)
est aconselhado o seu uso em baixas doses.
aconselham a sua interrupo a partir das 36 semanas de
gestao e idealmente 7-10 dias antes do parto. No entanto, as mulheres com antecedentes pessoais de eventos trombticos apresentam mais vantagens com a sua continuao durante e aps o parto.
(65)
Assim, no existe consenso quanto ao perodo de interrupo da aspirina em
baixas doses, e controversa a ideia de que dever ser descontinuada antes do parto. (57) Por sua vez, Ostensen et al.
(57)
referem que alguns AINES, a Aspirina e os ISCOX-2

(41,57,59)
inibem o parto prematuro e que podem prolongar a gestao e o trabalho de parto, particularmente quando administrados no terceiro trimestre. neonatal. Em suma, a Aspirina e AINES podem ser usados durante a gravidez, na menor dose possvel. Assim, ponderando-se caso a caso, os AINES devem ser descontinuados no perodo de conceo e incio do terceiro trimestre da gravidez. (4,44,59,87) Keeling et al.
(50)
advertem que o uso de AINES no perodo do parto pode aumentar o risco de sangramento
3.3.2. Glucocorticides
Habitualmente, o uso de glucocorticides na gravidez restringe-se s mulheres que requerem imunossupresso, ou naquelas cujo tratamento com AINES no foi suficiente para controlar a sua sintomatologia. (52,87) No tratamento materno de exacerbaes leves e moderadas a graves, recomendam-se a Prednisona/Prednisolona ou Metilprednisolona.
(23,37,41,44,50-52,55,57,88) 16
Estes glucocorticides s Recomenda-se
atravessam a placenta em pequenas concentraes .

(3,23,44,50,87)
(23,37,41,43,44,50,52,57,59,87,89)
que sejam iniciados e mantidos na menor dose e durao necessrias para controlar a doena por forma a obviar todas as complicaes (fetais e/ou maternas) associadas sua administrao. Vrios estudos de utilizao de corticides na gravidez revelam mesmo, nas doses convencionais (5-10 mg/dia), um pequeno aumento na incidncia de fendas orofaciais 17,
(37,41,43,44,50,57,87)
RPM,
(41)
(37,43,44,50,52,57,59,87) (41,75)
hipoplasia
adrenal,
(87)
(57,75)
RCIU,
(37,43,44,57,59,75)
prematuridade,
oligomnios
e recm-nascidos PIG.
O risco de desenvolvimento de
(52,87)
fendas palatinas parece ser maior com a administrao no primeiro trimestre superiores a 1-2 mg/Kg/dia,
(52,87)
e em doses
tendo-se identificado numa metanlise recente um risco
16 17
A concentrao fetal corresponde a 1/8-9 da concentrao materna. Fendas palatinas e labiais.
(52,87)
22

(37)
Sara Isabel Lopes
relativo de 3,4. (87) Mackillop et al.
descreveram, num estudo prospetivo, que no ocorreu
maior incidncia de RCIU, stress ou comprometimento cognitivo posterior, no grupo de fetos expostos, em comparao com o grupo-controlo. Os recm-nascidos expostos, parecem no revelar um risco aumentado de imunossupresso no perodo imediatamente aps o parto.
(57)
Recomendam-se uma ponderao risco-benefcio com o uso de doses superiores a 20 mg/dia, durante mais do que trs semanas, pois parecem suprimir a funo hipotlamo-hipfise-suprarenal da me. (59,88) As complicaes expectveis dos corticosteroides so idnticas s da no-grvida18.
(37,44,50,52,57,59,61,62,75,87-89)
Em caso de uso prolongado devero sugerir-se: restrio da ingesto

(88)
de sdio, regular,
(43,88)
uso da menor dose necessria,
instituio de programa de exerccio fsico

(88)
(43,57,88)
dieta hipoglicmica e hipolipdica,
ingesto de alimentos com potssio
(88)
e suplementao com vitamina D e Clcio.
(43,52,57,88)
Para obter um controlo rpido das exacerbaes, tambm pode ser considerado o uso de Metilprednisolona parentrica,
(23)
evitando-se, assim, a manuteno de doses dirias
muito elevadas de glucocorticides. Contudo, a administrao sistmica est associada a um maior risco de HTA, DMG e a uma taxa 2 vezes superior de incidncia de fendas palatina e labial. (41) Os GC fluorados, Dexametasona e Betametasona, so drogas que alcanam o feto em elevadas concentraes.
(41,43,50,52,57,59,87-89)
Esto
indicadas
no
tratamento
perinatal,
promovendo a maturidade pulmonar fetal, quando h necessidade de realizar um parto prematuro. A Betametasona dever ser a primeira escolha.
(41,52,57)
Estudos em mulheres com
risco aumentado de parto pr-termo demonstraram menores taxas de morte, hemorragia cerebral e Sndrome de dificuldade respiratria (SDR) nos recm-nascidos tratados com corticides fluorados, por volta das 24-34 semanas.
(57)
De acordo com a opinio mais recente de diversos especialistas, os glucocorticides so seguros na gravidez, trimestre. fetais .
19 (87) (52,87) (23,37,43,50-53,57)
estando recomendados sempre que possvel, aps o 1
O uso de GC fluorados restringe-se ao tratamento particular de condies
3.3.3.HCQ
A HCQ20 o antimalrico de escolha em mulheres frteis portadoras de LES. se que atravessa a placenta
(45,59,79,87) (23,52,59) (57)
Sabe-
e que tem uma semivida aproximada de 1-2 meses.

