DETERMINACIN DE PARMETROS FARMACOCINTICOS TRAS LA ADMINISTRACIN EXTRAVASCULAR POR EL MTODO DE WAGNER Y NELSON

I.-INTRODUCCIN
Uno de los principales retos de la interpretacin farmacocintica compartimental consiste en hallar una explicacin satisfactoria al fenmeno de la incorporacin del medicamento al organismo, administrado por va extravasal; es decir, conseguir una buena concordancia entre los niveles del frmaco estimados tericamente de acuerdo con el modelo y los determinados experimentalmente. En efecto, mientras ue generalmente, los fenmenos de transferencia del frmaco en el organismo, incluida su eliminacin, pueden explicarse muy bien asumiendo ue los procesos cinticos son de primer orden, el correspondiente a la absorcin o incorporacin es difcil de establecer en cada caso , puesto ue no slo depende de las caractersticas fisico umicas del frmaco, sino tambin de la va de administracin y, todava ms importante de las caractersticas farmacocinticas del preparado en el cual se halla el frmaco, tanto las debidas a la formulacin como a la tecnologa empleada!"#!$#. %odo ello comporta ue el proceso de absorcin del frmaco sea muy comple&o, y ue no sea de fcil interpretacin. 'in embargo una asumiendo una cintica de primer orden se puede explicar el comple&o de cesin, disolucin y absorcin ue precisa sufrir el frmaco para acceder a la circulacin sistmica, paso inicial e ineludible para su posterior distribucin y eliminacin del organismo, tras su administracin por va extravasal !$#!(#!)# Existen distintos mtodos dise*ados para estimar la constante de absorcin de a uellos medicamentos ue permiten un tratamiento farmacocintico monocompartimental, ue la cintica de absorcin es o se acerca ue la restringidos a la consideracin de

suficientemente a un proceso global de primer orden. +ebe pues considerarse

constante de velocidad de absorcin es un valor aparente ms ue una entidad propia y caracterstica del frmaco estudiado, a diferencia de la constante de eliminacin considerada en este modelo !$#!,#!-#.

.a estimacin de la constante de absorcin por mtodos directos se reali/a mediante regresin lineal simple entre los logaritmos de las concentraciones de frmaco en el lugar de absorcin !o de las cantidades de frmaco disuelto remanente# frente al tiempo, asumiendo ue la cintica del proceso es de primer orden.!"# 0ero obviamente en la especie humana no resulta tico utili/ar mtodos directos para la estimacin de la constante de absorcin de un frmaco; en esta situacin, se emplean mtodos indirectos, basados en la interpretacin racional de las curvas de niveles plasmticos de frmaco. .os mtodos indirectos usados con mayor frecuencia son el denominado de la retroproyeccin o de los residuales !visto en la prctica anterior# y , en cierto sentido, el mtodo basado en la absorcin acumulativa de 1agner y 2elson !-#!3#. El mtodo propuesto por 1agner y 2elson se basa en el hecho de ue la cantidad de frmaco absorbido a tiempo infinito es igual a la cantidad eliminada. Este mtodo se denomina tambin mtodo del ndice o coeficiente de absorcin, puesto ue primordialmente se pretende determinar dicho ndice a distintos tiempos de administracin. El valor del ndice de absorcin para cual uier tiempo considerado, multiplicado por "44, corresponde al porcenta&e de la dosis !o de la fraccin de dosis susceptible de absorberse# absorbida hasta a uel momento !"# !$# !)#.

Figur !" M#$%&% &' W g('r ) N'*+%(

El mtodo de 1agner y 2elson no re uiere una administracin intravenosa del frmaco, puesto ue los parmetros farmacocinticos ue se precisan son 5nicamente las concentraciones plasmticas de frmaco tras la administracin extravasal, el valor del 678 ue se obtiene por el mtodo trape/oidal y el de la 9 el ue se obtiene por regresin lineal semilogartmica de la fraccin terminal de la curva de las concentraciones plasmticas en funcin del tiempo !"#!$# .a ecuacin de 1agner y 2elson est basada en el clculo de las reas ba&o la curva !678# de absorcin, es decir, a uella rea delimitada por el grfico, obtenida al representar la funcin plasmtica en funcin del tiempo. la determinacin del 678 pueden utili/arse varios mtodos, siendo el mtodo grfico o de los trape/oides uno de los ms utili/ados. En este mtodo la curva se divide en secciones ue se aproximan a trapecios en su forma y luego se calcula el rea de cada uno de ellos !:iguras $ y (# !)# !,#.