(52)
Tem sido administrada nas doses no superiores a 6.5 mg/Kg/dia,
nas grvidas
18
HTA, pr-eclmpsia, edemas, doena pptica, hemorragia digestiva, infeo, osteoporose, osteopenia, osteonecrose, necrose avascular, Sndrome de Cushing, hipocalcmia, dislipidmia, hipocalimia, reteno de sdio, Diabetes Mellitus Gestacional (DMG), resistncia insulina e inibio suprarrenal. 19 Particularmente a imaturidade pulmonar. 20 4-aminoquinolona.
23
Sara Isabel Lopes
com LES, sem estar, aparentemente, associada a maiores taxas de malformaes fetais21.
(41,45,50,52,59,79,87)
Numa reviso de 21 crianas expostas in utero a HCQ, no se verificou Tambm nos estudos mais recentes, as taxas de perda fetal, nados-mortos e
desenvolvimento de retinopatia, oculotoxicidade ou ototoxicidade, pelo menos at aos 3 anos de idade.

(79,87)
anormalidades congnitas, no foram significativamente diferentes entre os grupos que continuaram ou descontinuaram a teraputica com HCQ. (45,57,62) Por sua vez, a sua descontinuao provocou uma duplicao do risco de exacerbaes da doena, entre os 6 meses e 3 anos seguintes.
(45)
A continuao de HCQ na gravidez

(41,45,62)
associou-se ao uso de menores doses de glucocorticides e imunossupressores.
Numa
srie retrospetiva do Johns Hopkins Lupus Cohort, 257 grvidas foram divididas em grupos: mulheres que no tomaram HCQ na gravidez, as que continuaram a droga durante toda a gestao e aquelas que a descontinuaram no 1 trimestre ou nos 3 meses pr-concecionais. As diferenas entre taxas de nados-mortos, perda fetal e anormalidades congnitas no foram significativas, contudo, as grvidas que descontinuaram a HCQ necessitaram de maiores doses de corticides e as exacerbaes foram mais comuns.
(59)
Bermans et al.
(59)
descreveram um
conjunto de 133 grvidas com LES em que houve exposio HCQ e a percentagem de gestaes bem-sucedidas foi de 88% (versus 84% no grupo-controlo). Em suma, os estudos demonstram menores taxas de exacerbao em mulheres que continuam esta teraputica na gravidez, doena, fetal.
(41,45,50,57) (41) (14,23,41,45,49,50,52,62,79) (41)
melhor controlo da atividade da

(23)
melhor prognstico de NL
e menores taxas de prematuridade

(44,45,50,57,59,62,75)
e morte
A HCQ considerada relativamente segura e benfica na gravidez.

(12-14,41,44,45,50,52,57,62,74)
ou mesmo segura
(3,4,13,14,53)
3.3.4.Sulfasalazina
Este frmaco atravessa a placenta, juntamente com o seu metabolito sulfapiridina.
(87)
Embora Ostensen et al.
(57)
no aconselhem a sua administrao durante o ltimo
trimestre, a sulfasalazina pode manter-se durante a gravidez, j que a generalidade dos estudos no demonstrou maior risco de anormalidades congnitas, estando relatados apenas casos isolados. (38,67) Porque inibe a absoro de cido flico, aconselha-se uma suplementao com cido flico no perodo pr-concecional e durante a gravidez, nas doentes s quais administrada.
(57,87)
21
H algumas dcadas atrs, a HCQ era considerada uma droga de risco para o feto, por haver casos reportados de persistncia do canal arterial, (45) RPM, (62) nascimento pr-termo, (62) defeito do septo auricular, (45,87) oculotoxicidade, (87) sndrome de Down (47) e deleo do brao curto do cromossoma 6.
(45)
24
Sara Isabel Lopes
3.3.5.Heparina
A Heparina considerada segura na gravidez, porque no atravessa a placenta, deve ser descontinuada logo antes do parto .
22 (43) (37,43)
Nas grvidas com SAF e LES, existem benefcios com o uso de heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou heparina no fracionada (HNF), isoladamente ou em associao com aspirina em baixas doses.
(65)
Por forma a diminuir a probabilidade de trombocitopenia e
osteopenia no feto, deve-se optar pela HBPM. (37) Os anticoagulantes e antiplaquetares mais recentes no esto recomendados na gravidez.
(57)
3.3.6.Acetaminofeno
o analgsico de primeira linha no tratamento das artralgias nas grvidas com LES,
(37)
considerado um substituto seguro23 dos AINES por Schur et al.

(37,57)
(44)
Associados sua
utilizao, no foram relatados efeitos adversos na gravidez.
3.3.7.AZA
A AZA um anlogo das purinas, cujo metabolito ativo a 6-mercaptopurina (6-MCP).
(57,87,90)
A sua utilizao em mulheres com LES no parece afetar a fertilidade. (57) Bermans et al.
(59)
descreveram um conjunto de estudos de marcao radioativa com
AZA, em mulheres grvidas, nos quais apenas se encontraram metabolitos inativos no sangue fetal24, concluindo-se que a droga no efetivamente metabolizada em 6-MCP pelo feto.
(52,59,87,90)
Foram relatados raros casos de imunossupresso neonatal,

(87)
(23,87,91) (57)
um caso de
(87,91)
desenvolvimento de autoimunidade em recm-nascido de me com LES, cromossmicas, RPM,

(87)
anormalidades
malformaes craniofaciais,
(91)
(87)
RCIU, SDR,
(50,52,87)
recm-nascidos PIG,
ictercia,
hipogamaglobulinmia,
(52,91)
(52)
(91)
casos isolados de linfopenia e
neutropenia neonatais
e prematuridade,
(87)
(50,52,91)
em fetos expostos in utero AZA.
Contudo, em 7 grvidas com LES expostas ao frmaco durante a gravidez, no se relatou nenhum efeito adverso neonatal.
At data no existem evidncias suficientes quanto possibilidade de dano fetal grave ou teratogenicidade com o seu uso no decurso da gravidez de doentes com LES. Tem indicao no tratamento da doena grave
(14,23,41,59) (41,90,91) (59)
e nas exacerbaes da gravidez.
Aconselham-se doses inferiores a 2 mg/Kg/dia, (12,57) sendo que, alguns autores recomendam a diminuio da dose aps as 32 semanas de gestao. (52)
22 23
Para reduzir o risco de hemorragia ps-parto ou sangramento intra/ps-operatrio. Note-se que a dose no dever exceder as 4000 mg por dia, por risco de toxicidade heptica. 24 Em concentraes de 64-93%.
25
Sara Isabel Lopes
3.3.8.Ciclosporina A (CSA)
A CSA um inibidor de calcineurina. passagem placentria, humanos. (72) Esto reportados casos de aumento da incidncia de RCIU,
(50,57,59,87) (23,50,52,57) (87) (59)
Alguns estudos reportaram pouca ou nenhuma
enquanto outros revelaram doses no sangue do cordo umbilical

(59)
equivalentes s doses maternas.
A sua segurana na gravidez no foi comprovada em
prematuridade,
recm-nascidos PIG
(59)
e falncia renal fetal,
(52)
associados a um desenvolvimento e
(87)
maturao prejudicados de clulas T, B e natural killer (NK). parece estar aumentado o risco de DMG uma HTA j existente.
(72) (72,87)
Todavia, no est relatado

(50,59,87)
maior risco de anormalidades congnitas ou esse risco parece ser baixo. e HTA
(72,87)
Nas mes,
ou at mesmo de exacerbao de
Em 154 gestaes de mes que fizeram um transplante de rim, no
grupo tratado com CSA ocorreu maior taxa de BPN, DMG e HTA. (59) Aconselha-se a ponderao risco/benefcio antes da sua administrao na gravidez. renal sejam monitorizadas durante o tratamento.
(57,59) (4)
No entanto, a CSA pode manter-se, na sua menor dose efetiva, desde que a TA e a funo Ostensen et al.
(72) (57)
no consideram
embriotxicas as doses de 10 mg/Kg/dia, ao contrrio de doses entre 25-100 mg/Kg/dia. A maioria dos clnicos sugere apenas o uso de doses entre 2-4 mg/Kg/dia.
3.3.9.MMF
O MMF um inibidor da sntese de purinas, da NL.
(39,50,52,87) (59,87)
de utilizao primria no tratamento
A sua utilizao em mulheres frteis dever ser precedida da realizao de

(72)
um teste de gravidez interrupo.

(50,57,72)
e est recomendada uma contraceo eficaz cerca de 4 semanas

(50,57,59,72)
antes da sua administrao,

(50,52,57,59,72)
durante a administrao
(50,57,59,72)
e 6 semanas aps a
Dever-se- ponderar a possibilidade de descontinuao do MMF nos 6

(14,52)
meses anteriores conceo
e a sua substituio por AZA, 6 semanas antes da conceo Schur et al.

(14) (43)
ou durante a gravidez.
(43,74)
recomendam os glucocorticides como
primeira alternativa. Se ocorrer uma exacerbao da doena com AZA, recomenda-se o retorno para MMF e o adiamento da gravidez.
Esto relatados casos de perda fetal, graves

(52)
(41,43,52,57,59,72)
manifestaes hematolgicas sobretudo associados
malformaes
congnitas25,
(23,41,43,50,52,57,59,72) (43,59)
administrao no primeiro trimestre de gravidez. anomalias congnitas de 15%.

(14,34,41,43,50,52,57,59,72,74,87) (59)
Uma reviso de dados das 119
gestaes expostas ao frmaco concluiu uma taxa de aborto de 31% e uma incidncia de A sua utilizao est contraindicada durante a gravidez.
25
Casos de agenesia do corpo caloso, (43,52,57) malformaes do ouvido, (52) dedos, (57) ps, (57) mos, (57) membros, (52,59,72) rins, (59,72) corao, (59,72) esfago (59,72) e bexiga (57), fenda labial e palatina, (59,72) dismorfias faciais (52,57).
26
Sara Isabel Lopes
3.3.10.MTX
O MTX26 considerado um frmaco de primeira linha no tratamento de manifestaes articulares em mulheres com LES.
(52,57)
J que se trata de um frmaco teratognico, a sua utilizao em idade frtil, exige contraceo eficaz. antes da conceo.
(41,43,44,50,57,59,87) (44,50,52,59,87,90)
Aconselha-se a sua interrupo pelo menos 3-4 meses

(87)
Lloyd et al.
alargam o perodo de descontinuao para 6
meses antes da conceo. Quando tomado no 1 trimestre, Lloyd et al.

(87)
referem um risco de 10/42 de

(59)
desenvolvimento de malformaes congnitas, enquanto Bermans et al. de anormalidades esquelticas mltiplas. causar defeitos do tubo neural . gestao. (10,30,36,38,60,67,89)
27 (52,59,90) (57)
relatam um risco
(50,57,87)
inferior a 9%. Neste perodo, os estudos mostraram aumento da incidncia de aborto
De um modo geral, a exposio ao feto pode
Em suma, este frmaco est contraindicado na
3.3.11.Ciclofosfamida
A ciclofosfamida um agente citotxico apresentam envolvimento renal
(59,87,90)
de escolha em doentes com LES que
(12,21,23,39,41,43,55,57,60,87,90)
e do SNC. (23,41,43,55,57,60)
De acordo com vrios estudos, a ciclofosfamida produz uma toxicidade gondica, por destruio dos folculos e fibrose das reas intersticiais,
(12,14,32,49,52,55,57,60,77,87,90,92) (16,28,60)
que pode conduzir a
insuficincia ovrica (IO). Esta complicao depende da dose cumulativa (superior a 10 g) e durao do tratamento.
(32,50,55,57,87)
A idade no incio da terapia
parece ser um fator determinante da recuperao da funo gonadal, sendo maior o risco de desenvolvimento de IO quando o medicamento administrado em idades superiores a 30-35 anos.
(60,87,90)
Pode tambm ocorrer infertilidade persistente.