Figur ," M#$%&% &' *%+ $r -'.i%+ - r '* ./*.u*% &' * A0C"

0ara una correcta interpretacin de la cantidad absorbida, el 678 debe calcularse hasta tiempo infinito, ya ue la fase de eliminacin puede representar un valor importante del rea total, especialmente en a uellos frmacos ue poseen vidas medias de eliminacin muy largas. 0or lo general los experimentos se detienen a tiempos anteriores a la desaparicin total del frmaco de la sangre, por lo cual es preciso calcular el rea desde el tiempo final del experimento hasta t ;. En el caso de una administracin extravasal !oral, por e&emplo#, el valor del 678 desde un punto determinado hasta el infinito se obtiene al dividir el valor de la concentracin plasmtica en la fase de eliminacin de ese punto entre

el valor de la constante de velocidad de eliminacin del frmaco. 0or lo general se utili/a el 5ltimo punto experimental de la curva!$#!)#.

Figur 1" D'$'r2i( .i3( &'* A0C $%$ *"

%ambin puede calcularse el valor del rea ba&o la curva por el mtodo logotrape/oidal descrito para el modelo monocompartimental intravenoso. 0or va extravasal, se determina el valor del 678 desde tiempo cero hasta ue se alcan/a la fase monoexponencial terminal mediante el mtodo de los trape/oides. 6 partir del tiempo en ue la curva se transforma en monoexponencial, el valor del rea se estima mediante el mtodo logotrape/oidal. Este sistema es el denominado mtodo mixto !"# !,# !<#. +e acuerdo a lo expuesto, nos planteamos el siguiente problema= Cules son los valores de los parmetros farmacocinticos o tenidos a partir de datos de concentraci!n san"u#nea despus de la administraci!n de un frmaco por v#a e$travascular aplicando el mtodo %o"otrape&oidal ' (a"ner ' Nelson)

II.- O*+,TI-O.
". +eterminar el valor de la constante de la velocidad de absorcin !9a# utili/ando el mtodo de 1agner y 2elson, as como el valor del rea ba&o la curva !678# utili/ando el mtodo del logo>trape/oidal. $. 8onocer y aplicar los diferentes mtodos para el clculo del 9a as como del 678.

III.-/0T,RI0% 1 /2TODO
3. /ateriales4 8alculadora cientfica. 0apel semilogartmico. Ecuaciones .pi/, regla. 5. /todos4 36 Determinaci!n de 7a utili&ando la 8E.u .i3( &' W g('r ) N'*+%(94 0t -7at %o" < 3 - ------ 6 = --------d 5.?@? 56 Determinaci!n del :rea *a;o la Curva Total <0*CT64 0R,0 D,% TR0C,CIO = D<C3 - C56 $ <T5 - T36E B ln <C3BC56

0*C = 0*C%ineal > 0*C%o"aritmico > 0*CInfinito

0*C %ineal = 0*C acum. a Cp ma$. 0*C %o"ar#tmico = 0*C acum. por el mtodo %o"ar#tmico 0*C Infinito = Cp Ainal B 7

I-.- R,.U%T0DO.
Cuadro N F @3= +atos ?btenidos aplicando el mtodo de 1agner y 2elson, y logo> trape/oidal, de un frmaco administrativo va oral a la dosis de ,44 mg.

,+,RCICIO 3

7 <G-36 4.4-3( G-3

H7a < m"BG 6 4.$"$, m"BG

HH0*C T < m"B%BG 6 3"(."),

H /todo (a"ner ' Nelson HH /todo lo"otrape&oidal Cuadro NF @54 +atos obtenidos aplicando el mtodo de 1agner y 2elson, y logo> trape/oidal, del 8loramfenicol en cpsulas administrativo va oral a la dosis de ,44 mg.