(60)
(14,28,32,37,49,50,52,55,57,60,61,87,90,92)
Cunha et al.
identificaram uma taxa de 15.8% de incidncia de IO, no seguimento de 19
mulheres pr-menopusicas com LES. Sugerem-se como estratgias para evitar esta complicao a reduo da dose e durao do tratamento, medidas de proteo ovrica, uso de teraputicas alternativas, nomeadamente MMF ou Imunoglobulina intravenosa (Ig IV), e/ou anlogos de libertao da hormona luteinizante (LHRH) e administrao de CO concomitante.
(60,87,90)
Estes autores
(60)
nomeiam tambm a criopreservao de vulos e tecido ovrico ou
embries. Todavia, possvel engravidar, com prognstico favorvel, aps tratamento com ciclofosfamida. (60,90)
26 27
Derivado metilado do antagonista do folato aminopterina. Casos de hidrocefalia, (52,59,90) anencefalia, (52,59,90) meningomielopatia, (52,59) fenda palatina, (59) estenose congnita dos ossos tubulares longos, (59) anormalidades faciais (59) e atraso na ossificao. (59)
27
Sara Isabel Lopes
A ciclofosfamida tem um efeito imprevisvel na gravidez, associado a um risco elevado de teratogenicidade.

(50,55,57-60,90)
Assim, durante o tratamento com este frmaco as mulheres
devem fazer uma contraceo eficaz. O seu impacto na sobrevivncia fetal permanece desconhecido, alguma literatura relate a morte fetal como principal efeito colateral.
(50,55,57,58)
embora
(41)
(43,55,57)
De 3 grvidas
(43)
com LES tratadas com ciclofosfamida durante a gravidez, s se verificou um nado-vivo. Tambm uma anlise retrospetiva de 4 gestaes, no reportou nenhum nado-vivo, estudo documentado por Clowse et al.
(55)
e um
revelou uma taxa de perda fetal de 100%. Acredita-
se que a perda fetal possa ser o resultado da toxicidade do medicamento, da doena severa, ou da combinao de ambos os fatores. (43,55,57) A ocorrncia de complicaes que colocam em risco a vida da me constitui a nica circunstncia em que se considera o seu uso na grvida. contraindicada na gravidez. (4,23,34,41,43,50,55,57,59,74,87,90)
(3,43,55,59,87)
Assim, de modo geral, est
3.3.12.Imunoglobulina intravenosa (Ig IV)

A Ig IV comea a atravessar a placenta no segundo trimestre da gravidez e, largamente, aps as 30-32 semanas de gestao. (59) Habitualmente tem uma ampla utilizao no tratamento da trombocitopenia aloimune fetal
(57)
e uma alternativa eficaz no tratamento da atividade moderada do LES,
doena renal e hematolgica. (41,59) Nos ltimos anos o nmero de casos reportados da sua utilizao na gravidez em doentes com LES tem aumentado, (40) sendo considerada uma droga segura e eficaz, sobretudo em doentes com antecedentes prvios de aborto espontneo recorrente (AER)28. (40,41,57) No esto reportados casos de anormalidades congnitas29. estudos em que foi utilizada em grvidas com LES, Clowse et al.
(41,59) (40)
Num dos primeiros
descrevem todas as
gestaes como bem-sucedidas (versus 75% das que no receberam o frmaco), at mesmo naquelas com antecedentes de AER. Neste estudo ocorreram: partos pr-termo (25%), cesarianas (91,7%) e recm-nascido sem doena (100%). Cefaleias e febre so referidas como possveis efeitos colaterais maternos. (41) A IG IV apresenta um custo elevado e exige um maior nmero de estudos na gravidez para poder ser largamente utilizada. (53)
28 29
AER define-se como antecedentes de 3 ou mais perdas fetais prvias. Contudo, em alguns casos selecionados, houve manifestao de doena hemoltica do recm-nascido e transmisso de hepatite C. (59)
28
Sara Isabel Lopes
3.3.13.Bromocriptina
A BRC30 um inibidor seletivo da secreo de PRL, HPrl. O seu uso na gravidez, parece no aumentar o risco de malformaes congnitas e/ou ps-natais. O primeiro ensaio clnico com BRC foi feito em grvidas com LES quiescente h pelo menos 12 meses, s quais se administrou o frmaco, oralmente, entre as 25-35 semanas.
(62) (16,62)
que tambm possui um efeito
imunomodulador, atravessando a placenta e reduzindo a taxa de abortos relacionados com
No grupo tratado com BRC e Prednisona31 houve reduo significativa dos nveis de PRL s
30-35 semanas, 80% de nascimentos a termo, um caso de eclmpsia e dois em que ocorreram cefaleias leves. Nenhuma perda fetal, RPM ou exacerbao de LES, foram reportadas. No grupo tratado apenas com Prednisona (10 mg/dia), relatou-se a ocorrncia de RPM, exacerbaes da doena e pr-eclmpsia32. Embora sejam desejveis mais estudos em que se use a BRC na gravidez,
(16,62)
este ensaio demonstrou uma reduo de complicaes fetais e de
exacerbaes ps-parto nas gestantes com LES. (62)
3.3.14.Frmacos Biotecnolgicos
Recomenda-se a interrupo de Rituximab, anticorpo monoclonal quimrico antiCD20, 12 meses antes da conceo e durante a gravidez.
(50,52,58,59,93)
Ostensen et al.
(58)
reportaram um caso de aborto e 2 casos de prematuridade em bebs nascidos de 3 mes com LES, s quais foi administrado o frmaco 12, 6 e 4 meses antes da conceo. Existem casos reportados de linfopenia transitria neonatal em fetos expostos durante a gravidez. (50,52,58) O Abatacept (CTLA4-Ig)33
(59,93,94)
parece atravessar a placenta.
(57,58,93)
Os dados
existentes aconselham a sua interrupo 14-18 semanas antes da conceo. (50,58,59,93) De acordo com os dados disponveis na atualidade, aconselha-se a interrupo de todas as drogas biolgicas no perodo pr-concecional e gravidez, por inexistncia de estudos bem controlados e suficientemente adequados para consider-las seguras. (44,50,52,57-59,87,94)
3.3.15. Varfarina
A Varfarina ou outros anticoagulantes so teratognicos quando usados durante a gravidez.
(43,55)
Podem causar hemorragia fetal, pois atravessam a placenta, causando uma
anticoagulao fetal. Aconselha-se a sua substituio por HBPM. (14)
30 31
Agonista dopaminrgico que reduz significativamente os nveis de PRL no soro. As doses utilizadas foram 2.5 mg/dia de BRC e 10 mg/dia de Prednisona. 32 O nmero de casos em que se reportaram estas complicaes foram 3, 3 e 2, respetivamente. Houve 50% de nascimentos a termo e 0 casos de perda fetal. 33 Protena de fuso recombinante inibidora da co-estimulao das clulas T. (50,58,59,93)
29
Sara Isabel Lopes
Captulo 4 Vigilncia materna na gravidez

Durante a gravidez, as mulheres com LES necessitam de monitorizao regular. A frequncia aconselhada varivel e deve ser tanto mais frequente quanto mais ativa estiver a doena.
(43,50)
Petri
(23)
recomenda uma periodicidade de seguimento de 4-6 semanas, sendo

(44)
que outros autores sugerem que seja de 2-4 semanas at s 28 semanas de gestao. as 28 semanas, a maioria das mulheres devem ser vistas semanalmente. acompanhamento da gravidez dever seguir os aspetos abaixo descritos.
Aps O
(44)
fundamental que seja determinado, previamente conceo, o perfil imunolgico da doente, nomeadamente a determinao dos anticorpos aFL, anti-SSA/Ro, Anti-SSB/La e a dosagem de anti-dsDNA.
(37,42-44,50)
Gestantes com alteraes imunolgicas documentadas, mas

(43)
assintomticas, devem tambm ser monitorizadas de forma apertada. grvida, deve incluir o tratamento com aspirina em baixas doses, de dois antiagregantes. (44)
Se os anticorpos aFL ou uma combinao
forem positivos, e baseando-se nos antecedentes obsttricos pessoais, a gesto do LES na

(12,14,44)
A primeira consulta efetuada no momento ou logo aps a deteo da gravidez. Recomenda-se, a realizao de exame fsico completo,
44,50) (42-44,50)
com avaliao da TA
(23,37,42-
e realizao de Exames Complementares de Diagnstico (ECD) que permitam determinar
e monitorizar o grau de atividade do LES, no s na primeira consulta, mas tambm nas visitas subsequentes. Devem solicitar-se, de forma regular, Hemograma completo com contagem diferencial,
(23,37,42-44,50) (14,37,42,64) (23,37,42-44,50) (37,42)
Ureia,
(37)
Creatinina,
(37,42,50)
Eletrlitos,
(37)
Complemento,
Funo heptica
e renal (urina tipo II
(14,23,37,43,44,50,64)
e sedimento urinrio)
e nveis de cido rico.
(23,43)
Aconselha-se, em todas as consultas ulteriores, a monitorizao da atividade da doena.

(23,37)
Schur et al.
(43)
sublinham que, no fim de cada trimestre, deveria determinar-se,
em todas as grvidas com LES, no mnimo, a razo protenaurina/creatininaurina, TFG, Complemento, positividade de anticorpos aFL e dosagem de anti-dsDNA. (43) A positividade para os anticorpos anti-SSA/Ro e/ou anti-SSB/La est potencialmente associada ocorrncia de LEN,
(14,44,47) (13,50,75,78)
aconselhando-se uma avaliao regular da FC do feto

(12,43,44,47,75)
e ecocardiografias com Doppler fetal34,
a partir das 16-18
(14,37,43,47,75,77,80)
34
O tipo e a frequncia a que estes exames devem ser realizados, permanecem controversos, pela carncia de orientaes formais.
(43,75,80)
30

(14,75,77,80)
Sara Isabel Lopes
semanas de gestao, com repetio a cada 1-2 semanas secundria a BAVTC e um BCC de 2 grau, tratamento precoce .
35 (44,75,78) (43,75)
at s 32 semanas. Este
exame visa detetar possveis alteraes indicativas de miocardite ou uma bradicardia fetal de forma a permitir a instituio de Quando se deteta uma RCIU, a
(43)
Em caso de alteraes, deve-se fazer um seguimento do feto

(75) 36 (43)
conjuntamente com a Cardiologia Peditrica. ecocardiografia Doppler da artria umbilical reduzir a taxa de mortalidade perinatal.
(43)
est indicada, para monitorizar o bem-estar Este exame provou
fetal e guiar a deciso do momento ideal para ocorrncia do parto.
35
Os corticides fluorados (sobretudo Dexametasona) parecem prevenir a evoluo de um BCC incompleto. (76,78) 36 Quando o equipamento estiver disponvel.
31
Sara Isabel Lopes
Captulo 5 Acompanhamento perinatal

5.1.Parto
A atividade da doena e a sade da me e do feto so os principais fatores que influenciam a deciso do momento do parto. (37) s mulheres tratadas com GC (Prednisolona em doses superiores a 7.5 mg/dia, durante mais de 2 semanas) durante a gravidez, que apresentem um trabalho de parto prolongado ou que necessitem de uma cesariana, dever ser administrada durante o trabalho de parto e parto, uma dose suplementar de corticoesterides
(37,44,57,87)
(Hidrocortisona, 100
mg, IV, 8-8 horas). (57,87) Posteriormente dever retomar-se a dose habitual. O tipo de parto determinado por questes obsttricas.
(37)
Entre 1986-2004, um
(49,69)
estudo relatou uma taxa de cesarianas nas grvidas com LES de 63.6%. Alguns autores assumiram maiores taxas de cesariana na generalidade das gestantes com LES, grvidas com LES e NL parecem ter maiores taxas de cesarianas reportadas. nas gestantes com LES em risco de RPM, nascido com BPN,
(44,64) (44,49,64) (64)
sendo
que, outros referem que em cada 3 gestantes com LES, um parto feito por cesariana. As Atualmente, a
(44)
maioria das mulheres com LES conseguem ter um parto vaginal sem complicaes. pr-eclmpsia,
(44,49,64,72) (49,72)
Assim,
e/ou de recmaconselha-se um
com funo renal deteriorada, RCIU e/ou HTA,
parto por cesariana,
(49)
especificamente num hospital equipado com uma Unidade Neonatal
de Tratamento Intensivo. (44,64)
5.2.Ps-parto
No puerprio37 a contraceo dever ser implementada nas primeiras semanas do psparto. Este perodo parece ser crtico para desenvolvimento de exacerbaes da doena,
(5,14,43,49,50,95)
sobretudo em pacientes com doena ativa pr-concecional38 e/ou dano em

(43,95)
rgos-alvo.
39
Em 72 gestaes com LES, Cavallasca et al.