,+,RCICIO 5

7 <G-36 @.3I G-3

H7a < m"BG 6 @.?II3 m"BG

HH0*C T < m"B%BG 6 J5.3@

H /todo (a"ner ' Nelson HH /todo lo"otrape&oidal Cuadro NF @?4 +atos obtenidos aplicando el mtodo de 1agner y 2elson, y logo> trape/oidal, de teofilina en tabletas a la dosis de (44 mg.

,+,RCICIO ?

7 <G-36 4.4) G-3

H7a < m"BG 6 4.(( m"BG

HH0*C T < m"B%BG 6 <3."

H /todo (a"ner ' Nelson HH /todo lo"otrape&oidal

KR0AICO NF @34

C,RAI% D, %0. CONC,NTR0CION,. C%0./0TIC0. D, UN A0R/0CO 0D/INI.TR0DO -I0 OR0% -. TI,/CO

100

10
Cc. (ug/ml)

0,1 0 10 20 30 40
tiempo (horas)

50

60

70

80

KR0AICO NF @54

C,RAI% D, %O. R,/0N,NT,. ,N ,% %UK0R D, 0*.ORCION D, UN A0R/0CO 0D/INI.TR0DO -I0 OR0% -. TI,/CO

1 !t / !" 0,1 0 1 2 3 4 5 tiempo (horas) 6 7 8 9

KR0AICO NF @?4

C,RAI% D, %0. CONC,NTR0CION,. C%0./0TIC0. D, C%OR0NA,NICO% ,N C0C.U%0. 0D/INI.TR0DO -I0 OR0% -. TI,/CO

10

Cp. (ug/m$)

0,1 0 5 10 15 20 #iempo (horas) 25 30

KR0AICO NF @J4

C,RAI% D, %O. R,/0N,NT,. ,N ,% %UK0R D, 0*.ORCION D, C%OR0NA,NICO% ,N C0C.U%0. 0D/INI.TR0DO -I0 OR0% -. TI,/CO

1 !t / !" 0,1 0 0,5 1 1,5 2 2,5 #iempo (horas) 3 3,5 4 4,5

KR0AICO NF @L4 C,RAI% D, %0. CONC,NTR0CION,. C%0./0TIC0. D, T,OAI%IN0 ,N T0*%,T0. 0D/INI.TR0D0 -I0 OR0% -. TI,/CO

10

Cp. (ug/m$)

0,1 0 10 20 30 #iempo (horas) 40 50

KR0AICO NF @I4 C,RAI% D, %O. R,/0N,NT,. ,N ,% %UK0R D, 0*.ORCION D, T,OAI%IN0 ,N T0*%,T0. 0D/INI.TR0DO -I0 OR0% -. TI,/CO