(23)
(49)
descreveram 3 exacerbaes
ps-parto . Petri grvida. (43)
relatou 2 mortes no ps-parto em 300 das doentes grvidas com LES. No
que toca ao tratamento da doena ativa neste perodo, este idntico ao da mulher no
37 38
O puerprio define-se como o perodo desde o parto at s 6-8 semanas seguintes. (49) Com pior prognstico relativamente quelas que tinham doena inativa nesse perodo. 39 Com manifestaes de pneumonite e/ou cerebrite.
32
Sara Isabel Lopes
Assim, o seguimento e avaliao da atividade da doena no ps-parto devero estar garantidos. Aps um parto sem complicaes, recomendam-se os seguintes testes laboratoriais: Hemograma completo, valor de anti-dsDNA e complemento, urina tipo II (incluindo razo protena
urina/creatinina urina)
e funo renal.
(43)
As gestantes com LES, sobretudo as portadoras de anticorpos aFL, esto mais suscetveis ocorrncia de trombose venosa e/ou arterial, neste perodo. De acordo com Ostensen et al.
(57) (37)
em caso de administrao de esterides fluorados na
gravidez, deve ser considerada a administrao de esterides ps-natais aos recm-nascidos com insuficincia adrenal documentada.
5.3.Aleitamento
O aleitamento e a sua durao no aumentam o risco de desenvolver LES nos filhos de mes com doena. Alguns dados sugerem que o aleitamento pode at reduzir esse risco. materna, considerada segura. controlados.
(50,57,58) (57) (15)
Uma concentrao de qualquer frmaco no leite materno, inferior a 0.1% da concentrao Contudo, no que toca utilizao de frmacos em mulheres com LES que amamentam, existe total ou quase total ausncia de estudos A tabela 5.1 resume a segurana dos medicamentos durante a amamentao em doentes com LES.
33
Sara Isabel Lopes
Tabela 5.1.Segurana dos medicamentos no aleitamento Frmaco AINES ISCOX-2 Aspirina GC HCQ Sulfasalazina AZA CSA MMF MTX CYC Ig IV Aleitamento Compatvel pela AAP CI Compatvel, uso cauteloso1 Compatvel pela AAP, uso cauteloso2 CI pelo ACR* Compatvel pela AAP CI pelo ACR Compatvel pela AAP, uso cauteloso CI CI CI CI CI Compatvel Depurao reduzida do frmaco. Diarreia sanguinolenta Rash cutneo Risco de imunossupresso neonatal, infeo, carcinognese, RCIU, pancreatite Imunossupresso Malformaes neonatais Acmulo nos tecidos fetais Supresso MO Bloqueio de hematopoiese Ictercia Kernicterus Efeitos neonatais
Legenda: AAP, American Academy Pediatrics; ACR, American College of Reumatology; AINES, antiinflamatrios no esterides; AZA, azatioprina; CI, contraindicado; CSA, ciclosporina; CYC, ciclofosfamida; GC, glucocorticides; HCQ, hidroxicloroquina; ISCOX-2, inibidores selectivos da COX2; MMF, micofenolato mofetil; MO, medula ssea; MTX, metotrexato; RCIU, restrio crescimento intrauterino; 1 Amamentar imediatamente aps administrao do medicamento (doses >100-325 mg, causam elevada exposio fetal). 2 Parece ser que a excreo no leite materno seja de 5-20%. Assim, est recomendado esperar 4 horas aps a toma de 20-40 mg/dia e fazer suplementao do recm-nascido com vitamina D e Clcio. *Dose que alcana o feto corresponde a 0.35-2% da concentrao materna. Concentrao fetal de 40-60% da concentrao materna. Adaptado de Hochberg et al. (87) Outras fontes de dados: Perricone et al., (40) Clowse et al., (45) Keeling et al., (50) Falco et al., (52) Ostensen et al., (57) Vinet et al., (58) Bermans et al., (59) Wallace et al., (79) Saz et al. (90) e Sal et al.
(96)
34
Sara Isabel Lopes
Concluso
, atualmente, consensual, que as mulheres com LES so to frteis quanto as mulheres saudveis. Todavia, dever-se- sempre ter presente a possibilidade de ocorrncia de insuficincia ovrica, secundria ao uso de agentes gonadotxicos no tratamento da doena. fundamental balanar vantagens
(53,81)
e desvantagens
na
escolha
do
mtodo
anticoncecional mais apropriado. trombose.

(14)
Miniplulas, DMPA e DIU-progesterona, constituem
talvez a melhor opo para doentes com LES, anticorpos aFL e/ou histria prvia de Contracetivos que contenham estrognios devero ser evitados at realizao de estudos mais extensos, embora estejam publicadas meta-anlises que mostram que, as plulas com baixas doses de estrognios, no aumentam o risco de exacerbaes da doena, em casos de LES com atividade leve-moderada e estabilizado. O planeamento da gravidez nestas doentes dever ter em conta a necessidade de se interromperem medicamentos potencialmente teratognicos idealmente, aps 6 meses de quiescncia da doena.
(51) (1,50)
e a conceo deve ocorrer,