1 !t / !" 0,1 0 1 2 3 4 #iempo (horas) 5 6 7

-.- DI.CU.IN

En el modelo monocompartimental extravasal se consideran dos compartimentos cinticos, uno externo !lugar de absorcin# y uno interno !fraccin el organismo al ue accede el frmaco#; es decir, se considera al organismo como un 5nico compartimiento. En este modelo el paso del frmaco desde el compartimiento externo !lugar de absorcin# al interno, supone un proceso cintico de primer orden, regido por la constante de velocidad de absorcin 9a, referida a la cantidad de frmaco disuelto remanente en el compartimiento externo. 0or consiguiente es importante tener en cuenta ue la velocidad de absorcin del frmaco en el lugar de absorcin se refiere siempre a la concentracin o cantidad disuelta remanente en el lugar de absorcin y no a la concentracin plasmtica, como ocurre con la velocidad de eliminacin El clculo de la constante de absorcin mediante el mtodo de 1agner y 2elson se lleva a cabo, mediante programas informticos al efecto; sin embargo, desde un punto de vista didctico, los clculos ue deberan de reali/arse en el caso de calcular el valor de 9a con la calculadora comportan la siguiente secuencia !"#!$# !,#. En el cuadro 2@ 4" se muestran los resultados de los e&ercicios ", $ y ( desarrollados en esta prctica. En el e&ercicio 2@ ", podemos decir ue el frmaco se absorbi completamente o por lo menos ya no se absorbe ms a las < horas a una velocidad de 4.$"$,h >". El valor del 678 es 3"(.")- mgA.Ah, el cual nos indica la cantidad del frmaco ue permanece en el organismo antes de su eliminacin, cuya velocidad es 4.4-3( h>" !$#. En el e&ercicio 2@ $ se determin la 9a y el 678 total del cloranfenicol administrado por B?. 'e puede observar ue el valor de su 9a el cual fue 4.(--" mgAh, lo cual se debe a ue ste frmaco se absorbe rpidamente del tracto gastrointestinal y las concentraciones plasmticas mximas se alcan/an en " a $ horas. .a vida del cloranfenicol en el plasma vara de "., a (., horas y a concentraciones teraputicas permanece en el plasma despus de < horas. 6l alcan/ar su valor mximo en sangre ,4C del cloranfenicol est unido a la alb5mina. Es muy liposoluble por lo ue su difusin es rpida y elevada, esto se puedo observar en el valor del 678total, el cual fue de )$."4 mgA.Ah ya ue se distribuye en gran medida al penetrar en todos los te&idos y fluidos corporales. 6dems atraviesa bien la barrera hematoenceflica logrando niveles teraputicos en .8D E tambin la placenta. Esto es importante para considerar su uso en pacientes gestantes o ue estn dando de lactar !)# !<#.

En el e&ercicio 2@( se determin la 9a y el 678total de teofilina. .a teofilina es un frmaco broncodilatador ue hace parte de los es uemas de tratamiento en todo tipo de proceso asmtico y obstructivo ue se administra en formas de dosificacin convencionales !$44>(44 mg#, re uiere de ( a ) dosificaciones al da, lo ue produce variaciones de los niveles plasmticos, con los riesgos de la ineficiencia, reacciones adversas e incumplimiento de la terapia por parte del paciente !(#. .a teofilina se absorbe completamente en el tubo digestivo, tanto en la forma de comprimidos como en solucin; aun ue la ingesta de alimentos retrasa la tasa de absorcin !%mx aproximadamente de "3." horas con alimentos y "(.- horas en ayuno#. .as concentraciones plasmticas de teofilina alcan/an un pico aproximadamente una o dos horas despus de su administracin por B?. 8uando la teofilina se administra como solucin o en formas slidas orales de liberacin no sostenida, la absorcin tiene lugar de forma rpida y completa. 8omo la eliminacin de teofilina es tambin rpida, se producen grandes fluctuaciones en la concentracin plasmtica del frmaco, incluso cuando se utili/an intervalos posolgicos cortos. Esto se puede observar en los datos de las concentraciones de teofilina dadas en el e&ercicio 2@(, donde se puede observar ue su 9a fue de 4.(( mgAh; el clculo del 678total empleando el mtodo logotrape/oidal fue de <3." mgA.Ah !-# !<#. .a accin broncodilatadora es funcin de la concentracin plasmtica= se inicia con , gAm. y aumenta de forma prcticamente lineal hasta $4 gAm.. Fay una notable variacin interindividual en la respuesta. 2iveles entre , y "4 gAm. slo son 5tiles en algunos pacientes con asma moderado. .a mayor parte de los enfermos me&ora con concentraciones entre "4 y ", gAml y en los casos ms graves pueden ser necesarios ",>$4 g A m. .0or encima de $4 gAm. el efecto broncodilatador aumenta poco y aparecen efectos secundarios. 'eg5n las concentraciones plasmticas dadas en el e&ercicio 2@(, se puede observar ue la administracin de (44 mg de teofilina por B? no es suficiente para alcan/ar la dosis teraputica necesaria para e&erce su efecto farmacolgico. Esto puede deberse al aumento del metabolismo heptico, o de la eliminacin renal, a pesar de ue la 9el es menor ue la 9a. ?tros factores relacionados pueden ser la edad, el estado de la persona !embara/adas, alcohlicas, etc.#, patologas asociadas, interacciones con otros frmaco, etc !3#.

Deali/ando una comparacin de los tres frmacos traba&ados en esta prctica se obtuvo ue el cloranfenicol tiene una constante de absorcin mayor ue los otros dos frmacos debido a su rpida absorcin en el tracto gastrointestinal mientras ue el rea ba&o la curva del cloranfenicol tiene un valor menor ue los otros dos frmacos, esto se debe a ue el frmaco presenta una elevada liposolubilidad por lo tanto su difusin es rpida y elevada !)#

-I.-CONC%U.ION,.
+e acuerdo a los ob&etivos planteados podemos concluir ue= ". 'e logr calcular la constante de la velocidad de absorcin !9a# utili/ando el mtodo de 1agner y 2elson y el rea ba&o la curva !678# utili/ando el mtodo .ogo G %rape/oidal cuyos valores fueron 4.$"$, mgAh , 4.(--" mgAh, 4.(( mgAh y 3"(."), mgA.Ah , )$."4 mgA.Ah , <3." mgA.Ah para los e&ercicios ",$ y ( respectivamente. $. 'e logr conocer y aplicar los diferentes mtodos para el clculo del 9a as como del 678.

-II.- R,A,R,NCI0. *I*%IOKR0AIC0.

36

DomnecGM +. 7iofarmacia y farmacocintica. Bol. H. Edit. 'ntesis '.6. Iadrid> Espa*a. "JJ3.

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J6

.mitG C ' Re'nard 0. "JJ(. :armacologa. "@ Edicin. Editorial Idica> 0anamericana. 7uenos 6ires.

L6

*erme;oM /. %ecnologa farmacutica. Universidad de Balencia. +epartamento de %ecnologa farmacutica. Espa*a. $44(. http=AALLL.uv.esAMmberme&oAteaching.htm.

I6

(interM %. :armacocintica 8lnica y 7sica. $da ed. Edit. +a/ 'antos, '.6. Iadrid. "JJ)

0N,NO.
C0%CU%O. Cro lema 34 8alcular la constante de velocidad de absorcin !9a# utili/ando el mtodo de 1agner y 2elson, adems el 678 utili/ando el mtodo logo>trape/oidal, de un frmaco administrativo va oral a la dosis de ,44 mg, a partir de los siguientes datos de concentracin plasmtica.

D0TO. 3 5 ? J L I O P Q 3@ 33 3. 0plicando Re"resi!n %ineal " D'$'r2i( .i3( &' 45 m = - @.@5Q55 - 7 = m $ 5.?@?

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"6 D'$'r2i( .i3( &' * 4 5 .e"Rn la ,cuaci!n %ineal4

T <G6 4., ".4 $.4 ).4 <.4 "$.4 "<.4 $).4 (-.4 )<.4 3$.4 m = - @.@Q55O

Cp. < "Bm%6 ,.(J.J, "3."< $,.3< $J.3< 5I.I? 3Q.J@ 3?.5I L.PP 5.LI @.JQ

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3Q.J@ 3?.5I L.PP 5.LI @.JQ

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.e"Rn el /todo %o"o - Trape&oidal4 0R,0 D,% TR0C,CIO = D<C3 - C56 $ <T5 - T36E B ln <C3BC56

T <G6 4., ".4 $.4 ).4 <.4 "$.4 "<.4 $).4 (-.4 )<.4 3$.4

Cp. < "Bm%6 ,.(J.J, "3."< $,.3< $J.3< $-.-( "J.)4 "(.$,.<< $.,4.)J

0*C

0*Cacum.

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""$.34$$)J.-)J) ()-.)-)4 ),,.(-33 ,4(.$3<( L??.?5I?