(37)
A paciente deve informar o mais Os estudos mais
precocemente possvel da sua gravidez, para seguimento multidisciplinar.
recentes concordam com a grande probabilidade de uma mulher com LES ter uma gravidez segura, atribuindo, sobretudo, os melhores resultados a um melhor planeamento pr-natal, com rastreio de positividade para anticorpos especficos. A ecocardiografia com Doppler contribui para a preveno e tratamento precoce de BAVTC, diminuindo as taxas de mortalidade perinatais, positivos. Porm, a possibilidade de ocorrncia de exacerbaes durante a gravidez dever ser sempre considerada, e constitui um desafio j que pode haver sobreposio de sinais e sintomas e alteraes analticas relativamente s prprias alteraes fisiolgicas da gravidez.
(37) (75)
em doentes com anticorpos anti-SSA/Ro e/ou anti-SSB/La
O risco de NL requer uma considerao especial, pelas elevadas taxas de morbilidade

(5)
associadas e difcil diagnstico diferencial com pr-eclmpsia. As principais complicaes da gravidez so, sem dvida, o aborto e a perda fetal. Foram definidos um conjunto de fatores que permitem identificar as gestaes de risco. A saber: idade superior a 40 anos, existncia de hipertenso pulmonar, elevado dano irreversvel (SNC), doena pulmonar restritiva, envolvimento renal (NL, IRC), HTA, positividade de anticorpos aFL, anti-SSA/Ro e/ou antiSSB/La, toma de elevadas doses de corticides, LES ativo no momento da conceo e/ou durante a gravidez, trombocitopenia e antecedentes de pr-eclmpsia, Sndrome HELLP, ou aborto. As evidncias apontam como benfica a continuao da HCQ ao longo da gravidez e o uso de glucocorticides (com menor risco de malformaes fetais associadas). Comeam j a
35
Sara Isabel Lopes
surgir os primeiros estudos com BRC e IG IV, que demonstram, respetivamente, uma preveno de exacerbaes da doena no ps-parto e reduo das taxas de AER. Os clnicos devero estar atentos pois, o perodo ps-parto particularmente crtico para o desenvolvimento de exacerbaes. No perodo de aleitamento, alguns medicamentos tero que ser descontinuados e/ou substitudos.
36
Sara Isabel Lopes
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Anexos
Em anexo, apresentam-se os critrios de diagnstico de LES e pr-eclmpsia. Tambm os estadios da pr-eclmpsia, as toxicidades dos frmacos usados no tratamento das doenas reumticas (em animais e humanos) e a categoria dos frmacos na gravidez segundo a FDA. Tabela A Critrios de diagnstico de LES segundo o American College of Reumathology 47 Tabela B Critrios de diagnstico de pr-eclmpsia.48 Tabela C Critrios de diagnstico de pr-eclmpsia segundo a Organizao Mundial de Sade .48 Tabela D Classificao da pr-eclmpsia em estadios.49 Tabela E Toxicidades dos frmacos usados no tratamento das doenas reumticas (em animais e humanos).....50 Tabela F - Categoria dos frmacos na gravidez segundo a Food and Drug Administration.51
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Tabela A. Critrios do American College of Reumathology para classificao do LES 1.Eritema malar 2.Lupus discide - Leso eritematosa fixa na regio malar, plana ou com relevo - Tendncia a espalhar-se atravs dos sulcos nasogenianos - Leso eritematosa, infiltrada, com escamas queratticas aderentes e tamponamento folicular - Evolui com cicatriz atrfica e discromia - Exantema cutneo como reao no-usual exposio solar (de acordo com a histria do paciente ou observado pelo mdico).
3.Fotossensibilidade
4.lceras
- lceras orais ou nasofarngeas, observadas pelo mdico.
habitualmente
indolores,
5.Artrite 6.Serosite: Pleurite ou Pericardite 7.Comprometimento renal: Proteinria persistente ou Cilindrria anormal 8.Alteraes neurolgicas
- No-erosiva, envolvendo duas ou mais articulaes perifricas, caracterizadas por dor e edema, ou derrame articular. - Caracterizada por histria convincente de dor pleurtica, atrito auscultado pelo mdico, ou evidncia de derrame pleural - Documentada por ECG, atrito ou evidncia de derrame pericrdico
- 0,5 g/dia ou 3+ - Glbulos vermelhos, Hb granular, tubular ou mista - Convulso (na ausncia de outra causa) ou - Psicose (na ausncia de outra causa) (Ver 19 sndromes definidos pela ACR)
9.Alteraes hematolgicas: Anemia hemoltica ou Leucopenia ou Linfopenia ou Trombocitopenia 10.Alteraes imunolgicas: Ac anti-dsDNA Ac anti-Sm Ac aFL (com base em:)
- Associada a reticulocitose - <4000/mm3 (em 2 ocasies) - <1500/mm3 (em 2 ocasies) - <100000/mm3 (na ausncia de outra causa)
- Ttulos anormais de Ac DNA nativo - Ac positivo para o antignio nuclear Smith - Nveis anormais de Ac aCL, IgG ou IgM - Teste positivo para AL, por mtodo standard ou - Teste falso-positivo para Sfilis, por no mnimo 6 meses, e confirmado por TPI ou FTA-ABS
- Ttulo anormal de ANA por imunofluorescncia indireta ou mtodo equivalente, em qualquer perodo, e na ausncia de drogas associadas sndrome de Lupus induzido por drogas Legenda: Ac, Anticorpo; aCL, anticardiolipina; aFL, antifosfolipdico; AL, anticoagulante lpico; ANA, Anticorpo antinuclear; ECG, eletrocardiograma; Hb, Hemoglobina; FTA-ABS, fluorescent treponemal antibody absorption test; TPI, Treponema Pallidum immobilisation. Adaptado de Borba et al. (13)
11.ANA
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Tabela B. Critrios de diagnstico de Pr-eclmpsia Situao antes da gravidez - Sem HTA de base - HTA - Proteinria <300 mg/dia - Sem HTA de base -Proteinria >300 mg/dia - Com HTA de base - Proteinria >300 mg/dia