0*C = 0*C%ineal > 0*C%o"aritmico > 0*CInfinito 0*C %ineal = 0*C acum. a Cp ma$. 0*C %ineal = "3$.<$ 0*C %o"ar#tmico = 0*C acum. ma$. por el mtodo %o"ar#tmico 0*C %o"ar#tmico = ,((.($-( 0*C Infinito = Cp Ainal B 7 0*C Infinito = 4.)J A 4.43 0*C Infinito = 3 0*C = 0*C%ineal > 0*C%o"aritmico > 0*CInfinito 0*C = "3$.<$ N ,((.($-( N 3 0*C = O3?.3JI? m"B%BG.

Cro lema 54 8alcular la constante de velocidad de absorcin !9a# utili/ando el mtodo de 1agner y 2elson, adems el 678 utili/ando el mtodo logo>trape/oidal, del 8loramfenicol en cpsulas administrativo va oral a la dosis de ,44 mg, a partir de los siguientes datos de concentracin plasmtica. Cp. < "Bm%6 "." $.) )., ).3 (.) $., "." 4.$

D0TO. 3 5 ? J L I O P 3. 0plicando Re"resi!n %ineal4 7 D'$'r2i( .i3( &' 45 m = - @.@IP5? - 7 = m $ 5.?@? - 7 = > 4.4-<$( x $.(4( 7 = @.3LO3 7 = @.3I G - 3 67 D'$'r2i( .i3( &' 4 5 .e"Rn la ,cuaci!n %ineal4

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Cp. < "Bm%6 0*C

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0*Cacum. $ 7 > C "."< $.3$ ,.3J <.,3 J.,( "4.$J "4.J4 "$."J

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D<C3 - C56 $ <T5 - T36E B ln <C3BC56

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0*Cacum.

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0*C = 0*C%ineal > 0*C%o"aritmico > 0*CInfinito

0*C %ineal = 0*C acum. a Cp ma$. 0*C %ineal = "(.<" 0*C %o"ar#tmico = 0*C 0cum./a$. Cor el mtodo %o"ar#tmico 0*C %o"ar#tmico = $3.4)4( 0*C Infinito = Cp Ainal B 7 0*C Infinito = 4.$ A 4."0*C Infinito = ".$, 0*C = 0*C%ineal > 0*C%o"aritmico > 0*CInfinito 0*C = "(.<" N $3.4)4( N ".$, 0*C = J5.3@@? m"B%BG

Cro lema ?4 8alcular la constante de velocidad de absorcin !9a# utili/ando el mtodo de 1agner y 2elson, adems el 678 utili/ando el mtodo logo>trape/oidal, de teofilina en tabletas a la dosis de (44 mg, a partir de los siguientes datos de concentracin plasmtica.

D0TO. 3 5 ? J L I O P Q 3@ 33 35 3? 3J

T <G6 4.$, 4., ".4 "., $.4 (.4 ).4 -.4 <.4 "4.4 "$.4 $).4 (-.4 )<.4

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T <G6 4.$, 4., ".4 "., $.4 (.4 ).4 -.4 P.@ 3@.@ 35.@ 5J.@ ?I.@ JP.@

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0*Cacum. 4.4$"$, 4.4J$, 4.)(, ".4"3, ".3, (.,", ,.-$ "4.)3 ",.,3 $4., $,.)3 ,4."( -,.3( OJ.PL

0*Cacum. $ 7 > C 4."34J 4.)4(3 4.J<3) ".)443 ".-)44 $."44$.)3)< (.4"<< (."$$< (.$,44 (.,,<< (.,3,$ (.-,J$ (.)<)4

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3- 0t B 0S 4.J,"4 4.<<)" 4.3"-4.,J<4 4.,$J( 4.(J3" 4.$<J3 4."((,

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Facultad de farmacia y bioqumica Escuela de farmacia y bioqumica

TITULO: DETERMINACION DE PARAMETRO FARMACOCINETICO TRA ADMINI TRACION E!TRA"A C#$AR DE #N FARMACO POR E$ METODO DE %A&NER ' NE$ ON ( Docente: Docente

Dr) Pedro Al*a Plase+cia

Alum+O ,

Bamberger vazallo, karla Benites Rodrguez, edgar

Briceo Rodrguez, annina

!iclo: viii "a%

Dia:

lunes

mesa:

#$

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