Pr-eclmpsia
- Proteinria >300 mg/dia -HTA - 2x proteinria (24h) ou 2 x TCr (urina) - Agravamento da HTA (aumento 30 e 15 na PAS e PAD, respetivamente) - 2x proteinria
Legenda: HTA, hipertenso arterial; Cr, creatinina; PAD, Presso arterial diastlica; PAS, presso arterial sistlica. Fonte de dados: Clowse et al.
(41)
Javier et al.,
(49)
Jara et al.
(62)
e Imbasciati et al.
(64)
Tabela C. Critrios de diagnstico de Pr-eclmpsia segundo a OMS
- HTA: PAS>140 ou PAD >90
- Proteinria >300 mg/24h (>20 semanas de gravidez)
Legenda: HTA, hipertenso arterial; Cr, creatinina; PAD, Presso arterial diastlica; PAS, presso arterial sistlica. Fonte de dados: Clowse et al., (41)Javier et al., (49) Jara et al. (62) e Imbasciati et al. (64)
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Tabela D. Classificao da Pr-eclmpsia em estadios LEVE GRAVE - PAS>140 mmHg ou PAD >90 mmHg - HTA grave (PAS 160 mmHg ou PAD 110 mmHg) - Proteinria >300 mg/24h - Proteinria >5 g/24h - Evidncia de edema pulmonar - Aumento de creatinina no soro - Oligria - Sndrome HELLP - RCIU - Anemia hemoltica microangioptica - Aumento das enzimas hepticas - Isqumia do SNC (cefaleias, alteraes visuais, AVC) - Oligomnio Legenda: AVC, acidente vascular cerebral; HTA, hipertenso arterial; PAD, presso arterial diastlica; PAS, presso arterial sistlica; RCIU, restrio do crescimento intrauterino; SNC, sistema nervoso central; Fonte de dados: Clowse et al. (41) e Chakravarty et al. (42)
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Tabela E. Toxicidades dos frmacos usados no tratamento de doenas reumticas, em animais e humanos Frmaco Animais Humanos Embriotxico Fetal Materno Fetal Fertilidade Aspirina No Teratognico, No EPCA,HTP,HIC ND AINES em elevadas doses GC No Fenda RPM,HTA, PIG, RCIU,Hipoplasia ND palatina, Intolernci adrenal,Maturidade Comportamen a glicose, pulmonar fetal,Fenda to agressivo OP, palatina,Nados-mortos Osteonecro se HCQ No Coriorretinoto No Deposio de pigmento ND xicidade na retina,Parsia Cocleovestibular, Doena da coluna dorsal,Retardo mental Sulfasala ND Teratognico No Fenda No afeta zina em ratos palatina,Coartao da mulheres Aorta, macrocefalia, Oligoespermia, Kernicterus(se administrada prxima do parto) AZA Sim Anormalidades ND Reduo fertilidade nos Pode interferir esquelticas, bebs, RCIU com o DIU Fenda (>40%),Prematuridade, palatina, INT Desenvolvime nto tmico e Hematopoiese reduzidos CSA Sim Dano das IR AE, RCIU, ND clulas prematuridade. tubulares renais MMF ND ND ND Dedos mnimos curtos* ND MTX Sim Anormalidades Aborto Embriotxico, Efeito a longo esquelticas, espontne Anormalidades prazo raro, em Fenda palatina o esquelticas e faciais, mulheres Fenda palatina, Hidrocefalia CYC Sim PIG, Reduo PIG, Anormalidades dos Mulheres >25 Anormalidades da membros,Agenesia anos, maior esquelticas, fertilidade artrias coronrias, risco de Fenda em tumores neonatais. infertilidade palatina, mulheres e Relatados alguns Exoftalmia, homens possveis efeitos a Reduo da longo prazo fertilidade Legenda: AE, aborto espontneo; AINES, anti-inflamatrios no esteroides; AZA, azatioprina; CI, contraindicado; CSA, ciclosporina A; CYC, ciclofosfamida; DIU, Dispositivo intrauterino; EPCA, Encerramento prematuro do canal arterial; GC, glucocorticides; HCQ, hidroxicloroquina; HIC, Hemorragia intracraniana; HTA, hipertenso arterial; HTP, hipertenso pulmonar; INT, Imunossupresso Neonatal Transitria; IR, insuficincia renal; MMF, micofenolato mofetil; MTX, metotrexato; ND, no disponvel; OP, osteoporose; PIG, pequeno para a idade gestacional; RCIU, restrio crescimento uterino; RPM, rutura prematura de membranas. *Num caso em que foi usada durante a gravidez de uma paciente com transplante renal, o beb nasceu prematuro com hipoplasia ungueal e dedos mnimos curtos. Gmeos masculinos com Cancro papilar da tiride (aos 11 anos) e Neuroblastoma (aos 14 anos). Adaptado de: Hochberg MC (87)
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Tabela F. Categorias dos frmacos na gravidez segundo a FDA Categoria FDA A Definio
Estudos controlados no demonstram risco
Estudos controlados adequados em grvidas no demonstraram risco para o feto.
Sem evidncia de risco em humanos
Ou os achados em animais mostraram risco mas os achados em humanos no, ou, se no foram efetuados estudos humanos adequados, os achados em animais so negativos.
O risco no pode ser descartado
Estudos em humanos inexistentes e os resultados de estudos em animais ou so positivos para risco fetal, ou so inexistentes. Contudo, os benefcios potenciais podem justificar o risco potencial.
Evidncia positiva de risco
Dados investigacionais ou ps-comercializao reportam risco para o feto. Contudo, os benefcios potenciais podem superar possveis riscos.
Contraindicados na gravidez
Estudos em animais ou humanos, ou dados investigacionais ou ps-comercializao, demonstraram risco fetal, que, claramente supera qualquer benefcio possvel ao paciente. Legenda: FDA, Food and Drug Administration. Adaptado de Hochberg et al (87) Outras fontes: Keeling et al., (50) Falco et al.
(52)
e Bermans et al.
(59)
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UNIVERSIDADE DA BEIRA INTERIOR

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